ARTÍCULO DE REVISIÓN Diarreas Dr. Héctor Aguirre Alvarado. Residente de 2º año de Infectología Pediátrica, Antiguo Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde Cynthia Karina González Íñiguez, Jesús Oscar Moya Romero, Jesús Manuel González Gómez. Médicos Internos de Pregrado, Antiguo Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde Enrique Reynaga Moreno. Médico Interno de Pregrado, Hospital General de Zona 110, IMSS.
Introducción La enfermedad diarreica infecciosa es un problema de salud muy importante a nivel mundial. Millones de personas han muerto debido sobre todo a las complicaciones asociadas como deshidratación, sepsis, alteraciones hematológicas entre otras, y se identifica como la segunda causa morbi-mortalidad a nivel mundial en la población general (1). El tipo de población más vulnerable y en la que se encuentra una mayor prevalencia de la enfermedad es en los extremos de la vida (niños y adultos mayores), inmunosuprimidos, estados socioeconómicos bajos, malas condiciones de higiene y saneamiento, en las que se incluye una mal manejo de heces y mal estado de alimentos y agua que se consumen; y los países en vías de desarrollo (2). Para entender mejor a las enfermedades diarreicas, existen diversas nomenclaturas para poderlas clasificar; por ejemplo, por su tiempo de evolución en agudas, persistentes o crónicas (1), según su agente infeccioso en virus, bacterias o parásitos (3), o de acuerdo al tipo de patogenicidad del agente involucrado, la cual se clasifica en 2 distintos tipos de síndromes clínicos: diarrea inflamatoria y diarrea no inflamatoria (2).
Definición Es una alteración en el movimiento intestinal normal por un incremento en el contenido de agua, volumen o frecuencia de las heces. También se puede definir como una disminución en la consistencia y un aumento en la frecuencia de las evacuaciones, más de 3 por día (1); cualquier evacuación con sangre reportada en 24 horas, se puede puede determinar como diarrea (4). Además es importante conocer el gasto fecal. Gasto fecal es la cantidad de heces en mililitros por kilogramo de peso por día. Un gasto fecal de más de 10ml/Kg./día se considera anormal. A partir de la edad escolar y en adultos, se considera anormal más de 200 gramos por día (5, 6). Diarrea aguda: Es la que presenta menos de 14 días de duración. Diarrea infecciosa: Diarrea ocasionada por algún agente infeccioso (bacteria, virus, parásito) Diarrea inflamatoria: Síndrome caracterizado por fiebre, severo dolor abdominal, tenesmo y evacuaciones de pequeña cantidad, con moco y sangre. El diagnóstico se realiza mediante la observación de más de 10 leucocitos polimorfonucleares en el examen microscópico en un frotis de heces teñido con azul de metileno. Otra forma de obtener el diagnóstico es mediante la presencia de lactoferrina en las heces (4,6).
Epidemiología La diarrea representa una causa importante de morbi-mortalidad infantil en todo el mundo. En 2 2006, las muertes por diarrea se calcularon en 4 millones por año a nivel mundial. Se ha reportado un rango de 740 millones a un billón de casos de diarrea por año a nivel mundial (1), y alrededor de 5 millones de muertes por año, siendo la segunda causa de mortalidad en el mundo, con una tasa 363 defunciones por 100 000 nacidos vivos en la población de lactantes de menores de un año de edad, y de 50 defunciones por 100,000 niños de uno a cuatro años de edad (7). En Estados Unidos se estiman hasta 99 millones de casos por año, con 2.2 millones de visitas hospitalarias (3). Los niños menores de 5 años son la población más susceptible de padecer el síndrome, el cual ocasiona 20 millones de casos por año en Estados Unidos, con 200 000 admisiones hospitalarias y 400 muertes al año (3). En nuestro país, en el año de 2005, se registraron 1’630,873 casos de diarrea reportados en niños menores de 5 años, siendo la segunda causa de morbilidad en pacientes de esta edad (8). En Jalisco en el mismo año, se reportaron 111,932 casos en niños menores de 5 años (8). En el mismo año, en el servicio de Infectología del Hospital Civil “Fray Antonio Alcalde” de la ciudad de Guadalajara Jal., se atendieron a 24 niños con diagnóstico de diarrea inflamatoria (9).
Etiología En caso de diarrea infecciosa, los microorganismos causantes de la diarrea varían según la localización geográfica. En los países en vías de desarrollo los niños se infectan con patógenos bacterianos y parásitos, mientras que en los países desarrollados se contagian con Rotavirus y (10) otros virus y con G. Lamblia durante los primeros 5 años. Las diarreas agudas del lactante pueden ser debidas tanto a factores infecciosos (enterales o parenterales) como no infecciosos. Los factores infecciosos (bacterias, virus y parásitos) son la principal causa de 2 diarrea.
Enteropatógenos Bacterianos
(11).
Son responsables del 15% de los casos Pueden producir diarrea inflamatoria o no (10) inflamatoria y algunos pueden asociarse a manifestaciones clínicas. Diarrea Inflamatoria (colitis, enterocolitis): se asocia a especies de Salmonella, Sighella, , E.Coli Entoroinvasiva y enterohemorrágica, especies de Aeromonoas , C. Jejuni, C. Difficile, Plesiomonas Shigelloides, V. Parahemolyticus y Y. Enterocolitica. Diarrea No Inflamatoria (enteritis, gastroenteritis): Puede deberse a E.Coli enteropatógena (10) y enterotoxígena y V. Cholerae, así como algunos de las inflamatorias. •
•
Entero patógenos Víricos. Las diarreas agudas virales constituyen la causa más frecuente en la actualidad, representan (11) del 50 al 70% de los casos y pueden producir diarrea no inflamatoria. Los cuatro agentes causales son rotavirus, adenovirus, astrovirus y calicivirus. El CMV y VHS se presentan en inmunodeprimidos (10). El rotavirus representa la principal causa de gastroenteritis en el lactante.
Enteropatógenos Parasitarios. Giardia Lamblia es el más frecuente en EE.UU. En México el Cryptosporium Parvum, es el más común, además C. Cayetansis, E. Histolytica, E. Stercolaris, I. Belli, E. Benesusi y E. (10) Intestinales, los 3 últimos se encuentran en los pacientes con SIDA. Suelen afectar a niños (11) mayores de un año. En las diarreas no infecciosas se involucran diferentes causas como digestivas, electrolíticas, inmunológicas, endocrinológicas entre otras. Las principales patologías asociadas son desequilibrios electrolíticos, trastornos de mala absorción, diabetes mellitus, fibrosis quística, (13) enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, entre otros .
Fisiopatología Toda diarrea se caracteriza por la alteración de los procesos de absorción o de secreción de agua y de electrolitos, principalmente de sodio. Cualquiera que sea el mecanismo, la consecuencia última será la pérdida anormal de agua y electrólitos por las heces y la depleción (10) hidroelectrolítica que condiciona un estado de deshidratación patente o potencial. (10, 11)
Actualmente se consideran cuatro mecanismos por los que se produce la diarrea. Secretora (mecanismo entero-tóxico). Las bacterias tienen la capacidad de adherirse al epitelio de la mucosa del intestino delgado, pero no lo invaden, permaneciendo el epitelio intacto. Ejercen su acción patógena a través de exotoxinas que se unen a la adenilatociclasa o guanilatociclasa, activando el AMPc o GMPc. Estimulan el mecanismo secretor de cloro y producen una inhibición de la reabsorción de sodio y cloro. Dando lugar a un aumento en la luz intestinal de agua y electrolitos ocasionando una diarrea profusa y (10, 11) acuosa de tipo secretor, no inflamatoria (Colera, E. Coli enterotoxigénica). Mecanismos enteroinvasivo . Los patógenos son capaces de invadir y lesionar las células epiteliales de la mucosa intestinal y/o provocar inflamación de la lámina propia con formación de microabscesos y ulceraciones de la mucosa. Producen las lesiones en el colon y la porción final del intestino delgado. El mecanismo fundamental es una inhibición de la absorción de agua, electrolitos y glucosa, ocasionando una diarrea de tipo inflamatoria con sangre, moco y presencia de leucocitos en las heces acompañados a menudo de fiebre y dolor abdominal tipo pujo y tenesmo (Shigella, Salmonella, E. . (11) Histolytica) Mecanismo Citopático . El patógeno coloniza los enterocitos de las vellosidades disminuyendo la producción de las disacaridasas encargadas de la absorción de la lactosa, •
•
•
•
lo que provoca aumento de la osmolaridad en la luz intestinal y condiciona mayor secreción de agua que se pierde a través de las heces además, ocasiona su destrucción y reemplazo acelerado por enterocitos inmaduros que migran de las criptas. Estas células son más secretoras que absortivas y tienen disminuida su capacidad de absorción de sodio y la actividad lactásica. Las células de las criptas, encargadas de reparar las vellosidades lesionadas, migran para sustituirlas en un periodo de 24 a 72 horas, con lo que desaparece la diarrea. Da lugar a una diarrea acuosa, de tipo osmótico y secretor, acompañada .(11) frecuentemente de vómitos y fiebre (rotavirus) Osmótica. Se debe a la presencia de solutos absorbibles en la luz intestinal, se da a causa (13) de una mala digestión y/o a la toma de fármacos.
Manifestaciones Clínicas: La fisiología particular de la infancia en relación a la edad y el tipo de germen causal, determina en buena medida el tipo de clínica presente y el mayor o menor grado de otros síntomas acompañantes. Además de la diarrea pueden coexistir: vómitos, fiebre, dolor abdominal y deshidratación. La deshidratación se diagnostica por inspección y exploración (tabla I) y se confirma por la pérdida de peso, que determina el grado de gravedad del cuadro: leve (pérdida del 3 al 5%) moderada (pérdida del 5 al 10%) y grave (pérdida mayor o igual del 10%) (Tabla II). En general, algunos signos clínicos pueden hacer sospechar una etiología viral o bacteriana (Tabla III). El diagnóstico es fundamentalmente clínico, no precisando en asistencia primaria, en la mayoría de los casos, de pruebas complementarias.
Tabla I Algunos signos de deshidratación Extracelular Isotónica
Intracelular Hipotónica
Pliegue Fontanela hundida Ojos hundidos Mucosas secas Apecto tóxico Convulsión Gravedad
Hipertónica Fiebre Irritabilidad Sed Afectación neurológica
Tabla II Grados de deshidratación
Síntoma
Leve (3-5% de
Moderada(5-10% de
Severa(>10% de perdida del
perdida del peso corporal) Normal, fatigado, irritable Sediento, ansioso a beber
peso corporal)
Estado mental
perdida del peso corporal) Alerta
Normal o incrementada Normal o incrementado Normal o rápido Ligeramente hundidos Disminuidos Secos Retrocede en 2 seg. 3-5 segundos Frías Disminuido
Taquicardia, bradicardia en caso severo Débil o impalpable
Sed Frecuencia cardiaca
Toma normalmente, puede no aceptar líquidos Normal
Calidad del pulso
Normal
Respiraciones Ojos
Normal Normal
Lagrimas Boca y lengua Pliegue cutáneo Llenado capilar Extremidades Gasto urinario
Presentes Húmeda Retrocede al instante <2 segundos Temp. Normal Normal o disminuido
Apático, letárgico, inconsciente Bebe pobremente, no puede beber
Profundo Profundamente hundidos ausentes Resecos Retrocede en > de 2 seg. >5 segundos Frías; moteadas; cianóticas Mínimo o ausente
Tabla III Algunas diferencias clínicas de la gastroenteritis aguda según su etiología Secretor Inflamatorio/disentérico Mecanismo patogénico Acuosa, ácida, cuerpos Agua, moco y sangre Diarrea Fiebre Estado general Germen
reductores + Febrícula Regular Deshidratación rápida E. coli enterotoxigénica Rotavirus Norwalk Giardia Cryptosporidium Intoxicación alimentaria
Leucocitos Fiebre Séptico
Salmonella Campylobacter Shigella E. coli invasiva Aeromonas
Diagnóstico El diagnóstico de diarrea inflamatoria se realiza mediante un frotis de heces con tinción de azul de metileno (citología de moco fecal), al observar la presencia de 10 o más polimorfonucleares por campo visual en el microscopio en 4 o más campos. La sensibilidad de esta prueba es de (2,6) 60 a 70%, con una especificidad de 84% . En países subdesarrollados la sensibilidad es de (14) 50% y la especificidad de 83% . La ventaja de esta prueba es la facilidad con la que se realiza, así como su bajo costo. La desventaja es la experiencia del examinador, además de (11) que debe realizarse inmediatamente posterior a la evacuación del paciente . Otra prueba que se utiliza es la detección de lactoferrina en las heces, que es una medida indirecta de la presencia de leucocitos en las heces. Se realiza mediante una tira reactiva mediante aglutinación de látex (Leuko-Test, TechLab Inc). Presenta una sensibilidad de 92% y una especificidad de 79%. La ventaja de esta prueba, es que se puede realizar de una manera más rápida y práctica que la citología de moco fecal, así como su mayor sensibilidad. Además (2) puede realizarse en muestras de heces con mayor tiempo de ser obtenidas . Su desventaja (1) es un costo elevado y de tener falsos-positivos en lactantes . Sin embargo, el estándar de oro para el diagnóstico de etiología bacteriana en un cuadro de diarrea inflamatoria, es el coprocultivo.
Tratamiento La atención eficaz y oportuna de la enfermedad diarreica comprende tres acciones principales: la administración de líquidos en forma de tés, agua de frutas, cereal y Vida Suero Oral (VSO), así como mantener la alimentación habitual. Ambas acciones evitan por un lado la deshidratación y por el otro la desnutrición. El manejo de los casos de enfermedades diarreicas se basa en tres planes generales de tratamiento:
Plan A: Para pacientes con enfermedad diarreica sin deshidratación con atención en el hogar: 1 Continuar con la alimentación habitual; 2 Aumentar la ingesta de los líquidos de uso regular en el hogar así como VSO: de este último, en los niños menores de un año de edad, ofrecer media taza (75 ml) y en los mayores de un año, una taza (150 ml) y administrarlo a cucharadas o mediante sorbos pequeños, después de cada evacuación.
3 Capacitar a la madre para reconocer los signos de deshidratación y otros de alarma por enfermedades diarreicas: sed intensa, pobre ingesta de líquidos y alimentos, numerosas heces líquidas, fiebre, vómito y sangre en las evacuaciones, con el propósito de que acuda nuevamente a solicitar atención médica en forma oportuna.
Plan B: Para pacientes con diarrea y deshidratación con atención en la unidad de salud: 1 Administrar Vida Suero Oral 100 ml por kilogramo de peso, en dosis fraccionadas cada 30 minutos durante cuatro horas;
2 Si el paciente presenta vómito, esperar 10 minutos e intentar otra vez la hidratación oral, más lentamente;
3 Al mejorar el estado de hidratación, pasar al Plan A. En caso contrario, repetir el Plan B por otras cuatro horas, de no existir mejoría pasar al Plan C;
4 Si los vómitos persisten, existe rechazo a VSO, o gasto fecal elevado (más de 10 g/kg/hora o más de tres evacuaciones por hora) se hidratará con sonda nasogástrica, a razón de 20 a 30 ml de Vida Suero Oral por kilogramo de peso, por hora.
Plan C: Para pacientes con choque hipovolémico por deshidratación: 1 Iniciar inmediatamente administración de líquidos por vía intravenosa, con solución Hartmann; si no se encuentra disponible, usar solución salina isotónica al 0.9%, de acuerdo con el siguiente esquema:
PRIMERA HORA 50 ml/kg • •
•
•
SEGUNDA HORA 25 ml/kg
TERCERA HORA 25 ml/kg
Evaluar al paciente continuamente. Si no mejora, aumentar la velocidad de infusión. Cuando pueda beber (usualmente en dos a tres horas), administrar VSO, a dosis de 25 ml/kg/hora; mientras continúan líquidos IV. Al completar la dosis IV, evaluar al paciente para seleccionar Plan A o B y retirar venoclisis, o repetir Plan C. Si se selecciona el Plan A, observar durante dos horas para asegurarse de que el responsable encargado del paciente puede mantenerlo hidratado con VSO y alimentarlo en su domicilio.
La rehidratación parenteral sólo esta indicada en pacientes con deshidratación grave, choque, estado séptico, íleo paralítico, alteración de la función renal, vómitos incoercibles, pérdidas fecales importantes (> 10ml/ kg/h). La rehidratación rápida y la reposición de las pérdidas en curso deben efectuarse en las (10, 13) primeras 4-6 horas, utilizando una solución apropiada, como la recomendada por la OMS, (11,15) las cuales deben contener electrolitos y glucosa En la actualidad, debido a que la glucosa genera una alta osmolaridad se tiende a utilizar en su lugar polímeros de glucosa de cadena corta (almidón) de arroz u otros cereales en la solución. Estas soluciones son efectivas para corregir la deshidratación y ofrecer la ventaja adicional de (11) reducir el volumen y duración de la diarrea. Las soluciones a base de arroz y electrolitos son las que han mostrado mayor reducción del gasto fecal en pacientes con cólera. En niños deshidratados por diarrea de etiología diferente al cólera, con gasto fecal alto durante la hidratación con la solución estándar, el uso de atole de arroz, sin electrolitos, después de cuatro horas de administración de la solución con electrolitos, reduce rápidamente el gasto fecal y permite su hidratación. La solución se prepara con 50 gramos de harina de arroz comercial en un litro de agua, sometidos a cocción durante diez (17) minutos y reaforando a un litro con agua para reponer la evaporada durante el cocimiento. Realimentación. Una vez finalizada la rehidratación, el paciente debe recibir de forma precoz la (10, 11) ingesta de alimentos, lo más tarde en 24 hrs. después del inicio de la rehidratación Con ésta se consigue evitar las consecuencias nocivas del ayuno (malnutrición) y prevenir el déficit (11) proteico-calórico ligado a la enfermedad, ejerciendo además otros beneficios. Aunque en muchas ocasiones el cuadro se auto limita, el uso empírico de antibióticos en las fases iníciales del cuadro de diarrea inflamatoria muestra algunos beneficios, como acortar el tiempo de duración de la diarrea, la duración del tenesmo y la fiebre, disminuye la excreción de organismos infecciosos, reduce el riesgo de contagiosidad, reduce el estado de portador y evita algunas complicaciones como sepsis o bacteriemia, sobre todo en paciente con algún tipo (6) de inmunosupresión . Por años, antibióticos como ampicilina, trimetroprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), ácido nalidíxico han sido utilizados para el manejo de shigelosis, salmonelosis y otros cuadros de diarrea invasora; sin embargo, en los últimos años, existe una alta frecuencia de resistencia por (6,17,18) parte de los principales agentes infecciosos entéricos a estos antibióticos por lo que se
recomienda el uso de otro tipo de medicamentos como cefalosporinas de tercera generación (Ej. ceftriaxona), fluroquinolonas (Ej. ciprofloxacino) en los que se ha visto una buena respuesta clínica , así como de macrólidos (Ej. azitromicina), sobre todo en cuadros de (6,18,19) shigelosis y campilobacteriosis . Diversos estudios se han realizado con el afán de (18,19,20) comparar la efectividad, tolerabilidad y seguridad de estos antibióticos . Por todo lo anterior, en cuadros de diarrea aguda infecciosa inflamatoria, el manejo empírico inicial con antibióticos es razonable. Ceftriaxona, ciprofloxacino y azitromicina son buenas alternativas de manejo.
Ceftriaxona Es una cefalosporina de tercera generación. Su mecanismo de acción es análogo a la de las penicilinas, lo ejerce mediante la fijación a las proteínas fijadoras de penicilinas específicas (PBP), inhibiendo la síntesis de la pared celular y la activación de las enzimas autolíticas en la pared celular, causando la muerte bacteriana. Su actividad antimicrobiana es básicamente frente a bacterias gram negativas y algunos cocos gram positivos como neumococo sensible (21,22) . Sus principales efectos adversos son reacciones de anafilaxia, exantemas cutáneos, nefritis intersticial, colitis pseudomembranosa, colestasis, granulocitopenia y anemia hemolítica. Ciprofloxacino Forma parte del grupo de las fluroquinolonas. Su mecanismo de acción es inhibir la DNA girasa de las bacterias, una enzima esencial para la duplicación del DNA. Su actividad antimicrobiana es frente a bacterias gram negativas como enterobacterias y Pseudomonas, además de algunos cocos, Mycoplasma, Chlamydia. También se ha establecido como una terapia alternativa para tuberculosis fármaco-resistente. Sus principales efectos adversos son náuseas, vómito, diarrea, cefalea e insomnio. No se ha (21,22) . comprobado los efectos sobre el cartílago de crecimiento en humanos Azitromicina Forma parte de los macrólidos de segunda generación. Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de la subunidad ribosomal 50S, parte esencial para la traducción del RNA bacteriano y por ende la producción de péptidos bacterianos. Su actividad antimicrobiana principal es frente a bacterias atípicas como Mycoplasma, Chlamydia ; cocos gram positivos como estreptococo beta hemolítico y neumococo sensible; enterobacterias como Shigella, Salmonella y Campylobacter ; y otras como Helicobacter pylori, Toxplasma, micobacterias no tuberculosas, entre otras. Sus principales efectos adversos son sabor metálico, náuseas, dolor (21,22) . abdominal, cefalea, colestasis, trombocitopenia entre otras
Prevención La adecuada higiene personal y las medidas que eviten la contaminación de aguas y alimentos son fundamentales en la prevención de la diarrea aguda. La lactancia materna confiere protección frente a las infecciones intestinales. El desarrollo de vacunas contra gérmenes causales puede suponer un avance determinante en el control de la diarrea. La vacuna contra el rotavirus parece proteger contra la infección y (23) sobre todo disminuir la gravedad del cuadro clínico
Pronóstico En la cumbre mundial en favor de la infancia de 1990, mas de 150 países se comprometieron a alcanzar en 1995 una cobertura de la terapia de rehidratación oral de 80% así como otras medidas con vistas a reducir en un 50% la mortalidad por diarrea en el año 2000, lo cual se ha cumplido, avance médico más notable del siglo XX. En México, junto con otras intervenciones, ha contribuido a disminuir 75% las muertes por diarrea en niños, de 26,606 en 1983 (tasa de (6) 249.9) a 6,748 en 1993 (tasa de 62.9). REFERENCIAS: 1.- Richard L. Guerrant, Tho mas Van Gilder, Nathan M. Thielman. Practice Guidelines for the management of infectious diarrhea. Clinical Infectious Disease 2001; 32:331-50. 2.- Julia I. Gore, Christina Surawicz. Severe Acute diarrhea. Gastroenterol Clin N Am 32 (2003) 1249-1267. 3.- David K. Turgeon, Thomas R. Fritsche. Laboratory Approaches to infectious diarrhea. Gastroenterology Clinics Volumen 30, Number 3, Sept 2001. 4.- Alexandra Ilnyckyj MD, Clinical Evaluation and Management of acute infectious diarrhea in adults. Gastroenterology Clinics, Vol 30, 3, Sept 2001.
5.-Jiménez San Emeterio J, Camps Rubiol T, Tratamiento de la diarrea aguda infantil en atención primaria. Inf Ter Sist Salud 1998; 22: 109-116. 6.- Nathan M. Thielman, Richard L. Guerrant. Acute Infectious diarrhea.. N Engl J Med 2004; 350: 38-47. 7.- World Health Organization. The management and prevention of acute diarrhea: practical guidelines. 3Ed. Geneva: World Health Organization, 1993. 8.- Dirección General de Epidemiología, SUIVE 2005-SSA 9.- Registro Básico de Información 2005. Servicio de Infectologia Pediátrica Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. 10.- Pickering LK., Zinder JD., Ca pitulo 176 Gastroenteritis. Tratado de Pediatría de Nelson. 11.- J Maldonado Lozano, MV Hernández Gómez, E Narbona López. La medicina hoy Diarrea aguda del lactante. JANO EMC Abril 2002; 62:1428:25-27 12.- Santiago Ucióz Rdz., Alcides Caicedo, Gabriel Llano García. Guías de pediatría práctica basadas en la evidencia. 1Ed 2003. Ed. Panamericana. 13.- Eiros T., Estebanez R., Iglesias L., Pardo M., Villanueva M., Protocolos de diarrea. Farmacia Profesional Marzo2001; 74-82 14.- Daniel M. Musher, Benjamín L. Musher. Contagious Acute Gastrointestinal Infectious. N Eng J Med 2004; 351: 2417-27. 15.- Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica. 6ta Ed. 1995. Ed. Moderno 17.- P.L. Winokur, R. Canton, J.M. Casellas, N. Legakis. Variations in the Prevalence of Strains Expressing an Extend- Spectrum B-lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe, the Americas, and Western Pacific Region. CID 2001: 32 (Suppl 2). 18.- Nguyen Tran Chinh, Christopher M. Parry. A Randomized Controlled Comparasion of Azithromycin and ofloxacin for treatment of multidrug-Resistance or Nalidixic Acid Resistant Enteric fever. Antimicrobial Agents and Chemoterapy 2000, Vol 4, No. 7, 1855-1859. 19.- Wilma Basualdo, Antonio Arbo. Randomized Comparison of Azithromycin versus Cefixime for treatment of Shigellosis in children. The Pediatric Infectious Disease journal, Vol 22, No. 4, April 2003. 20.- Eugene Leibovitz, Jacob Janco, Lolita Piglansky. Oral ciprofloxacin Vs intramuscular ceftriaxone as empiric treatment of acute invasive diarrhea in children, The Pediatric Infectious Disease Journal 2000; 1060-1068. 21.- Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica. 6ta Ed. 1995. Ed. Modern 22.- Karen L. Bowlware MD, Terrence Stoll MD. Antibacterial agents in Pediatrics. Infectious Disease Clinics of North America, Vol 18, Num 3. Sept 2003 23.- Pérez-Schael I, Guntinas MJ, Pérez M et al. Efficacy of the rhesus rotavirus-based quadrivalent vaccine in infants and young children in Venezuela. N Engl J Med 1997; 337: 1181-1187.