Antecedentes El origen de la hipertensión está vinculado con el sistema renina-angiotensina, conocido desde finales del siglo XIX, cuando Tiergerstedt y Bergman demuestran la existencia de una sustancia presora presente en los extractos crudos de rión! Aproximadamente "# aos despu$s, dos grupos independientes de investigadores descu%ren &ue esta sustancia presora es un p$ptido formado por la acción catal'tica de la renina! (acia la mitad de la d$cada de )*+# se descu%rió &ue la angiotensina hipertensina en la sangre, un polip$ptido &ue aumenta la presión arterial, se produce en dos etapas. en la primera, una en/ima originada en el rión, llamada renina, catali/a la li%eración de un polip$ptido denominado la angiotensina I! 0a angiotensina I es un decap$ptido inactivo &ue carece de actividad presora pero la ad&uiere cuando otra en/ima diferente de la renina, presente en el plasma, li%era el dip$ptido de la angiotensina I, y da lugar al octap$ptido activo denominado angiotensina II, con intensa acción presora! 0eonard T! 12eggs y col! aislaron y purificaron esta en/ima, &ue denominaron den ominaron Angiotensin Angiotensin 3onverting En/yme A3E 4En/ima de conversión de Angiotensina E3A5 y &ue resulta ser una metaloproteasa! El gran 'mpetu en el comien/o co mien/o de la investigación so%re los inhi%idores de la en/ima de conversión de angiotensina como agentes antihipertensores se de%e al investigador %rasileo 6auricio 7ocha e 1ilva, el cual, en )*"*, empe/ó a hacer prue%as con gotas de veneno extra'das de los colmillos de la Bothrops 8araraca 8aracussa, tam%i$n conocida como la v'%ora %rasilea del hoyo! 1u veneno provoca la muerte de sus v'ctimas por una %a9ada de la presión arterial muy acusada! 6auricio 7ocha e 1ilva descu%rió, en el Instituto Biológico de 1:o ;aulo, &ue la inyección del veneno de la v'%ora en la circulación sangu'nea de los mam'feros conduce a la producción de un importante p$ptido %ioactivo hipotensivo y estimulante de la musculatura lisa denominada %radicinina! Este p$ptido está relacionado con el control de la presión sangu'nea y con muchos otros procesos fisiológicos y patológicos! Análogamente a lo &ue ocurre con la angiotensina I, la en/ima de conversión de angiotensina es capa/ de li%erar el dip$ptido de la %radicinina< pero, a diferencia de lo &ue sucede con a&uella, este efecto da lugar a un producto &ue carece de las acciones farmacológicas de la %radicinina! 0a continuación de estos estudios en el la%oratorio de 7ocha e 1ilva, en la =niverdidad de 1:o ;aulo en 7i%er:o ;reto, permitieron &ue su alumno y cola%orador, >r! 1ergio ?erreira , descu%riera, en )*@+, &ue el veneno de la Brothrops 9araraca conten'a factores &ue potencia%an la acción del nonap$ptido %radicinina! Tras fraccionar extractos del veneno consigue aislar estos factores Bradi&uinin ;otentiating ?actors, B;?s &ue resultaron ser una familia de p$p tidos de + a ) aminoácidos! 1e demostró &ue su capacidad potenciadora de la %radicinina era consecuencia de su acción inhi%idora de la degradación de la en/ima! =n poco despu$s, cient'ficos del grupo del >r ane ane demostraron &ue los extractos crudos del veneno tam%i$n inhi%'an la conversión en/imática de angiotensina I en angiotensina II ! En los EE!==!, los investigadores de 1&ui%% 1&ui%% Institute for 6edical 7esearch, ;rinceton, Dueva 8ersey >res! 6iguel ndetti, >avid 3ushmann y Bernard 7u%in, estudia%an la en/ima de conversión! conv ersión! ane ane intenta%a convencerles de &ue la inhi%ición de esta en/ima ofrecer'a una nueva aproximación al control de la presión arterial! 1in em%argo, los investigadores del Instituto 1&ui%% no ten'an claro &ue la potenciación de la )
C
%radicinina fuese una propiedad desea%le en un antihipertensor de%ido a las propiedades proinflamatorias de este nonap$ptido! ?raccionaron tam%i$n los extractos del veneno de Bothrops 9araraca pero valorando no la actividad potenciadora de %radicinina, sino la actividad inhi%idora de la en/ima de conversión! 7esultó &ue am%as actividades resid'an en los mismos p$ptidos! En )*F), ndetti y sus cola%oradores cola%o radores consiguen a partir del veneno identificar y sinteti/ar un p$ptido el nonap$ptido 1G C#!HH), &ue resultó ser id$ntico al nonap$ptido B;;s teprótido el p$ptido más activo potenciador de %radicinina aislado por ?erreira! ;osteriormente, los estudios de Erin J! ErdKss en la =niversidad de 3hicago con en/ima de conversión homog$nea mostraron &ue angiotensina I y %radicinina son sustratos para esta en/ima! , dicho de otro modo, la en/ima responsa%le de la degradación de la %radicinina es tam%i$n responsa%le de la formación de angiotensinaII! 0a actividad dual de los p$ptidos de ?erreira inhi%idores de la degradación de %radicinina, un potente vasodilatador e inhi%idores de la %ios'ntesis de angiotensina, un potente vasoconstrictor los hace especialmente apropiados como prototipos para la investigación de agentes antihipertensores! El teprótido fue estudiado en animales y en el hom%re! >escend'a la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial, pero su coste era muy mu y elevado y su efectividad muy relativa, ya &ue solo era activo por v'a parenteral, dado &ue los p$ptidos son destruidos durante la digestión! 1e n ecesita%a un inhi%idor de la en/ima de conversión de angiotensina &ue fuese efectivo v'a oral! 3omo primer paso, imprescindi%le para ayudar a d isear nuevos IE3A, ha%'a &ue conseguir c onseguir disear la estructura del receptor de la E3A y el hipot$tico punto de unión del inhi%idor con la en/ima ! 1e o%servó &ue la actividad en/imática de la E3A es muy similar a la &ue presenta la car%oxipeptidasa A, una en/ima digestiva, digestiva, teniendo am%os un punto de unión con su receptor conteniendo cinc! Esta o%servación ayudó a desarrollar un modelo hipot$tico de sitio activo de la en/ima de conversión y, a partir de ah', una nueva aproximación en la %Ls&ueda de agentes antihipertensores!
El desarrollo de los inhi%idores de la en/ima de conversión fue inspirado en la o%servación de Byers B yers y Molfenden Molfenden , &ue el ácido C-%encilsucc'nico es un potente inhi%idor de la car%oxipeptidasa A figura C! 0os investigadores de 1&ui%% sa%'an &ue en la hidrólisis de la angiotensina se li%era%a no un aminoácido como en los sustratos de la car%oxipeptidasa, sino un dip$ptido! Ello implica%a &ue la unión de un inhi%idor de la en/ima de conversión &ue se uniese al sitio activo tendr'a &ue ser de mayor longitud y pasaron a preparar p$ptidos con residuos de alanil-prolina y otros residuos! 3ada posi%le candidato se valora%a in vitro, compro%ando su actividad inhi%idora so%re la E3A, empleando las propiedades contráctiles del 'leon de cerdo guineano! 0os ensayos estudiaron la contracción de la musculatura lisa, &ue produce un aumento de la permea%ilidad de los vasos sangu'neos! Encontraron &ue la succinil-0-prolina era un inhi%idor, aun&ue d$%il, de la en/ima de conversión! Este era un %uen resultado, pero no lo suficiente! ;or ese motivo, posteriormente, aplicando este concepto al modelo hipot$tico de E3A, ndetti y col! prepararon series de derivados del ácido succ'nico con restos de prolina y de otros p$ptidos inhi%idores existentes en los venenos de serpientes! "
El primer inhi%idor fue la succinil-0-prolina, al &ue le siguieron otros como >-C-metilsuccinil-0-prolina o >-C-metil-glutaril-prolina! Am%os, derivados de la succinil-0-prolina, producen una actividad inhi%itoria )" veces mayor &ue la anterior y efectivos suministrados por v'a oral! El paso siguiente consistió en sustituir el grupo car%oxilo del extremo opuesto al &ue contiene el aminoácido por un grupo &u'mico más adecuado para unirse con el NnO, como es un grupo sulfh'drico figuras C y ! As' se o%tuvo el captopril, el componente más activo logrado, )"!### veces más &ue el succinil-0-prolina ! +
30os investigadores ndetti y 3ushman, por sus tra%a9os para la o%tención del captopril, reci%ieron la concesión a la investigación m$dica de Al%ert 0as2er, el e&uivalente americano del premio Do%el de medicina! (istóricamente, el descu%rimiento del captopril es, a menudo, citado como el primer caso de diseo racional de un fármaco! En %ase al conocimiento de la estructura y función de una diana se diseó una estructura para interaccionar con ella ! H
Bibliografía )! ?erreira, 1ergio ?e%ruary )*@+! A %rady2inin-potentiating factor %pf present in the venom of %othrops 9araraca! British 8ournal of ;harmacology C ". )@*-)@*! C! Dg PP? and ane 87. ?ate of angiotensin I in the circulation! Dature, )*@H, C)H, )"")+#! ! 3ushman > M and 3heung (1.1pectrophotometric assay and properties of the angiotensin-converting en/yme of ra%%it lung! Biochemical ;harmacology )*F), C#, )@F! "! Byers 0> and Molfenden 7. Binding of the %y-product analog %en/ylsuccinic acid %y car%oxypeptidase A! Biochemistry )*F, )C, C#F#-C#FH! +! >M 3ushman, 8 ;luscec, D8 Milliams, E7 Meaver, E? 1a%o, Pocy, (1 3heung and 6A ndetti. Inhi%ition of angiotensin-converting en/yme %y analogs of peptides from Bothrops 9araraca venom! Experientia )*F, vol!C*, )#)! @! ndetti 6A!, 7u%in B!, and 3ushman >M. >esign of specific inhi%itors of angiotensinconverting en/yme. ne class of orally active antihypertensive agents! 1cience )*FF, )*@, "")! F! De >rug Application Do! )H " 1u%mitted %y E! 7! 1&ui%% Q 1ons Inc! )*H), Approved April @! H! Enri&ue 7avia 7u%ira, 6edicamentos =n via9e a lo largo de la evolución histórica del descu%rimiento de fármacos II, =niversidad de 1antiago de 3ompostela, 1ervi/o de ;u%licacións e Intercam%io cient'fico C##H, @C+-@+!
Información adicional •
antetítulo:
Historia de los medicamentos •
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autores:0ourdes 6orro ?elipe info-autores:"!R Jrado ?armacia! ?armacolog'a! ?acultad de ?armacia! =niversidad 3E= 3ardenal (errera! Tutora. >ra! 0ucrecia 6oreno 7oyo
http://www.elfarmaceutico.es/index.php/revista-el-farmaceutico-elfarmaceutico-joven/item/4083-captopril-el-primer-caso-de-diseno-racional-deun-farmaco
SaludesmasVida VIERNES, 6 DE JULIO DE 2007
¿Quieres saber cual es la his!ria de "a#!#ril$
%uchas &eces c!m#ram!s medicame'!s c!' '!mbres (ue a&eces 'i c!m#re'dem!s, u'! de es!s medicame'!s ) u'! de l!s (ue m*s se habla e' l!s ulim!s iem#!s es el "+-ORIL (ue c!'sume' !das las #ers!'as c!' hi#ere'si.' ! resi.' ala/ Quie' sabe c!m! se !rii'!, #ues )! se l!s c!me'!1 El desarr!ll! de u' #r!duc! armac3uic! es u'a area lara ) c!s!sa (ue a'es de la elab!raci.' dei'ii&a ha re(uerid! a4!s de i'&esiaci.' ) esuer5! cie'ic!/ El !bei&! i'al de cual(uier medicame'! es curar ) sal&ar &idas, #!r l! (ue el c!'r!l e8hausi&! de l!s #r!duc!s s!' u' re(uisi! im#resci'dible del sec!r/ Des#u3s de a4!s de i'&esiaci.' #ara desarr!llar u' *rmac!, ) ras la a#r!baci.' i'al del medicame'! #!r l!s reulad!res sa'iari!s c!rres#!'die'es, suele ser habiual (ue l!s lab!ra!ri!s armac3uic!s e'carue' a u'a em#resa e8er'a la elab!raci.' a escala i'dusrial de la s'esis (umica del #ri'ci#i! aci&! 9l!s c!m#!'e'es res#!'sables de las #r!#iedades armac!l.icas de u'a susa'cia:/ La c!m#a4a (ue si'ei5a el #ri'ci#i! aci&! ac;a, si' embar!, ba! lice'cia ) de acuerd! c!' u'as i'srucci!'es esricas de abricaci.'
%S e' >arcel!'a e8#lica ambi3' (ue su c!m#a4a lle&a a cab! audi!ras e i's#ecci!'es #eri.dicas a'! s!bre las em#resas (ue reali5a' las s'esis (umicas c!m! s!bre a(uell!s !r!s #r!&eed!res (ue elab!ra' !r!s c!m#ues!s (ue #ueda' a4adirse al medicame'! i'al, c!m! l!s e8ci#ie'es/ Desde el m!me'! e' (ue l!s l!es de #ri'ci#i! aci&! e'ra' #!r el almac3' c!me'5ar* u'a serie de c!m#r!baci!'es ) a'*lisis de calidad (ue se re#eir*' a l! lar! del #r!ces!/ El #rimer #as! es &eriicar (ue l!s l!es cum#le' l!s re(uisi!s es#erad!s/ Des#u3s se asi'a cada l!e a u' #r!duc!/ Llead!s a ese #u'!, el &esuari! )a '! es el adecuad!/ ara acceder al c!ra5.' de la #la'a, all d!'de se cuece l! (ue ala'(ues llama =la !rma armac3uica=, la baa bla'ca debe cambiarse #!r u' m!'! i'eral de c!l!r &erde/ L!s #auc!s a5ules ) el !rr! bla'c! s!' susiuid!s #!r !r!s de c!l!r &erde de u' maerial c!' ma)!r #!der aisla'e/ E' la 'ue&a 5!'a sala' a la &isa las caracersicas ar(uiec.'icas1 '! ha) es(ui'as, las u'as (ue u'e' #aredes ) suel!s ie'e' u'a !rma cur&a #ara im#edir (ue se !rme el m*s m'im! rum! de suciedad/ -res #ares diere'ciadas se a#recia' e' la 5!'a de elab!raci.'/ El *rea de semis.lid!s
la&arse a'es de ser reuili5ada ) l!s a#are!s de medici.' ) #es! s!' re&isad!s de !rma #eri.dica/ Las cubas d!'de se elab!ra' las #!madas, las cremas ) l!s l(uid!s s!' c!m! u'a ia'esca baid!ra/ %ie'ras (ue #ara la elab!raci.' de raeas ! c!m#rimid!s se uili5a' u'as m*(ui'as de ala #recisi.' (ue adem*s de dar !rma al c!m#rimid! #!see' u'!s #u'5!'es de #re'sad! ca#aces de calcular el #es! de cada u'! de l!s c!m#rimid!s/ Desde la e'rada del maerial hasa la elab!raci.' de la !rma armac3uica, c!'r!l de calidad &eriica la c!m#!sici.' de l!s #r!duc!s/ El e'&asad! ) ei(uead! es el #as! i'al/ Las m*(ui'as !cu#a' a(u u'a ra' sala d!'de, !rde'adas #!r l'eas de #r!ducci.', se ermi'a el #r!duc!, (ue )a es* lis! #ara la disribuci.'/
http://saludesmasvida.lo!spot.mx/"00#/0#/$uieres-saer-cual-es-la-historiade.html . 3
Una serpiente que salva vidas E' ?@AB, el i'&esiad!r brasile4! %aurici! R!cha descubri. (ue el &e'e'! de esa &b!ra <(ue habia e' el sur ) ce'r! del >rasil< #!sea cieras #r!#iedades (ue #!da' acuar c!'ra la hi#ere'si.'/ +s, el &e'e'! libera u' #3#id! 9u'a m!l3cula !rmada #!r d!s ! m*s ami'!*cid!s: (ue i'hibe la acci.' de u'a e'5ima res#!'sable de la #resi.' arerial/ E' ?@70, S(uibb se i'eresa #!r las i'&esiaci!'es de R!cha ) si'ei5a las m!l3culas res#!'sables de la acci.' i'hibid!ra (ue se e'c!'raba' e' el &e'e'!/ Seis a4!s m*s arde 'ace el "a#!#ril, u'! de l!s *rmac!s c!'ra la hi#ere'si.' m*s rele&a'es de l!s ;lim!s a4!s/
Tr abaj odef ar macol ogi ahi st or i adef ar macos 1. 1.TRABAJODEI NVESTI GACI ONSOBREELDESCUBRI MI ENTO DEFARMACOS. Hi st or i adelCapt opr i l :En1939,unf armacól ogobr asi l eñol l amadoDr .Maur í ci oRocha eSi l v a,quet r abaj aenelI ns t i t ut oBi ol ógi c o,enSãoPaul o,Br as i l ,i ni c i óunes t udi o sobr eelchoqueci r cul at or i oyenzi masr el aci onadasconl at oxi col ogí adel as mor dedur asdeser pi ent es.Sei nyect oelvenenodedi f er ent esser pi ent esvenenosas enani mal essuj et os,yl uegoseobservól oquel asenzi masosust anci asquí mi cas pr oduci dasenelcuer podelani malcomor esul t ado.Post er i or ment een1948,j unt ocon suscol egasWi l sonTei xei r aBer al doyGast ãoRosenf el d,elgr upoest abaest udi ando l oscomponent esdelpl asmasanguí neodel osani mal esquehabí ansi doi nyect ados conelvenenodel aser pi ent el anceheadbr asi l eño( Bot hr opsyar ar á) ,opi t vi per .Est e venenoest anpot ent equeesut i l i zadoporl ast r i busi ndí genasdeBr asi lcomoun venenodeflecha.Enl asangr epl asmadel osani mal es,l osi nvest i gador esencont r ar on unnuevopépt i doquel l amar onl abr adi qui ni na,quef uenombr adodespuésdel as obser vaci onesdel osef ect osdelvenenodel aser pi ent eenelmúscul ol i soi nt est i nal , quef ueobser vadoacont r aer sel ent ament e.Losci ent í ficosbr asi l eñosdescubr i er on t ambi énquel abr adi qui ni nahacequel osvasossanguí neossedi l at en( ampl i ar ) ,ypor l ot ant ohacequel apr esi ónar t er i albaj e.Unosañosmást ar de,elDr .Sér gi oFer r ei r a, del aUni ver si daddeSãoPaul odescubr i óot r amol écul aenelvenenodel aser pi ent e queaument ópoder osament et ant ol adur aci ónyl amagni t uddesusef ect ossobr el a vasodi l at aci ónyl aconsi gui ent ecaí dadel apr esi ónar t er i al .Ll amóaest amol écul a f act ordepot enci aci óndel abr adi qui ni na( BPF) ,yest ol edi ol ai deadeunanueva gamademedi cament ospar at r at arl apr esi ónar t er i alal t a( hi per t ensi ón) .El i nvest i gadorbr asi l eñoMaur i ci oRochaysuequi podeci ent í ficosdescubr i er on ent oncesqueelvenenodeest aví bor aquehabi t aenelsurycent r odelBr asi lposeí a ci er t aspr opi edadesquepodí anact uarcont r al ahi per t ensi ón.Así ,elvenenol i ber aun pépt i do( unamol écul af or madapordosomásami noáci dos)quei nhi bel aacci ónde unaenzi mar esponsabl edel apr esi ónar t er i al .En1970, l acompañí af ar macéut i ca EE. UU.Br i st ol Myer sSqui bbsei nt er esaporl asi nvest i gaci onesdeRochaysi nt et i za l asmol écul asr esponsabl esdel aacci óni nhi bi dor aqueseencont r abanenelveneno. Sei sañosmást ar denaceelCapt opr i l ,unodel osf ár macoscont r al ahi per t ensi ónmás r el evant esdel osúl t i mosaños.Lahi st or i adelCapt opr i l ,hoyungenér i cot r asper derl a pat ent een1991,essól ounej empl out i l i zadopar adescr i bi rhast aquépunt oel desar r ol l odeunf ár macoesunpr ocesol ar goycost oso.' Desar r ol l arunmedi cament o escomocor r erelmar at ón' .' Decada5. 000compuest oseni nvest i gaci ón,sól o250
al canzanl osest udi ospr ecl í ni cos.Después,sól oci ncoseensayanenhumanos;de el l os,unoal canzaelmer cado' .Ycomol asvi ct or i as,l apat ent eesef í mer a. 2. 2.Hi st or i adel aFi sost i gmi na:Enelsi gl oXI XenelOest edeÁf r i ca,l apal abr a" eser e" er aelt er r ordel oscr i mi nal es.Er aelnombr edeunapequeñasemi l l acaf éoscur aque ali nger i r sepr oducí aunamuer t er ápi daysi ndol or .Losnat i vosdelsudest edeNi ger i a l asusabanpar aj uzgaracual qui ersospechosodehabercomet i docr í menes,como asesi nat os,br uj er í asuot r ost er r i bl eshechospuni bl es.Al osacusadossel es obl i gabanat r agar seest assemi l l asquecont ení anunvenenomor t al .Simor í an,er al a confir maci óndequeer ancul pabl es.Sil asvomi t abanysobr evi ví an,seconsi der aban i nocent es.Losquesól opr esent abansí nt omascl í ni cos,per onomor í an,er anmás t ar devendi doscomoescl avos.Enl asdécadasde1840l osexpl or ador esymi si oner os t ení angr ani nt er ésenest aspl ant asexót i casdeef ect ost anespeci al es,quese encont r abanenl ascol oni asdeAsi a,Áf r i caoAmér i caElmayorobst ácul oest uvoen i dent i ficarl apl ant aquel aspr oducí a.Event ual ment eelRever endoHopeWaddel ldel a Mi si ónEscocesadeNi ger i adescubr i óqueelr eyl ocalhabí aor denadol adest r ucci ón t ot aldel apl ant a,demodoquesól oélmant ení aunmonopol i odeunaspocasque cul t i vabaensuj ar dí npar aadmi ni st r arj ust i ci a.En1855Waddel ll ogr óapoder ar sede unaspocassemi l l asqueenvi óalgr ant oxi cól ogoRobertChr i st i sonenEdi mbur go.El l asent r egóalj ar dí nbot áni copar asucul t i vo.Al l íger mi nar onycr eci er on vi gor osament e,per onopr oduj er onflor es.Fuesól ocuat r oañosmást ar decuandoot r o mi si oner oenvi óunanuevamuest r apr eser vadaenal cohol ,al aquefinal ment esel e di oelnombr ede" Physost i gmavenenosum" .Mi ent r ast ant oChr i st i soncomenzóa est udi arl osef ect osfisi ol ógi cosde“ eser e” .Lat écni caempl eadaf uemuysi mpl ey di r ect a.Set r agóuncuar t odeunasemi l l aei nmedi at ament esi nt i óquesucor azónl at í a menos.Porl oqueespecul óquel asemi l l amat abaporpar ál i si sdelcor azón." Porl a absol ut aausenci adedol orensuexper i enci aper sonal ,sugi r i óquel adr ogapodí aser humanament eempl eadapar aej ecut arcr i mi nal escondenadosamuer t e" ,asíl or el at ó mást ar deen1897Ur iLl oyd,unf ar macól ogonor t eamer i cano.Luegol osmédi cos i ngl eses,ali gualquel osj uecesaf r i canos,sedi er oncuent aquesusef ect osdependí an deunadosi scr í t i ca,yqueenpequeñasconcent r aci onesbi ensel epodí adarunuso médi co.Losquí mi cosai sl ar ondosi ngr edi ent esact i vos,del oscual eselmás i mpor t ant eer aunal cal oi dequedenomi nar on" fisost i gmi na" .Unospocosmi l i gr amos i nhi bí anl osef ect osdeot r ovenenol et al ,l abel l adonaoat r opi na.Er af r ecuent equel os ni ñosseenvenenar anconat r opi nacuandocomí ansemi l l asdeunber r ymor a si l vest r e.Ahor amuchosdeel l ospudi er onsal var sealt r at ar seconfisost i gmi na. 3. 3.Hi st or i adel aDTubocur ar i na:Tubocur ar eesunal cal oi denat ur almonocuat er nar i o obt eni dodel acor t ezadel aAmer i cant oment osum Chondr odendr onpl ant aSur ,una enr edader aconoci daporelmundoeur opeodesdel aconqui st aespañol adeAmér i ca delSur .Cur ar ehabí asi dout i l i zadocomounaf uent edevenenodeflechaporl os i ndí genassudamer i canospar acazarani mal es,yer ancapacesdecomercar ne cont ami nadadel osani mal espost er i or ment e,si nef ect osadver sos,por que t ubocur ar i nanopuedecr uzarf áci l ment el asmembr anasmucosas.Tubocur ar i naes porl ot ant oeficazsól osisel esdapar ent er al ,comosehademost r adoporBer nar d,
quet ambi énmost r óqueelsi t i odesuacci óner aenl auni ónneur omuscul ar .Vi r chow y Munt erconfir mar onl aacci ónpar al i zant esel i mi t aal osmúscul osvol unt ar i osyno i nvol unt ar i o.Así ,uni ndi vi duoconsci ent eadmi ni st r adoest eagent enopodr ámoverl os múscul osvol unt ar i os,i ncl uyendoeldi af r agma:porl ot ant o,unadosi ssufici ent ement e gr andepuedepr ovocarl amuer t epori nsufici enci ar espi r at or i aamenosquesei ni ci ól a vent i l aci ónar t i fici al .Lapal abr a" cur ar e"vi enedelnombr ei ndí genadeAmér i cadelSur porelvenenodeflecha,our ar e.Pr esumi bl ement e,l así l abai ni ci alsepr onunci óconun gol pegl ot alpesado.Tubocur ar i naesl l amadaasípor quel asmuest r asdepl ant asque cont i enenelcur ar ef uer onal macenadasyenvi adosaEur opaent ubosGr i ffit hy Johnsonser econocecomopi oner oenl ai nt r oducci óncl í ni caf or maldet ubocur ar i na comocompl ement odel apr áct i caanest ési ca,el23deener ode1942,enelHospi t al Homeopát i codeMont r eal .Si nembar go,ot r osant esqueGr i ffit hyJohnsonhabí an i nt ent adousodet ubocur ar eenvar i assi t uaci ones:al gunosbaj ocondi ci ones cont r ol adasdeest udi o,mi ent r asqueot r onodelt odocont r ol adoymant eni doi nédi t o. Gr i ffit hyJohnsonenelmi smoaño( 1942)consupubl i caci ónquel edi er oneli mpul so necesar i opar aelusoest ándardel osagent esbl oqueador esneur omuscul ar esenl a pr áct i caanest ési cocl í ni ca-unar evol uci ónquer ápi dament emet amor f oseadaenl a pr ác t i c aes t ándardel aanes t es i a" equi l i br ado" :l at r í adadel ahi pnos isbar bi t úr i c os ,l a anest esi ai nhal at or i al uzyl ar el aj aci ónmuscul ar . 4. 4.Hi st or i adel aat r opi na:Lapal abr aat r opi navi enedelger mano“ at r opi n”( 1836) ,asu vezder i vadade“ at r opa” ,denomi naci óngr i egadel abel l adona( At r opabel l adona) , nombr eci ent í ficocr eadoporCar l osLi nneoen“ Speci esPl ant ar um” ,1753) .Asi mi smo, “ at r opa”t omasunombr edeunadi vi ni daddel aMi t ol ogí aGr i ega,Át r opos,que si gni fica;i nflexi bl e,quenoadmi t ecambi os,i nexor abl eEnl aMi t ol ogí aGr i ega,l as Moi r as,er anl asdi vi ni dadesquer epr esent abanl asper soni ficaci onesdeldest i node l osmort al esyasi gnabanacadaqui enelsuf r i mi ent oquedeber í apadecerdur ant esu exi st enci a.Elescr i t orgr i egoHomer o( haci aelsi gl oVI I Ia. C) ,habl adel aMoi r a,en si ngul ar ,ydemaner ai mper sonal ,comoelpoderol af uerzadi vi naquer i genuest r as vi dasydet er mi nacuándot er mi nanuest r aexi st enci a.Tambi énelpoet aHesí odo,más omenosdel ami smaépoca,alr ef er i r seaest asdi vi ni dades,l asper soni ficacomot r es muj er esanci anasquehi l abanot ej í anelhi l odel avi daodeldest i no,est asúl t i maer an l asquepr eci sament eseencar gaban,espaci al ment edecor t arelhi l o,ypr ovocarde maner ai nevi t abl eoi nexor abl el amuer t eoelfindel avi dadecadaper sona;espor esoqueasísel l amaba( “ At r opos” ,i nflexi bl e,i namovi bl e,dequi ennadi epodí a escapar ) .Debi doaquel abel l adonayot r aspl ant asdel ami smaf ami l i aposeenun al cal oi devenenosoymor t al ,sel el l amóenl aGr eci aAnt i gua“ at r opa” ,yaquequi enl a r eci bí aaci er t adosi s,mor í ademaner ai nflexi bl e,i r r emi si bl eoi mper donabl e( comol a di vi ni dad“ At r opos”,cor t abaelhi l odel avi da) ;deaquísur gi óelt ér mi nomoder no at r opi na.Losext r act osdeat r opi naf uer onut i l i zadosporCl eopat r a( 6930a. C. )en Egi pt odur ant eels.Ia. C. ,par adi l at ar sel aspupi l as,( yaqueent r eot r os,t i eneese ef ect o) ,yver semásat r act i va;esemi smousol edabanl asmuj er esenel Renaci mi ent o.Tambi énhasi dout i l i zadacomonar cót i co,par aenvenenarper sonas, comoaf r odi sí aco,anest ési co,et c.Act ual ment eseempl eacomoant i espasmódi co,
ant i col i nér gi co,ant í dot ocont r aci er t osvenenos,comoal gunosi nsect i ci das,par a di l at arl aspupi l asyexami narl ar et i na,ent r eot r osusos.Losef ect osmi dr i át i cos ( di l at adordepupi l as)f uer onest udi adosymost r adosporelquí mi coger manoFr i edl i eb Fer di nandRunge( 17951867) .Fuesi nt et i zadaporpr i mer avezen1901porot r o quí mi coger mano,Ri char dWi l l st ät t er .Demodoqueat r opi na,comot ér mi nomoder no, secomenzóaut i l i zarenal emándur ant eelpr i mert er ci odelsi gl oXI X. 5. 5.Hi st or i adel osrat i ci das:Losr at i ci dasant i coagul ant essonhoyendí auna her r ami ent ai mpr esci ndi bl epar aelcont r oldemúr i dos.Elpr i merant i coagul ant equese si nt et i zóf ueeldi cumar ol .Par al l egaraest asust anci a,sepr oduj ounacadenade descubr i mi ent osenl osquepar t i ci par ondi f er ent esi nvest i gador es.Est ahi st or i a empi ezacuandoapr i nci pi osdelsi gl oXXl oshabi t ant esdel asl l anur asdeCanadáy delNort edeEst adosUni dosempezar onapl ant ardemaner aext ensi vat r éboldul ce, Mel i l ot usoffici nal i s.Lar azónpar aelcul t i vodeest apl ant aesquecr ecemuybi enen t i er r aspobr es.Alpocodecul t i var l a,elganadoempezóamor i rdehemor r agi as i ncont r ol abl es,yaf uer anporhemorr agi asi nt er nas,porpequeñasl esi onesopor pr áct i casvet er i nar i ascomol acast r aci ón.En1922,unvet er i nar i odeOnt ar i o l l amadoFr ankSchofiel dobser vóqueelganadoest abacomi endounamezcl aque i ncl uí at r éboldul ce.Tambi énobser vóqueest ashemor r agi asenelganadose pr oducí ant ansol ocuandoest apl ant aest abapr evi ament ef er ment ada.Par aqueel t r éboldul ceseconvi r t i er aenunpot ent eant i coagul ant e,t ení aqueest aral macenado dur ant el ar got i empoysuf r i rl aacci óndeunhongo.Conest edescubr i mi ent o,est a pat ol ogí af uebaut i zadacomo“ enf er medaddelt r éboldul ce” .Unosañosmást ar de, haci a1931,unvet er i nar i odeDakot adelNor t el l amadoL.M.Roder i ckdemost r óquel a hemor r agi asepr oducí acuandohabí aundéfici tdepr ot r ombi naenl asangr epor debaj odel10%,l oquei mpedí al acoagul aci óndel asangr e.Apart i rdelaño1933, Kar lPaulLi nkysuscol abor ador esenl aUni ver si daddeWi sconsi n,r eal i zar on i nvest i gaci onespar aconocerl asust anci acausant edel aenf er medaddelt r éboldul ce. En1940consi gui er onsi nt et i zar l ayl epusi er onelnombr ededi cumar i na,yaqueenel núcl eodel af ór mul aexi st endosnúcl eosdecumar i na.Ar aí zdel af er ment aci ón pr oduci daporelhongo,set r ansf or maenhi dr oxi cumar i na,porl ocuall adi cumar i na t ambi énr eci beelnombr edebi shi dr oxi cumar i na.En1941est asust anci af uepat ent ada par asuusocomer ci alconelnombr ededi cumar ol .Li nksi gui ói nvest i gandosobr e sust anci asant i coagul ant esquef uer anmáspot ent esquel adi cumar i naconl ai deade serusadasenelcont r older oedor es.En1945obt uvol awar f ar i na,cuyonombr eder i va delacr óni model aWi sconsi nAl umniResear chFoundat i onmásl at er mi naci ónar i na queder i vadel apal abr acumar i na.Est af undaci ónseasi gnól apat ent e,yaquef ue qui enapoyóeconómi cament el ai nvest i gaci óndeLi nk.En1949eldi cumar olf ue i nt r oduci doenelmer cadoi ngl éscomor odent i ci da.Yen1950l awar f ar i naf ue comer ci al i zadacomor odent i ci daenEUA.Hoyendí a,l awarf ar i nat ambi ént i eneun usot er apéut i coenper sonas 6. 6.Hi st or i adel aEst r i cni na:Laest r i cni naesunvenenol et alysusef ect ost óxi cosy medi ci nal esdeSt r ychnosnuxvomi casehanconoci dodesdel ost i emposdel aant i gua Chi nayl aI ndi a,queat r avésdel ahi st or i asehausadoenasesi nat os,ensui ci di osy
comopest i ci da,sobr et odocomor odent i ci da.Var i osasesi nosser i al eshanusado est r i cni nacomosuar maasesi naysehanhechonovel asenl asquel aest r i cni naesel venenopr ot agóni co.Unadeesasnovel ases“ Elmi st er i osocasodeSt yl es” ,elpr i mer l i br odel aescri t or aAgat haChr i st i eaqui enl ef asci nabanl osvenenosyaqui ensel e adj udi cahaberdi cho“ dameunf r ascodecent edevenenoyconst r ui r éelcr i men per f ect o” .Aunqueelcompuest oquí mi coensínof uei dent i ficadoycar act er i zadohast a elsi gl oXI X.Loshabi t ant esdeest ospaí sest ení anconoci mi ent ohi st ór i codel a especi eSt r ychnosnuxvomi caySanI gnaci odef r i j ol .St r ychnosnuxvomi caesun ár bolor i gi nar i odeI ndonesi a,queal canzaunaal t ur ade12m.Elf r ut oesdecol or nar anj ayesdelt amañodeunamanzanagr andeconunacor t ezadur aycont i ene ci ncosemi l l as.Lassemi l l asmadur assevencomodi scosapl anados,muydur o.Est as semi l l assonl af uent ecomer ci alj ef edeest r i cni naysei mpor t ar onpr i mer oy comer ci al i zar onenEur opacomounvenenopar amat arr oedor esypequeños depr edador es.St r ychnosi gnat i iesunar bol adoar bust ot r epadordeFi l i pi nas.Elf r ut o del apl ant a,conoci dacomof r i j oldeSanI gnaci o,cont i enehast a25semi l l as i ncr ust adasenl apul pa.Lassemi l l ascont i enenmásqueot r osal cal oi desest r i cni na comer ci al .Laspr opi edadesdeS.nuxvomi cayS.i gnat i isonsust anci al ment el osdel al cal oi deest r i cni na.Laest r i cni naf uedescubi er t aporpr i mer avezporl osquí mi cos f r ancesesJosephBi enai m Cavent ouyPi er r eJosephPel l et i eren1818enelgr anode Sai nt I gnaci o.Regi st r oshi st ór i cosi ndi canquel aspr epar aci onesquecont i enen est r i cni nasehabí aut i l i zadopar amat aral osper r os,gat osyavesenEur opase r emont ana1640.Laest r uct ur adel aest r i cni nasedet er mi nóporpr i mer avezen1946 porSi rRober tRobi nsonyen1954est eal cal oi def uesi nt et i zadoenunl abor at or i ode Rober tB.Woodwar d.Est aesunadel assí nt esi smásf amososdel ahi st or i adel a quí mi caor gáni ca.Ambosquí mi cosganar onelpr emi oNobel .
Tr abaj odef ar macol ogi ahi st or i adef ar macos 1. 1.TRABAJODEI NVESTI GACI ONSOBREELDESCUBRI MI ENTO DEFARMACOS. Hi st or i adelCapt opr i l :En1939,unf armacól ogobr asi l eñol l amadoDr .Maur í ci oRocha eSi l v a,quet r abaj aenelI ns t i t ut oBi ol ógi c o,enSãoPaul o,Br as i l ,i ni c i óunes t udi o sobr eelchoqueci r cul at or i oyenzi masr el aci onadasconl at oxi col ogí adel as mor dedur asdeser pi ent es.Sei nyect oelvenenodedi f er ent esser pi ent esvenenosas enani mal essuj et os,yl uegoseobservól oquel asenzi masosust anci asquí mi cas pr oduci dasenelcuer podelani malcomor esul t ado.Post er i or ment een1948,j unt ocon suscol egasWi l sonTei xei r aBer al doyGast ãoRosenf el d,elgr upoest abaest udi ando l oscomponent esdelpl asmasanguí neodel osani mal esquehabí ansi doi nyect ados conelvenenodel aser pi ent el anceheadbr asi l eño( Bot hr opsyar ar á) ,opi t vi per .Est e venenoest anpot ent equeesut i l i zadoporl ast r i busi ndí genasdeBr asi lcomoun venenodeflecha.Enl asangr epl asmadel osani mal es,l osi nvest i gador esencont r ar on unnuevopépt i doquel l amar onl abr adi qui ni na,quef uenombr adodespuésdel as obser vaci onesdel osef ect osdelvenenodel aser pi ent eenelmúscul ol i soi nt est i nal , quef ueobser vadoacont r aer sel ent ament e.Losci ent í ficosbr asi l eñosdescubr i er on
t ambi énquel abr adi qui ni nahacequel osvasossanguí neossedi l at en( ampl i ar ) ,ypor l ot ant ohacequel apr esi ónar t er i albaj e.Unosañosmást ar de,elDr .Sér gi oFer r ei r a, del aUni ver si daddeSãoPaul odescubr i óot r amol écul aenelvenenodel aser pi ent e queaument ópoder osament et ant ol adur aci ónyl amagni t uddesusef ect ossobr el a vasodi l at aci ónyl aconsi gui ent ecaí dadel apr esi ónar t er i al .Ll amóaest amol écul a f act ordepot enci aci óndel abr adi qui ni na( BPF) ,yest ol edi ol ai deadeunanueva gamademedi cament ospar at r at arl apr esi ónar t er i alal t a( hi per t ensi ón) .El i nvest i gadorbr asi l eñoMaur i ci oRochaysuequi podeci ent í ficosdescubr i er on ent oncesqueelvenenodeest aví bor aquehabi t aenelsurycent r odelBr asi lposeí a ci er t aspr opi edadesquepodí anact uarcont r al ahi per t ensi ón.Así ,elvenenol i ber aun pépt i do( unamol écul af or madapordosomásami noáci dos)quei nhi bel aacci ónde unaenzi mar esponsabl edel apr esi ónar t er i al .En1970, l acompañí af ar macéut i ca EE. UU.Br i st ol Myer sSqui bbsei nt er esaporl asi nvest i gaci onesdeRochaysi nt et i za l asmol écul asr esponsabl esdel aacci óni nhi bi dor aqueseencont r abanenelveneno. Sei sañosmást ar denaceelCapt opr i l ,unodel osf ár macoscont r al ahi per t ensi ónmás r el evant esdel osúl t i mosaños.Lahi st or i adelCapt opr i l ,hoyungenér i cot r asper derl a pat ent een1991,essól ounej empl out i l i zadopar adescr i bi rhast aquépunt oel desar r ol l odeunf ár macoesunpr ocesol ar goycost oso.' Desar r ol l arunmedi cament o escomocor r erelmar at ón' .' Decada5. 000compuest oseni nvest i gaci ón,sól o250 al canzanl osest udi ospr ecl í ni cos.Después,sól oci ncoseensayanenhumanos;de el l os,unoal canzaelmer cado' .Ycomol asvi ct or i as,l apat ent eesef í mer a. 2. 2.Hi st or i adel aFi sost i gmi na:Enelsi gl oXI XenelOest edeÁf r i ca,l apal abr a" eser e" er aelt er r ordel oscr i mi nal es.Er aelnombr edeunapequeñasemi l l acaf éoscur aque ali nger i r sepr oducí aunamuer t er ápi daysi ndol or .Losnat i vosdelsudest edeNi ger i a l asusabanpar aj uzgaracual qui ersospechosodehabercomet i docr í menes,como asesi nat os,br uj er í asuot r ost er r i bl eshechospuni bl es.Al osacusadossel es obl i gabanat r agar seest assemi l l asquecont ení anunvenenomor t al .Simor í an,er al a confir maci óndequeer ancul pabl es.Sil asvomi t abanysobr evi ví an,seconsi der aban i nocent es.Losquesól opr esent abansí nt omascl í ni cos,per onomor í an,er anmás t ar devendi doscomoescl avos.Enl asdécadasde1840l osexpl or ador esymi si oner os t ení angr ani nt er ésenest aspl ant asexót i casdeef ect ost anespeci al es,quese encont r abanenl ascol oni asdeAsi a,Áf r i caoAmér i caElmayorobst ácul oest uvoen i dent i ficarl apl ant aquel aspr oducí a.Event ual ment eelRever endoHopeWaddel ldel a Mi si ónEscocesadeNi ger i adescubr i óqueelr eyl ocalhabí aor denadol adest r ucci ón t ot aldel apl ant a,demodoquesól oélmant ení aunmonopol i odeunaspocasque cul t i vabaensuj ar dí npar aadmi ni st r arj ust i ci a.En1855Waddel ll ogr óapoder ar sede unaspocassemi l l asqueenvi óalgr ant oxi cól ogoRobertChr i st i sonenEdi mbur go.El l asent r egóalj ar dí nbot áni copar asucul t i vo.Al l íger mi nar onycr eci er on vi gor osament e,per onopr oduj er onflor es.Fuesól ocuat r oañosmást ar decuandoot r o mi si oner oenvi óunanuevamuest r apr eser vadaenal cohol ,al aquefinal ment esel e di oelnombr ede" Physost i gmavenenosum" .Mi ent r ast ant oChr i st i soncomenzóa est udi arl osef ect osfisi ol ógi cosde“ eser e” .Lat écni caempl eadaf uemuysi mpl ey di r ect a.Set r agóuncuar t odeunasemi l l aei nmedi at ament esi nt i óquesucor azónl at í a
menos.Porl oqueespecul óquel asemi l l amat abaporpar ál i si sdelcor azón." Porl a absol ut aausenci adedol orensuexper i enci aper sonal ,sugi r i óquel adr ogapodí aser humanament eempl eadapar aej ecut arcr i mi nal escondenadosamuer t e" ,asíl or el at ó mást ar deen1897Ur iLl oyd,unf ar macól ogonor t eamer i cano.Luegol osmédi cos i ngl eses,ali gualquel osj uecesaf r i canos,sedi er oncuent aquesusef ect osdependí an deunadosi scr í t i ca,yqueenpequeñasconcent r aci onesbi ensel epodí adarunuso médi co.Losquí mi cosai sl ar ondosi ngr edi ent esact i vos,del oscual eselmás i mpor t ant eer aunal cal oi dequedenomi nar on" fisost i gmi na" .Unospocosmi l i gr amos i nhi bí anl osef ect osdeot r ovenenol et al ,l abel l adonaoat r opi na.Er af r ecuent equel os ni ñosseenvenenar anconat r opi nacuandocomí ansemi l l asdeunber r ymor a si l vest r e.Ahor amuchosdeel l ospudi er onsal var sealt r at ar seconfisost i gmi na. 3. 3.Hi st or i adel aDTubocur ar i na:Tubocur ar eesunal cal oi denat ur almonocuat er nar i o obt eni dodel acor t ezadel aAmer i cant oment osum Chondr odendr onpl ant aSur ,una enr edader aconoci daporelmundoeur opeodesdel aconqui st aespañol adeAmér i ca delSur .Cur ar ehabí asi dout i l i zadocomounaf uent edevenenodeflechaporl os i ndí genassudamer i canospar acazarani mal es,yer ancapacesdecomercar ne cont ami nadadel osani mal espost er i or ment e,si nef ect osadver sos,por que t ubocur ar i nanopuedecr uzarf áci l ment el asmembr anasmucosas.Tubocur ar i naes porl ot ant oeficazsól osisel esdapar ent er al ,comosehademost r adoporBer nar d, quet ambi énmost r óqueelsi t i odesuacci óner aenl auni ónneur omuscul ar .Vi r chow y Munt erconfir mar onl aacci ónpar al i zant esel i mi t aal osmúscul osvol unt ar i osyno i nvol unt ar i o.Así ,uni ndi vi duoconsci ent eadmi ni st r adoest eagent enopodr ámoverl os múscul osvol unt ar i os,i ncl uyendoeldi af r agma:porl ot ant o,unadosi ssufici ent ement e gr andepuedepr ovocarl amuer t epori nsufici enci ar espi r at or i aamenosquesei ni ci ól a vent i l aci ónar t i fici al .Lapal abr a" cur ar e"vi enedelnombr ei ndí genadeAmér i cadelSur porelvenenodeflecha,our ar e.Pr esumi bl ement e,l así l abai ni ci alsepr onunci óconun gol pegl ot alpesado.Tubocur ar i naesl l amadaasípor quel asmuest r asdepl ant asque cont i enenelcur ar ef uer onal macenadasyenvi adosaEur opaent ubosGr i ffit hy Johnsonser econocecomopi oner oenl ai nt r oducci óncl í ni caf or maldet ubocur ar i na comocompl ement odel apr áct i caanest ési ca,el23deener ode1942,enelHospi t al Homeopát i codeMont r eal .Si nembar go,ot r osant esqueGr i ffit hyJohnsonhabí an i nt ent adousodet ubocur ar eenvar i assi t uaci ones:al gunosbaj ocondi ci ones cont r ol adasdeest udi o,mi ent r asqueot r onodelt odocont r ol adoymant eni doi nédi t o. Gr i ffit hyJohnsonenelmi smoaño( 1942)consupubl i caci ónquel edi er oneli mpul so necesar i opar aelusoest ándardel osagent esbl oqueador esneur omuscul ar esenl a pr áct i caanest ési cocl í ni ca-unar evol uci ónquer ápi dament emet amor f oseadaenl a pr ác t i c aes t ándardel aanes t es i a" equi l i br ado" :l at r í adadel ahi pnos isbar bi t úr i c os ,l a anest esi ai nhal at or i al uzyl ar el aj aci ónmuscul ar . 4. 4.Hi st or i adel aat r opi na:Lapal abr aat r opi navi enedelger mano“ at r opi n”( 1836) ,asu vezder i vadade“ at r opa” ,denomi naci óngr i egadel abel l adona( At r opabel l adona) , nombr eci ent í ficocr eadoporCar l osLi nneoen“ Speci esPl ant ar um” ,1753) .Asi mi smo, “ at r opa”t omasunombr edeunadi vi ni daddel aMi t ol ogí aGr i ega,Át r opos,que si gni fica;i nflexi bl e,quenoadmi t ecambi os,i nexor abl eEnl aMi t ol ogí aGr i ega,l as
Moi r as,er anl asdi vi ni dadesquer epr esent abanl asper soni ficaci onesdeldest i node l osmort al esyasi gnabanacadaqui enelsuf r i mi ent oquedeber í apadecerdur ant esu exi st enci a.Elescr i t orgr i egoHomer o( haci aelsi gl oVI I Ia. C) ,habl adel aMoi r a,en si ngul ar ,ydemaner ai mper sonal ,comoelpoderol af uerzadi vi naquer i genuest r as vi dasydet er mi nacuándot er mi nanuest r aexi st enci a.Tambi énelpoet aHesí odo,más omenosdel ami smaépoca,alr ef er i r seaest asdi vi ni dades,l asper soni ficacomot r es muj er esanci anasquehi l abanot ej í anelhi l odel avi daodeldest i no,est asúl t i maer an l asquepr eci sament eseencar gaban,espaci al ment edecor t arelhi l o,ypr ovocarde maner ai nevi t abl eoi nexor abl el amuer t eoelfindel avi dadecadaper sona;espor esoqueasísel l amaba( “ At r opos” ,i nflexi bl e,i namovi bl e,dequi ennadi epodí a escapar ) .Debi doaquel abel l adonayot r aspl ant asdel ami smaf ami l i aposeenun al cal oi devenenosoymor t al ,sel el l amóenl aGr eci aAnt i gua“ at r opa” ,yaquequi enl a r eci bí aaci er t adosi s,mor í ademaner ai nflexi bl e,i r r emi si bl eoi mper donabl e( comol a di vi ni dad“ At r opos”,cor t abaelhi l odel avi da) ;deaquísur gi óelt ér mi nomoder no at r opi na.Losext r act osdeat r opi naf uer onut i l i zadosporCl eopat r a( 6930a. C. )en Egi pt odur ant eels.Ia. C. ,par adi l at ar sel aspupi l as,( yaqueent r eot r os,t i eneese ef ect o) ,yver semásat r act i va;esemi smousol edabanl asmuj er esenel Renaci mi ent o.Tambi énhasi dout i l i zadacomonar cót i co,par aenvenenarper sonas, comoaf r odi sí aco,anest ési co,et c.Act ual ment eseempl eacomoant i espasmódi co, ant i col i nér gi co,ant í dot ocont r aci er t osvenenos,comoal gunosi nsect i ci das,par a di l at arl aspupi l asyexami narl ar et i na,ent r eot r osusos.Losef ect osmi dr i át i cos ( di l at adordepupi l as)f uer onest udi adosymost r adosporelquí mi coger manoFr i edl i eb Fer di nandRunge( 17951867) .Fuesi nt et i zadaporpr i mer avezen1901porot r o quí mi coger mano,Ri char dWi l l st ät t er .Demodoqueat r opi na,comot ér mi nomoder no, secomenzóaut i l i zarenal emándur ant eelpr i mert er ci odelsi gl oXI X. 5. 5.Hi st or i adel osrat i ci das:Losr at i ci dasant i coagul ant essonhoyendí auna her r ami ent ai mpr esci ndi bl epar aelcont r oldemúr i dos.Elpr i merant i coagul ant equese si nt et i zóf ueeldi cumar ol .Par al l egaraest asust anci a,sepr oduj ounacadenade descubr i mi ent osenl osquepar t i ci par ondi f er ent esi nvest i gador es.Est ahi st or i a empi ezacuandoapr i nci pi osdelsi gl oXXl oshabi t ant esdel asl l anur asdeCanadáy delNort edeEst adosUni dosempezar onapl ant ardemaner aext ensi vat r éboldul ce, Mel i l ot usoffici nal i s.Lar azónpar aelcul t i vodeest apl ant aesquecr ecemuybi enen t i er r aspobr es.Alpocodecul t i var l a,elganadoempezóamor i rdehemor r agi as i ncont r ol abl es,yaf uer anporhemorr agi asi nt er nas,porpequeñasl esi onesopor pr áct i casvet er i nar i ascomol acast r aci ón.En1922,unvet er i nar i odeOnt ar i o l l amadoFr ankSchofiel dobser vóqueelganadoest abacomi endounamezcl aque i ncl uí at r éboldul ce.Tambi énobser vóqueest ashemor r agi asenelganadose pr oducí ant ansol ocuandoest apl ant aest abapr evi ament ef er ment ada.Par aqueel t r éboldul ceseconvi r t i er aenunpot ent eant i coagul ant e,t ení aqueest aral macenado dur ant el ar got i empoysuf r i rl aacci óndeunhongo.Conest edescubr i mi ent o,est a pat ol ogí af uebaut i zadacomo“ enf er medaddelt r éboldul ce” .Unosañosmást ar de, haci a1931,unvet er i nar i odeDakot adelNor t el l amadoL.M.Roder i ckdemost r óquel a hemor r agi asepr oducí acuandohabí aundéfici tdepr ot r ombi naenl asangr epor
debaj odel10%,l oquei mpedí al acoagul aci óndel asangr e.Apart i rdelaño1933, Kar lPaulLi nkysuscol abor ador esenl aUni ver si daddeWi sconsi n,r eal i zar on i nvest i gaci onespar aconocerl asust anci acausant edel aenf er medaddelt r éboldul ce. En1940consi gui er onsi nt et i zar l ayl epusi er onelnombr ededi cumar i na,yaqueenel núcl eodel af ór mul aexi st endosnúcl eosdecumar i na.Ar aí zdel af er ment aci ón pr oduci daporelhongo,set r ansf or maenhi dr oxi cumar i na,porl ocuall adi cumar i na t ambi énr eci beelnombr edebi shi dr oxi cumar i na.En1941est asust anci af uepat ent ada par asuusocomer ci alconelnombr ededi cumar ol .Li nksi gui ói nvest i gandosobr e sust anci asant i coagul ant esquef uer anmáspot ent esquel adi cumar i naconl ai deade serusadasenelcont r older oedor es.En1945obt uvol awar f ar i na,cuyonombr eder i va delacr óni model aWi sconsi nAl umniResear chFoundat i onmásl at er mi naci ónar i na queder i vadel apal abr acumar i na.Est af undaci ónseasi gnól apat ent e,yaquef ue qui enapoyóeconómi cament el ai nvest i gaci óndeLi nk.En1949eldi cumar olf ue i nt r oduci doenelmer cadoi ngl éscomor odent i ci da.Yen1950l awar f ar i naf ue comer ci al i zadacomor odent i ci daenEUA.Hoyendí a,l awarf ar i nat ambi ént i eneun usot er apéut i coenper sonas 6. 6.Hi st or i adel aEst r i cni na:Laest r i cni naesunvenenol et alysusef ect ost óxi cosy medi ci nal esdeSt r ychnosnuxvomi casehanconoci dodesdel ost i emposdel aant i gua Chi nayl aI ndi a,queat r avésdel ahi st or i asehausadoenasesi nat os,ensui ci di osy comopest i ci da,sobr et odocomor odent i ci da.Var i osasesi nosser i al eshanusado est r i cni nacomosuar maasesi naysehanhechonovel asenl asquel aest r i cni naesel venenopr ot agóni co.Unadeesasnovel ases“ Elmi st er i osocasodeSt yl es” ,elpr i mer l i br odel aescri t or aAgat haChr i st i eaqui enl ef asci nabanl osvenenosyaqui ensel e adj udi cahaberdi cho“ dameunf r ascodecent edevenenoyconst r ui r éelcr i men per f ect o” .Aunqueelcompuest oquí mi coensínof uei dent i ficadoycar act er i zadohast a elsi gl oXI X.Loshabi t ant esdeest ospaí sest ení anconoci mi ent ohi st ór i codel a especi eSt r ychnosnuxvomi caySanI gnaci odef r i j ol .St r ychnosnuxvomi caesun ár bolor i gi nar i odeI ndonesi a,queal canzaunaal t ur ade12m.Elf r ut oesdecol or nar anj ayesdelt amañodeunamanzanagr andeconunacor t ezadur aycont i ene ci ncosemi l l as.Lassemi l l asmadur assevencomodi scosapl anados,muydur o.Est as semi l l assonl af uent ecomer ci alj ef edeest r i cni naysei mpor t ar onpr i mer oy comer ci al i zar onenEur opacomounvenenopar amat arr oedor esypequeños depr edador es.St r ychnosi gnat i iesunar bol adoar bust ot r epadordeFi l i pi nas.Elf r ut o del apl ant a,conoci dacomof r i j oldeSanI gnaci o,cont i enehast a25semi l l as i ncr ust adasenl apul pa.Lassemi l l ascont i enenmásqueot r osal cal oi desest r i cni na comer ci al .Laspr opi edadesdeS.nuxvomi cayS.i gnat i isonsust anci al ment el osdel al cal oi deest r i cni na.Laest r i cni naf uedescubi er t aporpr i mer avezporl osquí mi cos f r ancesesJosephBi enai m Cavent ouyPi er r eJosephPel l et i eren1818enelgr anode Sai nt I gnaci o.Regi st r oshi st ór i cosi ndi canquel aspr epar aci onesquecont i enen est r i cni nasehabí aut i l i zadopar amat aral osper r os,gat osyavesenEur opase r emont ana1640.Laest r uct ur adel aest r i cni nasedet er mi nóporpr i mer avezen1946 porSi rRober tRobi nsonyen1954est eal cal oi def uesi nt et i zadoenunl abor at or i ode
Rober tB.Woodwar d.Est aesunadel assí nt esi smásf amososdel ahi st or i adel a quí mi caor gáni ca.Ambosquí mi cosganar onelpr emi oNobel . http://es.slideshare.net/luiseduardocaceres%/traajo-de-farmacolo!ia-historiade-farmacos
Volumen 6 - Nº34 - 1996
Revista de Divulgación ient!"ica # $ecnológica de la %sociación iencia &o#
%R$'U() *ómo se Descu+re o 'nventa un ,edicamento
D'./0) R%')N%( D/ UN ,/D'%,/N$) (% &'.$)R'% D/( %2$)2R'( El !rie' de la hi#ere'si.' es* &i'culad! c!' la #r!ducci.' de a'i!e'si'a e' la sa're, u' #!li#3#id! (ue aume'a la #resi.' arerial ) se #r!duce e' d!s ea#as1 e' la #rimera, u'a e'5ima !rii'ada e' el ri4.' 9llamada re'i'a:, i'c!r#!rada a la sa're, caali5a la liberaci.' er'ard! +/ C!ussa) 9aculad de "ie'cias %3dicas, U>+:, #!r u' e(ui#! i'erad! #!r Eduard! >rau' %e'3'de5, Jua' "/ asci!l!, Luis E Lel!ir, Jua' %/ %u4!5 ) +lber! "/ -a(ui'i/ "asi simul*'eame'e, Ir&i'e C/ ae reali5. u' descubrimie'! similar e' l!s EE/UU/, e' "le&ela'd/ Las a'i!e'si'as '! s!' l!s ;'ic!s #3#id!s (ue #uede' !rii'arse e' la sa're ) (ue ie'e' relaci.' c!' la #resi.' arerial1 l!s e 8#erime'!s de %aurici! R!cha e Sil&a, reali5ad!s e' ?@AB e' el I'siu! >i!l.ic! de SF! aul!, dem!srar!' (ue e l &e'e'! de la ser#ie'e )arar* 9>!hr!#s araraca: ) la ri#si'a 9e'5ima (ue ac;a s!bre #r!e'as ) (ue se si'ei5a e' el #*'creas, el cual la &iere al du!de'!, d!'de #arici#a e' la diesi.' de l!s alime'!s: libera'
de'!mi'a bradi(ui'i'a ) es* !rmad! #!r 'ue&e ami'!*cid!s c!' la siuie'e secue'cia1 +r<r!< r!
ig '
Dad! (ue l!s #3#id!s s!' desruid!s dura'e la diesi.', el -e#r!ide careca de eec! cua'd! era admi'israd! #!r &a !ral/ ara su#erar ese i'c!'&e'ie'e, el lab!ra!ri! de O'dei se !rie'. hacia al dise4! raci!'al de i'hibid!res de la +"E m*s #!e'es ) es#ecic!s, (ue '! u&iese' esrucura de #3#id!s/ ara ell!, c!m#e'sar!' la ala de c!'!cimie'! deallad! de la esrucura de la +"E c!' la i'!rmaci.' #r!&isa #!r u'a e'5ima #a'cre*ica mu) similar, de'!mi'ada carb!8i#e#idasa + 9"+:, cu)a ar(uiecura m!lecular acaba' de aclarar Qui!ch! ) Li#sc!mb/ -a'! la "+ c!m! la +"E ie'e' u' *!m! de 5i'c e' su ce'r! aci&!/ La "+ libera u' ami'!*cid! mie'ras (ue la +"E, d!sG e' amb!s cas!s, del e8rem! "< ermi'al de l!s #3#id!s s!bre l!s (ue ac;a'/ El esudi! de l!s c!m#le!s (ue resula' de la u'i.' de la "+ c!' sus susra!s #ermii. esablecer las caracersicas (ue se muesra' e' la i/ l+/ uede &erse (ue l!s d!s ami'!*cid!s del e8rem! "< ermi'al del #3#id! se as!cia' al ce'r! aci&! de la "+ media'e res u'i!'es diere'es1 u'a (ue se !rma #!r aracci.' elecr!s*ica e're la cara 'eai&a del carb!8il! "< ermi'al del susra! ) la cara #!sii&a del ami'!*cid! ari'i'a, (ue !cu#a la #!sici.' ?A, e' la secue'cia de la "+ u'i.' sali'aG •
u'a similar a la (ue se e'era cua'd! d!s ! m*s ru#!s (umic!s #!c! s!lubles e' aua se as!cia' e're s #ara dismi'uir su c!'ac! c!' ella 9aracci.' hidr!.bica:/ -ie'e luar si la cade'a laera #reere'eme'e ar!m*ica 9es decir, c!' ru#!s (ue c!'ie'e' esrucuras cclicas deri&adas del be'5e'!: del ami'!*cid! "< ermi'al del #3#id!, se al!a e' u' b!lsill! hidr!.bica de la "+G ) •
u'a e're el !8e'! del "O de la u'i.' #e#dica (ue &a a ser c!rada #!r acci.' de la e'5ima ) el '2K de esa/ +l !rmarse esa u'i.', se des#la5a u'a m!l3cula de aua (ue esaba u'ida al '2K/ •
Ra5!'a'd! #!r a'al!a c!' l! a'eri!r, O'dei ) sus c!lab!rad!res #r!#usier!' el m!del!
hi#!3ic! de la i/ I> #ara la u'i.' de #3#id!s c!' la +"E/ E' esa e'5ima se su#!'e (ue1 la disa'cia e're la cara #!sii&a 9(ue e' la "+ es #r!&isa #!r la ari'i'a: ) el ' 2K sera ma)!r (ue e' la "+ ) #ermiira (ue d!s ami'!*cid!s 9) '! u'!, c!m! e' la "+: del e8rem! "< ermi'al del susra! se al!e' e' el ce'r! aci&!G •
a diere'cia de la "+, '! ie'e #reere'cia #!r residu!s ar!m*ic!s, #!r l! (ue se #resume (ue carece del b!lsill! hidr!.bic!, (ue sera reem#la5ad! #!r 5!'as de la e'5ima ai'es a las cade'as laerales R? ) R2 de l!s d!s residu!s "< ermi'ales del susra!G •
u' hidr.e'! de al;' ru#! de la e'5ima sera c!m#arid! c!' el !8e'! de u' ru#! "O de u'a de las u'i!'es #e#dicas del susra!, ) !rmara l! (ue se c!'!ce c!m! la u 'i.' #ue'e hidr.e'!, ubicad! e're R? ) R2/ •
La #rueba e8#erime'al del m!del! hi#!3ic! se reali5. del siuie'e m!d!1 se c!'!ca (ue el *cid! D<2
http://www.cienciaho&.or!.ar/ch/ho&34/medic0%.htm
Telmisartán en el tratamiento de la hipertensión arterial: beneficio adicional en el balance oxidativo En los Lltimos aos se han pu%licado numerosos tra%a9os &ue demuestran &ue los antagonistas de la angiotensina II A7A-II, además de ser unos %uenos fármacos hipotensores, tienen otros efectos pleiotrópicos &ue les confieren una mayor protección cardiovascular )! ;or el momento, sin em%argo, no se conocen por completo los mecanismos su%yacentes a estos efectos),C! 0os A7A-II son fármacos &ue inhi%en los receptores AT), ya &ue tienen afinidad por este receptor y despla/an a la angiotensina II! Do presentan ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT) y no muestran una afinidad por otros receptores, incluyendo los ATC y otros receptores AT menos caracteri/ados! 0os A7A-II aumentan los niveles de angiotensina II y disminuyen los niveles plasmáticos de aldosterona sin inhi%ir la renina plasmática! Estos fármacos no inhi%en la en/ima convertidora d e la angiotensina &uininasa II, en/ima &ue tam%i$n degrada la %radi&uinina aun&ue no se ha o%servado una potenciación de los efectos adversos mediados por esta Lltima! Do todos los agentes de esta familia tienen las mismas propiedades! As', el telmisartán tiene una caracter'stica especial respecto a otros A7A-II y es su mayor capacidad de activar los receptores activados por proliferadores de peroxisomas ;;A7"! En concreto los ;;A7S, &ue son una familia de factores de transcripción nucleares &ue pertenecen a la superfamilia de receptores esteroideos+! 0os ;;A7 controlan la expresión de genes de la s'ntesis y de la oxidación de ácidos grasos, y están involucrados en el almacenamiento de ácidos grasos en diferentes te9idos! 1e ha demostrado &ue su activación me9ora la resistencia a la insulina+! 0a%iós 6 et al presentan en este nLmero de la revista Hipertension el efecto del telmisartán so%re el estr$s oxidativo y la actividad antioxidante en leucocitos de sangre perif$rica de pacientes hipertensos@! 0os autores investigan la %alan/a oxidativa celular! ;or un lado, anali/an el grado de estr$s oxidativo a trav$s del potencial de mem%rana mitocondrial, y por otro, la actividad antioxidante a trav$s de la actividad de la superoxidodismutasa y catalasa en leucocitos de sangre perif$rica en # pacientes con hipertensión arterial esencial antes y tras dos meses de tratamiento con telmisartán, y lo comparan con un grupo de # pacientes normotensos e&uipara%les en edad, sexo y prevalencia de dia%etes y dislipemia! 0os autores o%servan un mayor potencial de mem%rana mitocondrial en toda la serie %lanca en los hipertensos en comparación con el grupo control, y &ue este potencial de mem%rana disminuye con el tratamiento antihipertensivo! ;or otro lado, o%servan &ue la actividad antioxidante está tam%i$n aumentada en los hipertensos en relación con los controles, y &ue el tratamiento con telmisartán disminuye de forma significativa esta actividad! 0os autores concluyen &ue el estado de hipertensión se asocia con un aumento del estr$s oxidativo y de los mecanismos antioxidantes para contrarrestarlo! 0a normali/ación de la presión arterial
con el telmisartán normali/a el estr$s oxidativo de los leucocitos as' como la actividad antioxidante! 1e trata de un tra%a9o sencillo en el diseo y en la exposición, y &ue, a diferencia de tra%a9os previos del grupo, investiga en la misma po%lación las dos ramas del %alance oxidativo celular! 0os resultados, aun&ue interesantes, no son del todo novedosos! AlgLn tra%a9o previo tanto en modelos in vitro c$lulas endoteliales procedentes de la vena um%ilical como en pacientes hipertensos, demuestra &ue los A7A-II y, en concreto el telmisartán, tienen propiedades antioxidantesF,H! En el tra%a9o los autores especulan so%re los mecanismos implicados en la disminución del estr$s oxidativo por el telmisartán, sugiriendo &ue este efecto pudiera estar relacionado con una disminución del A6;c! (ay &ue resear &ue tam%i$n existen otras v'as de actuación del telmisartán &ue directa o indirectamente pueden cola%orar en me9orar la %alan/a oxidativa celular como son. la me9ora de la resistencia a la insulina &ue induce el telmisartán+< el aumento de la s'ntesis de óxido n'trico mediado por la activación del ;;A7S por la v'a de la 7ho-cinasa* o por la disminución de de A>6A asymmetrical dimethylarginine)#! tro aspecto a de%atir de este tra%a9o de 0a%iós et al es el hecho de &ue la me9ora en el %alance oxidativo &ue demuestran en los pacientes hipertensos despu$s del control de la hipertensión con telmisartán puede estar relacionada con el efecto hemodinámico de la disminución de la presión arterial independientemente del %lo&ueo del sistema renina angiotensina! En este sentido, ser'a interesante investigar lo &ue ocurre con el %alance oxidativo cuando se utili/an otro tipo de fármacos hipotensores! >e hecho, 1ae/ JT et al demuestra en pacientes hipertensos una me9ora del estr$s oxidativo y un descenso de los mecanismos anti-oxidantes tanto con A7A-II como con %eta-%lo&ueanteH! ;or otro lado, ser'a interesante conocer no se especifica en el tra%a9o de 0a%iós et al si los pacientes hipertensos reci%ieron otros tratamientos durante el periodo de estudio &ue pudieran ha%er afectado al %alance oxidativo! En este sentido, desconocemos si el uso de estatinas, ciertos antidia%$ticos, antiagregantes o los niveles plasmáticos de ácido Lrico podr'an explicar parte de estos efectos so%re el %alance oxidativo! El estr$s oxidativo es un factor &ue favorece la disfunción endotelial y &ue desempea un papel importante en el desarrollo de enfermedades cardiovascular! >iversos ensayos cl'nicos con telmisartán ampliamente conocidos como el DTA7JET ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial y el T7AD13ED> Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE- iNtolerant sub!ects with cardio"ascular #isease han demostrado el efecto cardioprotector y antidia%$tico de este agente)),)C! 0a pregunta &ue se plantea es. hasta &u$ punto la me9ora del %alance oxidativo inducida por el telmisartan puede cola%orar en estos efectosU -elmisar*' es* i'dicad! e' el raamie'! de la hi#ere'si.' ese'cial e' adul!s/ E' la reducci.' de la m!rbilidad cardi!&ascular e' #acie'es c!' e'ermedad cardi!&ascular aer!r!mb.ica ma'iiesa 9his!ria de e'ermedad c!r!'aria, icus, ! e'ermedad &ascular #eri3rica: ! diabees mellius i#! 2 c!' lesi.' de .ra'! dia'a d!cume'ada/ -EL%IS+R-+N N!rm!' EH es u' *rmac! aci&! s!bre el sisema re'i'a'i!e'si'a, c!'creame'e #ere'ece al ru#! armac!era#3uic! de l!s a'a!'isas de l!s rece#!res de a'i!e'si'a II c!'!cid!s c!m! +R+
)a #!r l!s siuie'es #r!duc!s1 "a'desar*', Irbersar*', L!sar*', Valsar*' ) sus c!rres#!'die'es as!ciaci!'es c!' Cidr!cl!r!ia5ida/ -elmisar*'
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'()*I+'(, - aoratorio e!rand 01 de Abril del 2016 a las 12:23 pm | Laboratorio Legrand Medicamento / Fármaco CAR!"CA#
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Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II.
Composición. '()*I+'(,40: 'ada 'psula contiene 1elmisartn polvo !ranulado *' e$uivalente a 40 m! de 1emisartn. '()*I+'(,80: 'ada 'psula contiene 1elmisartn polvo !ranulado *' e$uivalente a 80 m! de 1emisartn.
Farmacodinamia. 1elmisartn es un anta!onista de la an!iotensina II $ue act2a lo$ueando selectivamente la unión de la an!iotensina II a los receptores (1 en el m2sculo vascular liso & la !lndula adrenal. n el sistema renina-an!iotensina5 la an!iotensina I se convierte a an!iotensina II por la en6ima convertidora de an!iotensina 7'(5 la cual estimula la corte6a adrenal para producir aldosterona5 la cual disminu&e la excreción de sodio & aumenta la excreción de potasio. a an!iotensina II tami9n act2a como vasoconstrictor en el m2sculo vascular liso. l 1elmisartn al lo$uear la unión de la an!iotensina II a los receptores (15 produce vasodilatación & disminu&e los efectos de la aldosterona5 con lo cual lo!ra su efecto terap9utico en el control de la presión arterial.
Farmacocinética. l telmisartn se asore rpidamente5 lue!o de su administración oral. a iodisponiilidad es de aproximadamente %0. 'uando telmisartn se toma con alimentos5 ha& una reducción del (;' $ue vare considera $ue esta disminución no ocasione reducción de su e?cacia terap9utica. l telmisartn presenta una alta unión a las protee calcula $ue su volumen de distriución corresponde a aprox. %00. l telmisartn se metaoli6a por conju!ación al !lucurónido & se calcula $ue tiene una vida media de eliminación terminal de ms de "0 horas. >u excreción es principalmente por las heces.
Indicaciones. '()*I+'(,est indicado en el tratamiento de la Aipertensión (rterial.
Dosifcación. a dosis recomendada '()*I+'(,en adultos es de 40 m!5 v
Contraindicaciones. >e contraindica en pacientes con historia de hipersensiilidad al telmisartn o a cual$uier otro componente de la formulación. 1ami9n se contraindica en: emara6o5 lactancia5 niBos menores de 8 aBos5 trastornos ostructivos iliares5 insu?ciencia heptica !rave5 hipertensión renovascular5 hiperaldosteronismo primario.
Embarazo y lactancia. >e contraindica su utili6ación durante el emara6o & la lactancia.
Reacciones adversas. >e han reportado los si!uientes eventos adversos: anemia5 tromocitopenia5 eosino?lia5 ana?laxis5 reacciones de hipersensiilidad5 hiperpotasemia5 hipo!lucemia5 ansiedad5 insomnio5 depresión5 s
Precaciones. Eo sorepasar de 40 m! /de recomienda precaución en pacientes con estenosis de la vlvula aórtica & mitral5 cardiomiopate recomienda efectuar controles de potasio s9rico5 en caso de pacientes con ries!o de hiperFalemia.
Interacciones. a cominación con otros antihipertensivos puede incrementar su efecto. (l!unos medicamentos podre puede producir reducción del efecto antihipertensivo durante el uso
cominado con (IEs5 por inhiición del efecto vasodilatador de las prosta!landinas. os corticosteroides pueden disminuir el efecto antihipertensivo. os anta!onistas de los receptores de an!iotensina II pueden ocasionar hiperpotasemia5 por lo cual se recomienda precaución al utili6ar con diur9ticos ahorradores de potasio o al consumir simultneamente suplementos de potasio. a utili6ación concomitante con otros frmacos $ue act2an sore el sistema reninaan!iotensina-aldosterona puede incrementar los eventos adversos tales como: hipotensión5 hiperposatemia & disminución de la función renal5 inclu&endo la posiilidad de insu?ciencia renal a!uda.
Conservación. Condiciones de almacenamiento!>e recomienda mantener a temperatura amiente a no ms de 30G'5 en lu!ar seco & prote!ido de la lu65 durante el tiempo de vida 2til estipulado en el empa$ue del producto. Hantener en un lu!ar se!uro & fuera del alcance de los niBos.
Prescripción y dispensación. Condición de venta!s un medicamento de venta ajo fórmula m9dica.
"obredosifcación. n caso de soredosis el paciente dee ser vi!ilado estrechamente para detectar posiles si!nos de toxicidad 7ver )eacciones (dversas & se dee aplicar el tratamiento de apo&o correspondiente en caso de considerarse necesario. 1elmisartn no se hemodiali6a.
Presentación. '()*I+'(,40 71elmisartn 40 m!5 caja x "8 cpsulas5 )e!istro >anitario IEIH( "03H-004"0#. '()*I+'(,80: 71elmisartn 80 m!5 caja x "8 cpsulas5 )e!istro >anitario IEIH( "03H-004=.
#ota. ,ara ma&or información &/o reportes de Jarmacovi!ilancia5 comunicarse con: *epartamento H9dico K aoratorios e!rand >.(. Lo!ot 'olomia. farmacovi!ilanciaMlaoratoriosle!rand.com.
http://co.mivademecum.com/medicamento-cardiocap-id-#804
