DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS
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Los ácidos nucleicos que ingresan con los alimentos son degradados en el intestino, sobres ellos actúan nucleasas (ribo y desoxiribonucleasa) pancreáticas e intestinales, que los separan en sus nucleótidos constituyentes. Estos sufren entonces la acción de fosfatasas intestinales que liberan el resto fosfato de los nucleótidos convirtindolos en nucleósidos, los cuales pueden ser absorbidos como tales, o ser degradados por nucleosidasas intestinales, que separan las bases nitrogenadas púricas o pirim!dicas de la pentosa ribosa o desoxirribosa. La mayor!a de las bases liberadas en la lu" intestinal son degradadas aqu! por acción de bacterias de la flora normal# el resto es absorbido y pasa a la circulación portal. $un cuando los %umanos consuman una dieta rica en nucleoprote!nas, las bases púricas y pirim!dicas de estas no se incorporan de manera directa a los ácidos nucleicos de las clulas tisulares, sino que se biosinteti"an de novo a partir de intermediarios anfibólicos. &in embargo, los análogos de purinas y pirimidinas inyectados (incluyendo medicamentos potenciales contra el cáncer) pueden incorporarse al '$, lo cual se utili"a como terapia curativa. El ser %umano no depende de las bases nitrogenadas de la dieta para atender a las necesidades de la s!ntesis de ácidos nucleicos y nucleótidos libres. Las bases son producidas en casi todas las clulas con tal eficacia, que el organismo puede prescendir totalmente del aporte exógeno.
FUNCIÓN METABÓLICA DE LOS NUCLEÓTIDOS
. *apel en el metabolismo energtico. El $+* es la principal forma de energ!a qu!mica asequible a la clula. &e genera en la fosforilación oxidativa y en la fosforilación a nivel de sustrato. Esta molculas se utili"a como un agente fosforilante, para impulsar reacciones metabólicas diversas. +ambin se lo utili"a como dador de fosfato necesario para la generación de otros nucleósidos -trifosfato.
/. 0nidades monomricas de los ácidos nucleicos '$ y 1$.
2. 3ediadores fisiológicos. Los nucleótidos y nucleósidos actúan como mediadores de procesos
metabólicos claves. La adenosina es importante en la regulación del flu4o sangu!neo coronario# el $'* es cr!tico para la agregación plaquetaria y, por tanto, de la coagulación de la sangre# el c$3* y c53* actúan como segundos mensa4eros# el 5+* es necesario para terminación del m1$, la transducción de se6ales mediante prote!nas de unión al 5+*, y la formación de microtúbulos.
7. 8unción como precursores. El 5+* es el precursor para la formación del cofactor tetra%idrobiopterina, necesario para la reacciones de %idroxilación y la generaión de óxido n!trico.
. 9omponentes de coen"imas. 9oen"imas tales como el $': , $'*: , 8$', sus formas reducidas y la coen"ima $ contienen contienen como parte de sus estructuras una porción -$3*.
;.
necesarios para diversas reacciones. 0n compuesto tal como la 0'*glucosa es un intermediario clave en la s!ntesis de glucógeno y de las glucoprote!nas. Lo mismo sucede con el 9+*, que interviene como intermediario de la s!ntesis de fosfol!pidos. ?tro intermediario es la &adenosilmetionina (&$3), que actúa como donador de metilos en las reacciones de las bases y residuos gluc!dicos del $1 y el '$, as! como la formación de compuestos tales como la f osfatidilcolina.
@. Efectores alostricos. 3uc%os de los pasos regulados en las v!as metabólicas están controlados por las concentraciones intracelulares de nucleótidos. +al es el caso, como veremos, de la s!ntesis de los nucleótidos, donde son ellos mismos quienes regulan su bios!ntesis.
FUNCIÓN METABÓLICA DE LOS NUCLEÓTIDOS
. *apel en el metabolismo energtico. El $+* es la principal forma de energ!a qu!mica asequible a la clula. &e genera en la fosforilación oxidativa y en la fosforilación a nivel de sustrato. Esta molculas se utili"a como un agente fosforilante, para impulsar reacciones metabólicas diversas. +ambin se lo utili"a como dador de fosfato necesario para la generación de otros nucleósidos -trifosfato.
/. 0nidades monomricas de los ácidos nucleicos '$ y 1$.
2. 3ediadores fisiológicos. Los nucleótidos y nucleósidos actúan como mediadores de procesos
metabólicos claves. La adenosina es importante en la regulación del flu4o sangu!neo coronario# el $'* es cr!tico para la agregación plaquetaria y, por tanto, de la coagulación de la sangre# el c$3* y c53* actúan como segundos mensa4eros# el 5+* es necesario para terminación del m1$, la transducción de se6ales mediante prote!nas de unión al 5+*, y la formación de microtúbulos.
7. 8unción como precursores. El 5+* es el precursor para la formación del cofactor tetra%idrobiopterina, necesario para la reacciones de %idroxilación y la generaión de óxido n!trico.
. 9omponentes de coen"imas. 9oen"imas tales como el $': , $'*: , 8$', sus formas reducidas y la coen"ima $ contienen contienen como parte de sus estructuras una porción -$3*.
;. necesarios para diversas reacciones. 0n compuesto tal como la 0'*glucosa es un intermediario clave en la s!ntesis de glucógeno y de las glucoprote!nas. Lo mismo sucede con el 9+*, que interviene como intermediario de la s!ntesis de fosfol!pidos. ?tro intermediario es la &adenosilmetionina (&$3), que actúa como donador de metilos en las reacciones de las bases y residuos gluc!dicos del $1 y el '$, as! como la formación de compuestos tales como la f osfatidilcolina.
@. Efectores alostricos. 3uc%os de los pasos regulados en las v!as metabólicas están controlados por las concentraciones intracelulares de nucleótidos. +al es el caso, como veremos, de la s!ntesis de los nucleótidos, donde son ellos mismos quienes regulan su bios!ntesis.
QUÍMICA DE LOS NUCLEÓTIDOS
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Los ácidos nucleicos contienen cinco bases heterocíclicas principales, las purinas adenina (A) y guanina (G); y las pirimidinas citosina (C), timina (T) y uracilo (). Las estructuras de estas bases se muestran en la !gura. Todos los ácidos nucleicos contienen A, G y C pero s"lo el #$A contiene además T, mientras %ue el &$A contiene en su lugar . 'l agregado de un acar cíclico, especí!camente una #*ribosa o una +* desoi*#*ribosa, desoi*#*ribosa, por enlace co-alente en posici"n $* de una purina, o en $*/ de una pirimidina, 0orma un nucle"sido. Ahora bien, en el grupo oidrilo del carbono 12 de la pentosa se produce una 0os0orilaci"n, se obtendrá un mononucle"tido, o simplemente llamado nucle"tido; dependiendo de cual es el acar implicado tendremos3 ribonucle"tido, cuando se trata de #*ribosa, o bien desoirribonucle"tido para el caso de +*desoi*#*ribosa. +*desoi*#*ribosa. 'n el cuadro cuadro se hace una lista de las principales purinas y pirimidinas, así como de sus deri-ados nucle"sidos y nucle"tidos. 4or ltimo, la uni"n entre el carbono 1 y el carbono 5 de las pentosas de dos nucle"tidos consecuti-os, utiliando un grupo 0os0ato como puente de ensamble, llamado a esto enlace 0os0odi6ster, 0ormará, con la sucesi"n de más nucle"tido, una cadena a la %ue se denomina polinucle"tido. 'sta estructura básica de la cadena es -álida para todos los tipos de ácidos nucleicos3 ácidos desoirribonucleicos (#$A) y ribonucleicos (&$A).
7A8'8, $CL'98:#98 $CL'9T:#98
<'TA79L:8<9 #' LA8 7A8'8 $:T&9G'$A#A8.
<'TA79L:8<9 #' LA8 7A8'8 $:T&9G'$A#A8. 'l metabolismo de los nucle"tidos esta centrado en el an!bolismo de las bases nitrogenadas %ue los 0orman. Como sucede con los aminoácidos, en el organismo puede hacerse una separaci"n -irtual entre e"geno y end"geno 0ormándose dos pools metab"licamente independientes. Las bases procedentes de los alimentos son degradadas y sus productos !nales ecretados, mientras %ue la síntesis de nue-os nucle"tido y polinucle"tidos se realia con purinas y pirimidinas 0ormadas en las c6lulas. Los ácidos nucleicos del organismo, al igual %ue las proteínas, están en continuo recambio. na parte de las bases liberada durante los procesos de degradaci"n puede ser reutiliada para la síntesis de nucle"tidos y ácidos nucleicos, a tra-6s de la -ía llamada de =recicla>e?. 'l resto termina siendo cataboliado y los productos !nales son ecretados
3E+$A?L<&3? 'E *01<$&. Aios!ntesis de purinas
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'l anillo purínico se sintetia de no-o en las c6lulas del organismo utiliando como =materia prima?3 aminoácidos, como dadores de carbonos y nitr"geno, y otras mol6culas pe%ue@as %ue completan el es%ueleto de la base. 'studios con is"topos han permitido establecer el origen de cada uno de los átomos constituyentes del ncleo purina
9?+1
C9$T&:7C:9$'8 #'L A$:LL9 4&:$:C9
A
'l ensambla>e de los segmentos se realia en una secuencia de reacciones lle-adas a cabo por enimas %ue se hallan en el citosol de la mayoría de las c6lulas. #esde el comieno participa ribosa*1*0os0ato, sobre la cual se -an realiando todas las adiciones, por consecuente el producto !nal de la -ía no es una base libre, sino un nucle"tido (:<4). La ribosa*1*0os0ato se genera en la -ía de las heosas mono0os0ato, 6sta debe ser acti-ada para ingresar a la síntesis usando una AT4, el cual le trans!ere piro0os0ato en el carbono /. 'sta reacci"n es cataliada por la 0os0orribosilpiro0os0ato sintetasa, dando como producto 1*0os0orribosil*/*piro0os0ato (4&44), compuesto %ue participa tanto de la síntesis de no-o de purinas y pirimidinas como en la -ía de recicla>e.
A
A
La siguiente reacci"n, cataliada por la glutamina 4&44 amidotrans0erasa, trans!ere el grupo amida de una glutamina en el carbono donde se encuentra el piro0os0ato de la 4&44, al cual desplaa 0ormado un enlace C$ %ue será el enlace $*glucosídico entre el C/ de la pentosa y el $ de la purina en el nucle"sido %ue se ha de 0ormar. 'l producto es 1*0o0orribosil*/*amina, la cual reacciona con glicina y AT4 para dar 1* 0os0orribosilglicinamida, reacci"n lle-ada a cabo por la 0os0orribosilglicinamida sintetasa. Los demás átomos del heterociclo purina se agregaran en B etapas sucesi-as. La acti-idad enimática de -arios pasos de 6sta -ía, residen en dominios separados de proteínas enimáticas multi0uncionales. #e toda estas etapas el primer nucle"tido %ue se obtiene es inosina mono0os0ato (:<4), cuya base nitrogenada es la hipoantina.
ormaci"n de A<4 y G<4. $ partir del <3* se produce una bifurcación de la v!a de s!ntesis, debido a que el <3* se convertirá en $3* o 53*. *osteriormente estos nucleótidos formarán $+* y 5+* respectivamente, utili"ando las en"imas - monofosfato quinasa y nucleósido-disfosfato quinasa. La conversión %acia uno u otro nucleótido no es al a"ar# la formación de 53* requiere energ!a de $+*, mientras que la formación de $3* requiere 5+*. Esto se interpreta como una reacción reciproca, es decir, un aumento de $+* provoca un aumento de 53* y viceversa, muc%o 5+* aumenta la producción de $3*. Esto es una forma de regulación que equilibra las cantidades de 5+* y $+* sinteti"adas dentro de la clula.
&egulaci"n de la síntesis de purinas. La biosíntesis de nucle"tidos purínicos se regula 0undamentalmente por 0eed*bacD (igura /E). La 0ormaci"n de 1*0os0orribosil*/*amina a partir de glutamina y 1*0os0orribosil*/* piro0os0ato es la etapa comprometida de la -ía y en la enima %ue la realia se halla el punto principal de regulaci"n. La glutamina 4&44 amidotrans0erasa es regulada alost6ricamente por los productos !nales de la -ía :<4, A<4 y G<4 %ue actan como e0ectores negati-os; mientras %ue los sustratos 4&44 y glutamina, son e0ectores positi-os. 'n realidad se podría considerar al 4&44 como -erdadero e0ector por la alta Fm de la enima para este sustrato. La enima es un mon"mero enimático acti-o, pero en presencia de :<4, A<4 y G<4 0orma un dímero menos acti-o. La 4&44 0a-orece la 0orma monom6rica. La enima posee dos centros alost6ricos, en uno se !>an :<4 y G<4, nucle"tidos oopurínicos; y en el otro A<4, nucle"tido aminopurínicos. La !>aci"n simultanea de A<4 y :<4 o G<4 produce un e0ecto aditi-o o sin6rgico en la inhibici"n del enima. $o se conoce control alguno entre la 0ormaci"n de 1*0os0orribosil*/*amina y el :<4. 4or el contrario si se sabe %ue eiste regulaci"n en la bi0urcaci"n del :<4 a A<4 o a G<4. #ebido a %ue el :<4 se con-ierte en A<4 o en G<4, un aumento de estos productos inhibe por competici"n a la enima %ue los 0orman. Tambi6n debe destacarse %ue al usarse AT4 para 0ormar G<4 y, a la in-ersa, GT4 para 0ormar A<4 se crea un dispositi-o regulador para el 0uncionamiento coordinado de ambas ramas. n eceso de AT4 producirá un aumento de G<4 y luego GT4, el cual 0a-orecerá la 0ormaci"n de A<4 y consecuentemente AT4. #ebe haber además otros mecanismos, hasta ahora desconocidos, %ue regulen el cociente AT4GT4, dado %ue en la mayoría de las c6lulas, la concentraci"n total de nucle"tidos de adenina (A<4, A#4 y AT4) es de E a H -eces la de nucle"tidos de guanina.
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B!a de 1ecicla4e, recuperación o salvata4e de purinas
'sta es una -ía alternati-a para 0ormar nucle"tidos a partir de bases pre0ormadas procedentes de la degradaci"n de ácidos nucleicos en te>idos o absorbidos de la dieta. La -ía necesita de las enimas 0os0orribosil trans0erasas, las cuales son dos3 /.Adenina 0os0orribosil trans0erasa (A4&Tasa)3 sus sustratos son adenina y 4&44, y su producto es A<4.
+.Iipoantina*guanina 0os0orribosil trans0erasa (IG4&Tasa)3 utilia hipoantina o guanina más 4&44 para 0ormar los nucle"tidos correspondientes3 :<4 y G<4.
Ambas enimas se regulan por 0eed*bacD, inhibici"n competiti-a de los productos. 'stas -ías alternati-as de síntesis de nucle"tidos interrumpen e!camente la síntesis de no-o de estos compuestos. 'n primer lugar, por el uso de 4&44, acti-ador de la Gln 4&44amido trans0erasa, lo %ue pro-oca una gran disminuci"n de su -elocidad de catálisis; y en segundo lugar, la 0ormaci"n de A<4, G<4 y :<4 pro-ocan e0ecto negati-o sobre la misma enima. 'sto e-ita el uso de energía innecesario, pero más importante an, desciende marcadamente la síntesis de A<4 y G<4 así como el metabolito de su degradaci"n, el ácido rico. 'sto se -e reJe>ado en el síndrome de Lesch*$yhan, en0ermedad neurol"gica hereditaria ligada al cromosoma K, donde la acti-idad de la IG4&Tasa esta disminuida de 0orma importante, dando hiperuricemia, retraso mental y trastornos sensoriales %ue pueden lle-ar a la automutilaci"n.
9atabolismo de purinas.
La degradación de '$ y 1$ por nucleasas produce nucleótidos (ribo y desoxiribonucleótidos) y estos a su ve" son sometidos a %idrólisis de nucleotidasas con acción fosfatasa dando nucleósidos libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina# esta última es degradada a guanina y ribosafosfato por la nucleósido pur!nico fosforilasa.
El nucleósido adenosina, por acción de la adenosina desaminasa, se convierte en inosina, luego una nucleósido fosforilasa divide a la inosina en %ipoxantina y pentosafosfato. La %ipoxantina se oxida a xantina por la xantina oxidasa, flavoprote!na que contiene 8e y 3o (molibdeno). *or otro lado la guanina, por acción de la guanasa, se convierte tambin en xantina. +anto adenina como guanina convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina oxidasa, nuevamente en escena, que lo convierte en ácido úrico, producto terminal de la degradación de purinas, el cual es escretado principalmente por orina
Catabolismo de purinas.
cido rico. En el adulto normal se producen unos CCmg por d!a de ácido úrico, DC del cual se excreta por orina, el resto se degrada a 9?/ y F2 o urea. En el plasma normal, el ácido úrico alcan"a una concentración de 7 a ;mg por CCml. Los varones tienen niveles de mg por CCml más que las mu4eres, diferencia que desaparece despus de los 7C a6os de edad, lo cual se relaciona a diferencias %ormonales entre ambos sexos.
9onsideración de la solubilidad del ácido úrico
El ácido úrico posee un pGa de alrededor de ,@, lo que indica que a pF plasmático normal (@,7) este ácido libera su protón del grupo ?F del 9D y se convierte en la forma iónica urato. $ pF ,@ la forma iónica se equilibra con la no ioni"ada, mientras que a pF menor predomina la forma no disociada. Esto tiene importancia, ya que el ácido úrico es menos soluble en agua que el urato, por lo que una orina acidificada aumenta la cantidad de ácido úrico y este tiende a precipitar# en cambio, si la orina se alcalini"a se produce un aumento de urato, con mayor posibilidad de excreción en el medio acuso de la orina.
9onsideraciones de los alimentos %iperurimiantes
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na dieta rica en ácidos nucleicos aumenta la cantidad de purinas y en consecuencia la producci"n de ácido rico. Los alimentos %ue contribuyen a esto son a%uellos con alta cantidad de nucleoproteínas, tales como carnes, -ísceras, te>idos glandulares, etractos de carne (picadillos), legumbres, hongos y espinaca. Ciertos compuestos %uímicos del ca06 (ca0eína), cacao (teobromina), t6 (teo!lina), mate (mateína) y algunas bebidas carbonatadas contienen gran cantidad de antinas metiladas, purinas %ue 0a-orecen la 0ormaci"n de ácido rico.
Aplicaci"n clínica3 Gota. Con el t6rmino de gota se designa a la en0ermedad caracteriada por ni-eles ele-ados de ácido rico en plasma (hiperuricemía). Cuadro Clínico. unto a su abundancia, lle-a a la 0ormaci"n y precipitaci"n de cristales de urato s"dico %ue se depositan principalmente en las articulaciones de las etremidades, produciendo artritis (inJamaci"n de las articulaciones) muy dolorosas. 8e a0ectan pre0erentemente las articulaciones inter0alángicas y del metatarso, siendo típico el compromiso del dedo grueso del pie. Tambi6n se producen precipitados de urato s"dico en cartílagos, siendo el cartílago de la ore>a el más 0recuentemente comprometido, 0ormándose n"dulos indurados %ue se conocen con el nombre de =to0os?.
Defnición.
8isiopatolog!a 'e la 5?+$
La máima cantidad de uratos %ue puede disol-erse en sangre es de MmgdL, ra"n por la cual cuando se ecede este ni-el se produce el precipitado. 'l urato de sodio precipitado es 0agocitado por macr"0agos residentes del te>ido, una -e dentro de la c6lula, los cristales de urato interaccionan con la membrana dando su ruptura, liberándose, en consecuencia, enimas lisosomales %ue pueden atacar al te>ido circundante produci6ndose productos de degradaci"n %ue interaccionan con monocitos sanguíneos los %ue son atraídos al lugar y se acti-an a macr"0agos. 'stos producen numerosas cito%uinas %ue inician el proceso inJamatorio.
Etiolog!a. 5ota primaria
causada por trastornos metabólicos de origen gentico, que lleva a la formación excesiva de ácido úrico o de sus precursores. Los siguientes son e4emplos de alteraciones en"imáticasH
. $umento en la actividad de la *1**sintetasaH esto produce un incremento de *1**, efector positivo de la 5ln *1** amidotransferasa lo que da un aumento de la s!ntesis de novo de purinas.
/. $ctividad parcial de la F5*1+asaH una disminución parcial de la actividad de sta en"ima tiene dos consecuencias con respecto a las ruta de s!ntesis de novo de nucleótidos pur!nicos. En primer lugar, al %aber una disminución en el recicla4e de %ipoxantina y guanina, el *1** no se consume por la reacción de la F5*1+asa y puede activar la 5ln *1** amidotransferasa. En segundo lugar, al disminuir el recicla4e de %ipoxantina y guanina, no se forma <3* y 53* a travs de esta v!a, de manera que la regulación de la etapa de la *1** amidotransferasa por el <3* y 53* como efectores negativos se ve comprometida.
2. 'eficiencia de glucosa;fosfatasaH en pacientes que presentan enfermedad de Bon 5ierIe se da tambin frecuentemente %iperuricemia y gota. La prdida de actividad glucosa;fosfatasa tiene como consecuencia que una mayor cantidad de glucosa;fosfato se desv!e %acia la ruta de las %exosas monofosfato, se genere más ribosafosfato y se incremente el nivel de *1** intracelular. El *1** es un efector positivo de la *1** amidotransferasa.
Gota secundaria
se debe a una complicación de %iperuricemia producida por otra enfermedad de base
como leucemia, nefritis crónica, policitemia, entre otras.
TratamientoH *ara el control del dolor en caso de un cuadro agudo se recurre a analgsicos. *ara el control a largo pla"o, uno de los fármacos de primera elección es el alopurinol, compuesto con estructura similar a la %ipoxantina que tiene la capacidad de in%ibir a la xantina oxidasa en forma competitiva, lo que reduce la formación de xantina y ácido úrico, pero tambin produce aumento de %ipoxantina, sustrato de la F5*1+asa, en"ima del salvata4e que genera <3*, efector alostrico negativo de la 5ln *1** amidotransferasa, además de consumir *1**, otro efector alostrico, pero positivo, de esta última. El efecto global del alopurinol es la disminución de la formación de ácido úrico como de la s!ntesis de novo de nucleótidos pur!nicos.
9omo complemento al tratamiento medicamentoso, se recomienda una dieta ba4a en purinas para nocontribuir con bases adicionales en la formación de ácido úrico y abundante liquido para alcalini"ar la orina.
3E+$A?L<&3? 'E *<1<3<'<$&. Aios!ntesis de pirimidinas
'e la misma forma que las purinas, el núcleo pirimidina se forma de precursores diversos. &u s!ntesis conduce a la formación de uridina -monofosfato (0'*), a partir del cual se deriva la formación de 9+*, +3* y ++*
Las contribuciones al %eterociclo de pirimidina son las siguientesH
J $spartatoH otorga el mayor aporte, los carbonos 7, y ;# y el nitrógeno .
J 9?/H corresponde al carbono /.
J $mida de glutaminaH aporta el nitrógeno 2.
El primer paso es la formación de carbamoil fosfato en una reacción catali"ada por la carbamoil fosfato sintetasa << (9*&<<), que usa F2 dado por glutamina, y 9?/ libre, requiere además / $+*. Esta reacción es similar al primer paso del ciclo de la urea, donde participa la carbamoil fosfata sintetasa <, la cual es mitocondrial y requiere acetilglutamato para funcionar, en cambio la 9*&<< no lo necesita y es citosólica.
Aios!ntesis de nucleótidos pirimid!nicos
.
9ontribuciones al anillo pirimidina.
#i0erencias entre enimas carbamoil 0os0ato sintetasa : y ::
8ormado el carbamoil fosfato se combina con aspartato para dar carbamoilaspartato, reacción catali"ada por la aspartato transcarbamilasa (o aspartato carbamoil transferasa), en"ima alostericamente regulada, siendo el principal punto de regulación de la v!a. El carbamoilaspartato se cicla y forma ácido orotico, el cual reacciona con fosforibosil pirofosfato (*1**) para formar el primer nucleótidoH uridina monofosfato (03*). La formación de ácido orotico se reali"a en la mitocondria, las demás reacciones se reali"an en citosol, en donde las en"imas se %allan asociadas en prote!nas multifuncionales, una bifuncional llamada 9$' y otra bifuncional la 03* sintetas
ormaci"n de CT4 y TT4.
La 0os0orilaci"n del <4, por acci"n de la nucle"tido di0os0o%uinasa, produce #4 y T4. 's entonces cuando el CE de la uridina*12*tri0os0ato se transamina con un grupo amida de una glutamina, 0ormando citidina*12*tri0os0ato (CT4), siendo la CT4 sintetasa %uien participa en esta reacci"n. 4or otro lado, el #4, pro-eniente de <4, se reduce en el C+ por la nucleosido*1N*di0os0ato reductasa dando +*desoiuridina*12* di0os0ato (d#4) %ue luego pierde un grupo 0os0ato y se 0orma d<4, el cual es metilado en el C1 por acci"n de la timidilato sintetasa, dando timidina*12*mono0os0ato (T<4). 4or ltimo, la 0os0orilaci"n consecuti-a de T<4 deri-a en timidina*12*tri0os0ato o TT4.
1egulación de la s!ntesis de pirimidinas.
Al igual %ue la -ía de síntesis de purinas, esta -ía se regula por 0eed*bacD. Las enimas %ue son punto de regulaci"n de esta cascada de reacciones son dos3 /. Carbamoil 0os0ato sintetasa3 esta enima es inhibida por T4, uno de los productos !nales de la -ía. 4or el contrario es acti-ada por 4&44, %ue no es su sustrato. +. Asapartato carbamoil trans0erasa3 por su parte, esta enima es inhibida por <4 y CT4, tambi6n productos !nales; y es acti-ada por sus sustratos carbamoil 0os0ato y Aspartato. Además, se da un 0eed*bacD negati-o en la 0ormaci"n de CT4 a partir de T4, lo %ue asegura ni-eles e%uilibrados de CT4 y T4, este ltimo 0actible de con-ertirse en TT4.
B!a de 1ecicla4e, recuperación o salvata4e de pirimidinas
.
El recicla4e de pirimidinas es reali"ado por la pirimidina nucleósido monofosfato transferasa, cuya reacción general se puede representar como sigueH
#i0erencias y seme>anas en la síntesis de purinas y pirimidinas.
9atabolismo de pirimidinas.
El recambio de los ácidos nucleicos da lugar a la liberación de nucleótidos de pirimidina y purina. La degradación de los nucleótidos pirmid!nicos siguen la ruta que los convierte en nucleósidos por acción de fosfatasas inespec!ficas. La citidina y desoxicitidina son desaminadas a uridina y desoxiuridina, por la nucleósido pirimidina desaminasa. La uridina fosforilasa catali"a la fosforólisis de la uridina, desoxiuridina y timidita, para formar las bases pirim!dinicas uracilo y timina como producto final
Las bases pirm!dicas son degradadas %asta productos muy solubles y fácilmente eliminados o utili"ados por las clulas.
El uracilo recibe dos %idrógenos donados por $'*F para convertirse en di%idrouracilo. *osteriormente se produce, por %idrólisis, apertura y ruptura del anillo pirimid!nico para formar Kalanina, 9?/ y F2 como producto final. inguno de estos productos es exclusivo de la degradación del uracilo, por lo que no puede estimarse el recambio de los nucleótidos de citosina y de uracilo a partir de los productos finales de esta v!a.
La timina es %idrogenada a di%idrotimina en una reacción en la cual participa $'*F. Luego el ciclo se abre y se produce Kaminoisobutirato, 9?/ y F2. Eventualmente, el Kaminoisobutirato puede convertirse en succinil9o$, que puede ingresar al ciclo del ácido c!trico. *or otro lado, el ácido Kaminoisobut!rico es excretado por la orina en el %ombre, y se origina exclusivamente a partir de la degradación de timina. &e puede, por tanto, estimar el recambio de '$ o de los nucleótidos de timidina midiendo la excreción de Kaminoisobutirato. *acientes con cáncer sometidos a quimioterapia o radioterapia, procesos en los que se matan
.
8ormación de 'esoxirribonucleótidos
La enima ribonucle"sido*12*di0os0ato reductasa, catalia la reacci"n en la %ue se reduce el C+ de la ribosa de los ribonucle"tidos di0os0ato (A#4, G#4, #4 y C#4) para dar los correspondientes +2* desoirribonucle"tidos di0os0atos. La enima re%uiere una coenima de ba>o peso molecular llamada tiorredoina, %uien reduce el C+ del acar, pre-ia reducci"n de 6sta por un $A#4I. La regulaci"n se da por los productos, %ue actan como e0ectores negati-os.
8osforilación de nucleósidos y nucleótidos. *apel de nucleósido y nucleótido quinasa.
Los nucle"sidos e"genos o end"genos de la c6lula son sustratos de la nucle"sido %uinasa especí!ca para cada uno de ellos. 'l producto, un nucle"tido mono0os0ato ($<4), es el sustrato de una nucle"tido mono0os0ato %uinasa, dando un nucle"tido di0os0ato ($#4) para %ue luego este se con-ierta en un tri0os0ato ($T4) por acci"n de una nucleotido di0os0ato %uinasa. Las dos ltimas enimas no son especí!cas para los distintos nucle"tidos. 'n cada reacci"n de 0os0orilaci"n se utilia un AT4 como dador del grupo 0os0ato. 'stas reacciones son particularmente importantes en una c6lula como el eritrocito %ue no puede 0ormar nucle"tidos de no-o.
Api!a!i"n C#ni!a$ Comp%e&to& '%e o(&ta!%i)an e meta(oi&mo *e o& n%!e"ti*o&+ %tii)a!i"n !omo a,ente& '%imioter-pi!o&$
La s!ntesis de novo de nucleótidos pur!nicos y pirimid!nicos es cr!tica para la replicación, mantenimiento y función celular normales. La regulación de estas v!as es importantes ya que defectos en las en"imas
reguladoras producen estados patológicos. &e %an sinteti"ado o aislado (como productos naturales de plantas, %ongos o bacterias) muc%os compuestos que son análogos estructurales de las bases o los nucleósidos utili"ados en la reacciones metabólicas. Estos compuestos son in%ibidores relativamente espec!ficos de en"imas implicadas en la s!ntesis o interconversión de nucleótidos. Estos fármacos, útiles en terapia de cuadros cl!nicos, se %an clasificados en antimetabolitos, antifolatos, antagonistas de la glutamina y otros compuestos.
Antimeta(oito&H son, generalmente, análogos
Anti.oato&+ compuestos que obstaculi"an la formación
Anta,oni&ta& *e a ,%tamina+ en la clulas tienen
estructurales de las bases o nucleósidos pur!nicos y pirimid!nicos que obstaculi"an centros metabólicos muy espec!ficos. 3uc%o de los actuales quimioterapicos pertenecen a este grupo. de tetra%idrofolato (+F8) a partir de di%idrofolato (F/folato) por in%ibición de la di%idrofolato r eductasa. lugar muc%as reacciones en las que la glutamina actúa como dador de grupos amino. Estas reacciones de amidación son muy cr!ticas para la s!ntesis de novo del anillo pur!nico (2 y ), en la conversión de <3* en 53*, en la formación del carbamoil fosfato citosólico, en la conversión de 0+* a 9+* y en la s!ntesis de $': . Los compuestos que in%iben estas reacciones se conocen como antagonistas de la glutamina.
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'OALAC:9$ 4'&
n pro0esor de la acultad de armacia de H/ a@os de edad recibi" un homena>e acad6mico E días antes de su ingreso en el hospital. #espu6s de la ceremonia, pas" la -elada con los amigos en una reuni"n %ue el mismo describi" como =etremadamente >o-ial?. A la ma@ana siguiente sinti" un dolor sordo en el Janco superior i%uierdo, %ue se 0ue agra-ando hasta llegar a hacer necesaria la hospitaliaci"n. 'n la eploraci"n no se detectaron signos de en0ermedad mani!esta. 'n el momento del ingreso se tom" una muestra de orina, cuyo 4I era de E,1 y %ue contenía proteínas. 'n el eamen microsc"pico del sedimento de esta orina se obser-aron !nos cristales y abundantes cilindros. 8e obtu-o una muestra de orina de +E horas, %ue contenía //1 mg. de proteínas y /,1+g ( mmol) de ácido rico. La concentraci"n s6rica de ácido rico era de //,B mgdl (P,MP mmollt); los -alores normales están comprendidos entre 5,1 y M mgdl (de P,+ a P,E mmoll)
