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7. Excitación del músculo esquelético: transmisión neuromuscular y acoplamiento excitación-contracci ón Transmisión de impulsos desde las terminaciones nerviosas a las fibras de músculo esquelético: la unión neuromuscular Las fibras nerviosas mielinizadas grandes se originan en las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal. Y esa terminación nerviosa forma una unión neuromuscular con la fibra muscular en su punto medio. El potencial de acción viaja en ambas direcciones hacia los extremos. Anatomía fisiológica fisiológica de de la fisiológica fisiológica de la unión neuromuscular: la placa motora terminal • Placa motora terminal: terminal: las terminaciones nerviosas se invaginan en la superficie de la fibra musculares la placa motora terminal y está cubierta por cél. de Schwann para aislar. • Gotiera sináptica (valle sináptico): membrana invaginada. • Espacio sináptico (hendidur (hendidura a sináptica): espacio entre la terminación y la membrana de la fibra (20-30nm de ancho). • Hendiduras subneurales: pliegues de la membrana de la fibra msc. que aumentan el área de superficie para la acción del neurotransmisor. En la terminación axónica hay mitocondrias que dan ATP ATP para la síntesis del del transmisor transmisor (Ach). La Ach excita la membr. de la fibra msc. y se almacena en vesículas sinápticas. En el espacio sináptico hay acetilcolinesterasa acetilcolinesterasa que destruye la Ach después de que se liberaron las vesículas. Secreción de acetilcolina por las terminaciones nerviosas Se liberan 125 vesículas en respuesta a un impulso nervioso en la unión nm (neuromuscular). En la superficie interna de la membr. neural hay barras densas lineales, a sus lados hay canales de Ca activados por voltaje. Cuando un pot. de acción se propaga por la terminación, los canales se abren y el Ca difunde desde el espacio sináptico al interior de la terminación nerviosa. El Ca atrae a las vesículas hacia 1
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la membrana neural adyacente a las barras densas. Las vesículas se fusionan y liberal su Ach hacia el espacio sináptico (exocitosis). El estímulo que produce la liberación de Ach es la entrada de Ca. Efecto de la acetilcolina sobre la membrana de la fibra muscular postsináptica para abrir canales iónicos También hay receptores de Ach en la membrana de la fibra muscular, son canales iónicos activados por Ach y están por debajo de las barras densas. El receptor se compone de 2 prot. alfa, 1 prot. beta, 1 delta y 1 gamma. El canal sólo se abre cuando 2 mol. de Ach se unen a las 2 subunidades alfa --> cambio conformacional --> apertura del canal y paso de iones positivos (K, Na, Ca) pero no deja pasar iones negativos. El Na es el que más fluye por el canal activado por Ach porque: ! hay más Na en el liq. extracelular ! el pot. negativo en el interior arrastra Na hacia adentro e impide salida de K Cuando estos canales se abren, permiten la entrada de Na al interior y generan un pot. positivo local en la placa terminal = potencial de la placa terminal y éste inicia un pot. de acción que se propaga en la membr. msc --> contracción muscular. Destrucción por la acetilcolinesterasa de la acetilcolina liberada Mientras que esté en el espacio sináptico (algunos miliseg.), la Ach seguirá activando los receptores. Se puede eliminar para impedir la reexcitación: 1) por la acetilcolinesterasa 2) un poco de Ach difunde hacia el exterior del espacio, y ya no puede actuar sobre la fibra msc. Potencial de la placa terminal y excitación de la fibra muscular esquelética La entrada de Na hace que el potencial eléctrico en la zona local de la placa terminal aumente hasta 50 a 75mV generando un potencial local = potencial de la placa terminal. Normalmente con un aumento de 20-30mV se inicia la apertura de cada vez más canales de Na --> iniciando un potencial de acción Los potenciales de placa terminal A y C son demasiado débiles para producir un pot. de acción, aún cuando sí producen cambios locales débiles del voltaje de placa terminal. El pot. de placa terminal B es más intenso y provoca la apertura de suficientes canales de Na --> efecto autorregenerativo del flujo de Na --> inicio del pot. de acción. La debilidad del pot. en el punto A se debe al curare, que bloquea la acción activadora de la Ach sobre los canales de Ach (compite por los puntos del receptor de Ach). La debilidad del pot. de la placa terminal del punto C se debe a la toxina botulínica, que reduce la magnitud de la liberación de Ach por las terminaciones nerviosas. 2
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Factor de seguridad para la transmisión en la unión neuromuscular; fatiga de la unión Normalmente un impulso produce un pot. de la placa terminal 3 veces mayor del necesario para estimular la fibra nerviosa: la unión neuromuscular tiene un factor de seguridad. Si se estimula la fibra nerviosa a frec. mayores de 100veces/seg durante varios minutos disminuye el # de vesículas de Ach y los impulsos no pueden pasar hacia la fibra nerviosa = fatiga de la unión neuromuscular (es el mismo efecto que produce la fatiga de las sinapsis en el SNC, cuando las sinapsis son sobreexcitadas). Biología molecular de la formación y liberación de acetilcolina Fases de formación y liberación: 1) Se forman vesículas en el ap. Golgi, se transportan por el axoplasma a través del núcleo del axón desde el cuerpo celular central en la médula espinal hasta la unión neuromuscular. Se acumulan 300000 vesículas en las terminaciones nerviosas. 2) La Ach se sintetiza en el citosol de la terminación de la fibra nerviosa. Se acumulan 10,000 moléclas de Ach en cada vesícula. 3) Cuando llega un pot. de acción a la term. nerviosa se abren muchos canales de Ca activados por voltaje. La [] de Ca aumenta 100 veces --> aumenta la vel. de fusión de las vesículas de Ach con la membr. terminal -> exocitosis hacia el espacio sináptico. Cada pot. de acción lisa 125 vesículas. 4) La acetilcolinesterasa escinde a la Ach en acetato y colina. La colina se resorbe en la terminación para ser reutilizada y formar Ach. Estos sucesos ocurren en 5-10ms. 5) Después de unos seg. aparecen unas hendiduras revestidas producidas por clatrina (que está unida a la membr. en zonas de las vesículas originales) --> las prot. se contraen y las hendiduras se rompen al hacia el interior --> se forman nuevas vesículas Fármacos que potencian o bloquean la transmisión en la unión neuromuscular " Fármacos que estimulan la fibra muscular por su acción similar a la acetilcolina: Metacolina, carbacol y nicotina tienen el mismo efecto que la Ach y no son destruidos por la colinesterasa. Producen zonas localizadas de despolarización de la membrana de la fibra msc. en la placa motara terminal. Cuando la fibra se recupera, las zonas polarizadas inician un nuevo pot. de acción --> espasmo muscular Fármacos que estimulan la unión neuromuscular mediante la inactivación de la acetilconiesterasa: Neostigmina, fisostigmina y fluorofosfato de diisopropilo inactivan la acetilcolinesterasa de la sinapsis --> se acumula la Ach y estimula repetidamente la fibra msc. --> espasmo muscular. La nesotignima y fisostignima se combinan con la acetilcoinesterasa durante varias horas, pero el fluorofosfato de diisopropilo (tóxico gaseoso) inactiva la acetilcolinesterasa durante semanas. "
" Fármacos
que bloquean la transmisión en la unión neuromuscular: Fármacos cuariformes impiden el paso de impulsos desde la terminación nerviosa hacia el músculo. La Dtubocuarina bloquea la acción de la Ach sobre los receptores de Ach en la fibra --> impide el aumento de la permeabilidad de los canales para inicar un pot. de acción. Miastenia grave que causa parálisis muscular La uniones nm no pueden transmitir suficientes señales desde las fibras nerviosas a las musculares. Los px. tienen Igs en contra de los receptores postsinápticos de Ach. Los pot. de placa terminal son demasiado débiles para iniciar la apertura de los canales de Na activados por voltaje --> no hay despolarización de las fibras msc. El px. muere por parálisis de los msc. respiratorios. El tx es con fármacos anticolinesterásico (neostigmina) --> mayor acumulación de Ach en el espacio sináptico.
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Potencial de acción muscular Aspectos cuantitativos de los potenciales musculares: 1) Potencial de membrana en reposo: -80 a -90 en las fibras esqueléticas (igual que en fibras nerviosas mielinizadas) 2) Duración del pot. de acción: 1-5 ms en el músculo esquelético (5 veces mayor que en nervios mielinizados) 3) Velocidad de conducción: 3-5 m/s (1/13 de la vel. de conducción en nervios mielinizados) Propagación del potencial de acción al interior de la fibra muscular a través de los “túbulos transversos” Para producir una contracción muscular, la corriente debe entrar en las zonas profundas de la fibra muscular hasta estar cerca de los miofibrillas individuales, esto se logra gracias que túbulos T que transmiten los potenciales de acción. Los pot. de acción de los túbulos T producen la liberación de Ca en el interior de la fibra muscular junto a las miofibrillas, esos iones Ca producen contracción. Todo el proceso es el acoplamiento excitacióncontracción
Acoplamiento excitación-contracción Sistema de túbulos transversos-retículo sarcoplásmico Las miofibrillas están rodeadas por el sist. de Túbulos T-retículo sarcoplásmico. Los túbulos T penetran todo el espesor de la fibra msc., se ramifican y forman planos completos túbulos T que se entrelazan con las miofibrillas. Los túbulos T están abiertos hacia el exterior en su lugar de origen en la membr. cel. (se comunican con el liq. extracelular y lo contienen en su luz). Cuando un pot. de acción se propaga por la membrana de la fibra msc. también se propaga un cambio de pot. a lo largo de los túbulos T hacia el interior de la fibra. Así, las corrientes eléctricas que rodean a los túbulos T producen la contracción muscular. El retículo sarcoplásmico está formado por: 1) cisternas terminales (junto a los túbulos T) 2) túbulos longitudinales largos (que rodean a la miofibrilla)
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Liberación de iones calcio por el retículo sarcoplásmico En el interior de sus túbulos vesiculares hay una elevada [] de Ca y se liberan vesículas de Ca en respuesta a un pot. de acción en el túbulo T adyacente. El pot. de acción genera un flujo de corriente hacia las cisternas del retículo sarcoplámico. Cuando el pot. de acción alcanza al túbulo T, el receptor de dihidropiridina detecta el cambio de voltaje y provoca la apertura de los canales Ca en las cisternas. Los canales liberan el Ca hacia el sarcoplasma --> contracción Bomba de calcio para retirar los iones calcio del líquido miofibrilar después de que se haya producido la contracción Cuando se libera el Ca desde los túbulos sarcoplásmicos y se difunde entre las miobirillas se produce contracción (mientras el Ca permanezca en una [] elevada. La bomba de Ca está en las paredes del ret. sarcoplásmico y bombea Ca desde las miofibrillas de nuevo hacia los túbulos sarcoplásmicos. La calsecuestrina está en el interior del retículo y se une al Ca. “Pulso” excitador de los iones calcio La [] normal de Ca en el citosol de las miofibrillas es de <10^-7 molar y es demasiado baja como para producir una contracción. El complejo troponina-tropomiosina mantiene inhibidos a los fil. de actina --> mantiene el msc. relajado. Cuando se excita el sist. túbulo T-retículo sarcoplásmico se libera suficiente Ca para aumentar la [] en el líquido miofibrilar hasta 2x10^-4 (aumento de 500 veces), 10 veces la [] necesaria para la contracción msc. Después la bomba de Ca produce la depleción de Ca. Este “pulso” de Ca dura 1/20 seg en msc. esquelético, en msc. cardiaco dura 1/3 seg. Durante el pulso de Ca se produce la contracción msc. Si la contracción se debe mantener durante intervalos prolongados, una serie continua de pot. de acción repetidos debe iniciar una serie de pulsos de Ca.
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