TWOTBIAR
CASE INDUSTRI KELOMPOK 2 B NURZA NUFITA DONNA, S.Farm POPY HANDAYANi, S.Farm PUTRI SISKA OVIADITA , S.Farm RECI MUTIYA LINDRI, S.Farm RIKA MELISA PUTRI, S.Farm RISHA MUSTIKA, S.Farm
CASE INDUSTRI
Form A Studi Pustaka Output : Desain bentuk sediaan obat PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
A.1 Identitas Obat a. Struktur Molekul
+
. K
Kalium Losartan
b. Rumus Molekul C22 H22ClKN6O c. Bobot Molekul 461.00 d. Pemerian Putih, serbuk hablur putih.
KELOMPOK II B
1
CASE INDUSTRI
A.2 Sifat Fisiko Fisiko Kimia Obat a. Titik Lebur 183,5-184,5 0C b. PKa 1,19 c. Koefisien partisi (oktanol/air) 15 d. Stabilitas (dalam larutan dan dalam keadaan padat) Stabil dalam keadaan padat. e. Kelarutan Sangat larut air, larut dalam dalam isopropil alkohol, alkohol, sedikit larut dalam aseton f. Bentuk/ sifat Kristal atau amorf g. Sifat turunan seperti mikroskopis (ukuran partikel, kerapatan bulk, sifat alir, sifat kompresi, kompaktibilitas kompaktibilitas dengan eksipien) -
A.3 Data Farmakokinetik Farmakokinetik Obat a. Absorbi Diserap dengan baik di saluran cerna dengan bioavailabilitas bioavailabilitas sekitar 33%. Absorbsi tidak dipengaruhi oleh adanya makanan dilambung.
KELOMPOK II B
2
CASE INDUSTRI
b. Distribusi Losartan
dan
metabolitnya
(5- carboxylic
acid )
tidak
dapat
menembus sawar darah otak. c. Metabolisme Mengalami biotransformasi melalui CYP2C9 ke asam karboksilat metabolit aktif yang bertanggung jawab untuk sebagian besar obat reseptor antagonis angiotensin 2. CYP2A4 memberikan kontribusi untuk pembentukan metabolit aktif. d. Ekskresi Diekskresi dalam urin dan tinja melalui empedu, sebagai obat dan metabolit tidak berubah. Sekitar 4% dari dosis oral diekskresikan tidak berubah dalam urin dan sekitar 6% diekskresikan dalam urin sebagai metabolit aktif.
A.4 Data Farmakodinamik Farmakodinamik obat a. Indikasi Hipertensi, gagal jantung, diabtes nepropati. b. Mekanisme Kerja Menghambat angiotensin II dengan antagonis langsung terhadap reseptornya. c. Efek Samping Nyeri dada, pusing, hipoglikemia, infeksi saluran urin, anemia, infeksi saluran pernafasan, nyeri pungung, gangguan saluran gastrointestinal, gastrointestinal, demam.
KELOMPOK II B
3
CASE INDUSTRI
d. Kontraindikasi Hipersensitif e. Interaksi Efek antihipertensi losartan dapat meningkat jika digunakan dengan obat lain yang dapat menurunkan tekanan darah. Garam natrium/suplemen, diuretik hemat kalium dapat meningkatkan resiko hiperkalemia. NSAID harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memakai losartan karena beresiko gangguan ginjal dapat ditingkatkan, terutama pada mereka yang tidak cukup minum, penggunaan NSAID juga mungkin meningkatkan efek hipotensi losartan. f. Posology Hipertensi : anak2>6tahun : 0,7mg/kg 1 x sehari (maks 50mg/hari) : sesuaikan dosis dengan respon yang timbul. Dewasa dosis awal lazim: 50mg 1 x sehari : dapat digunakan 1 atau 2 x sehari dengan total dosis harian berkisar 25-100mg. Pasien yang menerima diuretik atau mengalami penurunan volume intravascular : dosis awal lazim 25mg. Nefropati untuk pasien dengan diabetes melitus tipe2 dan hipertensi : dosis awal dewasa; 50mg 1 x sehari, dapat ditingkatkan menjadi 100mg 1 x sehari berdasarkan respon tekanan darah. Penurunan resiko stroke dengan hipertensi : dosis awal dewasa; 50mg 1xsehari (dosis maksimum harian 100mg), dapat digunakan dalam kombinasi dengan diuretik thiazid. Terapi kombinasi
dosis
maksimum
losartan
100mg
dan
25mg
hidroklortiazid hidroklortiazid 1xsehari.
KELOMPOK II B
4
CASE INDUSTRI
A.5 Produk Inovator Inovator a. Merek
: COZAAR®
b. Nama pabrik
: Merck Sharp & Dohme
c. Bentuk sediaan
: Tablet salut
d. Kekuatan sediaan
: 50mg/harI
e. e. Indikasi
: Hipertensi
f. Aturan pakai
: Sebelum atau segera sesudah makan
g. Kemasan
: Strip
h. Golangan obat
: keras
i. Harga
: Tablet 50mg x 2 x 15 (Rp.262.600) @Rp.8753
A.6 Produk Kompetitor Kompetitor a. Jumlah Total Competitor
: 4 tablet salut selaput
(Insaar®, Lifezar®, Losartan 50®,Sartaxal®), b. Bentuk Sediaan Lain yang Beredar
:
2
tablet
(Acetensa®,
Angioten®) c. Harga Tertinggi
: 50mg x3x10 Rp.270.900.
@ Rp.9.030 Sartaxal®(Sandoz) Sartaxal®(Sandoz) d. Harga Terendah
: 50mg x3x10 Rp.126.000.
@Rp.4.200 Losartan 50® (Hexpharm Jaya)
A.7 Bentuk sediaan sediaan obat (BSO) yang dirancang dirancang berdasarkan berdasarkan data di atas a. Bentuk Sediaan Obat (BSO) Tablet Sublingual KELOMPOK II B
5
CASE INDUSTRI
b. Alasan Pemilihan BSO BSO 1) Pertimbangan Pertimbangan farmasetika f armasetika atau biofarmasetika biofarmasetika Berdasarkan sifat kelarutannya kalium losartan mudah larut dalam air dan stabilitasnya stabil dalam bentuk padat. 2) Pertimbangan Pertimbangan farmakokinetik Losartan
merupakan
agen
oral
aktif
yang
mengalami
substansial first-pass metabolisme oleh enzim sitokrom P450. Metabolit kalium losartan telah diidentifikasi dalam plasma manusia dan urin. Absorpsi kalium losartan dalam saluran cerna bekisar 33% dengan t ½ 1,5 – 2,5 jam. Karena itu sediaan dibuat dalam bentuk tablet sublingual untuk menghindari firstpass metabolism sehingga biovaibilitas dapat meningkat. 3) Pertimbangan Pertimbangan farmakodinamik Zat aktif ini bekerja spesifik menghambat reseptor angiostensin II dimana dalam bentuk sublingual untuk mencapai onset yang cepat. c. Kekuatan Sediaan Tablet sublingual 25 mg d. Kemasan Blister e. Rencana nama merek Twobiar®
KELOMPOK II B
6
CASE INDUSTRI
A.8 Formula Teoritis Teoritis a. Formula No 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Nama Zat Kalium losartan Mannitol SD 200 Avicel PH 101 Polivinil pirolidon K 30 Sucralose Aerosil Talk
Jumlah 25 mg 60,8% 8% 1,5% 2,5% 0,7% 1,5%
b. Fungsi Masing - Masing Komponen Zat Tambahan dalam Formula No.
Nama Zat
Jumlah
Fungsi
1. 2.
Kalium losartan Mannitol SD 200
25mg 60,8%
Zat aktif Pengisi
3.
Avicel PH 101
8%
Penghancur
4.
Polivinil pirolidon K 1,5% 30
Pengikat
5.
Sucralose
2,5%
Pemanis
6.
Aerosil
0,7%
Pelicin (lubrikan)
7.
Talk
1,5%
Pelincir (glidan)
KELOMPOK II B
Alasan pemilihan pemilihan bahan Sebagai pengisi khususnya untuk tablet sublingual, Memiliki rasa manis seperti glukosa Stabil meskipun bersifat higroskopis,baik digunakan untuk cetak langsung Cocok untuk zat aktif yang mudah mengalami penguraian akibat pengaruh kelembaban dan suhu Sebagai pemanis dengan rendah kalori. Untuk mengurangi gesekan yang terjadi antara permukaan tablet dengan mesin cetak tablet Untuk memperbaiki daya luncur dan daya gulir dari bahan yang akan ditabletasi. 7
CASE INDUSTRI
A.9 Pembuatan Produk Skala Lab Lab No
Nama Zat
Jumlah
Jumlah untuk 100 tablet
1.
Kalium losartan
25 mg
2500 mg
2.
Mannitol SD 200
60,8%
6080 mg
3.
Avicel PH 101
8%
800 mg
4.
Polivinil pirolidon K 30
1,5%
150 mg
5.
Sucralose
2,5%
250 mg
6.
Aerosil
0,7%
70 mg
7.
Talk
1,5%
150 mg
Cara Kerja : 1. Siapkan kondisi ruangan produksi pada gray area/kelas 3 ,(syarat CPOB 2001 lampiran 3.10a hal 60). 2. Siapkan peralatan. Alat sudah dibersihkan dengan aqua,typol 0,15,
EtOH 75% dan terakhir aqua kembali. Beri label “telah dibersihkan”. Set peralatan sesuai denagn master formula untuk produk yang akan diproduksi be ri label “siap digunakan”. 3. Karyawan harus sehat dan tidak berpenyakit menular. Diruang ganti pakaian, karyawan harus melepas sepatu, mencuci tangan dengan cairan antiseptic khusus. Keringkan lalu mengganti pakaian rumah dengan pakaian khusus produksi, kenakan tutup kepala, sarung tangan dan masker. Karyawan masuk ke ruang produksi melalui air lock dengan kaki kanan, kenakan sepatu khusus, lalu kiri dan kenakan juga sepatu khusus. khusus. Hal ini untuk untuk mencegah perpindahan perpindahan mikroba mikroba dari lantai luar keruang air lock. Masuk ke ruang produksi pintu sebelah ujung tidak boleh dalam keadaan terbuka untuk mencegah aliran udara luar masuk keruang produksi. Inilah yang disebut sebagai air
KELOMPOK II B
8
CASE INDUSTRI
lock (pengunci/penahan aliran udara). Bila kedua pintu terbuka secara bersamaan, maka alarm akan menyala. 4. Bahan kemas primer (strip/blester tablet) diambil dari gudang bahan kemas sesuai master formula produk yang akan diproduksi. Kirim ke ruang produksi (area gray) melalui air lock khusus bahan kemasan primer. 5. Bahan baku diambil dari gudang bahan baku. Kirim ke ruang penimbangan (kelas 3) melalui air lock. Timbang sesuai master formula. Penting diingat penimbangan dilakukan terlebih dahulu pada zat yang lebih stabil dan tidak mudah menguap. Hal ini untuk mencegah kontaminasi bila bahan yang tidak mudah menguap ditimbang terlebih dahulu maka uapnya tidak akan mengkontaminasi zat yang akan ditimbang berikutnya. Cek oleh kepala regu dan kepala unit. Setelah oke kirim ke ruang produksi melalui air lock khusus bahan baku. 6. Untuk memasuki ruang produksi kelas 3 (gray area) ada 3 air lock yang bisa dimasuki, yaitu air lock khusus karyawan, khusus bahan baku dan khusus bahan pengemas primer. 7. Bahan kemas sekunder diambil dari gudang bahan kemas sesuai master formula produk yang akan diproduksi. Kirim ke ruang packing sekunder (black area). Cetak no.batch dan tanggal ED sesuai master formula. Cek oleh kepala regu dan unit. Setelah itu baru siap untuk dipakai untuk mengemas produk. 8. Semua bahan baku dan bahan pengemas yang diambil dari gudang penyimpanannya penyimpanannya masing-masing telah menagalami QC terlebih dahulu pada masa karantina. Bahan-bahan yang dipakai adalah bahan yang telah lulus QC. Bila tidak memenuhi spesifikasi standar maka harus cepat direject, dimusnahkan langsung atau dirusak terlebih dahulu
KELOMPOK II B
9
CASE INDUSTRI
kemudian dikirim kembali ke supplier tergantung pada perjanjian kerjasama perusahaan dengan supplier. 9. Diruang produksi Cetak langsung
Persiapkan alat yang dibutuhkan
Timbang semua bahan yang telah diayak terlebih dahulu sesuai dengan takaran masing-masing.
Kemudian aktifkan pvp k 30 dengan cara menyemprotkan etanol 95% secukupnya.
Campurkan semua bahan secara homogen.
Kemudian campuran homogen tersebut dicetak dengan alat pencetak tablet.
A.10 Evaluasi produk skala skala lab
Evaluasi Serbuk - Pengujian kemampuan alir
Sebanyak 20 gram serbuk ditimbang, kemudian dimasukkan kedalam flow tester untuk diuji laju alirnya. Lalu, tutup hopper dibuka, serbuk akan turun ke bawah, waktunya dicatat, diameter dan tingginya diukur. - Pengujian Kerapatan curah dan kerapatan mampat
25 gram sampel ditimbang seksama dengan menggunakan timbangan, lalu sampel yang sudah ditimbang dimasukkan secara hati – hati kedalam alat tapped density, lalu diratakan. Tinggi awal dari sampel dicatat, kemudia alat tapped density dinyalakan selama 4 menit, tinggi akhir sampel setelah 4 menit dicatat kembali. KELOMPOK II B
10
CASE INDUSTRI
- Pengujian Susut Pengeringan
Sejumlah 10 gram zat (bahan) ditimbang, kemudian dimasukkan ke alat moisture balance yang sebelumnya telah dibersihkan dan ditara dahulu. Bahan yang telah dimasukkan ke alat diratakan dengan cara digoyang-goyang. Setelah rata, tutup alat dan dicatat bobot awal dari zat. Lalu tekan Start dan dan ditunggu selama 10 menit pada suhu 70 oC. Dicatat kadar air yang dihasilkan dan dicatat juga bobot akhir dari zat (bahan) uji.
Evaluasi Tablet organoleptis - Pemeriksaan organoleptis Bentuk, bau , warna, dan rasa - Sifat fisiko kimia - Keseragaman ukuran
Pengukuran diameter dan tebal tablet menggunakan jangka sorong yang dilakukan secara acak pada 20 tablet
Uji kekerasan Dilakukan pada 20 tablet dengan menggunakan hardness tester dengan syarat tablet besar 7 -10 kg/cm 2 , tablet kecil 4-6 kg/cm
Friabilitas Dilakukan secara acak terhadap 20-40 tablet, tablet ditimbang dan dimasukkan kedalam alat diputar sebanyak 100 x putaran, lalu ditimbang kembali
Keseragaman Bobot Dengan menimbang 20 tablet, lalu ditimbang, masing-masing tidak boleh dari tablet tersebut yang menyimpang dari bobot rata-rata tablet.
KELOMPOK II B
11
CASE INDUSTRI
Pengesahan Disusun Oleh Bagian Formulasi 1.
Popy Handayani, S. Farm
1.
2.
Reci Mutiya Lindri, S. Farm
2.
Disetujui oleh manager R&D Dr. Muslim Suardi, MS, Apt
KELOMPOK II B
12
CASE INDUSTRI
Form B Pengembangan Pengembangan Metoda Analisis Out put : Metoda Uji Mutu Produk Ruahan PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
B.1 Uji Fisik 1 ( Penampilan ) Tablet diamati secara visual, meliputi warna (homogenitas), bentuk tablet bundar secara merata atau tidak, kehalusan baik permukaan atas dan bawah maupun sisi-sisi nya. B.2 Uji Keseragaman Ukuran 20 tablet diukur tebal dan diameternya menggunakan alat jangka sorong bersifat manual, catat dan hitung rata-rata ukuran diameter tablet tersebut. Menurut FI menyatakan bahwa kecuali dinyatakan lain, garis tengah tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 kali tebal tablet. B.3 Uji Keseragaman Bobot a. Persyaratannya Dari hasil penimbangan dan perhitungan % standar deviasi yang kemudian dikorelasikan dengan persyaratan keseragaman bobot yang disyaratkan FI edisi III, untuk tablet dengan berat diatas 300 mg yaitu tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata – ratanya ≥ 5%, dan tidak 1 tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata – ratanya lebih dari 10%. KELOMPOK II B
13
CASE INDUSTRI
b. Cara penetapan Diambil sebanyak 20 buah tablet secara random dari jumlah tablet yang ada, tablet ditimbang satu persatu dan harus mengikuti persyaratan Farmakope Indonesia yaitu:
Bobot
rata-rata Penyimpangan bobot rata-rata %
(mg)
A
B
25 mg atau kurang
15
30
25 – 150 mg
10
20
151 – 300 mg
7,5
15
> 300 mg
5
10
B.4 Uji Kekerasan Tablet Pengukuran kekerasan tablet dilakukan terhadap 10 tablet alat yang digunakan adalah stokes monsanto sebagai berikut:
Letakkan sebuah tablet diantara anvil dengan punch, tablet dijepit dengan cara memutar alat penekan. Angka yang ditunjukan oleh jarum penunjuk pada skla dinyatakan sebagai titik nol.
Alat penekan diputar kembali sampai tablet retak atau pecah. Angka pada skala dicatat pada saat ini, maka kekerasan tablet adalah selisih antar angka pecahnya tablet dengan angka yang dianggap sebagai titik nol.
KELOMPOK II B
14
CASE INDUSTRI
B.5 Uji Kerapuhan Tablet Ditimbang
20
tablet
telah
dibersihkan
dari
debu
kemudian
ditimbang( W1 ), Kemudian dimasukan kedalam alat roche friabilator yang diatur kecepatannya 25 rpm selama 4 menit. Setelah itu tablet dibersihkan kembali dan ditimbang kembali ( W2 ). Kerapuhan tablet dihitung dengan rumus sebagai berikut : % Friability = ( w1 – w2 ) / w 1 x 100 % Kehilangan berat lebih kecil dari 1 % masih dapat dibenarkan.
B.6 Uji Waktu Hancur Tablet Tablet sublingual waktu hancurya tablet 30 menit.
Isikan bejana dengan cairan yang cocok seperti cairan saliva buatan sesuai dengan tablet yang akan diukur waktu hancurnya.
Larutan yang digunakan diatur suhunya sampai 37±2˚C.
Jumlah cairan ini sedemikian rupa sehingga pada saat keranjang turun permukaannya tidak tenggelam dalam cairan dan pada saat keranjang ini naik, permukaan tidak melebihi permukaan cairan
Masukkan tablet yang akan ditentukan waktu hancurnya satu per satu pada 6 tabung yang ada, setelah itu kedalam masing-masing tabung dimasukkan pula cakram yang terbuat dari plastik.
Jalankan alat dan catat waktu mulai saat alat dijalankan sampai semua tablet telah melewati saringan yang terdapat pada setiap tabung.
Kecepatan turun naiknya alat diatur sebanyak 30 kali setiap menit.
KELOMPOK II B
15
CASE INDUSTRI
B.7 Uji Disolusi Uji Disolusi tablet sublingual Kalium Losartan 25 mg Persyaratan
:
Alat yang digunakan digunakan Tipe 2 paddle paddle
Metode Spektrofotometri Spektrofotometri
Media disolusi : Mengunakan fosfat buffer (pH 6,8) dalam medium disolusi air 300 mL
Suhu medium percobaan 37 ± 0,5 ˚C
Kec. Putaran paddle 50 rpm
Waktu pengambilan pengambilan sampel dilakukan menit ke- 5, 10, 15, 30 menit
Prosedur
:
a. Penyiapan Larutan Pembanding 1. Timbang 25 Mg Kalium Losartan, larutkan dalam labu ukur 100 ml air kocok dan cukupkan volumenya hingga garis tanda lalu kocok. 2. Pipet 10 ml larutan tersebut kedalam labu ukur 50 ml, tambahkan air hingga garis tanda lalu kocok. 3. Buat beberapa konsentrasi ukur serapannya pada panjang gelombang
maksimum
pada
spektrofotometri
untuk
menentukan kurva kalibrasinya. b. Penyiapan Larutan Uji 1. Siapkan alat, isi masing-masing bejana dengan larutan media
disolusi dan atur suhu media 37 ± 0,5 ˚ C 2. Masukan tablet kalium losartan 25 mg masing-masing 1 tablet ke dalam bejana. 3. Segera celupkan ke enam paddle secara serentak ke dalam media disolusi. 4. Hidupkan alat dengan kecepatan 50 rpm KELOMPOK II B
16
CASE INDUSTRI
5. Pada waktu tertentu diambil 5ml larutan percobaan, setiap larutan yang diambil diganti kembali sehingga medium tetap berjumlah 300ml. 6. Setelah itu larutan 5ml yang diambil diukur serapannya diukur pada panjang gelombang maksimum. 7. Kemudian tentukan nilai t 50%, t 90 %, dan persentase kalium losartan yang ter lepas setelah 30 menit B.8 Uji Kimia ( Penetapan kadar ) Dilakukan pengujian terhadap 20 tablet yang ditimbang kemudian digerus halus dan merata setelah itu timbang seberat bobot rata-rata tablet dan dilarutkan dalam pelarut air. Lakukan pengencaran dengan pelarut air dan diukur serapannya pada panjang gelombang maksimum 250 Nm dengan menggunakan spektrofotometeri. Persyaratan USP XX yang diberikan adalah tidak boleh dari dua tablet yang kadarnya diluar rentang 85 – 115 5% dari kadar rata-rata dan tidak boleh dari satu tablet yang kadarnya diluar rentang 75 -125 % dari kadar rata-rata.
Pengesahan 1 Disusun Oleh Bagian Metode Analisi/Uji Stabilitas 1. Putri Siska Oviadita, S. Farm 2. Nurza Nufita Dona, S. Farm 2 Disetujui oleh manager QA/QC Drs. Rusdi MS, Apt
KELOMPOK II B
1. 2.
17
CASE INDUSTRI
Form C Pengembangan Kemasan Output: Disain Kemasan PT AndalasFarma, Tbk Padang, Sumatera Barat
C.1 Disain kemasan primer TAMPAK DEPAN
PUTIH TAMPAK BELAKANG
KELOMPOK II B
TAMPAK SAMPING
18
CASE INDUSTRI
C.2 Disain kemasan sekunder
®
TWOBIAR Tablet Sublingual Kalium Losartan 25 mg Komposisi Kalium losartan ………....25 mg
®
TWOBIAR
Indikasi Hipertensi, gagal jantung
Kalium Losartan 25 mg – Tablet Tablet sublingual
Aturan pakai : Letakann tablet tepat dibawah lidah.
Harus Dengan Resep Dokter
Netto : 3 strip @ 10 tablet Sublingual Diproduksi oleh : PT. ANDALAS FARMA,Tbk Padang-Indonesia
KELOMPOK II B
19
CASE INDUSTRI
KELOMPOK II B
20
CASE INDUSTRI
C.3 Disain brosur ®
TWOBIAR Tablet Sublingual
Komposisi tiap tablet Kalium Losartan……………………………………..………..25 mg Farmakologi Menghambat angiotensin II dengan antagonis langsung terhadap reseptor angiostensin. Indikasi Hipertensi, gagal jantung Efek samping Nyeri dada, pusing, hipoglikemia,infeksisaluranurin, anemia,infeksi saluran pernafasan, nyeri pungung, gangguan saluran gastro intestinal, demam. Kontra indikasi Hipersensitif Dosis Hipertensi :anak 2 > 6tahun :0,7 mg/kg 1x sehari (maks 50 mg/hari): sesuaikan dosis dengan respon yang timbul. Dewasa dosis awall azim: 50 mg 1x sehari: dapat digunakan 1 atau 2x sehari dengan total dosis harian berkisar 25-100 mg. Pasien yang menerima diuretick atau mengalami penurunan volume intravascular: dosis awall azim 25 mg. Nefropati untuk pasien dengan diabetes melitus tipe2 dan hipertensi :dosis awal dewasa ; 50 mg 1 x sehari, dapat ditingkatkan menjadi 100mg 1xsehari berdasarkan respon tekanan darah. Penurunan resiko stroke dengan hipertensi :dosis awal dewasa; 50 mg 1x sehari (dosis maksimum harian 100 mg),dapat digunakan dalam kombinasi dengan diuretic thiazid. Terapi kombinasi dosis maksimum losartan 100 mg dan 25 mg hidroklortiazid 1x sehari. Aturan Pakai Letakan tablet tepat di bawah lidah. Penyimpanan: Wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya. Kemasan No. Reg Exp. Date
:3 blister @ 10 tablet sublingual : GKL 1310402710 A1 : Oktober 2017
Diproduksi oleh
PT. ANDALAS FARMA,Tbk Padang - Indonesia KELOMPOK II B
21
CASE INDUSTRI
Pengesahan 1 Disusun Oleh Bagian Produksi 1. Rika Melisa, S. Farm
1
2. Risha Mustika, S. Farm
2
2 Disetujui oleh manager Produksi Syofyan, S.Si, M. Farm, Apt
KELOMPOK II B
22
CASE INDUSTRI
Form D Uji stabilitas Out put : Metoda uji stabilitas PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
D.1. Alat dan Kondisi Uji ( suhu dan kelembaban) Alat yang digunakan Climatic Chamber, Suhu dan Kelembaban uji stabilitas Real time 300C ±20C / 75% RH ± 5% RH dan uji stabilitas dipercepat : 40 0C ± 20C / 75% RH ± 5 % RH. D.2. Jumlah Sampel Uji 3 pilot scale batch diterima D.3. Metoda Uji
Uji Stabilitas real-time minimal 12 bulan, per 3 bulan di tahun pertama, per 6 bulan di tahun kedua, tiap tahun pada tahun berikutnya hingga batas shelf life.
Uji stabilitas dipercepat : minimal 3 titik waktu, meliputi titik awal dan akhir pengujian, minimal 6 bulan (FDA: 0 2 4 6 bulan, WHO 0,1,2,3 & 6 bulan)
D.4. Analisis Data dan Perhitungan Perhitungan Umur Simpan Obat Parameter pengujian yang dilakukan selama uji stabilitas: a. Sifat organoleptik b. Uji keseragaman bobot c. Uji kekerasan d. Uji Kerapuhan e. Penentuan kadar KELOMPOK II B
23
CASE INDUSTRI
f. Analisis Uji Stabilitas Stabilitas
Konsentrasi zat yang diperoleh disubstitusikan kedalam persamaan orde reaksi.
Penentuan orde reaksi dapat ditentukan dengan mensubstitusikan data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya suatu reaksi ke dalam bentuk integral dari persamaan berbagai orde reaksi.
Jika persamaan itu menghasilkan harga k yang tetap konstan dalam batas-batas variasi percobaan, maka reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tesebut.
Setelah didapatkan harga k, Maka umur simpan dapat dihitung menguunakan : Rumus t90= 0,105 x k
Pengesahan 1 Disusun oleh bagian Metoda analisis / uji stabilitas 1. Putri Siska Oviadita, S. Farm 2. Nurza Nufita Dona, S. Farm 2 Disetujui oleh manager QA/QC Drs. Rusdi MS, Apt
KELOMPOK II B
1. 2.
24
CASE INDUSTRI
Form E Uji BE Out put : Protokol Singkat Uji BE PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
E.1. Pendahuluan Badan Pengawas Obat dan Makanan berkewajiban untuk menilai semua produk obat sebelum dipasarkan, memberikan izin pemasaran, dan selanjutnya melakukan pengawasan terhadap produk obat tersebut setelah dipasarkan untuk memberikan jaminan kepada masyarakat bahwa produk obat tersebut memenuhi standar efikasi, keamanan dan mutu yang dibutuhkan. Untuk produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat kimia baru (new chemical entity = NCE) dibutuhkan penilaian mengenai efikasi, keamanan dan mutu secara lengkap. NCE ini yang dipatenkan
oleh
pabrik
penemunya
disebut
juga
obat
inovator.
Sedangkan untuk produk obat yang merupakan produk “copy” hanya dibutuhkan standar mutu yang antara lain berupa bioekivalensi dengan produk obat inovator sebagai produk pembanding (reference product) yang merupakan baku mutu. Uji bioavaibilitas tablet sublingual kalium losartan ini dilakukan pada kelinci dengan tujuan yang sama pada manusia. Hal ini disebabkan oleh produk innovator berbentuk tablet salut film. E.2. Tujuan
Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu produk obat yang beredar.
Untuk menjamin produk obat “copy” yang akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat inovatornya.
KELOMPOK II B
25
CASE INDUSTRI
Untuk menentukan bioavailabilitas absolut dan relatif suatu zat kimia baru, serta bioekivalensi zat tersebut dalam formulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang akan dipasarkan.
E.3. Metoda Penelitian A. Disain Dapat dipertimbangkan untuk : - Obat dengan kadar plasma atau kecepatan eliminasi intra-subyek yang sangat bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk menunjukkan bioekivalensi dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup banyak, dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak. - Obat yang metode penetapan kadarnya dalam plasma tidak cukup sensitif untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis
tunggal
(sebagai
alternatif
dari
penggunaan
metode
penetapan kadar yang lebih sensitif), mis. loratadin B. Subyek
Kelinci
E.4 Analisis obat
Produk obat uji yang digunakan dalam studi BA harus dibuat sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), dan catatan batchnya harus dilaporkan. Produk uji yang digunakan dalam studi BE untuk tujuan registrasi harus identik dengan produk obat yang akan dipasarkan. Karena itu, tidak hanya komposisi dan sifat-sifatnya
KELOMPOK II B
26
CASE INDUSTRI
(termasuk stabilitas), tetapi juga cara produksinya harus sama dengan cara produksi rutin yang akan datang.
Dosis obat uji Dosis obat uji dapat berupa : -
Satu unit bentuk sedian dengan kekuatan yang tertinggi
-
Jika perlu untuk alasan analitik, dapat digunakan beberapa unit dengan kekuatan tertinggi, asalkan total dosis tunggal ini masih dalam kisaran dosis yang dianjurkan.
Uji Disolusi In Vivo
-
Hitung dosis obat untuk hewan percobaan
-
Buka mulut kelinci dan letakkan tablet dibawah lidah menggunakan forset
-
Tutup mulut kelinci dengan wooden rode selama 5 menit
-
Berikan air 0,3-0,5 mL secepatnya setelah tablet terintegrasi
-
Tambahkan 0,7 mL air diberikan setelah 5 menit pertama untuk menghilangkan sisa obat dibawah lidah
- Ambil 0,5-1 mL sampel darah sebelum pemberian obat dan setelah pemberian obat pada menit 30, 60, 120, dan 240 menit -
Simpan sampel darah di lemari es selama 1 jam kemudian disentrifus pada suhu 4ºC.
-
Hitung konsentrasi kalium losartan menggunakan HPLC
E.5 Perhitungan Perhitungan parameter bioavabilitas bioavabilitas obat dalam darah darah Parameter bioavailabilitas dari data plasma
Waktu konsentrasi plasma ( darah ) mencapai puncak (tmaks)
KELOMPOK II B
27
CASE INDUSTRI
Konsentrasi plasma puncak (Cpmaks)
Area dibawah kurva kadar obat dalam plasma per waktu waktu (AUC)
AUC dan percentase percentase relative bioavaibilitas bioavaibilitas dapat dihitung. % relative bioavaibilitas =
E.6 Analisa Statistik
Parameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah AUC, Cmax dan tmax.
Data yang bergantung pada kadar, yakni AUC dan Cmax , harus ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis statistik, karena kinetik obat mengikuti kinetik first order sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varian yang homogen.
Untuk
evaluasi
statistik
terhadap
parameter-parameter
farmokokinetik farmokokinetik dilakukan analisis varian (ANOVA) dua arah.
Parameter statistik antara parameter farmakokinetik yang diperoleh dari satu atau lebih produk obat dianggap bermakna jika
probabilitas probabilitas 0,05 (p ≤ 0,05), 0,05), Jika p > 0,05 0,05 perbedaan antara antara dua produk obat dianggap tidak berwarna.
KELOMPOK II B
28
CASE INDUSTRI
Pengesahan 1 Disusun oleh bagian Metoda analisis / uji stabilitas 1. Putri Siska Oviadita, S. Farm 2. Nurza Nufita Dona, S. Farm 2 Disetujui oleh manager QA/QC Drs. Rusdi MS, Apt
KELOMPOK II B
1. 2.
29
CASE INDUSTRI
Form F Registrasi Obat Output: Nomor Registrasi Obat PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat F.1 Nomor Registrasi
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
G
K
L
1
3
1
0
4
0
2
7
1
0
A
1
F.2 Penjelasan masing-masing digit Digit 1
: Nama dagang
D
: Nama Dagang
G
: Nama Generik
Digit 2
: Gol obat keras
N
: Golongan obat narkotik
P
: Golongan obat Psikotropika Psikotropika
T
: Golongan obat Bebas terbatas
B
: Golongan obat Bebas
K
: Golongan obat keras
Digit 3
: Obat jadi produksi dlm negri
Digit 4 dan 5
: Tahun pendaftaran obat
Digit 6,7 dan 8
: Menujukkan nomor urut pabrik.
KELOMPOK II B
30
CASE INDUSTRI
Digit 9,10, dan 11
: Menunjukkan nomor urut obat jadi yang disetujui untuk masing-masing pabrik.
Digit 12 dan 13 28 Digit 14 A
: Menunjukkan bentuk sediaan obat jadi : gel : Menunjukkan kekuatan sediaan obat jadi : Menunjukkan kekuatan obat obat yang pertama pertama
B
: Menunjukkan kekuatan obat yang kedua
C
: Menunjukkan kekuatan obat yang ketiga
Digit 15
: Menunjukkan kemasan yang berbeda untuk tiap nama, kekuatan dan bentuk sediaan obat jadi.
1
: Menunjukkan kemasan yang pertama
2
: Menunjukkan beda kemasan yang pertama
3
: Menunjukkan beda kemasan
KELOMPOK II B
31
CASE INDUSTRI
Pengesahan 1 Disusun Oleh Bagian Formulasi 1. Rika Melisa, S. Farm 2. Risha Mustika, S. Farm
1 2
2 Disetujui oleh manager Produksi Syofyan, S.Si, M. Farm, Apt
KELOMPOK II B
32
CASE INDUSTRI
Form G Trial Skala Produksi Output: Catatan Pngolahan Bets PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat PT Andalas
CATATAN PENGOLAHAN BETS
Farma,Tbk
TABLET SUBLINGUAL
Padang,
No. Tanggal berlaku
25 g
Mengganti,
Sumatera Barat
No. Tanggal berlaku
Disusun oleh:
Disetujui oleh :
Bagian Formulasi
Manager Produksi
Manager QC
Tanggal :
Tanggal:
Tanggal:
Kode Produksi
Nama Twobiar®
No. Batch
Besar Batch
Bentuk Sediaan
100000 tablet
Tablet Sublingual
04.104 Kemasan
Tanggal mulai pengolahan
Tanggal selesai pengolahan
KELOMPOK II B
33
CASE INDUSTRI
I. KOMPOSISI A. Satuan Dasar
II. SPESIFIKASI 25 gram
B. Jumlah bahan yang diperlukan untuk 1 batch = 100000 tablet sublingual 1. Kalsium Losartan = 2500 g 2. Monitol SD 200 = 6080 g 3. Avicel PH 101 = 800 g 4. Polivinil pirolidon k 300 = 150 g 5. Sucralose = 250 g 6. Aerosil = 70 g 7. Talk = 150 g
A. Pemerian Bulat kecil, berwarna putih, rasa manis. B. Bahan-bahan Semua bahan yang dipakai (bahan
berkhasiat
bahan
pembantu)
dan harus
memenuhi spesifikasi yang ada. II. PERALATAN - Timbangan-timbangan presisi dengan : 1. Daya beban
6kg
Kepekaan
200 g
2. Daya beban
17,5 kg
Kepekaan
5g
3. Daya beban
3 kg
Kepekaan - Wadah
terbuat
1 gr dari
tahan karat - Bejana pengaduk - Wadah penyimpanan - Pengaduk - Pompa
KELOMPOK II B
34
baja
CASE INDUSTRI
- Termometer - pH Meter - Kaca
III. Penimbangan Tanggal :
Kode Bahan
Nama Bahan
Jumlah
Jumlah
yang
yang
dibutuhkan
ditimbang
A 01
Kalium Losartan
2500 gram
2500 gram
B 02
Monitol SD 200
6080 gram
6080 gram
800 gram
800 gram
150 gram
150 gram
250 gram
250 gram
70 gram
70 gram
150 gram
150 gram
C 03
D 04
Avicel PH 101
Polivinil
No.
Ditimbang
Diperiksa
Batch
Oleh
Oleh
Pirolidon K 30
E 05
F 06
G 07
sucralose
Aerosil
Talk
KELOMPOK II B
35
CASE INDUSTRI
IV. PROSEUR PENGOLAHAN Catatan : Penambahan bahan harus dilaksanakan secara berurutan seperti yang disebutkan. Setiap bahan harus larut sempurna sebelum penambahan berikutnya 1. Persiapan Bahan 1.1.
Paraf
Periksa kebersihan tangki pencampur Tgl :
Oleh :
1.2 Pengawasan selama proses Pemeriksaan pH air murni dilaksanakan dilaksanakan Tgl
:
Oleh :
Hasil : pH = 1.3 Pembuatan Tgl :
Oleh :
-
Pengayakan zat aktif dan bahan tambahan
-
Pengaktifan polivinil pirolidon menggunakan etanol 95% Tgl:
Oleh:
2. Bahan berkhasiat 2.1.
Periksa kebersihan wadah Tgl :
Oleh :
3. Campuran akhir 1.1.
Pembuatan Tgl :
Oleh :
KELOMPOK II B
36
CASE INDUSTRI
-
Campurkan bahan yang telah diayak sampai homogeny dengan menggunakan role drum.
-
Cetak tablet menggunakan alat pencetak. Waktu :
WIB
3.2. Pengawasan selama proses - Dilaksanakan Tgl :
Oleh :
- Pemerian (Bentuk tablet yang bagus, tidak retak atau mempunyai permukaan yang kasar)
KELOMPOK II B
37
CASE INDUSTRI
VI. REKONSILIASI REKONSILIASI Rekonsiliasi Hasil
Diperiksa Oleh
Disetujui Oleh
Supervisor
Manajer Produksi
Hasil teoritis : Hasil nyata
:
Bila hasil nyata di luar batas hasil tersebut
di
atas,
dilakukan
“Penyidikan terhadap terhadap kegagalan” kegagalan”
pengolahan
Tanggal :
Tanggal :
Pemeriksaan Proses Pengolahan
Supervisor Pengolahan Tanggal :
KELOMPOK II B
Peninjau Catatan Pengolahan Batch
Manajer Produksi Tanggal :
Manajer QC Tanggal :
38
CASE INDUSTRI
Form H Output: Trial Skala Produksi Output: Catatan Pengemasan Bets PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
PT. Andalas
CATATAN PENGOLAHAN BETS
Farma,Tbk
TABLET SUBLINGUAL
Padang,
25 mg
No. Tanggal berlaku Mengganti,
Sumatera Barat
No. Tanggal berlaku
Disusun oleh:
Disetujui oleh
Bagian Formulasi
Manager Produksi
Tanggal : Kode Produksi
Tanggal :
Manager QC
Tanggal:
Nama
No. Batch
Besar Batch
Bentuk Sediaan
TWOBIAR ®
5100113
100000 Tablet
Tablet sublingual
04.104
Kemasan
sublingual
Tanggal mulai pengolahan
Tanggal selesai pengolahan
KELOMPOK II B
39
CASE INDUSTRI
I. Penerimaan Bahan Pengemas
Kode
Nama bahan
Jumlah
Jumlah
No.
Jumlah
Jumlah
bahan
Pengemas
Dibutuhkan
diterima
QC
dipakai
diterima
paraf
NbCa 6 Blister
UQ 25
Kotak Kecil
LIPKS
Label
JBAAS
Dus Lipat
OOPAL
Label luar
MMOG
Masterbox 1
KELOMPOK II B
40
CASE INDUSTRI
Tgl. Pengembalian bahan pengemas ……………………………… Paraf Supervisor Pengemas ………………………………………. ………………………………………. Catatan
KELOMPOK II B
Diperiksa oleh
Disetujui oleh
Manajer Produksi
Manajer Pengawasan Mutu
Tanggal :
Tanggal :
41
CASE INDUSTRI
II. PROSEDUR PENGEMASAN PRIMER
Paraf
1. Pemeriksaan blister - Blister diperiksa
tanggal :
oleh : Halaman 2 dari 4
Prosedur pengolahan pengolahan induk no. 08 A/ppi tanggal 25 Oktober Oktober 2013 Menggantikan Disusun oleh Bagian Formulasi
Tanggal :
Disetujui oleh Manajer Produksi
Manajer Pengawasan Mutu
Tanggal :
Tanggal :
2. Pengawasan selama proses
Paraf
- Periksa suhu air sirkulasi Udara - Catat hasil dalam lembaran Pengawas selama proses 3. Pengisian dan Penutupan Blister - Kebersihan mesin pengisi & penutup Blister diperiksa
tanggal :
oleh :
- Isi tablet kedalam blister dengan memakai mesin pengisi tablet sublingual. - Periksa pengisian blister diisi setiap 30 menit. KELOMPOK II B
42
CASE INDUSTRI
- Catat hasil dalam lembaran pengawas selama proses. - Pasang penutup blister dengan mesin penutup botol
(merek….) 4. Pengambilan contoh - Contoh dari produk ruahan diambil
tanggal…
oleh…
III. Prosedur Penandaan dan Pengemasan 1. Pencetakan kode bets pada label - Kebersihan mesin cetak diperiksa tanggal…oleh… - Cetak no. Bets datang tangal kadaluarsa pada tiap label dengan memakai mesin pencetak.
(Protap………………………………………..No……………) Pengawasan selama proses - Periksa catatan nomor bets dan tanggal daluarsa. Catat
jumlah
label
yang
sudah
dicetak
di
laporan
pencetakan nomor bets 2. Pencetakan Dus Lipat - Kebersihan Mesin cetak diperiksa tanggal…oleh… -Cetak nomor bets pada tiap duslipat memakai mesin pencetak.
(Protap……………………………………….No……………) Pengawasan selama proses KELOMPOK II B
43
CASE INDUSTRI
- Periksa cetakan nomor bets dan tanggal daluarsa
- Catat jumlah duslipat yang sudah dicetak dilaporan pencetakan nomor bets 3. Melipat Brosur
tanggal…oleh... - Kebersihan mesin pelipat brosur diperiksa tanggal…oleh... - Lipat brosur dengan memakai mesin pelipat brosur
(Protap…………………………………………..No…………) Halaman 3 dari 4 Prosedur pengolahan pengolahan induk no. 03 A/ppi tanggal 25 Oktober 2013 Menggantikan
Disusun oleh
Bagian Formulasi Tanggal :
Disetujui oleh
Manajer Produksi Tanggal :
Manajer Pengawasan Mutu Tanggal :
Pengawasan selama proses
Paraf
-Catat jumlah brosur yang sudah dilipat dilaporan pencetakan
KELOMPOK II B
44
CASE INDUSTRI
nomor bets/pelipatan 4. Pencetakan Label Luar - Cetak no. Bets dan tanggal kadaluarsa pada label luar. Pengawasan selama proses - Periksa nomor bets dan tanggal daluarsa pada label luar. - Catat jumlah label luar yang sudah dicetak dilaporan pencetakan nomor bets 5. Penandaan Blister - Kebersihan mesin labal diperiksa tanggal…oleh... - Tempelkan label pada blister yang sudah diisi dan ditutup dengan memakai mesin label.
(Protap…………………………………………No…………..)
Pengawasan selama proses - Catat jumlah label yang sudah dicetak di laporan pencetakan nomor bets 6. PengemasanAkhir - Kemas botol yang telah dilabel bersama brosur kedalam duslipat. - Kemas duslipat yang telah diisi kedalam Master Box. - Tandai Master Box dengan label luar. KELOMPOK II B
45
CASE INDUSTRI
- Tandai palet dengan label KARANTINA. Pengawasan selama proses - Catat jumlah tube yang selesai dikemas : ………………tube - Catat jumlah duslipat dan label luar yang sudah dicetak tetapi tidak terpakai dan dimusnahkan menurut protap
no………….. - Duslipat yang tidak terpakai………….buah - Label yang tidak terpakai……………..lembar Pengambilan Contoh - Contoh obat jadi diambil tanggal…obat… 7. Pengirman ke Gudang - Catatan Pengiriman no…...jumlah……
KELOMPOK II B
tanggal…obat… tanggal…obat…
46
CASE INDUSTRI
Halaman 4 dari 4 Prosedur pengolahan pengolahan induk no. 04 A/ppi tanggal 25 0ktober 0ktober 2013 Menggantikan
Disusun oleh
Disetujui oleh
Bagian Formulasi
Manajer Produksi
Manajer QC
Tanggal :
Tanggal :
Tanggal :
Paraf Hasil
Kemasan
Jumlah
Satuan
- Untuk dijual - ContohTertinggal - Ditolak
Total
KELOMPOK II B
47
CASE INDUSTRI
= ………..Blister
- Hasil teoritis - Hasil nyata
= ………..Blister =…………..% dari hasil
teoritis - Batas 99,5 – 100 % dari hasil teoritis - Jika hasil nyata diluar batas tersebut diatas, lakukan
“Penyelidikan
terhadap
kegagalan”
dan
berikan
penjelasan Dibawah ini. - Penjelasan :
KELOMPOK II B
48
CASE INDUSTRI
IV. PELULUSAN OLEH PENGAWASAN MUTU - Pelulusan akhir dari obat jadi no………tanggal………..
Catatan : ……………………………………………….. Pemeriksaan proses pengolahan
Peninjauan Catatan Pengolahan Bets
Supervisor Pengolahan
Manajer Produksi
Tanggal :………………
Tanggal. : …………
KELOMPOK II B
Manajer QC Tanggal : ………….
49