DISOLUSI Pengertian
Disolusi adalah proses perpindahan molekul zat dari dalam bentuk padat ke dalam bentuk larutan. Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi dibagi atas 3 kategori yaitu. a. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat, meliputi: 1. Efek kelarutan obat. Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama dalam menentukan laju disolusi. Kelarutan yang besar menghasilkan laju disolusi yang cepat. 2. Efek ukuran partikel. Ukuran partikel berkurang dapat memperbesar luas permukaan obat yang berhubungan dengan medium, sehingga laju disolusi meningkat. b.
Faktor-faktor yang berhubungan dengan sediaan obat, meliputi: 1. Efek formulasi. Laju disolusi suatu bahan obat dapat dipengaruhi bila dicampur dengan bahan tambahan. Bahan pengisi, pengikat dan penghancur yang bersifat hidrofil dapat memberikan sifat hidrofil pada bahan obat yang hidrofob, oleh karena itu disolusi bertambah, sedangkan bahan tambahan yang hidrofob dapat mengurangi laju disolusi. 2. Efek faktor pembuatan sediaan. Metode granulasi dapat mempercepat laju disolusi obat-obat yang kurang larut. Penggunaan bahan pengisi yang bersifat hidrofil seperti laktosa dapat menambah hidrofilisitas bahan aktif dan menambah laju disolusi.
c.
Faktor-faktor yang berhubungan dengan uji disolusi, meliputi : 1. Tegangan permukaan medium disolusi. Tegangan permukaan mempunyai pengaruh nyata terhadap laju disolusi bahan obat. Surfaktan dapat menurunkan sudut kontak, oleh karena itu dapat meningkatkan proses penetrasi medium disolusi ke matriks. Formulasi tablet dan kapsul konvensional juga menunjukkan penambahan laju disolusi obat-obat yang sukar larut dengan penambahan surf aktan kedalam medium disolusi. 2. Viskositas medium. Semakin tinggi viskositas medium, semakin kecil laju disolusi bahan obat. iii. pH medium disolusi. Larutan asam cenderung memecah tablet sedikit lebih cepat dibandingkan dengan air, oleh karena itu mempercepat laju.
Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Kecepatan Disolusi 1. Temperatur Naikknya temperature umumnya memperbesar kelarutan (Cs) zat yang endotermis, serta memperbesar harga koefesien difusi zat. 2. Viskositas Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu zat sesuai dengan persamaan Einstein. Sehingga Naiknya Naiknya temperature juga akan menurunkan viskositas sehingga memperbesar kecepatan disolusi. 3. PH Pelarut PH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat asam lemah atau basa lemah. Untuk asam lemah : kalau H+ kecil atau PH besar maka akan meningkatkan kelarutan zat sehingga kecepatan disolusi besar. Untuk basa lemah : kalau H+ besar atau PH kecil akan menurunkan kelarutan suatu zat sehingga kecepatan disolusi kecil. 4. Pengadukan Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi, ketebalan berkurang menaikkan kecepatan disolusi. 5. Ukuran partikel Partikel kecil maka luas permukaan efektif besar sehingga menaikkan kecepatan disolusi suatu zat. 6. Polimorfisma
Kelarutan bentuk Kristal meta stabil akan lebih besar daripada bentuk stabil sehingga kecepatan disolusi besar. 7. Sifat Permukaan Zat Surfaktan didalam pelarut akan menurunkan tegangan permukaan antara partikel zat dengan pelarut sehingga zat mudah terbasahi dan kecepatan disolusi bertambah. 8. Fakktor Formulasi dan Teknik Pembuatan.
Laju Disolusi
Bila suatu tablet atau sediaan obat lainnya dimasukkan ke dalam beaker yang berisi air atau dimasukkan ke dalam saluran cerna (saluran gastrointestinal), obat tersebut mulai masuk ke dalam larutan dari bentuk padatnya. Kalau tablet tersebut tudak dilapisi polimer, matriks padat juga mengalami disintegrasi menjadi granul-granul inimengalami pemecahan menjadi partikel-partikel yang halus. Disintegrasi deagregasi dan disolusi bisa berlangsung secara serentak dengan melepaskannya suatu obat dari bentuk dimana o bat tersebut diberikan. Efektivitas suatu tablet untuk melepas obatnya untuk diabsorbsi bergantung pada laju disintegrasi bentuk sediaan dan deagregasi dari granul-granul tersebut. Laju dimana suatu padatan melarut di dalam pelarut telah diajukan dalam batasan-batasan kuantitatif oleh Noyes dan Whitney pada tahun 1897 dan telah dikerjakan dengan teliti oleh peneliti-peneliti lain. Persamaan tersebut adalah :
=
(Cs – C) atau
–
Lapisan film (h) dgn konsentrasi = Cs Kristal Massa larutan dengan konsentrasi = Ct Difusi layer model (theori film) Keterangan : M = massa zat yang terlarut yang dilarutkan pada waktu t dM/ dt = laju disolusi dari masa/waktu D = koefesien difusi dari zat terlarut dalam larutan S = luas permukaan zat yang menyentuh luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan h = ketebalan lapisan difusi Cs = kelarutan dari zat padat, yakni konsentrasi larutan jenih dari senyawa tersebut C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t dC/dt = laju disolusi v = volume Dalam teori disolusi dianggap bahwa lapisan difusi air (aqueous diffusion layer) atau lapisan cairan stagnan dengan ketebalan h ada pada permukaan zat yang sedang berdisolusi. Ketebalah h ini menyatakan lapisan pelarut stasioner di dalam mana molekul-molekul zat terlarut berada dalam
konsentrasi dari Cs samapai C. Dibelakang lapisan difusi statis tersebut, pada harga x yang lebih besar dari h, terjadi pencampuran dalam larutan, dan obat terdapat pada konsentrasi yang sama, C, pada seluruh fase bulk. Pada antarmuka, permukaan padat dan lapisan difusi, x= 0, obat dalam bentuk padat berada dalam keseimbangan dengan obat dalam bentuk padat berada dalam keseimbangan dengan obat dalam lapisan difusi. Perbedaan, atau perubahan konsentrasi dengan berubahnya jarak untuk melewati lapisan difusi adalah konstan, seperti terlihat oleh garis lurus yang mempunyai kemiringan (slop) menurun. Sink Condition (Keadaan Tenggelam) Jika nilai C jauh lebih kecil daripada kelarutan obat C, sistem tersebut digambarkan oleh keadaan sink (Sink Condition), dan konsentrasi C bisa dihilangkan dari persamaan yang pembahasan sebelumnya. Maka persamaan menjadi :
=
Cs
Disolusi dari Tablet dan Granul
Untuk mengetahui dan menguji disolusi dari tablet dan granul secara in vitro melalui beberapa metode. United States Pharmacopeia (USP) XXI memberi beberapa metode resmi untuk melaksanakan uji pelarutan yaitu: 1. Metode Keranjang Metode keranjang terdiri atas keranjang silindrik yang ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media o
pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 37 C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir beredar. Tersedia standar kalibrasi pelarutan untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat operasi telah dipenuhi. 2. Metode Dayung ( Paddle) Metode dayung terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan yang terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang beralas bulat yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada o
metode basket dipertahankan pada 37 C. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP. Metode dayung sangat peka terhadap kemiringan dayung. Pada beberapa produk obat, kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat mempengaruhi hasil pelarutan. Standar kalibrasi pelarutan yang sama digunakan untuk memeriksa peralatan sebelum uji dilaksanakan. 3. Metode Disintegrasi yang Dimodifikasi Metode ini dasarnya memakai disintegrasi USP ” basket and rack ” dirakit untuk uji pelarutan. Bila alat ini dipakai untuk pelarutan maka cakram dihilangkan. Saringan keranjang juga diubah sehingga selama pelarutan partikel tidak akan jatuh melalui saringan. Metode ini jarang digunakan dan dimasukkan dalam USP untuk suatu formulasi obat lama. Jumlah pengadukan dan getaran membuat metode ini kurang sesuai untuk uji pelarutan yang tepat (Shargel dan Andrew, 1988) Pengelepasan Obat
Pengelepasan dari bentuk-bentuk sediaan dan kemudian absorbsi dalam tubuh di kontrol oleh sifat-sifat fisika kimia dari obat dan bentuk yang diberikan, serta sifat-sifat fisika kimia dan fisiologis dari sistem biologis. Konsentrasi obat, kelarutan dalam air, ukuran, molekul, bentuk kristal, ikatan protein dan pKa adalah faktor fisika kimia yang harus dipahami untuk mendesain sistem pemberian yang menunjukkan karakteristik terkontrol atau karakteristik penglepasan terkendali (sustained-release). a. Obat dalam Matriks Polimer Obat serbuk didispersikan secara homogen ke seluruh matriks dari siatu tablet yang dapat terkikis. Obat tersebut dianggap melarut dalam matriks, polimer dan berdifusi ke luar dari permukaan matriks tersebut. Ketika obat dilepaskan, jarak untuk difusi menjadi bertambah besar. Batas yang terbentuk antara obat dan matriks kosong oleh karena itu mundur ke dalam tablet tersebut ketika obat dikeluarkan. b. Pengelepasan dari Matriks Granular : Porositas dan Tortuositas Pengelepasan obat padat pada suatu matriks granular meliputi penetrasi stimultan dari cairan sekitarnya, disolusi obat dan menembus keluarnya obat dari saluran-saluran atau pori-pori celah. Sebenarnya granul didefinisikan sebagai suatu matriks berori, bukan suatu matriks homogen. Volume dan panajng pembukaan dalam matriks harus diperhitungkan dalam persamaan difusi, sehingga persamaan Higauchi mempunyai bentuk yang kedua. Yakni: Q=[
1/2
Porositas adalah fraksi dari matriks yang ada sebagai pori-pori atau saluran-saluran yang dapat dipenetrasi oleh cairan sekitarnya. Istilah porositas yang ditemukan dalam persamaan adalah porositas matriks total sesudah obat diekstrasi. Ini sama dengan porositas awal, karena adanya pori-pori dan saluran-saluran dalam matriks sebelum penembusan mulai berlangsung dan porositas yang dibuat oleh ekstrasi obat. Tortousitas dimasukan dalampersamaan untuk memperhitungkan peningkatan panjang jalan difusi karena cabangnya dan berkeloknya pori-pori, jika dibandingkan dengan pori-pori yang lurus dan relative pendek. Tortouritas cenderung untuk mengurangi jumlah obat yang terlepas pada interval waktu yang diberikan, jadi tampak dalam penyabut dibawah tanda akar kuadrat.
