I.
INTRODUCCION.
Está claro que la humanidad se enfrenta a una catástrofe sanitaria sanitaria potencial. Para evitar este siniestro futuro será necesario hacer modificaciones en la conducta individual (una dieta y control del peso adecuados, niveles correctos correctos de actividad y ejercicio, y evitar el tabaco en todas sus formas), una dedicación de la política pública a colaborar con estos objetivos individuales y promoverlos, la educación continua de los profesionales de la medicina, y el desarrollo de fármacos hipolipemiantes que palien el problema cuando la conducta y las medidas de salud pública no logran sus objetivos. Está claro que las “estatinas”, como clase, son una exitosa aportación a esta tarea, pero es mucho lo que queda por hacer. La mayor parte del colesterol se transporta en la sangre unido a proteínas, formando unas partículas conocidas como lipoproteínas de baja densidad o LDL (del inglés Low density lipoproteins). Cuando la célula necesita colesterol para la síntesis de membrana, produce proteínas receptoras de LDL y las inserta en su membrana plasmática. Cuando el colesterol es captado pasa a loslisosomas lo slisosomas donde se hidrolizan los ésteres de colesterol dando lugar a colesterol libre, que de esta forma queda a disposición de la célula para la biosíntesis de las membranas. Si se acumula demasiado colesterol libre en la célula, ésta detiene tanto la síntesis de colesterol como la síntesis de proteínas receptoras de LDL, con lo que la célula produce y absorbe menos colesterol. Esta vía regulada para la absorción del colesterol está perturbada en algunos individuos que heredan unos genes defectuosos para la producción de proteínas receptoras de LDL y, por consiguiente, sus células no pueden captar LDL de la sangre. Los niveles elevados de colesterol en sangre resultantes predisponen a estos individuos a una aterosclerosis prematura, y la mayoría de ellos mueren a una edad temprana de un infarto de miocardio como consecuencia de alteraciones de las arterias coronarias. La anomalía se puede atribuir al receptor de LDL el cual puede estar ausente o ser defectuosa
II.
MARCO TEORICO
1. LIPOPROTEINAS: Las Lipoproteínas son moléculas compuestas de proteínas y de grasa, encargadas de trasladar el colesterol y otras sustancias grasas similares a través de la sangre a todas las partes del organismo. (A mayor diámetro, mayor contenido de lípidos) Su apariencia física es esférica, son hidrosolubles y presentan un núcleo de lípidos apolares, tales como el colesterol esterificado y los triglicéridos; están cubiertas por una capa externa hecha de apoproteínas, fosfolípidos y colesterol libre
2. CARACTERISTICAS: Las lipoproteínas son partículas esféricas, de un tamaño menor que los hematíes y solo son visibles al microscopio electrónico. Hablando de su estructura estas están formadas por una parte lipídica, y una proteica. Dentro de la lipídica encontramos colesterol esterificado y no esterificado, triglicéridos y fosfolipidos y en la parte proteica a las apolipoproteinas. 2
El colesterol en su forma esterificada se va a encontrar en el centro o core de la lipoproteina, y el colesterol no esterificado lo vamos a encontrar en una capa mas superficial junto a los fosfolípidos. El colesterol es una molécula derivada de los esteroides, y es esencial para nuestro organismo, esta presente en todas las células formando parte de las membranas celulares, en pequeña cantidad y no por eso menos importante, en el sistema nervioso central, recubriendo las vainas de mielina. Es precursor de hormonas esteroides (progesterona, estrógeno, testosterona y corticoesteroides. En la piel y por acción de los rayos solares se transforma en vitamina D. El ser humano dispone de colesterol gracias a dos vías: la exógena directamente a través de los alimentos y la endógena que sintetiza el hígado (la mayor parte). La mayor parte de la grasa ingerida se halla en forma de trigliceridos que en la luz intestinal son hidrolizados a ácidos grasos y glicerol. Estos se absorben y luego pasan a la circulación. Los ácidos grasos de cadena menor a 12 átomos de carbono circulan en la sangre unidos a la albúmina, o sea independientemente de las lipoproteinas. Los ácidos grasos de cadena larga son eterificados rápidamente y convertidos en trigliceridos y se los transportan dentro de las lipoproteinas en el núcleo o core junto al colesterol Los fosfolípidos se encuentran mas superficialmente formando una monocapa lipídica. Poseen una parte hidrófoba hacia adentro y una hidrófila hacia fuera. Entremezclados entre estos encontramos a moléculas de colesterol no eterificados. 3. TIPOS DE LIPOPROTEINAS: Existen diferentes tipos de lipoproteínas dependiendo de la densidad que ostenten: 3
Quilomicrones (son los encargados del transporte de los triglicéridos, fosfolípidos y del colesterol ingeridos en la alimentación, los recogen en el intestino delgado, llevándolos luego hacia los tejidos a través del sistema linfático; poseen baja densidad) Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL (son complejos sintetizados mediante el hígado que transportan los triglicéridos especialmente hacia los tejidos extra hepáticos, presentan una baja densidad, aunque superior a la de los quilomicrones) Lipoproteínas de densidad intermedia o IDL (es un complejo que se encuentra en la mitad del camino entre las lipoproteínas de muy baja densidad y las de baja densidad. Su duración es relativamente corta y se la halla normalmente en la sangre en concentraciones bajísimas) Lipoproteínas de baja densidad o LDL (la mayor cantidad del colesterol se transporta en la sangre unido a proteínas, cuyo resultado son justamente las lipoproteínas de baja densidad; cuando la célula demanda colesterol a instancias de la síntesis de la membrana produce este tipo de lipoproteínas, insertándolas en sus membranas plasmáticas) Lipoproteínas de alta densidad o HDL (se trata de las lipoproteínas que se ocupan del transporte del colesterol desde los tejidos hasta el hígado; como consecuencia de una de sus principales actividades, que es la de retirar el colesterol de las arterias y llevarlo de nuevo al hígado para su excreción, se la conoce popularmente como colesterol bueno; son las más densas y más pequeñas).
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COLESTROL “MALO” – PROTEINAS
DE BAJA DENSIDAD (LDL)
Es la lipoproteína de baja densidad (LDL) o colesterol malo, es perjudicial para el ormanismo porque cuando circula demasiado colesterol LDL en la sangre, se puede acumular lentamente en las paredes internas de las arterias que irrigan el corazón y el cerebro. Las LDL son los principales transportadores de colesterol en la sangre y sus concentraciones plasmáticas son controladas por un receptor específico (rLDL) que las retira de la circulación1. El defecto genético responsable de la HF está localizado en el rLDL, proteína de membrana cuyo gen se encuentra en el cromosoma 19, el cual consta de 18 exones y 17 intrones y se extiende a lo largo de 45 Kb. El rLDL es un polipéptido de 839 aminoácidos organizado en varios dominios En el extremo amino terminal se localizan 7 módulos ricos en cisteína (LA), de unos 40 aminoácidos cada uno, que constituyen la región de unión a las LDL. A continuación, dos dominios homólogos al factor de crecimiento epidérmico (EGF) preceden a 6 dominios YWTD (Y), implicados en la liberación de las LDL a pH ácido, a los que sigue una tercera repetición EGF. Después, aparecen sucesivamente un segmento glucosilado, un dominio transmembrana y, para terminar, una cola citoplásmica que constituye el extremo carboxilo terminal del receptor
VALORES DE COLESTEROL LDL 5
Actualmente, los valores más aceptados internacionalmente de colesterol LDL son los definidos por la American Heart Association (Sociedad Estadounidense del Corazón) (AHA):
Menos de 100 mg/dL Nivel óptimo de colesterol LDL, correspondiente a un nivel reducido de riesgo para cardiopatía isquémica. 100 a 129 mg/dL Nivel de LDL próximo al óptimo 130 a 159 mg/dL Fronterizo o limítrofe con alto nivel de LDL 160 a 189 mg/dL Alto nivel de LDL 190 mg/dL y superiores Nivel excesivamente elevado, riesgo incrementado de cardiopatía isquémica. Sin embargo, los niveles óptimos de colesterol LDL deben determinarse después de un análisis exhaustivo de los factores de riesgo de cada paciente, análisis que debe llevar a cabo un médicoespecialista.
III.
DESARROLLO DEL TEMA.
¿Cuál es la estructura del receptor LDL?
Receptor de LDL La lipoproteína de baja densidad (LDL) es una proteína de mosaico de ~ 840 aminoácidos (después de la eliminación del péptido señal), que media la endocitosis de rica en colesterol LDL . Es un receptor de la superficie celular que reconoce la apoproteína B100 que está embebido en la capa de fosfolípidos exterior de las partículas de LDL. El receptor reconoce también la proteína apoE encontrado en los remanentes de quilomicrones y remanentes VLDL (IDL). En los humanos, la proteína del receptor de LDL está codificada por el LDLR gen . Pertenece a la familia de lipoproteínas de baja densidad gen del receptor .
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Brown y Goldstein ganó un Premio Nobel por su identificación de la lipoproteína de baja densidad (LDL) en 1985 mientras estudiaban la hipercolesterolemia familiar .
Receptores de Lipoproteínas Receptores del LDL Las LDLs las principales portadoras de colesterol en el plasma llevando colesterol desde el hígado (por medio de la síntesis hepática de VLDLs) a los tejidos periféricos, sobre todo a las glándulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs también regresan el colesterol de vuelta al hígado. La absorción celular del colesterol en las LDLs ocurre luego de la interacción de las LDLs con su receptor (también llamado el receptor de apoB-100/apoE). La única apoproteína presente en las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la interacción con el receptor de LDL. El receptor de las LDL es un polipéptido de 839 aminoácidos que atraviesa la membrana de plasmática. Un dominio extracelular es responsable del reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es responsable del agrupamiento de los receptores de LDL en las regiones de la membrana de plasmática llamada depresión cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son rápidamente internalizados por endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH de los endosomas, lo que da lugar a la disociación del LDL de su receptor. La porción de las membranas de los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a la membrana plasmática y los endosomas que 7
contienen a las LDL se fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas ácidas de los lisosomas degradan a las apoproteínas y liberan los ácidos grasos libres y al colesterol. Según lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en las membranas de la célula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena en la célula. El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresión de la síntesis del receptor colesterol y por la inhibición de la síntesis de colesterol provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol intracelular que resulta de la absorción de las LDL tiene el efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo así el almacenamiento del exceso colesterol dentro de las células. Sin embargo, el efecto de la supresión de la síntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminución en la proporción en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de ésteres del colesterol cuando la ingestión dietética de grasa y de colesterol excede a las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse en la piel, tendones y (más grave) dentro de las arterias, llevando a la ateroesclerosis.
Receptor de LDL-proteínas Relacionadas (LRPs) El receptor de LDL-familia de proteínas relacionadas representa un grupo de estructura relacionados con las proteínas transmembrana que participan en una amplia gama de biológicos actividades, incluido el metabolismo de los lípidos, el transporte de nutrientes, la protección contra la la aterosclerosis, así como numerosos procesos de desarrollo. El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente representa el miembro fundador de esta familia de proteínas. El PRL incluyen LRP1, LRP1b, LRP2 (también llamado megalina), LRP4 (también llamado MEGF7 de múltiples factores de crecimiento epidérmico-como los dominios de la proteína 7), LRP5/6, LRP8 (también llamado receptor 2 de la apolipoproteína E), el receptor de VLDL (VLDLR), y LR11/SorLA1 (receptor de LDL en relación con el 11 repite la unión del ligando, clasificación de proteínas relacionadas con receptora que contiene una clase LDLR repite). LRP1 es también conocido como CD91 o α2 receptor macroglobulina. Esto del receptor se expresa en numerosos tejidos y es conocido por estar involucrado en diversos actividades que incluyen el transporte de las lipoproteínas, la modulación de derivado de plaquetas del receptor del factor de crecimiento-γ (PDGFRγ) de señalización, la regulación de la la 8
actividad de la célula de la proteasa de superficie, y el control de la entrada celular de las bacterias y los virus. Regulación de la actividad PDFGRγ media en los efectos protectores de la LRP1 en el desarrollo de la aterosclerosis. LRP1 se sintetiza como una 600kDa proteolíticamente precursor que se transforma en una proteína transmembrana 85kDa y un 515kDa proteínas extracelulares. La no-covalente de proteínas extracelulares asocia a la proteína transmembrana. LRP1 se ha demostrado que obligar a más de 40 ligandos diferentes que incluyen las lipoproteínas, proteínas de matriz extracelular, citocinas y factores de crecimiento, de la proteasa y los complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta amplia gama de ligandos demuestra claramente que es LRP1 implicados en numerosos procesos biológicos y fisiológicos. LRP2 fue originalmente identificado como un autoantígeno en un modelo de ratas la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis Heymann. LRP2 se expresa en numerosos tejidos y se encuentra en la superficie apical de las fronteras epiteliales como así como intracelularmente en endosomas. En el túbulo contorneado proximal de la LRP2 riñón participa en la reabsorción de numerosas moléculas. Se une LRP2 lipoproteínas, hormonas, vitaminas, proteínas de unión a la vitamina, proteasas y, complejos de inhibidor de la proteasa. La LRP5/6 proteínas sirven como co-receptores en la señalización de Wnt.
Receptores Carroñero El miembro fundador de la familia del receptor del carroñero fue identificado en estudios que trataban de determinar el mecanismo por el acumulado con LDL en los macrófagos en las placas de ateroma. Los macrófagos ingieren una gran variedad de macromoléculas con carga negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios llevaron a la identificación de dos tipos de receptores del carroñero macrófagos identificados como tipo I y tipo II. La investigación posterior determinó que el carroñero familia de receptores consta de varias familias de que se identifican como de clase A los receptores, los receptores de la clase B, mucina-como los receptores, y los receptores endoteliales. Después de la unión ligando de los receptores del carroñero puede ser internalizados, de forma similar para el proceso de internalización de los receptores de LDL, o pueden permanecer en el de la
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superficie celular y la transferencia de lípidos en la célula a través de cavéolas o pueden mediar en adhesión. La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrófagos del carroñero los receptores, así como un receptor de macrófagos adicional llamado MARCO (macrófagos del receptor con la estructura de colágeno). Los receptores de clase B son CD36 y receptor de tipo carroñero clase B I (SRBI). La mucina-como los receptores incluyen CD68/macrosialin y la mosca de la fruta de los receptores del carroñero; dSR-CI. El endotelio de obligar a los receptores de LDL oxidada y se llaman los LOX-1 receptores. El SR-BI proteína se ha demostrado que el receptor endógena de colesterol HDL en el el hígado. Además, el HDL-SR-BI en la interacción de las glándulas suprarrenales es el mecanismo para la entrega de colesterol a la hormona esteroide de síntesis Las células de este tejido. Obligar a las LAD primero a SR BI y, a continuación, los ésteres de colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la captación a través de cavéolas. El importancia del hecho de que el HDL-SR-BI sigue siendo complejo en la superficie celular es desprende de la observación de que esta interacción ligando-receptor es también que participan en la eliminación del colesterol de HDL en las células por el proceso de la transporte de colesterol inverso.
¿Qué eventos ocurren, a nivel de la membrana plasmática y citosólicamente, en la internalización y degradación del LDL?
La LDL se forma en el plasma como producto de la degradación de la VLDL por la acción de las LPL. A lo largo de este camino se producen muchas lipoproteínas de composición, tamaño y densidad intermedias, identificándose la IDL. Esta lipoproteína carece ya de Apo-C, por lo tanto sobre ella va actuar la LPL2, cuya acción es independiente del cofactor Apo-CII. En estado post-prandial aumenta progresivamente la concentración de IDL en el plasma después de un ayuno de 12 a 14 hs. Una vez constituida la LDL, ésta se encarga de acarrear el colesterol a los tejidos periféricos donde es requerido, para ello es reconocida por diversas células del organismo por medio de receptores específicos que permiten regular el equilibrio intracelular del colesterol. Los estudios realizados por Goldstein y Brown en cultivos de fibroblástos humanos, nos permitieron conocer la degradación de la LDL y explicar el 10
defecto de la hipercolesterolemia familiar. Estos investigadores comprobaron que el catabolismo de la LDL es mediado por receptores de membrana sensibles a la Apo-B. Estos receptores extrahepáticos se ligan a la LDL por intermedio de las Apo-B pero también son aptos para unirse a la Apo-E; es por eso que se los denomina receptores B/E (receptores duales). Una prueba de ello es la capacidad de unión a estos receptores de la fracción de HDL rica en Apo-E. Después de unirse al receptor, la LDL es internalizada, incorporándose a la célula por endocitosis. La vesícula endocítica es atacada por las enzimas hidrolíticas de los lisosomas. El componente proteico es degradado a aminoácidos y los ésteres de colesterol son hidrolizados por una lipasa ácida, la Colesterol Ester Hidrolosa que actúa a pH 4, generando colesterol libre. Este colesterol libre es utilizado para la síntesis de membranas celulares, pero principalmente tiene tres funciones reguladoras: 1) Inhibe la Ez 3-hidroxi-3metil-Glutaril-CoA-Reductasa, que es la enzima clave en la síntesis del colesterol. 2) Activa a la Ez Acil-CoA-Aciltransferasa (ACAT) que reesterifica el colesterol para su almacenamiento en forma de ésteres de colesterol. 3) Inhibe la síntesis de más receptores para la LDL, frenando así la toma de más LDL. La toma por las células eucariotas del colesterol desde el fluido extracelular constituye uno de los ejemplos mejor estudiados de endocitosis mediada por receptor dependiente de la formación de vesículas revestidas de clatrina. La mayoría del colesterol en la circulación sanguínea está asociado con proteínas formando diferentes complejos de lipoproteínas. La lipoproteína de baja densidad o LDLs (acrónimo de Low-Density Lipoprotein) es una de ellas. Las partículas de LDL son internalizadas en la célula a través de la unión a receptores para LDL (las substancias tales como las partículas LDL que se unen a una molécula receptora específica de la membrana son denominados ligandos), suceso molecular que pone en marcha el proceso de 11
endocitosis con los receptores de LDL, los cuales se agrupán entonces en las depresiones revestidas de clatrina, que son regiones de la membrana que tienen una red de la proteína clatrina yuxtapuesta a la cara citoplasmática (citosólica) de la membrana plasmática. La clatrina es un tipo de las varias proteínas de revestimiento que dirigen la formación de vesículas revestidas. Cuando la partícula de LDL se une a su receptor, el complejo receptor-LDL es internalizado (endocitado) por invaginación formándose una vesícula revestida de clatrina. Esta vesícula endocítica pierde entonces su cubierta de clatrina antes de fusionarse con el endosoma temprano. En el endosoma temprano, el complejo LDL-receptor se disocia, el pH interno ácido de este compartimiento favorece la disociación de la LDL de su receptor. La mayoría de los receptores son reciclados de nuevo a la membrana plasmática en un endosoma de reciclaje, mientras la partícula LDL será transportada al lisosoma, donde será degradada por las enzimas hidrolíticas, entre ellas una lipasa ácida hidroliza los esteres de colesterol (y triglicéridos) y el colesterol libre sale del sistema endosomal para ser llevados a otros compartimentos que incluyen la membrana plasmática y el retículo endoplasmático por los que el colesterol extracelular puede ser utilizado por la célula.
Endocitosis mediada por receptor
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Las LDL ( ) se unen al receptor de LDL en la cara extracelular de la membrana; éste se asocia entonces con clatrina y con la proteína adaptadora (1), con lo que se forman las caveolas que se cierran en vesículas recubiertas de clatrina ( 2); la clatrina se disocia de la vesícula y vuelve a la superficie celular ( 3); la vesícula se fusiona con un endosoma ( 4) cuyo bajo pH provoca la disociación de la unión entre receptor y LDL. El receptor libre vuelve a la membrana a través de una vesícula de reciclado (5), mientras que la LDL se degrada en el lisosoma ( 6). Su colesterol (•) se incorpora a la membrana lisosomal mientras que el componente proteico se degrada en aminoácidos (
IV.
) que difunden al citosol.
CONCLUSIONES: Para finalizar solo queremos destacar el papel importantísimo que cumplen dichas lipoproteínas como transportadoras de lípidos y especialmente de colesterol, de ahí la importancia de conocer su estructura, metabolismo, transporte y sobre todo sus valores normales para realizar una detección precoz y evitar complicaciones ya que conocemos que el alto índice de mortalidad cardiovascular es debido a la acumulación de estas lipoproteínas especialmente la LDL.
Las Lipoproteínas son moléculas compuestas de proteínas y de grasa, encargadas de trasladar el colesterol y otras sustancias grasas similares a través de la sangre Su apariencia física es esférica, son hidrosolubles y presentan un núcleo de lípidos apolares, tales como el colesterol esterificado y los triglicéridos; están cubiertas por una capa externa hecha de apoproteínas, fosfolípidos y colesterol libre
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V.
REFERENCIAS: LINKOGRAFICAS:
1. Definición de Lipoproteínas » Concepto en Definición ABC [Internet]. [cited 2012 Oct 27]. Available from: http://www.definicionabc.com/salud/lipoproteinas.php 2. Mutaciones del receptor de LDL que permiten considerar la hipercolesterolemia familiar dentro de las enfermedades del plegamiento de las proteínas - Editorial Elsevier [Internet]. [cited 2012 Oct 27]. Available from: http://www.elsevier.es/es/revistas/clinica-einvestigacion-arteriosclerosis-15/mutaciones-receptor-ldl-que-permitenconsiderar-hipercolesterolemia-13045125-originales-2003
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