CLASE N°6: ANEMIA POR ENFERMEDAD CRÓNICA & CID UNIDAD V – HEMATOLOGÍA | MEDICINA INTERNA II | MEDICINA | 2015 DR. DEMETRIO TORRES Anemia por Enfermedad Crónica La anemia por enfermedad crónica (AEC) o también llamada, anemia por mala utilización de hierro es la anemia hipoproliferativa que se presenta como manifestación asociada a otra patología, ésta representa la segunda causa en orden de frecuencia de las anemias en general, tras la ferropenia. Generalmente es una anemia normocítica normocrómica, sin embargo en estados avanzados de la enfermedad, puede llegar a ser microcítica hipocrómica. Es una entidad muy frecuente, especialmente en pacientes hospitalizados, constituyendo un tercio de las anemias hospitalarias y el primer lugar en esta categoría (dentro de las ambulatorias, la más frecuente es la ferropénica). Se asocia básicamente a un estado de inflamación crónica dado presente en tres grandes grupos:
Infecciosas: infección por VIH, tuberculosis, endocarditis infecciosa, micosis, osteomielitis, etc. Inflamatorias: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, tiroiditis, hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Neoplasias: linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, etc.
Otras causas de AEC pueden ser traumas severos, la insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. La anemia por enfermedad crónica es considerada una respuesta adaptativa del organismo a la presencia de inflamación crónica, creando hipoferremia inducida, que no sólo restringe al propio cuerpo del uso del hierro, sino que también lo restringe a distintos microorganismos infecciosos que se nutren de éste. De este modo, en algunos pacientes la susceptibilidad de infecciones aumenta al administrar hierro, sobretodo en pacientes con enfermedad renal crónica. Fisiopatología & Rol de la Hepcidina
Como base en esta condición, la médula ósea está en un estado hipoproliferativo que se acompaña de atrapamiento y acumulación de hierro en los macrófagos (atrapamiento del hierro en los depósitos del sistema mononuclear fagocítico), generando que los niveles séricos del metal bajen (hiposideremia) y que exista una baja en la disponibilidad de hierro para la síntesis de nueva hemoglobina. Existe también una incapacidad para aumentar la eritropoyesis en respuesta a anemia, debido a un aumento de la apoptosis intramedular de precursores eritroides, a una producción insuficiente de eritropoyetina que se asocia as ocia también a una respuesta eritropoyética disminuida a ésta misma hormona. Además, la sobrevida de los glóbulos rojos se hace más corta debido a una hiperactividad eritrofagocitósica del sistema mononuclear fagocítico hiperplasiado en el contexto del proceso inflamatorio. Por otro lado, la enfermedad asociada a AEC activa monocitos y linfocitos T, que producen interleucina 1 y TNF-α, citoquinas que a su vez actuarán sobre la médula ósea, en primer lugar sobre la unidad formadora de colonias de eritrocitos (CFU-E) disminuyendo la producción de glóbulos rojos. Y en segundo lugar, actuarán sobre la médula granulocíticas y generando granulocitos y más monocitos a través de la estimulación del factor estimulador de colonias granulocíticas granulomonocíticas granulomonocíticas (G-CSF y GM-CSF), lo que hace que generalmente en esta condición no se produzca leucopenia. El atrapamiento del hierro en los depósitos se debe a la acción de la hepcidina, una hormona peptídica de 25 aminoácidos secretada en el hígado, cuya producción es estimulada también por citoquinas inflamatorias (IL-6, en incremento también por el estado inflamatorio crónico), y que impide la salida del hierro almacenado en los macrófagos tisulares actuando sobre la ferroportina. La hepcidina produce inhibición de la absorción del hierro a nivel intestinal, inhibe el paso del metal a través de la placenta e inhibe, como se mencionó, su liberación desde los macrófagos, provocando la hiposideremia finalmente. El
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CLASE N°6: ANEMIA POR ENFERMEDAD CRÓNICA & CID UNIDAD V – HEMATOLOGÍA | MEDICINA INTERNA II | MEDICINA | 2015 DR. DEMETRIO TORRES factor común para estos efectos es la acción que tiene sobre el transportador ferroportina, que está presente en el macrófago, en la membrana basolateral del enterocito y en el hígado. La hormona interactúa con esta proteína transportadora, provocando que sea internalizada por la célula, con posterior degradación intracelular; además provoca baja en su transcripción, traducción y producción. De esta manera, se inhibe la producción de nueva ferroportina y se eliminan las ya existentes; inhabilitando a las células exportadoras de hierro, para cumplir está función. Laboratorio & Diagnóstico
La anemia se caracteriza por ser de tipo normocítica normocrómica, pero puede llegar a ser microcítica hipocrómica en estados muy crónicos de enfermedad. Generalmente la anemia es de grado moderado, de hemoglobina entre 8 y 11 g/dL (nunca menor a 8). Recuento de reticulocitos está normal o disminuido por ser una anemia de tipo arregenerativa y los reactantes de fase aguda se encuentran elevados. Los niveles plasmáticos de eritropoyetina están descendidos o no están lo suficientemente aumentados para el grado de anemia. En el perfil férrico, la sideremia (hierro sérico) estará baja, mientras que la ferritina se encuentra elevada por estar aumentados, en gran cantidad, los depósitos de hierro. La capacidad de fijación de hierro (TIBC o Total iron-binding capacity ) y la saturación de transferrina están disminuidas. La transferrina estará normal o disminuida. Diagnóstico Diferencial
A la hora de diagnosticar la condición de anemia por enfermedad crónica, hay que hacer la diferencia con otras anemias microcíticas como la anemia ferropénica (principal diagnóstico diferencial), síndromes mielodisplásicos y talasemias. También se enfrenta al grupo del resto de anemias normocíticas normocrómicas, como la anemia por sangrado agudo, las hemolíticas, por aplasia medular y por invasión medular. La anemia con sideroblastos en anillo es un síndrome mielodisplásico, infrecuente, pero importante diagnóstico diferencial de la AEC. Variable Ferremia Transferrina Saturación Transferrina Ferritina Citoquinas VCM
Anemia por enfermedad crónica
Anemia Ferropénica
↓ ↓
↓ ↑ ↓
Normal o ↑
↓
↑
Normal
Normal o ↓
↓
Normal o ↓
Tratamiento
El tratamiento y resolución de la anemia, ¡siempre! es el manejo de la enfermedad de base (procesos inflamatorios, infecciones crónicas, procesos tumorales, entre otras). Tener en cuenta el manejo de cualquier déficit nutricional y la corrección de alguna fuente hemorrágica. Actualmente se está estudiando fármacos antagonistas de la hepcidina, para posibles intervenciones futuras.
En aquellos pacientes cuyos niveles de eritropoyetina están descendidos (<500 mU/ml) o no suficientemente aumentados para el grado de anemia, y que presenten síndrome anémico, puede intentarse el tratamiento con la misma hormona (una prueba de buena respuesta es que a las 2 semanas la hemoglobina comienza a ascender, y también los niveles de sideremia, mientras que la ferritina baja). En caso contrario, ante la falta de respuesta inicial, se debería suspender por su elevado coste económico. Sin embargo, no se trata con eritropoyetina en nuestro país.
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CLASE N°6: ANEMIA POR ENFERMEDAD CRÓNICA & CID UNIDAD V – HEMATOLOGÍA | MEDICINA INTERNA II | MEDICINA | 2015 DR. DEMETRIO TORRES Coagulación Intravascular Diseminada La coagulación intravascular diseminada (CID) es un proceso patológico que se produce como resultado de la activación y estimulación excesiva del sistema de la coagulación y que ocasiona microangiopatía trombótica por depósito de fibrina en la microcirculación y fibrinólisis secundaria. En la CID la estimulación continuada del sistema hemostático desborda la capacidad de control del organismo, lo que lleva a la generación de cantidades masivas de trombina y plasmina, causales de las manifestaciones clínicas fundamentales del síndrome: trombosis, hemorragia o ambas. Patogenia
La CID se produce como consecuencia de una activación excesiva del mecanismo hemostático y de la incapacidad de los inhibidores fisiológicos de neutralizar la coagulación. La consecuencia es el depósito patológico de fibrina en la microcirculación, que causa isquemia tisular y contribuye al desarrollo de la disfunción multiorgánica. Los glóbulos rojos quedan atrapados entre las mallas de fibrina y sufren una rotura mecánica (esquistocitos), lo que favorece el desarrollo de anemia hemolítica microangiopática. El exceso de trombina y el subsiguiente depósito de fibrina favorecen la agregación plaquetaria y el consumo de factores de la coagulación. Además, la excesiva producción de plasmina en respuesta a la microtrombosis intravascular generalizada degrada el fibrinógeno, la fibrina y otros factores de coagulación. La hiperfibrinólisis y el consumo de factores, por su parte, favorecen la aparición de hemorragias. Se produce, además, un desbordamiento de los mecanismos de control y regulación de trombina y plasmina, por lo que estas proteínas circulan libremente por el torrente circulatorio mediando el síndrome clínico de CID. Durante la fibrinólisis los coágulos lisados por acción de la plasmina inducen la generación de productos de degradación del fibrinógeno (PDF) y dímero D, cuya presencia indicaría la coexistencia de trombina y plasmina en la circulación. En otras palabras, en el contexto de una enfermedad subyacente (sepsis, politraumatismos, neoplasias), se produce una entrada de factor tisular (FT) en el torrente circulatorio, que activa la vía extrínseca de la coagulación (recordar la derivación del complejo FT/VII a a la vía intrínseca, y a su vez sustancias extrañas (p. ej. detritus) activan la vía intrínseca, generándose grandes cantidades de trombina.
La activación de la coagulación conlleva: a) Consumo de factores (I, II, V, VII, VIII, XIII): todos los test de coagulación alargados. b) Formación de microcoágulos de fibrina: en ellos, por un lado, se consumen las plaquetas, originándose trombopenia , y por otro, al pasar los hematíes, éstos se fragmentan ( anemia hemolítica microangiopática ). c) Fibrinólisis secundaria que provoca: Aumento adicional del consumo de factores (niveles de f ibrinógeno muy bajos). Aumento de PDF, que inhiben la polimerización de la fibrina, la agregación plaquetaria, y la trombina. El resultado es la dualidad trombosis (por activación)-sangrado (por consumo de factores). Además, en esta situación se consume antitrombina en un intento de neutralizar el exceso de trombina circulante. La gravedad viene dada por la microtrombosis (origina insuficiencia en órganos) más que por la hemorragia.
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CLASE N°6: ANEMIA POR ENFERMEDAD CRÓNICA & CID UNIDAD V – HEMATOLOGÍA | MEDICINA INTERNA II | MEDICINA | 2015 DR. DEMETRIO TORRES Enfermedades Asociadas - Causas Sepsis:
sobre todo por gérmenes gramnegativos que liberan endotoxina, la cual es capaz de activar la vía intrínseca (mediante el lipopolisacárido) y la extrínseca (indirectamente por la destrucción de neutrófilos que liberan el contenido de sus gránulos). Hemopatías malignas: leucemia promielocítica . Tumores sólidos: páncreas, estómago, ovario, próstata (liberan FT y además son tejidos ricos en tPA). Hepatopatías . Complicaciones obstétricas : desprendimiento precoz de placenta, placenta previa, embolia de líquido amniótico, eclampsia, etc., que liberan FT. Picaduras de insectos y venenos de serpientes. Accidentes transfusionales y enfermedades autoinmunes graves (los complejos antígeno-anticuerpo dañan el endotelio y activan la coagulación). Clínica
Hay hemorragias múltiples (púrpura progresivamente confluyente, grandes hematomas, gingivorragias, epistaxis, hemorragias gastrointestinales y genitourinarias, etc.) y a la vez manifestaciones trombóticas (en extremidades, SNC, etc.), dando al conjunto un aspecto de gravedad que impresiona enormemente. La fiebre suele ser una manifestación frecuente, al igual que la acrocianosis. Las alteraciones hemodinámicas provocadas por los microtrombos, la activación de citoquinas y proteínas vasoactivas provocan la aparición de shock en la mayoría de los casos. La contribución de la hipovolemia por sangrado a la patogenia del shock suele ser mínima. Laboratorio
Las plaquetas están descendidas (por consumo en la formación de microtrombos), al igual que los eritrocitos (por la hemólisis microangiopática se observan esquistocitos). Todos los test de coagulación (TP, TTPa y TT) están alargados. Los niveles de fibrinógeno son muy bajos y los PDF están aumentados. Es posible detectar, entre las pruebas más específicas de activación de coagulación, la existencia de: los fibrinopéptidos A y B (los complejos trombina-antitrombina, y los dímeros D (estos últimos resultan de la acción de la plasmina sobre los polímeros entrecruzados de las mallas de fibrina). Tratamiento
Primero tratar la causa (la CID es siempre secundaria a otra enfermedad, por lo que siempre lo primero es tratar la causa), y a su vez la coagulopatía. Ésta puede controlarse con la administración de plasma fresco congelado, crioprecipitados (contiene los factores que se están consumiendo) y concentrados de plaquetas. En la actualidad se sigue evaluando el papel de la administración de inhibidores naturales de la coagulación (que también se consumen) como la antitrombina, la proteína C activada y el inhibidor de la vía del factor tisular para inhibir la tendencia procoagulante. Debe valorarse si existe predominio de la hiperfibrinólisis, y en tal caso, considerar cuidadosamente el empleo de antifibrinolíticos. El uso de heparina está siendo objeto de un gran debate, ya que puede favorecer el desarrollo de hemorragias (sobre todo en caso de procesos obstétricos o quirúrgicos).
Además, debe realizarse un adecuado tratamiento de soporte, con concentrados de hematíes, antibioterapia de amplio espectro, antitérmicos, fármacos vasoactivos (p. ej., dopamina), oxigenoterapia, corrección de la acidosis metabólica, etc., cuando sea procedente en cada caso.
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