1 Medicamentos versus TCC como isso aconteceu?
ary é uma mulher de 40 anos, em terapia há seis meses para uma depressão grave desenvol vida depois que seu marido, após 15 anos de casamento, a deixou por outra mulher. Infelizmente, seus sintomas sin tomas depressivos incluem insônia significativa e rotineira – ela se acorda às quatro horas da manhã quase todas as noites. Seu distúrbio de sono respondeu às sugestões do seu terapeuta de estabelecer uma rotina diária para sua hora de dormir e acordar, além de empregar outras medidas de controle do sono. Mary é farmacêutica em uma cadeia de farmácias. Corre o risco de ser demitida porque seu desempenho no trabalho tem sido pre judicado judic ado por fadiga fadiga e dificuldade dificuldade de concentração. concentração. Sua terapeuta terapeuta resiste resiste a encaminhá-la para uma avaliação médica por acreditar que a depressão de Mary tem um precipitante psicológico nítido. John é um homem de 60 anos recentemente diagnosticado com câncer de pulmão. Ele desenvolveu uma ansiedade significativa em relação a um iminente procedimento cirúrgico para remover o lobo do seu pulmão que apresenta a lesão primária. Tem sofrido muitos episódios de pânico e, nos últimos meses, começou a evitar sair de casa para fazer compras ou assistir a jogos de futebol. Seu médico prescreveu-lhe Clonazepam 0,5mg duas vezes ao dia, e disse a John que “faz sentido” ele estar ansioso devido as suas circunstâncias e não o encaminhou à terapia. Mary e John estão em tratamento com profissionais que têm posturas estabelecidas sobre as origens das enfermidades de seus pacientes que influenciam o tratamento que eles prescrevem. As decisões que tomamos como clínicos informam sobre nosso conhecimento da natureza e
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do melhor tratamento disponível para determinados problemas psicológicos. A maioria de nós tem uma visão do tratamento combinado com medicamentos e TCC que é influenciada pela maneira como os estudos de pesquisas de tratamento combinado foram conduzidos em interações anteriores. Avaliar a qualidade dos dados que usamos para tomar decisões clínicas ajuda para rever parte desse histórico. ESTUDOS SOBRE TRATAMENTO COMBINADO
Estudos sobre tratamento combinado de medicamentos e TCC foram desenvolvidos com o objetivo de estabelecer eficácia comparativa. Nas décadas de 1960 e 1970, ocorreu um enorme aumento nos novos medicamentos eficazes para depressão e ansiedade. Embora seja um sistema imperfeito, o desenvolvimento do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)* significa que os pesquisadores foram capazes de fazer distinções mais claras entre os grupos de pacientes e identificar quais tratamentos funcionavam em determinados transtornos. Tornaram-se disponíveis entrevistas estruturadas que aumentavam a consistência de diagnósticos em pacientes – de tal forma que grupos de pacientes mais homogêneos e diagnosticados com mais precisão poderiam ser estudados em experimentos de tratamento com medicamentos ou psicoterapia. Esse foi um avanço importante no campo e aumentou a capacidade de se desenvolver e testar novos tratamentos. Uma vez feito um diagnóstico preciso, os clínicos poderiam tratar os pacientes com maior eficácia. A explosão previamente mencionada nos tratamentos biológicos ocorreu em paralelo a um novo conhecimento substancial sobre os tratamentos psicoterapêuticos baseados em manuais – como a TCC e a terapia interpessoal (TIP) – que poderiam, de maneira rápida e eficaz, funcionar para tratar depressão maior, transtornos de pânico e fobias. Os medicamentos eram considerados o “padrão ouro” como abordagem de tratamento; a psicoterapia era avaliada em relação à eficácia comparati va. A maior parte das experiências de pesquisa era conduzida para determinar se os tratamentos individuais funcionavam. Infelizmente, os pesquisadores que avaliavam a questão de esses tratamentos serem ou não eficazes em geral estavam muito comprometidos com as abordagens avaliadas. Portanto, com frequência estruturavam questões inadvertidamen N. de R.T.: Em português: Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2002. *
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te inclinadas a favorecer a forma de tratamento que defendiam. Por exemplo, muitos dos estudos que comparavam a eficácia dos medicamentos à eficácia da TCC para o tratamento de transtorno do pânico eram realizados com pacientes que não exibiam evitação agorafóbica. Isso naturalmente diluiria a eficácia de procedimentos baseados na exposição aplicados na TCC. Certamente, as medidas de resultado escolhidas para avaliar o que constituía a resposta em qualquer estudo de tratamento combinado influenciariam a visão que eles tinham sobre a utilidade de cada uma das abordagens e para quais grupos de pacientes. Pesquisas sobre os efeitos positivos e negativos do tratamento combinado raramente eram realizadas nestes estudos comparativos iniciais. A pesquisa do processo que poderia nos informar sobre quaisquer efeitos diferenciais da medicação ou da terapia, ou sobre sua combinação em tipos específicos de pacientes, ainda é um território em grande parte desconhecido. Os dados pesquisados que foram avaliados no fim do tratamento não nos permitem determinar as diferenças individuais em resposta ao tratamento combinado no decorrer do tempo. Esses estudos seriam caros e complexos. Estudos anteriores analisaram os resultados ao final da terapia sem qualquer esforço para observar as questões do processo, as interações entre os tratamentos ou as variáveis específicas dos pacientes que determinariam que alguns pacientes se adaptariam melhor para uma abordagem ou comunicação particular. À medida que os tratamentos tornavam-se mais eficazes, ficava mais difícil determinar se a combinação de dois tratamentos seria ainda mais poderosa do que um único tratamento. Tratamentos altamente eficazes requerem estudos muito grandes para determinar se algum benefício é derivado de sua combinação. O custo e a complexidade desses estudos limitam a frequência em que ocorrem. Como a medicação e a terapia realizadas isoladamente têm um impacto substancial em relação ao placebo na depressão e na ansiedade, há menos incentivo para conduzir avaliações complexas e dispendiosas dos efeitos benéficos ou deletérios da combinação. Os primeiros estudos do tratamento combinado para a depressão eram pequenos, mas apresentavam tendências não significati vas em relação ao alto índice de resposta daqueles pacientes que haviam recebido tratamento combinado. Pelo menos um estudo clínico de larga escala (Keller et al., 2000) indica um benefício substancial da combinação de uma forma de TCC com o uso de medicamentos versus cada tratamento isolado em um grupo de pacientes cronicamente deprimidos que tiveram uma resposta limitada ao tratamento anterior.
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Em condições ideais, um grupo heterogêneo de pesquisadores de veria desenvolver e executar a pesquisa do tratamento combinado, compartilhando conhecimentos, para que as variáveis do processo pudessem ser medidas da maneira mais ampla possível. Gorman e colaboradores (Gorman, Barlow, Ray, Shear e Woods, 2001) detalham a complexidade desse compartilhamento em um artigo que descreve o trabalho que realizaram na avaliação da eficácia diferencial da TCC, da imipramina e da TCC combinada com imipramina para o transtorno do pânico. Vários estudos recentes, como o Treatment for Adolescents with Depression (TADS) (March et al., 2009), foram similarmente bem planejados. Desenvolvidos por uma equipe multidisciplinar de pesquisadores, provavelmente aumentarão o nosso conhecimento sobre as variáveis que influenciam o resultado positivo para o paciente. No contexto do modelo inicial da “corrida a cavalo”, destinado a avaliar a eficácia diferencial dos medicamentos, da terapia ou de ambos, muitos dos estudos finalizados e publicados avaliam o tratamento combinado com medicamentos que atualmente não são as de uso comum. Por exemplo, grande parte dos estudos sobre depressão e ansiedade in vestiga a eficácia dos antidepressivos tricíclicos usados isoladamente, comparados à TCC e em combinação com ela. Infelizmente, os dados que temos destes estudos têm aplicabilidade limitada na prática atual. A maioria dos pacientes não toma esses medicamentos para depressão e ansiedade devido aos efeitos colaterais debilitantes e ao risco de suicídio inerente em seu uso. Há menos incentivo para a realização de pesquisa do tratamento combinado ao uso de medicamentos mais recentes porque a TCC tem se estabelecido como um tratamento eficaz para a depressão e para a ansiedade, e os antidepressivos mais recentes não se mostram mais eficazes do que os antidepressivos tricíclicos, de modo que testá-los de igual para igual com a TCC e avaliar sua combinação tem menos valor para os pesquisadores. Outra limitação para a generalização dos dados de pesquisa disponíveis sobre o tratamento combinado para a prática clínica é que os estudos de pesquisa não empregam padrões de cuidado ideais ou aceitáveis. Clínicos distintos usam cada tratamento nos estudos de pesquisa com uma comunicação mínima, se não ausente, entre os tratamentos. Os medicamentos, na maioria dos estudos clínicos, são prescritos com ajustes limitados de dosagem, quando existem. Se não há resposta, os protocolos de pesquisa proíbem mudar ou aumentar a dosagem dos medicamentos. Os pacientes em geral continuam sendo tratados com o mesmo me-
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dicamento durante todo o tempo do estudo, independentemente da sua resposta, quando, na prática clínica, outro método de tratamento seria adotado caso o medicamento fosse ineficaz. Os protocolos da farmacoterapia nos estudos de pesquisa em geral não permitem qualquer adição de tratamentos farmacológicos para sintomas debilitantes e comuns quando esses são tratados de maneira incompleta pelo medicamento prescrito. Insônia ou ansiedade severa seria tipicamente tratada com medicamentos adicionais no tratamento agudo de um paciente severamente doente. Os profissionais que prescrevem nos estudos de pesquisa são em geral instruídos a limitar as interações interpessoais que têm com os pacientes para reduzir qualquer erro no estudo causado pela variação no tempo de terapia. Murphy e colaboradores (Murphy, Carney, Knesevich, Wetzel e Whitworth, 1955) mostraram que os medicamentos antidepressivos são bem menos eficazes quando os profissionais são instruídos a não interagir com os pacientes de uma maneira positiva e engajada – em grande parte devido a questões de adesão. Em uma metanálise, Pampallona e colaboradores (Pampallona, Bollini, Tibaldi, Kupelnick e Munizza, 2004) determinaram que 33% dos pacientes em tratamento com antidepressi vos aos quais não foi oferecida terapia desistiram do tratamento e não usaram medicamentos. Gorman e colaboradores (2001) descrevem uma situação de estudo do tratamento combinado de TCC e imipramina em transtorno do pânico, em que um profissional teve um índice de resposta incomumente baixo ao uso de medicamentos. Na análise, verificou-se que esse profissional estava interagindo minimamente com os pacientes devido à sua preocupação de que pudesse confundir os resultados do estudo realizando terapia adicional. Por isso, o tratamento com medicamentos realizado com interação mínima com os provedores de cuidado pode não reproduzir com precisão resultados clínicos com cuidados ideais. Os terapeutas com uma atitude positiva em relação ao uso de medicamentos podem aumentar a resposta do placebo às substâncias (Barrett e Wright, 1984). Esse efeito potencializador está ausente nos estudos cegos de tratamento combinado. No ramo dos projetos de pesquisa em psicoterapia, a terapia é com frequência diferente da prática clínica. É geralmente baseada em manual, com menos ênfase na conceituação individual do paciente. Os pacientes são avaliados com medidas múltiplas durante todo o tratamento – o que pode alterar suas expectativas e sua motivação de uma maneira positiva ou negativa. Se os pacientes tiverem uma psicopatologia comórbida do Eixo II, raramente há a flexibilidade para desacelerar o processo terapêu-
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tico para permitir o tipo de construção de aliança que é necessário para se empregar com eficácia a TCC. Outra dificuldade que enfrentamos na determinação da melhor opção baseada em evidências a ser recomendada é que os pacientes que são elegí veis para participar de estudos clínicos representam um espectro muito restrito dos indivíduos afligidos por um determinado diagnóstico. Cerca de 80% dos candidatos a um estudo de antidepressivos são excluídos (Posternak, Zimmerman, Keitner e Miller, 2002). Zimmerman e colaboradores (Zimmerman, Mattia e Posternak, 2002) estudaram os registros médicos de pacientes vistos em uma grande clínica de psiquiatria geral para verificar quantos deles seriam elegíveis para um estudo clínico de medicamentos antidepressi vos. De 803 pacientes, 346 tinham depressão maior. Desses pacientes, 86% – todos menos 41 – estariam excluídos de um estudo de eficácia típico devido a comorbidade, doença crônica, severidade ou pensamentos suicidas. Os pacientes vistos por terapeutas e médicos na prática clínica rotineira são com frequência bem mais complicados e têm mais condições crônicas do que aqueles que participam de estudos clínicos. Bockting e colaboradores (2008) determinaram que os pacientes com maiores números de episódios de doença mental obtêm mais benefício do tratamento combinado – mais uma vez, esses pacientes foram com frequência excluídos dos estudos iniciais de eficácia. A complexidade do paciente típico que busca cuidado de saúde mental dificulta determinar qual tratamento faz sentido; estudos de pacientes apresentando transtornos concomitantes são ainda mais raros. Os pacientes que respondem ao tratamento em estudos de eficácia típicos podem ser muito diferentes do paciente típico que busca tratamento, aceita-o e adere a ele, recupera-se e permanece bem. Em resumo, as evidências das pesquisas que temos disponíveis sobre quando o tratamento combinado pode ser útil são limitadas para a aplicabilidade clínica e podem não refletir os potenciais benefícios ou desvantagens do tratamento combinado em um determinado paciente. O que mais pode nos ajudar é considerar a combinação de fatores de risco genéticos/biológicos, interpessoais/desenvolvimentais e temperamentais que qualquer paciente tenha para determinar quem pode se beneficiar do tratamento combinado ou sequencial até termos dados melhores para nos ajudar a fazer determinações sobre o que constituiria um cuidado adequado. Espera-se que estudos clínicos práticos mais recentes nos ajudem a determinar as melhores intervenções para ajudar um paciente a obter e sustentar uma recuperação plena.
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QUE MECANISMOS PODERIAM INFLUENCIAR OS EFEITOS DO TRATAMENTO COMBINADO?
Podemos gerar hipóteses sobre os possíveis efeitos do tratamento combinado considerando os mecanismos de ação dos efeitos individuais dos medicamentos e da psicoterapia. Para se beneficiar da psicoterapia, os pacientes devem ser capazes de aprender. Wright (2003) detalha as maneiras em que os medicamentos ou a doença psiquiátrica poderiam alterar a atenção, a memória e a capacidade para integrar novas informações. Sabemos que um número substancial de transtornos psiquiátricos interfere na aquisição e na retenção de informações. Ansiedade severa, depressão, mania e psicose, por exemplo, podem prejudicar a aprendizagem normal. Problemas de sono são comuns em transtornos psiquiátricos importantes, e a insônia pode reduzir a capacidade de aprender e de lembrar. A distração é comum a muitos transtornos do Eixo I – ruminação, alucinações, fuga de ideias e atenção à ameaça podem interferir com a capacidade de concentração do paciente. A velocidade do pensamento pode ser acelerada ou reduzida por transtornos do humor, atrapalhando a atenção e a recordação. A terapia pode ocorrer mais efetivamente se esses impedimentos à aprendizagem forem tratados por farmacoterapia. A TCC, em particular, é principalmente um tratamento que se baseia na capacidade do paciente de aprender novas habilidades e, por isso, uma exigência fundamental é que os pacientes devam ter capacidade de aprender e de recordar. O lado negativo também pode ocorrer – o tratamento combinado tem potencial para prejudicar a aprendizagem e a memória. Os médicos devem ter conhecimento dos medicamentos que podem sedar os pacientes e interferir na aprendizagem. Os efeitos colaterais dos anticolinérgicos eram antigamente uma característica predominante dos medicamentos utilizados para depressão e psicose. Esse efeito colateral em particular pode interferir na nova aprendizagem e nas funções da memória em todos os pacientes. Os perfis específicos de efeitos colaterais de muitos antidepressivos tricíclicos listavam possíveis alterações na memória, incluindo problemas em encontrar palavras para se expressar. Esse tipo de alteração na memória pode tornar o progresso terapêutico mais lento. Os benzodiazepínicos podem também prejudicar a aprendizagem e a memória; portanto, quando são usados para ansiedade, podem interferir na exposição ao tratamento, impedindo a nova aprendizagem e também a habituação.
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Então, um profissional pode perguntar “Por que isto é importante? Se o uso de medicamentos e a terapia são tão eficazes, que diferença isso faz?” E a resposta – óbvia para qualquer um há muito tempo na prática clínica – é que os nossos tratamentos, embora melhores do que nunca, ainda não são tão bons. Nas melhores mãos, a resposta a um tratamento de modalidade única para a depressão na população circunscrita e não complicada analisada em muitos dos estudos clínicos é pouco maior do que 50%. Nossos tratamentos são melhores que o placebo, mas muitos pacientes não respondem a eles. A doença mental é perigosa, debilitante e dolorosa. Precisamos considerar os custos do tratamento e ofertá-lo da maneira mais eficaz possível nos ambientes do mundo real. Na prática clínica padrão, um bom clínico confrontado com um paciente que não esteja respondendo ao tratamento tentaria obter melhores resultados mudando os medicamentos, o tipo de terapia ou combinando os tratamentos. Os resultados da farmacoterapia do STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)* estão relacionados à resposta inicial ao tratamento. O estudo STAR*D (Gaynes et al., 2009) foi um grande estudo clínico prático em que os critérios de entrada foram amplamente definidos e inclusivos, e os pacientes foram encaminhados de clínicas psiquiátricas e de atenção primária. Os resultados desse estudo enfatizam que é improvável que o tratamento antidepressi vo seja eficaz se um paciente não responder ao medicamento inicial prescrito. No “mundo real”, os pacientes que não respondem após duas experiências com medicamentos apresentam uma probabilidade muito pequena de se recuperarem da depressão. Os pacientes que não atingem uma remissão da depressão com medicamentos típicos provavelmente requerem regimes de medicação mais complexos com efeitos colaterais severos. Esses tratamentos complicados têm menor garantia de sucesso. Se for possível melhorar a probabilidade de uma resposta inicial ao medicamento acrescentando-se a TCC, pode-se alcançar um impacto substancial no curso da doença. Além disso, o estudo STAR*D mostrou que 67% desses pacientes que respondiam ao medicamento também tinham sintomas residuais de depressão (Trivedi et al., 2006), e esses sintomas continuados podem representar uma carga importante para o paciente, um fator de risco para a recaída e podem ser uma indicação adicional para o tratamento combinado e para o benefício dele derivado. * N. de R.T.: Alternativas do Tratamento Sequenciado para Aliviar a Depressão.
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Outra razão para considerar o tratamento combinado é que os tratamentos farmacológicos existentes para depressão e para ansiedade não produzem uma recuperação durável no decorrer do tempo, tanto quando se toma medicamento quanto uma vez que ele é retirado. A recaída na doença psiquiátrica é mais comumente a regra do que a exceção. As hipóteses iniciais oferecidas como responsáveis para a recaída frequente muitas vezes incluíam a não adesão ao tratamento medicamentoso, em particular naqueles pacientes que eram tratados inicialmente com medicamentos que produziam efeitos colaterais indesejáveis. Paykel (2007) realizou um estudo prospectivo de pacientes que foram hospitalizados por depressão e que se recuperaram. Em um período de dez anos, dois terços dos pacientes apresentaram recorrência, metade deles nos primeiros 24 meses após a recuperação. Os dados de acompanhamento obtidos pelo estudo incluíam entrevistas com o paciente, registros de prescrição e níveis sanguíneos do antidepressivo. As informações obtidas indicavam que os pacientes do estudo haviam apresentado boa adesão e ainda assim recaíram. O tratamento combinado pode ter o potencial de melhorar as habilidades de enfrentamento em um paciente com uma diátese genética importante para a depressão, de forma que eles são mais capazes de manter uma recuperação durável. Os clínicos enfrentam vários outros desafios no “mundo real”. De vemos proporcionar uma justificativa convincente para a nossa recomendação de diferentes tratamentos aos pacientes. Nossas intervenções de vem ser aceitáveis e compreensíveis ao paciente para garantir sua adesão. O objetivo do tratamento deve ser, sempre que possível, uma recuperação durável (não apenas a melhora). No presente momento, não atingimos esse objetivo para um número muito alto de nossos pacientes. A resistência ao tratamento é comum e a resposta parcial é mais comum ainda. Os pacientes com transtornos comórbidos e doença crônica são também aqueles que menos apresentam melhora com um único método de tratamento. São os pacientes que, intuitivamente, responderiam melhor ao tratamento combinado.
