Clase 10 Microbiología
Antimicrobianos Antimicrobiano s parte II Quedamos entonces en los antibióticos, que siguen inhibiendo la biosíntesis del peptidoglicán pero ahora son No betalactámico, que tienen la unción de inhibir la biosíntesis del peptidoglicán pero a tra!"s de otros mecanismos, no a tra!"s de la inhibición de la transpeptidasa porque como su nombre lo dice todos estos antibióticos no tienen la !ía betalactámica# Aquí tenemos estos dos e$emplos que son la %osomicina & la '( cicloserina, que en estos dos casos !amos a tener antibióticos que se unen a en)imas biosint"ticas# Ahora, estas en)imas que inhiben son parte de la ormación del monómero del peptidoglicán# *or e$emplo en el caso de la osomicina, lo que inhibe es una en)ima que es la acetil transerasa & por lo tanto inhibe la ormación del monómero a ni!el de los p"ptidos+ & así mismo la '( cicloserina inhibe una en)ima que tambi"n impide que se pegue un aminoácido al tetra p"ptido del monómero# *or lo tanto en los dos casos inhiben a en)imas que !an a ormar parte de una !ía biosint"tica del monómero a ni!el del citoplasma el antibiótico !a a entrar en la bacteria, una !e) dentro !a a reconocer a estas en)imas & las !an a inhibir+ por lo tanto no se !a a ormar el
monómero porque inhibe la biosíntesis en un paso anterior-# .n el caso de la osomicina, inhibe directamente la ormación del a)/car acetil murámico NAM- & en la '(cicloserina inhibe la incorporación de la '(alanina en el monómero del p"ptido ha& dos '(alanina, por lo tanto las dos se inhiben-# .n general estos son antibióticos que no se usan masi!amente, se ocupan para ciertas inecciones particulares .n el caso de la osomicina, se ocupa principalmente en inecciones del tracto urinario# .n estas inecciones de tracto urinario, lo más com/n es que sucedan por unas bacterias que son parásitos intracelulares# 2a '(cicloserina, a&uda a atacar especí3camente especí3camente las l as inecciones por micobacterias son a/n más especí3cas-# 2as micobacterias se asocian a enermedades enermedades como hipersensibilidad tardía, que tiene que !er con la 2epra & 4uberculosis# 4uberculosis# Mecanismos de resistencia que tienen estas bacterias contra estos no betalactámicos (*rincipalmente es la modi3cación química de la mol"cula blanco# 2o que hacen estas bacterias es que seleccionan mutaciones a ni!el del gen de las en)imas que es la mol"cula blanco de estos antibióticos# *or e$emplo cambian una en)ima que es la ((((transerasa 567-, que es una mol"cula blanco, & la modiíca#
.stas son mutaciones que pueden ser al a)ar, pero que la bacteria la selecciona positi!amente# .s decir, tenemos un con$unto de bacterias, alguna de ellas !a a surir una mutación puntual producto de cualquier error del mane$o del material gen"tico# 8 si ustedes están tomando este tratamiento o están enrentando estas bacterias con este antibiótico, solamente se !a a sal!ar la que tenga la mutación, por lo tanto !amos a e$ercer ahí una presión positi!a9 selecti!a para esa bacteria que mutó+ todo el resto se !a a morir & esa bacteria !a a seguir replicándose# Ahora, como esta identi3cación de :antibióticos( mol"cula blanco; es algo sumamente especí3co, se reconoce una )ona de las mol"culas o de la en)ima# 8 solamente es necesario que en esa )ona ocurra un peque
conoce como un carrier o transportador lipídico, porque lo que hace es unirse al monómero del peptidoglicano a ni!el del citoplasma# .s capa) de estar inserto en la membrana plasmática & de producir una translocación de este monómero, es decir, permite que pase a tra!"s de la membrana plasmática para llegar a la parte más e>terna en donde están las capas de peptidoglicano- que en el ondo es un transportador de monómeros# 2o que hace la bacitracina es unirse a este bactoprenol, esa es su mol"cula blanco# 8 ?cómo se une@ .sta mol"cula grande impide la unión del monómero con el bactoprenol tapando el sitio acti!o, por lo tanto ese monómero nunca !a a poder pasar a tra!"s de la membrana plasmática & nunca !a a llegar a ormar parte del peptidoglicano# Así que el eecto 3nal es el mismo+ el peptidoglicano pierde estabilidad, se rompe, etc# 2a bacitracina sigue siendo más eecti!a para los gram -, como la gran ma&oría de los betalactámicos# *ero es capa) de inectar tambi"n a Neisseria, que es una bacteria actualmente no tan diícil de tratar, pero que en ese tiempo no todos los antibióticos eran capaces de detectar# 2a bacitracina es nerotó>ico tó>ico para el ri<ón-, por lo cual actualmente no se utili)a como primera alternati!a de tratamiento# Be usa cuando no
uncionan los otros tratamientos más inocuos como los betalactámicos más tradicionales 4enemos este con$unto tambi"n de los betalactámicos que se llaman licop"ptidos# 'onde la !ancomicina era mu& importante la más conocida-, & lo que hace en este caso es unirse a la /ltima d(alanina, que está presente en el t"rmino del monómero# .ntonces la !ancomicina !a a atra!esar la membrana plasmática, ubicarse entre la membrana plasmática & el peptidoglican en ese espacio, & es capa) de reconocer al monómero uni"ndose en el p"ptido especí3camente a tra!"s del /ltimo aminoácido# Como se une al monómero a tra!"s del /ltimo aminoácido, cuando que se llega a insertar a estos nue!os monómeros al peptidoglican, la presencia de !ancomicina impide que se realice los enlaces, tanto glicosídicos como peptidicos, principalmente peptidicos, & nue!amente tenemos el mismo eecto, aquí muestra como ingresan los monómeros a tra!"s del ?@1DE5 no entiendo- una !e) que pasa la membrana plasmática es reconocido por la !ancomicina que es una mol"cula gigante - se une a este estion?- & una !e) que estos monómeros se quieren insertar a las capas más proundas del peptidoglican que están al otro lado, la !ancomicina impide esa unión, la impide a tra!"s de la inhibición de gags ?- glicosidasa que detecta uno de los elementos a su !e), impide tambi"n que la 1E1F no entiendo- tampoco uncione con impedimento ent"rico#
Ahora, la !ancomicina se transormo en una alternati!a a muchas bacterias que eran resistentes a betalactámicos especialmente a las penicilina, una bacteria que tiene esa resistencia prácticamente al principio de los usos de los antibióticos son los esta3lococos aureus, que prácticamente a los D a
compartiendo, no son co( mutuaciones puntuales, estos si son por transerencia lateral de genes# Ahora &a cambiando de mecanismo de acción !emos un punto mu& chiquitos de antibióticos que !an a aectar a la membrana plasmática, !emos a los p"ptidos cíclicos, como ha& como amiliar, las importantes ahí son las polimi>inas b & polimi>inas e, aquí &a estamos hablando de otros mecanismos de acción totalmente dierentes & por lo tanto de larga acción cambia originalmente, entonces son antibióticos que aectan principalmente a gran GG17H5 no entiendo- que son aerobicos# Ahora como la membrana plasmática que es lo que aecta principalmente a ni!el de membrana, no es una estructura e>clusi!a de las bacterias, tienen ma&ores eectos secundarios porque la to>icidad selecti!a es menos e3ciente , si se 3$an este con$unto de antibióticos son neurotó>icos, pueden llegar a ni!el del sistema ner!ioso central, & por lo tanto se ocupa solamente en este tipo de inecciones que son ma&oritariamente tópicos, como por e$emplo inecciones dermatológicas, otálmicas o del oído, es decir, no se ocupan nunca de manera sist"mica# .l tercer con$unto de antibióticos seg/n los mecanismos que es el más importante, es este con$unto antibióticos que aecta a la síntesis de proteínas & tenemos un con$unto importante que se ocupan harto, para mí, los betaGGGG1F17- & este con$unto
amielonico son los más importantes# 2os clasi3camos dependiendo a qu" subunidad se unen dentro del ribosomas, tenemos como antibióticos que aectan & se unen a ribosomas en la subunidad menor, que son los aminoglicosidos & las tetraciclinas & las que se unen a la subunidad ma&or que son las glicosamidas & el cloranenicol hablamos del antibiótico en sí, que es el más importante de su grupo de antibióticos.mpe)amos con los aminoglicosidos que están en la subunidad menor, tenemos un con$unto de antibióticos que los más conocidos son estreptomicina todos tienen la misma terminación-# 4odos estos estructuralmente son a)ucares comple$os, que están unidos a enlaces glicosidicos, son hidratos de carbono con mas de una subunidad, ?Qu" es lo que hacen@ .stos principalmente !an a interactuar con la subunidad menor del ribosoma que al unirse pueden tener dos eectos, dependiendo del momento que se unen con el ribosoma, !an a bloquear si se unen al principio, cuando reci"n se está uniendo a la subunidad menor para empe)ar a reali)ar proceso de atracción !a a bloquar el comple$o de iniciación, bloquea incluso que se orma el ribosoma como tal, impide que llegue la subunidad ma&or, ob!iamente si hace eso ni siquiera de$a que empiece a generarse la traducción de esas proteínas, las inhibe por completo# Ahora si se une a la subunidad menor, una !e)
que la traducción ha&a empe)ado, produce que esta traducción termine, por lo tanto la proteína se transorma en una proteína deectuosa que esa bacteria degrada por de3nición todas las proteínas deectuosas se degradan en el citoplasma, como no ha& producción de proteínas se produce la muerte de esta bacteria & por lo tanto este acto ?microbiano es bactericida, genera una bacteria sin metabolismo# ?Qu" mecanismos de resistencia tiende esta bacteria contra este aminoglicosido@ 4ienen genes que e>presan estas en)imas, que son en)imas capaces de reconocer a este aminoglicosido & de ir agregando residuos químicos e>tras que antes no tenían sus mol"culas# .ntonces tenemos E posibles en)imas modi3cadoras, tenemos la acetiltranserasa?- que agrega grupos acetilos, tenemos la adeniltranserasa?- que agrega grupos adenilos & tenemos la oostranserasa?- que agrega grupos osatos, entonces todas estas posibilidades pueden tener las bacterias que !an a reconocer a tra!"s de estas en)imas el antibiótico & le agregan dierentes residuos, que son siempre los grupos J de estos a)/cares# .ntonces pueden ir osorilando estos grupos J, adenilando o acetilando & eso ob!iamente cambia la mol"cula, la mol"cula no reconoce ahora a la subunidad menor, especí3camente en la subunidad menor reconocía al KNA ribosomal 15B & como está cambiada la mol"cula &a no lo puede reconocer, no se une, se anula su uncionalidad & esa
bacteria se !uel!e resistente# *or otro lado tenemos el segundo grupo de antibióticos que aectan a la subunidad menor, a la tetraciclina# 4enemos otras Lhermanas de la tetraciclina, como do>iciclina, minociclina, o>itetraciclina, que son todas deri!adas de tetraciclina que tienen la misma terminación# 2o que hacen despu"s de unirse a la subunidad menor del ribosoma es bloquear especí3camente el sitio A, que es el primer sitio que se orma en el ribosoma en donde supuestamente despu"s del comple$o de iniciación deberían ir entrando los nue!os aminoácidos con su KNA de transerencia# Bi se bloquea entonces se para la traducción# Ja& una dierencia con respecto al caso que pasaba con los aminoglicósidos# .n los aminoglicósidos se paraba la producción de proteínas & esta al parar la producción, las bacterias morían sin metabolismo la bacteria muere & es bactericida.n este caso la interacción que tiene la tetraciclina con la subunidad menor es re!ersible, entonces se puede unir, pero tambi"n se puede desunir & por eso es que se produce una disminución de la síntesis de proteínas, la síntesis de proteínas no se detiene por completo, no llega a 0, sino que disminu&e# Como disminu&e la producción de proteínas disminu&e el metabolismo, pero no se detiene & esto transorma a estos antibióticos tetraciclina & deri!ados- en un antibiótico que es bacteriostático detiene el metabolismo, detiene la multiplicación del culti!o
bacteriano, pero no lo mata# .ntonces si la unión es irre!ersible, como en el caso de las aminoglicósidos, la bacteria se muere & es bactericida, por otro lado si es re!ersible la bacteria no se muere, sino que no se replica & es un bacteriostático# .n el caso de la tetraciclina la bacteria ha desarrollado un sistema de deensa para resistir al antibiótico mediante la adquisición de unos comple$os proteicos llamados bombas de e>pulsión, que son comple$os proteicos de distintos estilos, algunos que son capaces de cru)ar tanto la membrana e>terna como la interna, cru)ando el periplasma, en cambio ha& otros comple$os proteicos donde los transportadores & las bombas e>pulsoras están separadas de membrana a membrana e$emplo, un transportador en la membrana e>terna & otro en la membrana plasmática- .n estas dos alternati!as la bacteria gasta energía, porque debe ir en contra de gradiente# .n estos casos en estas bacterias los antibióticos !an a entrar a ni!el del citoplasma & cuando entren a ni!el del citoplasma !an a pasar a tra!"s de transportadores que lo !an a hacer salir de la membrana plasmática o directamente al e>terior# Bi llega de la membrana plasmática llega a ni!el del periplasma & ocupan una segunda bomba para ser e>pulsadas al e>terior de la bacteria, por lo tanto la bacteria lo que hace es recibir al antibiótico & tener la capacidad de e>pulsarlo uera del antibiótico a tra!"s de estos mecanismos de e>pulsión que son dependientes de energía & que son inducidos, es decir si está
presente el antibiótico la bacteria genera una bomba de e>pulsión# Be conoce un sistema para poder e>pulsar a la tetraciclina del interior de la bacteria que se conoce como sistema tet, el cual tiene !arias proteínas# 2a bomba de e>pulsión es tetA, esta bomba de e>pulsión una !e) que está dentro la tetraciclina es capa) de e>pulsarlo de esta bacteria# 'onde estas bombas son inducibles ha& una regulación gen"tica, el gen tetA está regulado por tetK K represor- entonces normalmente cuando no está presente el antibiótico, el represor tetK está constantemente unido al promotor del gen de tetA & al estar unido impide que ese gen se e>prese & se esa manera no está presente la bomba, esto ocurre cuando no ha& antibiótico presente# Bi es antibiótico está presente en el medio, !a a entrar al citoplasma de esta bacteria & tiene la capacidad esta tetraciclina de unirse a represor tetK, al unirse al represor la tetraciclina, impide que el represor se una al promotor del gen tetA & este gen se empie)a a e>presar & se produce la bomba de e>pulsión# .ntonces solo debe estar presente la tetraciclina, el antibiótico, para que no siga la represión del gen & se e>prese la bomba# Be e>presa la bomba & esta lo que hace es tomar a todas las tetraciclinas en el citoplasma & empe)ar a e>pulsarlas al e>terior para que no tenga su uncionalidad sobre la síntesis proteica# Macrólidos aectan a la subunidad ma&or- Bon un con$unto de antibióticos, en donde las más importantes de la amilia son la eritromicina & la a)itromicina# .n general los Macrólidos son unas
estructuras químicas bastante grandes que se clasi3can por la cantidad de átomos que tienen los anillos & dentro de la clasi3cación tenemos tambi"n a Macrólidos que son naturales que son aislados, como por e$emplo la eritromicina & tambi"n tenemos semisint"ticos que son deri!ados de estos naturales, como por e$emplo la a)itromicina todos terminan en micina-# .l mecanismo de acción es el bloqueo de la uncionalidad de la subunidad ma&or, uni"ndose especí3camente al KNA ribosomal que es DEB# Como son estructuras grandes impiden muchos procesos, como la transpeptidación, que es el enlace peptídico & la translocación, es decir el a!ance del ribosoma, el mo!imiento de un sitio a otro# 'e esta manera lo que se libera son proteínas inconclusas o proteínas deectuosas que !an a ser eliminadas, en este caso nue!amente,al igual que la tetraciclina, !emos una unión re!ersible & por ende !emos un antibiótico bacteriostático# Ahora los mecanismos de acción que tenemos en contra de los macrolios son bastantes, aca tenemos modi3cación de una molecula blanco en donde se le agrega un grupo metilo a los DEs a ese KNAr & de$a de ser reconocido por el macrolio como molecula blanco, tambi"n estas bombas de e>pulsión para los macrolios en general todas dependientes de A4* & tambi"n se produce modi3cación del antibiótico# 4ambien se producese e>presa cierto grupo de en)imas que son las esterasas que son capaces de reconocer los anillos gigantes de los macrolios & cortarlos & por lo tanto de esa manera lo !uel!en in/til# .spectro de acción tenemos la diclomisina & la citromicina como los principales e$emplos# .n la eritromicina tiene espectro amplio para los gram & menos
para los gram (, !emos aca unos gram importantes como los estreptococcus del grupo A, el mas conocido es .streptococcus ph&ogenes, .streptococcus Neumoniae, Algunos gram( como Camp&lobacter $e$uni, =ordetella pertussisbacter& que son inecciones menos probables, pero de manera importante la eritromicina aecta de manera importante al tracto urinario & tambi"n se asocian a enermedades de transmisión se>ual espiroquetas,clam&dia,sí3lis etc# .ntonces eso es lo mas com/n de la eritromicina, que aecta a todas estas bacterias que son de diícil tratamiento 2a a)itromicina aecta principalmente a bacterias que son gram al igual que la eritromicina, pero tambi"n tiene la gracia de aectar a esta bacterias que aectan el tracto genito urinario que son Oretritis & cer!icitis por Clam&dia & N# gonorrhoeae# 4enemos otra amilia que aecta al H0s 2incosamidas, donde ha& dos 2incomicina & Clindamicinale$os la mas amosae inter3eren uni"ndose al H0s e impiden que ingresen los KNAt tanto al sitio A & sitio * del ribosoma, están grande la molecula que impide que ingresen & ocupen esos dos sitios, uni"ndose a la molecula blanco al DEs, hace el mismo eecto que el grupo anterior no de$a que siga la síntesis de proteínas & por lo tanto las proteínas son mucho mas cortas de lo normal & las de$a deectuosas ahora algo particular que tiene la clindamicina de la amilia, es que se transormara en un antibiotico bactericida o bacteriostático dependiendo de la especie, osea con ciertas especies bacterianas la unión !a a ser mas e3cientela unión del antibiótico- & por lo tanto !a a ser mas irre!ersible & se transormara en un atibiotico que es bactericida, pero con otras especies
bacterianas la estructura que crea es ligeramente distinta & !a a ser menos e3ciente & se !a a !ol!er una reacción re!ersible & ahí !a ser bacterioestatico, entonces en este caso no podemos de3nir si es uno o lo otro & !a a depender de la especie bacteriana que este ali!iando B- ese antibiótico# 2os mecanismos de resistencia aquí nue!amente la metilación del KNAr DEs que puede resistencia adquerida , espectro de acción que en este caso aecta a los gram anaerobios a loque en particular, porque la tetramicina puede atacar inecciones del tracto digesti!o, no aecta a bacilos gram( aerobios, algo que descarta muchas enterobacterias & siempre es una alternati!a, nunca la primera opción# *or ultimo dentro de los antibióticos que aectan a la síntesis de proteínas tenemos al Cloranenicol esta no reconoce como molecula al DEs, sino que se une a la en)ima peptidil transerasa, que es una en)ima que orma parte del comple$o de la sub unidad ma&orH0s,que tiene la capacidad en)imática en su interior para catali)ar el enlace peptdico entre los aminoácidos & este cloranenicol lo que hace es identi3car a esta en)ima que tiene una subunidad proteica que tiene capacidad en)imática que se une a el & por lo tanto inhibe especí3camente el enlace peptídico, al inhibir este enlace peptídico inhibe toda la síntesis e impide que lleguen nue!os aminoácidos a este ribosoma , nue!amente tenemos una unión de cloranenicol con la en)ima que es irre!ersible & nue!amente tenemos un atibiotico que es bacteriostático, disminu&e el metabolismo de síntesis de
proteínas, pero no la detiene 100P & por lo tanto la bacteria no se replica,tambien pre!iene la incorporación del aminoacil(tKNA al sitio A, son bacteriostáticos# 4enemos antibióticos que aectan a ni!el gen"tico & aca tenemos E amilias, uno !a a aectar la 4ransduccion generación de KNAm-, son las Kiamicinas, tenemos uno que inhibe la replicación del genoma que son las Quinolonas & unas que aectan directamente la estructura del material gen"tico o 'NA que son las H(nitroimida)oles# .n el primr caso de la riamicina que aecta a la transducción, en este caso se !a a unir a la KNapolimerasa, especí3camente a la subunidad b de la en)ima KNA polimerasa dependiente de 'NA la cual es la en)ima que reali)a el proceso de transcripción & donde elonga el KNAm & por lo tanto al unirse anula la uncionabilidad de la en)ima & detiene la trascripcion, por lo tanto todo inicio de trascripcion es abortado & todas esas bacterias se mueren si no ha& KNAm, no ha& metabolismo, entonces es un bactericida# *regunta de pba generalmente cuando pregunto mecanismo de acción pregunto dos cosas que es lo que aecta & en el ondo como@ A que se unen@ A la molecula blanco, porque por e$emplo si te digo mecanismo de acción de la amo>icilina que es una penicilina, si me colocan que aecta la biosíntesis de peptidoglican, es mu& poco, entonces por lo menos me tienen que poner que se une a transpeptidasa & inhibe la síntesis de peptidoglican , osea siempre
tienen que incluir la molecula blanco que ataca porque si no seria una dentro de H amilias que hacen los inmunos # 4enemos mecanismos de resistencia que en este caso es la modi3cación de la mol"cula blanco, es decir mutaciones a ni!el de la subunidad beta acu"rdense que nosotros tambi"n tenemos KNA polimerasa que son distintos a ni!el de subunidades pero de todas ormas ahí pueden suceder problemas de especi3cidad, por lo tanto, se ocupan este tipo de tratamientos que es algo más especí3co# 4enemos estos antibióticos que aectan a la replicación del material gen"tico que son las quinolonas, aquí tenemos !arios antibióticos donde la más importante es la ciproo>acina, la más conocida, donde puede inhibir dos en)imas, la 'NA girasa & la topoisomerasa IR, ambas en)imas hacen lo mismo, pero tienen dierencias estructurales, entonces en los ram S se conoce como 'NA girasa & en los ram como topoisomerasa IR, & lo que hacen es producir el desinhibimiento de la mol"cula de 'NA & que comience el proceso de replicación# b!iamente no ha& replicación de 'NA & se consideran bactericidas# Bi no se replica el material gen"tico, el metabolismo se detiene & la bacteria muere# Mecanismo de resistencia, al igual que en el caso anterior, se $untan nue!amente con genes asociados a la 'NA girasa & o la topoisomerasa IR, especí3camente subunidades que !an a estar en contacto con los antibióticos, pero
en grandes rasgos se modi3ca la mol"cula blanco a tra!"s de la modi3cación de ambas en)imas# Aparte tenemos las generaciones de las quinolonas que están tambi"n, al igual que las cealosporinas, clasi3cados por generación# 4enemos las originales como el ácido nalidi>ico que tiene artos eectos ad!ersos así que solamente se ocupan en inecciones urinarias con estas bacterias que son parásitos intracelulares+ tenemos una segunda generación donde tenemos la cicloo>acina & la oo>acina tambi"n, & una tercera generación donde en general !amos a tener este con$unto de antibióticos que puede aectar a muchas inecciones tanto del tracto respiratorio superior como inecciones del tracto urinario como la cistitis, como inecciones intra(abdominales complicadas como la peritonitis, inecciones de la piel super3ciales, inecciones óseas, diarreas que se producen especí3camente por el uso de antibióticos beta(lactamicos por lo que se cambia de antibiótico para tratar de disminuir esa diarrea-, pero se ocupan principalmente para tratar la 3ebre tioidea & la gonorrea, siendo la 3ebre tioidea particularmente diícil de tratar# Ahora dentro de esta amilia, tenemos antibióticos que da
desenrolla, & esto !a a generar que se produ)ca un proceso de replicación & de transcripción que no es e3ciente, que es erróneo, por lo tanto !amos a tener aquí algo que es capa) de matar a la bacteria por que impide la replicación & la transcripción# Ahora la gracia que tiene estos antibióticos es que necesitan de un metabolismo anaerobio a ni!el del citoplasma para poder reducir la mol"cula & que se !uel!a acti!o, o sea, la mol"cula original que se consume no es acti!a, sino que esa mol"cula tiene que entrar al citoplasma de la bacteria, que tiene un ambiente anaeróbico &, por lo tanto, básico & !an a poder modi3car la mol"cula & pasarla de inacti!a a acti!a# .ntonces, por lo mismo, solo es capa) de aectar a microorganismos que sean anaerobios & que tengan un ambiente intracelular que sea reductor, por lo tanto, aecta a ram & ram S pero e>clusi!amente a bacterias anaerobias estrictas & a proto)oos que tambi"n tienen este tipo de ambiente a ni!el de citoplasma# *or ultimo tenemos los antibióticos que inter3eren en alg/n aspecto en el metabolismo, aquí les dan un caso importante que es una !ía metabólica que genera este metabolismo esencial para la c"lula que es el ácido tetrahidroolico# 4enemos dos antibióticos la sulonamidas & el trimetoprim que !an a intererir con esta !ía metabólica uni"ndose a en)imas que son parte de esta !ía metabólica-, & al unirse detienen la !ía metabólica e
impiden que se orme el ácido tetrahidroolico# Act/an a dierentes ni!eles de la !ía metabólica, no son iguales los dos, tienen dierentes mol"culas blanco, pero tienen un eecto sin"rgico porque !an a aectar 3nalmente la misma mol"cula# Ahora lo importante que tiene el ácido tetrahidroolico es que es un intermediario en muchos procesos anabólicos del cuerpo, en muchos procesos de biosíntesis, es decir, su presencia permite a la generación de los precursores tanto de las proteínas, ormación de aminoácidos, genera & permite la ormación de las bases nitrogenadas para que se genere material gen"tico a ni!el de 'NA & KNA, por lo tanto, es sumamente importante, separa todo el metabolismo, toda la replicación gen"tica, síntesis de proteínas, generación de membranas, por e$emplo, etc# Ahora como mecanismo de resistencia, las bacterias tienen barreras de permeabilidad &9o bombas de e>pulsión &a que esta la posibilidad de bacterias que no de$an entrar en primera instancia el antibiótico a ni!el del citoplasma o sino despu"s lo e>pulsan+ tenemos mutaciones de las en)imas blanco las en)imas a los cuales se unen directamente los antibióticos-, & tenemos en este caso el posible establecimiento de una ruta alternati!a, algo que no habíamos !isto como mecanismo para los otros antibióticos+ en este caso como se detiene una !ía metabólico que tiene un con$unto de reacciones en)imáticas las bacterias pueden adquirir dos, tres
en)imas nue!as & generar una especie de baipás & saltarse esos pasos que están siendo inhibidos, entonces hacen una !ía un poco más larga, pero de esa manera sobrelle!an este ataque & son capaces de seguir generando en menor concentración el ácido tetrahidroolico pero su3ciente para seguir e>istiendo# Ahora el espectro de acción, principalmente en terapias combinadas para el tratamiento del shigella# 8 algunas inecciones nocosomiales que son pro!ocadas por enterobacterias, cuando se habla de inecciones nocosomiales son inecciones dentro de los hospitales & se asocia que es por contaminaciones de heces o por sepas resistentes que pudieron escaparse al tratamiento por otro antibiótico de amplio espectro# .n el caso de los anti!irales !amos a !er una especie de e$emplos de algunas inecciones !irales importantes, en general los anti!irales están desarrollados para cada una de las inecciones !irales en caso de diícil tratamiento, ha& una gran cantidad de inecciones !irales que son auto limitadas por lo tanto no ha& tratamiento anti!iral, ustedes com/nmente se !an a resriar !an a tener inecciones !irales en el tracto respiratorio superior & no le dan tratamiento, no le dan anti!irales, lo que le dan son ármacos para controlar los síntomas para disminuir la to), la mucosidad etc# *ero no le dan anti!irales porque son auto limitantes# Aquí !emos los anti/ngicos, un e$emplo son los polienos, los polienos son de los primeros anti/ngicos descritos, esta amilia son catabólitos secundarios de una
bacteria que son las streptom&ces entonces tenemos una bacteria que !a a producir un anti/ngico natural que es capa) de atacar a los hongos, son lactonas cíclicas a ni!el químico de un tamaterno# 4enemos un tipo de polieno que es el más importante que es la Anotericina =, ahí !emos esa estructura de lactona que es una estructura larga en donde se puede meter a lo largo de toda la doble membrana lipídica, se considera un ungistático, es decir, una anti/ngico que !a a impedir la regulación de los hongos & es de amplio espectro que unciona en una gran cantidad de hongos considerados patógenos, por e$emplo tenemos a Candida, Aspergillus, Cr&ptococos, Jistoplasma Capsulatum, =lastom&ces dermatitidis, Coccidioides immites, *aracoccidioides brasiliensis, Mucor, Absidia & *hicopes spp# 4odos estos hongos patógenos generan inecciones en los seres humanos, básicamente la Anotericina = es mu& /til en ese aspecto, ósea aecta a prácticamente una gran proporción de hongos que son capaces de generar inecciones micóticas en humanos, ahora está
indicado principalmente para inecciones /ngicas gra!es & en este aspecto se administra combinado con %lucitosina para tratar enermedades sist"micas de hongos como la candidiasis sist"micas & la meningitis criptócocica, ahora la Anotericina = se tiene que administrar !ía parenteral mediante una in&ección- no se puede administrar por !ía oral por que la absorción es bastante mala, ahora la combinación de la Anotericina = puede ser nerotó>ica, dependiendo de la prolongación del tratamiento ahora de todas maneras en estos casos cuando ha& inecciones sist"micas por hongos generalmente son reacciones que están inmunosuprimidas por lo tanto son casos &a gra!es originalmente, el tratamiento tiene que ser bastante agresi!o para tratar de controlar esta inección masi!a# Ahora la duración del tratamiento !aría seg/n la gra!edad de la inección, compromiso de salud que tiene inicialmente el paciente & por supuesto la respuesta del paciente, tiene que ir controlando la presencia de los hongos a ni!el sist"mico para no prolongar por sobre lo necesario este tratamiento siempre de manera combinada# On segundo polieno bien importante es la Nistatina, un sub deri!ado de del Btreptom&ces de esta bacteria# .n este caso nue!amente es bastante amplio en su campo de acción, !a a aectar a le!aduras & a hongos similares a las le!aduras, su absorción es escasa por !ía gastrointestinal & no se absorbe a tra!"s de la piel ni por las membranas mucosas por lo tanto las administraciones tópicas tampoco son e3cientes, básicamente se utili)a en pro3la>is
para tratamientos de candidiasis que se sospechan que puedan ser sist"micas dado al compromiso inmunitario del paciente# Ahora otro con$unto de anti/ngicos clasi3cado mediante su mecanismo de acción primero !eíamos los polienos que aectaban la membrana plasmática, pero ahora !eremos este con$unto de anti/ngicos que !an a inhibir la síntesis de ergosterol es como el colesterol de los hongos-, entonces aquí tenemos los inhibidores de la biosíntesis de ergosterol, nosotros sabemos que el ergosterol tiene una !ía metabólica para su biosíntesis, parte con un sustrato que es el acetato entra en la !ía del ácido me!alónico , se generan intermediarios escualenos, el escualeno genera un segundo intermediario el lanosterol & el lanosterol genera el ergosterol, todo eso se !a produciendo con sucesi!as reacciones en)imáticas !ías metabólicas que son sucesi!as, acá tenemos la misma !ía metabólica que esta resumida con los pasos intermedios, !amos a !er por supuesto para que se produ)ca ese camino metabólico están presente una serie de en)imas que !an a ir generando las reacciones en)imáticas & los nue!os sustratos, tenemos un con$unto de inhibidores# Ahora cada uno de ellos, cada una de estas amilias que aectan la biosíntesis, !an a estar atacando en)imas distintas, & por lo tanto en el ondo inhibe el paso metabólico & queda hasta aquí la biosíntesis# .n especí3co a que en)ima se !an a unir, no se los !o& a preguntar, pero para que sepan que atacan a dierentes en)imas, que !an parando la !ía en dierentes ni!eles & el eecto 3nal es que no ocurre el metabolismo, esto para
todo el con$unto de amilias de anti/ngicos# Aquí un e$emplo de deri!ados a)ólicos, dentro de los mecanismos de acción los deri!ados a)ólicos son los más comunes & los que más se utili)an para inecciones /ngicas-# Aquí el e$emplo es el %lucona)ol que es un deri!ado a)ólico, es sint"tico, se acti!a por !ía oral por medio de pastillas, tiene acti!idad usgistatica tambi"n contra le!aduras & patógenos en general, pero lo que llama la atención es que aecta de manera e3ciente a los dermato3tos que son estos hongos que producen la ti
u F semanas, etc# las tipandiendo, & producto del mismo recambio de c"lulas, la descamación de las c"lulas, se !a&an perdiendo esas c"lulas o te$ido que está inectado# .so es a/n más largo# 2os hongos surgen por m/ltiples actores, el hongo está presente & el organismo tiene un microambiente que a!orece su multiplicación, &a sea por actores de humedad o calor como lo !emos ree$ado en los pies & manos de nuestro cuerpo, & ob!iamente a la gente de más edad,es más propensa que la gente $o!en# A la gente $o!en le da porque no se la!an los pies es mas higiene-, pero solo por la inoculación en gente por así llamar Lpromedio que no tiene condiciones ad!ersas inmunitarias, no se produce# 4enemos aquí los grisanos tambi"n como agentes anti/ngicos, que es e>traído de penicillium mata a otros hongos & otras bacterias-# Be usa aquí para tratar inecciones
como la sarna la cual es bastante com/n antes más que ahora-, la ti
procesos , ahora se utili)a a tra!"s de !ía oral por inecciones que son sist"mica por e$emplo cándida , streptococcus & !irus , no se ocupa para cualquier cosa # 4ienen un rango de acción importante pero se re3ere al tratamiento de estas inecciones &a que son bastante gra!es , por que no tiene una to>icidad mu& e3ciente & genera eectos secundarios en los pacientes , solo se ocupa a ni!eles gra!es sist"micos # 4enemos el &oduro de potasio saturado es un antimicrobiano &a que ataca a los hongos pero no es un anti/ngico &a que no es irritado como tradicionalmente se espera que sean los anti/ngico , además no se conoce como es el mecanismo de acción , es un conocimiento empírico del medicamento , es un liquido palido con un sabor mu& salado & se aplica sobre inecciones subcutáneas que son de carácter in!asi!a , que pueden ser gra!es &a que pueden pasar a ni!el sanguíneo , puede tener eectos ad!erso cuando el tratamiento es prolongado , por e$emplo esta obser!ado que puede generar hipotiroidismo en los pacientes # 'entro de los anti!irales tratamos de clasi3carlos de distintas maneras para tener un orden mental pero los anti!irales en si son mu& distintos entre si , en si todos los !irus son distintos entre si & los mecanismo de acción igual , la primera clasi3cación es cuando los !irus se pueden tratar por ármacos que son !ilisidas , donde tenemos eectos químicos & ísicos directos los antimicrobianos en general , en los !irus tambi"n tenemos detergentes que aectan , como la lu) ultra !ioleta , podo3lina que es capa) de destruir el !irus & que tambi"n puede aectar el te$ido del hospedero que son mecanismo que no se ocupan
sobre te$idos !i!os , tenemos por otro lado los ármacos anti!irales que aquí tenemos un con$unto de ármacos que nosotros consideramos comunes que son los ármacos que inhiben procesos especí3cos en el ciclo inecti!o del !irus por e$emplo !an a tratar de inhibir la unión del !irus con la c"lula , el ensambla$e de los otros !irus # & por ultimo tenemos los ármacos inmunoglubulares que alteran la respuesta inamatoria del hospedero , osea !an a bene3ciar a los !irus endógenos pero !an a per$udicar a los !irus e>ógenos # 'entro de los agentes anti!irales , tenemos tambi"n los act/an dependiendo el mecanismo de acción , por e$emplo aquí tenemos anti!irales que !an a ir en contra del adn !iral osea cuando tenemos !irus que tengan adn los ármacos !an a ir a atacar el adn del !irus , tenemos el ármaco pirimidina , osea acá tenemos un análogo a esta base nitrogenada# Aqui tenemos una ################ Min EE a EE#0T apro>, parte D- es un anti!iral eecti!o contra el dna de !irus herpe, que se cree que se incorpora en dna !iral son reconocidos por en)imas dna polimerasa & se lee incorrectamente el material genetico,, ahora actualmente se ocupan de manera topica para gotas otalmicas, otro análogo de purina es el aciclo!ir es acti!o contra !irus herpes simple, tenemos el 1 el D, etc, el mas com/n es el herpes tipo 1 que !endría siendo el herpes labial, este aciclo!ir inhibe la piramidasa !iral, porque es tan eecti!o & con tan pocos eectos ad!ersos@ .n este caso, tiene que ser modi3cado E !eces para acti!arse,
& para que ocurran estas tres modi3caciones ha& que agregar grupos osatos a esta mol"cula, la mol"cula original no tiene estos grupos osatos, & tiene que ser primero catali)ada por timidina quinasa !iral transormada en monoostato acilo!ir, este monoosato reconocido por ################ Min EH#6H apro>, parte D- & orman un diosato, & la ultima modi3cacion la reali)a la timidina quinasa celular que lo transorma en un triosato de aciclo!ir, por lo tanto tiene que estar presente el !orus para que ocurra la primera modi3cacion & se gatille la segunda & la tercera modi3cacion, es decir que si no esta el !irus, el aciclo!ir no tiene eecto alguno, ahora cuando esta con los triosatos, en esa conormación la dna polimerasa !iral tiene una me$or a3nidad con ese compuesto, por lo tamto se inhibe e>clusi!amente la polimerasa !iral & !a a ba$ar la replicacion de ese !irus & no !a a inhibir la dna polimerasa celular, erradica !irus sin necesidad de destruir la celula a tra!e) de la inhibicion de la replicacion del genoma, por eso es mas eecti!o & menos to>ico comparado con los dna deri!ados de pirimidina & otros de purina mas agresi!os# Aquí tenemos ahora anti!irales acti!os contra arn !iral, aquí tenemos los deri!ados de amantadina que es anti!irico sinteti)ado para pre!enir la inuen)a A es mu& antiguo ahora es mu& tó>ica & no se utili)a porque ha& muchas !acunas contra las inuen)as aunque en algunos países lo ocupan, tambi"n
tiene propiedad que aectan, como la interacción con sistema ner!ioso central & a!orecía a las personas que surían de *arUinson pero para una persona sana era malo# Aqui tenemos especi3camente dentro de este grupo de anti!irales que aectan al arn !iral, tenemos al que ataca la inue)a J1N1 llamdo tami ue, tenemos otros que a&udan en este eecto, los que hacen estos compuestos es e!itar que la progenie !iral, se liberen de esa celula & se propaguen, es mu& poco tradicional en mecanismo de accion anti!iral, &a que detienen el ciclo replicati!o porque lo que hacen es , este !irus con en!oltura tiene glicoproteinas en su super3cie, lo que ocurre es que una !e) que se genera esta replicacion a ni!el intracelular se empie)a a liberar & por gemación tiene membrana plasmatica con proteínas en su super3cie, entonces se seudo libera, que esta adquiriendo la en!oltura con las glicoproteinas !irales pero cuando las adquiere queda pegado a la super3cie por esta glicoproteina llamada ############# Min 6E#0E apro>, parte D- que acciona con un receptor de acido cialico, por lo tanto esta particula !iral como que adhiere a la celula, ahora el !irus ademas presenta una glicoproteina que es una neuro### Min 6E#EH apro>, parte D- & lo que hace es cortar el receptor de acido cialico para liberarlo & que esta nue!a partícula se libere & pueda potencialmente alcan)ar otras c"lulas & seguir el ciclo replicati!o
& entonces lo que hacen estos anti(!irales, para tratar a este !irus es inhibir a la neuroaminidasa, son mol"culas que son capaces de reconocer a las neuroaminida)as en la super3cie del !irus, & al unirse neutrali)an su unción, & la neuroaminidasa ahora no puede cortar el receptor & por ende ,esta particula !iral queda unida ahí de manera constante a la celula, esto impide por supuesto que esta particula !iral siga con su inección & siga progesando & queda ahí como atrapada , & llega el sistema inmune & la mata, a tra!e) de distintos mecanismos, pero en el ondo lo que impide es la disaminacion del !irus a otras c"lulas # aquí tenemos por otro lado , anti!irales acti!os contra retro!irales, es decir tenemos !irus que tienen material gen"tico rna !iral en sentido positi!o, pero que no pueden ser utili)ados, como mensa$eros sino que tienen que tienen que recorrer el sentido in!erso de rna a particula de dna & reci"n ahí, generar su mensa$ero# .sto !a a ser nuestra de3nición de retro!iral, tenemos entonce aquí un !irus RIJ, que es !irus mas amoso , es el que se lle!a todo los premios de los retro!irales & ha& artos mas pero este es el que es un LrocUstar de los retro!irales# Que posee como su composición una capside, con dos mol"culas de 'NA,dos copias iguales, tiene una en!oltura con glicoproteínas que están totalmente descritas en el !irus RIJ, donde aquí la más importante es gp1D0 & la gp61, que son las glicoproteínas que hacen la interacción con el receptor de su c"lula blanco#
.ntonces aquí tenemos dos alternati!as de inhibidores anti!irales, que !an a tratar de inhibir, la transcriptasa in!ersa o re!ersa, que es el paso cierto de KNA a 'NA, & en este paso por supuesto el !irus no se replica & tenemos otros inhibidores, que tratan de inhibir a proteasas !irales, una de las popularidades que tiene el RIJ & que tienen !arios !irus dentro de estos el RIJ, es que cuando parten sus proteínas !irales e>presan como poliproteinas, le decis que e>presan un KNAm, que !a a generar una poli proteína, es decir una proteína grande, que despu"s tiene que ser cortada en pedacitos, en donde cada uno de esos trocitos, tiene uncionalidad como proteína, en el ondo es una KNAm, que no tiene codón de B4*, entonce es un KNAm que da lugar a mas de una proteína, ahora ese procesamiento de poliproteina, !a a generar proteínas uncionales, pero en general !a a generar una en)&ma que es una proteasa !iral, es decir una proteína que !iene dentro del stocU !iral# Ahora si ustts inhiben este proceso,, !an a inhibir la generación de las proteínas uncionales, para el !irus & por supuesto !ana a impedir que el !irus se ubique dentro de la celula, aquí tenemos alternati!as, de anti!irales que !ana a inhibir la transcriptasa re!ersa & tenemos análogos de nucleosidos, donde tenemos el mas amoso que es el AV4, el acido LtimoW#, que ue generado en el F7 , que es uno de los primeros bandos lumini)ados con L">ito L, &a que ha& una serie de teorías de conspiración que
dice que AV4 genero la enermedad , que genero el síndrome, que antes e>istía el !irus pero que no e>istía el sí3lis, nose po, no lei bien esa teoría de conspiración# *ero ha& una serie de cosas que dice eso, en el ondo el AV4, hace mal al paciente L L ,que disminu&e la respuesta inmune, ect, ect# 4enemos tambi"n inhibidores de transcriptasa in!ersa, que nucleosidicos, diseicidad & la resistencia del !irus # ustts tienen que pensar que los !irus tienen el mismo sistema e!oluti!o que las bacterias en el tiempo, ósea que si ussts tratan a un !irus con un
anti!iral de modo constante lo mas probable es que se seleccionen los resistentes, eso esta tambi"n me$orado & utili)ado porque muchos !irus poseen una capacidad de mutación sobre lo normal# .sa es una de las características del RIJ que lo hace ser mu& peligroso, &a que la transcriptasa re!ersa se equi!oca mucho mas que la transcriptasa normal & como se equi!oca mucho más en su lectura generalmente genera una serie de errores dentro del genoma, que hace que este !irus mute, por sobre lo normal , muta mucho mas que un !irus que no tiene que hacer este proceso# .ntonces se hacen estas terapias alternati!as con estos !irus que son crónicos porque la persona que lo posee no lo puede perder
hasta el momento# Biempre tiene que hacer estas terapias combinadas, para tratar de disminuir la presencia de esta resistencia+ ha& que pensar que si solo se trata con un ármaco, por e$emplo con galactoatpasa !iral lo más probable en que en el tiempo esa proteasa mute & ese ármaco de$e de uncionar, en cambio si ustts colocan !arios ármacos sobre dierentes ob$eti!os, puede mutar uno de los ob$eti!os pero el otro no & la sigue destru&endo a la particula !iral# Ahora lo general es que se utili)e como terapia combinada un análogo de nucleosido o no nucleosido, con dos inhibidores de proteasas, esa corresponde a la terapia actual & la combinación, la destru&e# *ero !aria con cada paciente#
