HEPATITIS A VIRUS A, B, C, D y E.
Hector Chiparelli.
HEPATITIS A VIRUS A
CARACTERISTICAS DEL GENOMA El VHA contiene un genoma de cadena simple de Acido Ribonucleico (ARN), de polaridad positiva, ya que sirve INTRODUCCION el mismo como ARN mensajero (ARNm), de Varios datos recopilados de brotes epid\u00e9micos humanos en la antig\u00fcedad se asemejan a lo que hoy conocemos aproximadamente 7500 bases. La mayor\u00eda de las cepas recuperadas de infecciones humanas est\u00e1n relacionadas como Hepatitis a virus A. gen\u00e9ticamente, aunque se describen 4 genotipos distintos Las hepatitis infecciosas agudas fueron primariamente que difieren en m\u00e1s de 15% en la posici\u00f3n de las bases reconocidas como enfermedades transmisibles a en la regi\u00f3n del genoma VP1-2A. principios del siglo XX, siendo esta entidad claramente En el genoma se distinguen 3 partes: 1) el extremo 5' no diferenciada de la hepatitis por sueros hom\u00f3logos codificador de prote\u00ednas; 2) un marco abierto de lectura durante la 2\u00aa guerra mundial. La primera identificaci\u00f3n del virus responsable de esta (M.A.L.) que codifica todas las prote\u00ednas virales; y el enfermedad infecciosa se logr\u00f3 en el a\u00f1o 1973 porextremo medio 3' no codificador (Figura 2).
de la microscop\u00eda electr\u00f3nica. A partir de esta fecha intensas investigaciones han sido llevadas a cabo con el virus de la Hepatitis A, logr\u00e1ndose el cultivo, clonado y CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS VIRALES finalmente la secuenciaci\u00f3n nucleot\u00eddica completa del Como se cit\u00f3 anteriormente, 3 prote\u00ednas estructurales genoma del virus. mayores integran la c\u00e1pside viral. El sitio antig\u00e9nico inmunodominante incluye amino\u00e1cidos de VP3 y de VP1 TAXONOMIA Y CLASIFICACION que est\u00e1n altamente conservados en todas las cepas El virus de la Hepatitis A (VHA), est\u00e1 ubicado actualmente dentro de un \u00fanico g\u00e9nero: humanas. Se conoce relativamente poco acerca de las prote\u00ednas no HEPATOVIRUS en la familia PICORNAVIRIDAE estructurales entre las que se encuentran 2A, 2B, 2C, 3A, puesto que presenta caracteres \u00fanicos que lo diferencian 3B, 3C, 3D; algunas con probables funciones de del resto de los integrantes de la familia. helicasas, proteasas, polimerasas, etc.
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL PROPIEDADES FISICAS VIRUS Lade resistencia relativa a la desnaturalizaci\u00f3n t\u00e9rmica es Las part\u00edculas virales miden aproximadamente 27mm di\u00e1metro, no presentan envoltura y su c\u00e1pside una de las propiedades caracter\u00edsticas del VHA, lo cual puededecontribuir como factor facilitador para la icosa\u00e9drica est\u00e1 constituida por 3 polip\u00e9ptidos gran presentaci\u00f3n en brotes epid\u00e9micos. tama\u00f1o VP1, Se haVP4 demostrado p\u00e9rdida de infectividad luego de VP2 y VP3, y una prote\u00edna de menor tama\u00f1o exponer al virus por m\u00e1s de 10 minutos por encima de (Fig.1) 55 grados. La part\u00edcula viral es resistente al pH \u00e1cido al cual se enfrenta habitualmente en la luz del tubo digestivo durante su ciclo infectivo. REPLICACION La infecci\u00f3n celular comienza con la adsorci\u00f3n de las part\u00edculas virales a la membrana celular de las c\u00e9lulas permisivas a trav\u00e9s de una uni\u00f3n calcio-dependiente. La replicaci\u00f3n del genoma se hace a trav\u00e9s de un ARN intermediario de polaridad negativa encontr\u00e1ndose en poca cantidad en las c\u00e9lulas infectadas.
Las cadenas de ARN de polaridad positiva se encuentran en su mayor\u00eda encapsiladas, sugiriendo que existe una gran afinidad del ARN positivo por la prote\u00edna de la c\u00e1pside, resultando una r\u00e1pida encapsidaci\u00f3n por se reduce la cantidad de ARN positivo que sirve como templado para futuras replicaciones. 1
Los ant\u00edgenos virales, recuperados de c\u00e9lulas Los infectadas humanos y algunos primates no humanos son se presentan sobre todo bajo forma de c\u00e1psides vac\u00edas. susceptibles al VHA. El resultado de la replicaci\u00f3n del VHA usualmente no produce efecto citop\u00e1tico (ECP) y no se asocia con el VARIABILIDAD ANTIGENICA bloqueo de procesos sint\u00e9ticos macromoleculares de Los la aislamientos a partir de infecciones en diferentes c\u00e9lula infectada. En determinadas condiciones se observa partes del mundo no han evidenciado variabilidad la aparici\u00f3n de vacuolas y degeneraci\u00f3n celular. antig\u00e9nica entre las cepas estudiadas siendo las secuencias aminoac\u00eddicas de las prote\u00ednas de la c\u00e No se conoce ciertamente como son liberadas las altamente conservadas. part\u00edculas virales desde la c\u00e9lula infectada, pero se han encontrado dichas part\u00edculas dentro de ves\u00edculas PATOGENIA citopl\u00e1smicas. El ciclo ano-mano-boca ha sido cl\u00e1sicamente propuesto como v\u00eda de transmisi\u00f3n. PROPAGACION VIRAL En general, s\u00f3lo las c\u00e9lulas de primates son permisivas Las manifestaciones al cl\u00ednicas de la infecci\u00f3n por el V VHA, siendo las m\u00e1s com\u00fanmente usadas las c\u00e9lulas est\u00e1n de limitadas a la afectaci\u00f3n hep\u00e1tica,
ri\u00f1\u00f3n de mono verde primarias o continuas.
HOSPEDEROS
excepcional otras localizaciones como el Sistema Nervioso Central, produciendo meningoencefalitis. No hay datos convincentes de que exista replicaci\u00f3n viral 2
fuera de los hepatocitos. nivel de sanidad ambiental, aun en los adultos, la Las evidencias obtenidas sugieren que el virus no lesiona prevalencia es baja. directamente al hepatocito, y se piensa que la lesi\u00f3n Debido a la estabilidad y a la considerable cantidad de hepatoc\u00edtica y la enfermedad sea inducida por part\u00edculas virales eliminadas en las heces de individuos mecanismos inmunopatol\u00f3gicos. infectados durante la incubaci\u00f3n y primera semana de la El factor m\u00e1s importante relacionado con la severidadenfermedad, de esta infecci\u00f3n se propaga con gran la enfermedad es la edad de los pacientes en el momento facilidad. de la infecci\u00f3n. Se han reportado brotes epid\u00e9micos de VHA asociados a En general las infecciones en la primera infancia y por infecci\u00f3n del personal que manipula alimentos, as\u00ed com debajo de los 2 a\u00f1os, son asintom\u00e1ticas. En individuos tambi\u00e9n con las pr\u00e1cticas de ingerir alimentos crudos, adultos, la mayor\u00eda de las infecciones son, en cambio,como pescados de agua contaminadas. sintom\u00e1ticas. M\u00e1s com\u00fanmente, la Hepatitis A ocurre de forma El VHA causa s\u00f3lo hepatitis aguda y nunca se asocia conespor\u00e1dica adquiriendo la enfermedad por contacto enfermedad cr\u00f3nica o infecci\u00f3n persistente en individuos directo con una persona infectada. Hay que considerar tambi\u00e9n diferencias epidemiol\u00f3gic inmunocompetentes. del VHA con respecto a la ocupaci\u00f3n laboral, as\u00ed es que TRANSMISION el personal de la salud, suele alcanzar niveles de Los virus se liberan por las heces de los individuos anticuerpos anti VHA superiores a los de la poblaci\u00f3n infectados durante la incubaci\u00f3n y etapa aguda de la general. enfermedad accediendo a la luz intestinal a trav\u00e9s del tracto biliar, (Figura 3). RESPUESTA INMUNE Y DIAGNOSTICO La transmisi\u00f3n de la infecci\u00f3n se realiza por Desde v\u00eda el comienzo fecal- de la sintomatolog\u00eda y persistiendo oral. por varios meses se detectan anticuerpos clase IgM El per\u00edodo de viremia es relativamente breve por lo que (figura 3). los casos de infecci\u00f3n por BHA a trav\u00e9s de la sangre El desarrollo son de anticuerpos clase IgG se da a los pocos raros, aunque hay casos de Hepatitis A post-transfusi\u00f3n d\u00edas de iniciada la enfermedad, persistiendo bien documentados. generalmente de por vida. Estos Ac. tienen actividad Otras v\u00edas de transmisi\u00f3n, a trav\u00e9s de la saliva, por neutralizante y protectora frente a una posible actividad homo y heterosexual, son probables, pero los reinfecci\u00f3n, aunque no se detectan las reinfecciones estudios no aportan datos convincentes. asintom\u00e1ticas. Los test disponibles para el diagn\u00f3stico del VHA se basan en ensayos inmunoenzim\u00e1ticos en fase CLINICA s\u00f3lida (EIA), detectando Ac. clase IgM espec\u00edfico. (Ver Luego de un per\u00edodo de incubaci\u00f3n de aproximadamente el cap\u00edtulo de T\u00e9cnicas de Diagn\u00f3stico Virol\u00 4 semanas durante el cual una gran cantidad de virus se PREVENCION Y CONTROL liberan en las heces, se instala la enfermedad El control del VHA abarca la prevenci\u00f3n de la infecci\u00f3n abruptamente. En el inicio aparecen s\u00edntomas tales como n\u00e1useas, de grupos susceptibles, la prevenci\u00f3n o atenuaci\u00f3n de la v\u00f3mitos, hepatalgia, y no debemos olvidar los casos enfermedad en contactos de casos, y la prevenci\u00f3n y asintom\u00e1ticos y paucisintom\u00e1ticos. El desequilibrio del clearance normal de la bilirrubina, producto del h\u00edgado infectado, est\u00e1 dado por ictericia de piel y conjuntivas, coluria e hipocolia, (figura 3). La cl\u00ednica y los ex\u00e1menes paracl\u00ednicos bioqu\u00edmicos en una hepatitis aguda por virus A no permite distinguir entre las posibles etiolog\u00edas virales por lo que se hace necesario el diagn\u00f3stico microbiol\u00f3gico espec\u00edfico.
EPIDEMIOLOGIA Los estudios de seroprevalencia han demostrado que la infecci\u00f3n por VHA est\u00e1 diseminada mundialmente, determinada por las condiciones socioecon\u00f3micas y contenci\u00f3n de brotes. La inmunizaci\u00f3n pasiva y activa surte efectos selectivos, sanitarias, con predominio en pa\u00edses tropicales y aunque a veces coincidentes, junto con las medidas de subtropicales. salud En pa\u00edses donde la situaci\u00f3n de higiene ambiental es p\u00fablica e higiene. deficitaria facilitando la transmisi\u00f3n fecal-oral, los El fomento de normas estrictas de higiene personal, el estudios de prevalencia de anticuerpos relacionados con suministro de agua limpia para beber y para el lavado, y la edad, sugieren que la infecci\u00f3n se adquiere en los 5buenos sistemas de alcantarillado, reducen el riesgo de transmisi\u00f3n del VHA en la poblaci\u00f3n en general. primeros a\u00f1os de la vida. En contraste, pa\u00edses con alto 3
Las personas que viajen a lugares donde prevalece la carcinoma hepatocelular. hepatitis A deberían lavarse las manos regularmente, beber sólo agua hervida o embotellada y evitar alimentos TAXONOMIA Y CLASIFICACION El virus de la Hepatitis B (VHB) y virus relacionados (de de alto riesgo, como mariscos, hortalizas crudas, leche, hielo y helados. patos domésticos, etc.) se encuentran dentro de una El resultado de buenas prácticas sanitarias, sin dudafamilia designada Hepadnaviridae, por ser virus con disminuye la prevalencia de infección por VHA. Acido Desoxirribonucleico (ADN) hepatotrópicos. La protección individual puede ser lograda en forma Todos los Hepadnavirus tienen un moderado rango de pasiva por administración de globulina sérica obtenida hospederos, tropismo por hepatocitos y la producción in de un pool de IgG de un gran número de individuos con vivo, en hepatocitos infectados, de gran cantidad de alto título de Ac. neutralizantes. La protección así envolturas virales no infecciosas, de partículas virales lograda es pasajera, con un 80% de eficacia, dentro de infecciosas en sangre y comúnmente la persistencia de la las 2 semanas luego de la exposición. infección con formas virales en el hígado y sangre Se administra inmunoglobulina humana normal por vía durante años o de por vida. intramuscular como profilaxis antes de la exposición o después, a fin de evitar o atenuar la enfermedad clínica. CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL La dosis usual es de 160-320mg. VIRUS Se puede usar también para limitar brotes en Los viriones o partículas de Dane se presentan con forma comunidades cerradas donde la higiene personal sea esférica cuyo diámetro aproximado varía entre 42-47nm, deficiente, y para proteger al personal y a los niños en con un interior o core electrondenso con un diámetro de riesgo y a sus padres durante brotes escolares. 22-25nm. En cuanto a la inmunización activa, se han diseñado La envoltura está constituida por 3 polipéptidos llamados vacunas con virus atenuado, que se obtienen por pasajes grande (preS1), mediano (preS2) y pequeño (AS) y sucesivos del virus en cultivos celulares con pérdida de lípidos derivados del huésped. El core encierra al ácido la virulencia, aunque no existen garantías suficientes para nucleico viral, que es un ADN parcialmente bicatenario su utilización. y la ADN polimerasa viral. La nucleocápside consiste en El otro diseño de vacuna se logró con el cultivo del VHA 180 monómeros de proteínas (Ag del core: AgHBc) y la posterior inactivación con formalina. Se ha demostrado que son inocuas, eficaces y que inducen una respuesta importante de Ac. neutralizantes. Se recomienda 4 dosis consecutivas en intervalos de 4 semanas, en la zona del deltoides. Si se necesita protección rápida para un viaje urgente o debido a una exposición reciente al virus, se puede administrar la vacuna junto a la inmunización pasiva.
HEPATITIS A VIRUS B INTRODUCCION Fue recién a mediados del siglo IX que se reconoció la existencia de hepatitis transmisibles por suero o sangre a través del uso de agujas de punción venosa sin esterilizar entre varios individuos y del uso de vacunas conteniendo suero humano. Los estudios epidemiológicos en los años 1940-1950 determinaron los diferentes agentes etiológicos que causaban dicha patología, reconociendo la hepatitis infecciosa (causada por el virus A) y la hepatitis sérica (causada por virus B u otros). Recién en la década del 60 fue descripto el virus B como uno de los agentes responsables de las hepatitis sérica. El actualmente llamado antígeno de superficie (Ag HBs), hallado en el suero humano fue inicialmente rotulado antígeno australia porque se describió en el suero de aborígenes australianos. Este Ag ha sido encontrado en todas las poblaciones alrededor del mundo y se relaciona la infección por virus B a la cronicidad, cirrosis y
arreglados en forma icosaédrica. En pacientes infectados por el VHB el título de viriones 3 9 varía entre 10 -10 por ml. de sangre, conteniendo además ácido nucleico libre y estructuras subvirales de forma esférica (20nm) y filamentosa (20x20-200nm) compuesta por las proteínas pequeñas, medianas y grandes. La concentración de estas proteínas puede 3 5 exceder 10 -10 a la de los viriones. (Figura 1).
CARACTERISTICAS DEL GENOMA El ADN parcialmente bicatenario y circular está constituido por una cadena negativa que contiene la totalidad de la información genética y una cadena positiva incompleta que abarca solamente el 60% de la 4
cadena negativa. La cadena negativa es la que sirve de templado para la síntesis de ácido ribonucleico mensajero viral y contiene 4 marcos abiertos de lectura (M.A.L.) que codifican para
proteína mediana no es clara aún, mientras que para la proteína grande se piensa que lleva el sitio de unión para los receptores celulares en las células susceptibles. El M.A.L. para la polimerasa codifica para la
el core, la polimerasa, envoltura y proteína X. (Figura 2). transcriptasa reversa viral. Este polipéptido exhibe por lo menos 4 actividades enzimáticas requeridas para la síntesis del ADN CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS VIRALES genómico a partir de un ARN intermediario, llamado Los 4 M.A.L. que codifican proteínas virales son pregenómico. traducidos en 7 proteínas conocidas. El M.A.L. del core El M.A.L. X codifica una proteína de 17kd llamada px, codifica una proteína de la cápside viral de 21 kd, con función de transactivador de varios promotores. también llamada antígeno del core (AgHBc) y un Ultimamente se ha relacionado a esta proteína con la polipéptido precore de 16-18kd llamado antígeno e génesis del hepatocarcinoma en la infección natural, ya (AgHBe). El AgHBc es un fosfoproteína citoplásmica, que la experiencia de esta proteína en hígados de ratones mientras que el AgHBe o preS2) y de 24kd (pequeña o transgénicos inducía lesiones neoplásicas y hepatomas. AgHBs). La proteína pequeña es la que se encuentra en mayor cantidad en la envoltura de las partículas de Dane PROPIEDADES FISICAS El calor destruye el virus rápidamente (100ºC, 15-29 y en las estructuras subvirales, llevando la señal necesaria para el ensamblaje de las partículas de 42nm y minutos; a 121ºC por 15 minutos) así como también agentes químicos como el Hipoclorito de sodio (0.5% las de 20nm. Las proteínas grande y mediana son por 15-30 minutos) formol o glutaraldehído (por más de expresadas entre el 5-15% y 1-2% comparadas con la 10 horas). proteína pequeña, respectivamente. La función de la 5
REPLICACION PATOGENIA El mecanismo por el cual este virus ingresa a la célula no Los Hepadnavirus infectan los hepatocitos y las es bien conocido aún. manifestaciones más comunes de la enfermedad ocurren Gracias a los análisis estructurales de ADN viral en el hígado. purificado de suero y de formas replicativas intermedias La infección aguda puede promover desde una infección clínicamente inaparente, pasando por presentaciones que en hígados infectados se ha podido formular un modelo varían en la severidad, hasta la hepatitis fulminante con detallado de la replicación de este virus. Luego de liberarse de la envoltura el ADN genómico se necrosis extensa de hígado. La infección persistente puede estar asociada con introduce en el núcleo celular, proceso éste durante el grandes cambios en el hígado, con hepatitis crónica cual, el ADN se convierte en una molécula circular persistente, hepatitis crónica activa con necrosis celular covalentemente cerrada. Este ADN sirve de templado crónica, respuesta inflamatoria, infiltración linfocitaria y para la transcripción de ARN llamado ARN regeneración hepática. La hepatitis crónica B puede pregenómico. (Figura 3-B). progresar a la cirrosis macronodular, caracterizada por El ARN pregenómico es empaquetado junto a la necrosis celular y nódulos de fibrosis y regeneración. polimerasa en partículas de core, siendo utilizado como templado en la transcripción reversa para la síntesis de la El mecanismo de injuria hepática en la Hepatitis B aguda cadena de ADN negativa. Una vez completada la síntesis y crónica no está completamente definido y lo que más se considera es un mecanismo inmune celular. Algunos de la cadena negativa, ésta sirve como templado para la estudios indican que las células T citotóxicas dirigidas a síntesis de la cadena positiva. (Figura 3-C). los AgHBc expresados en la superficie de los hepatocitos promueven la muerte celular. Otros estudios, en cambio, PROPAGACION VIRAL Los Hepadnavirus de mamíferos no han podido ser sugieren que dichos Ag ejercen un efecto citopático directo. Por otro lado, también se ha demostrado en propagados en cultivos celulares. ratones transgénicos un mecanismo no inmune que involucra la acumulación de polipéptidos de la envoltura HOSPEDEROS viral en los hepatocitos resultando en necrosis hepática. El rango de hospederos de los Hepadnavirus es bastante En la infección natural por el VHB, se ha observado por estrecho. El VHB humano infecta humanos, chimpancés, microscopía de las células hepáticas las características pero no monos u otras especies inferiores. "células en vidrio esmerilado" por acumulación del AgHBs. VARIABILIDAD ANTIGENICA Se han reconocido 3 antígenos en los Hepadnavirus: 1.
el Ag de la envoltura (AgHBs o antígeno de superficie en el caso del VHB) formando parte de los polipéptidos de superficie de la envoltura viral llamados S (pequeño) preS2 más S (mediano) y preS1 más S2 más S (grande);
2.
el AgHBc o nucleocápside formando parte de las partículas del core ensambladas y
3.
el AgHBe, polipéptido en forma soluble codificado por el gen precor.
El polipéptido S contiene un epítope grupo específico a y 2 variantes o epítopes subtivo específico designados d o y y w o r. Se han identificado los subtipos adw, adr, ayw y ayr, que han servido como marcadores en estudios epidemiológicos. Estos subtipos están distribuidos geográficamente alrededor del mundo, predominando en América del Norte y del Sur los subtipos adw. (Figura 4). Tal variación antigénica no es conocida para el AgHBc o para el AgHBe. Recientemente se han identificado mutantes del gen S y del gen C, que podrían alterar la antigenicidad, pudiendo asociarse con una alteración en la virulencia. 6
inserciones mutagénicas ni tampoco genes celulares oncogénicos con actividad trans o cis.
TRANSMISION Así como otros virus que persisten en sangre de individuos infectados, el VHB es transmitido por contacto hétero y homosexual, por vía percutánea, a través de sangre contaminada o por productos y por transmisión perinatal. Debemos tener en cuenta los diferentes grados de infecciosidad de los portadores, debido a los distintos niveles de replicación en el hígado y la cuantificación de virus infeccioso en la sangre y otros fluidos corporales. El AgHBe y los niveles de ADN viral de los viriones en la sangre son marcadores indicativos de la presencia de virus infeccioso. Los Hepadnavirus son considerados hepatotrópicos primarios, aunque menos frecuentemente pueden infectar médula ósea, leucocitos circulantes, células B, T y páncreas. CLINICA La mayoría de las infecciones por VHB son asintomáticas con leves alteraciones de las enzimas hepáticas, pero también se observan casos de hepatitis B aguda clínicamente aparente y ocasionalmente hepatitis fulminante con falla hepática y muerte. La severidad de la infección aguda parece estar relacionada con diferentes factores: a. Edad - Los niños pequeños generalmente hacen una enfermedad más leve que en los adultos. b.
Dosis infectante viral - Altas dosis parecen resultar en un corto período de incubación y en Hepatitis más severa.
c.
Estado inmunológico - La inmunosupresión estaría asociada a enfermedad más leve pero frecuentemente a infección persistente. El período de incubación de la enfermedad puede oscilar entre un mínimo de 4-6 semanas hasta un máximo de 4-6 meses. El período de estado varía entre 4-6 semanas cuando la evolución es favorable. Si bien el mecanismo de carcinogénesis en el Carcinoma Cuando la injuria hepática se prolonga en el tiempo puede evolucionar en 4 a 6 meses, donde, sin embargo, Hepatocelular no ha sido bien establecido, se han el pronóstico es también favorable. encontrado cambios genéticos que contribuirían al La eventualidad que surge de la interacción VHBdesarrollo del carcinoma, posiblemente no por acción huésped de producir una infección persistente puede o no directa viral, como sucede en numerosos tumores de génesis viral en otras especies animales (pato, ganso). En acompañarse de manifestaciones clínicas, designando en el huésped humano el estado de necrosis o injuria tisular este caso al individuo "portador crónico", cuando se detecta el AgHBs por un período mayor de 6 meses. puede prolongarse en el tiempo debido a una respuesta Una de las consecuencias más probables de esta agresión inmune deficiente o lenta, asociada a la respuesta inflamatoria y regeneración hepática continua por varios persistente al hígado es la evolución a la cirrosis, sobre la que puede instalarse posteriormente un hepatocarcinoma años. Este proceso patológico, particularmente cuando llega a la cirrosis, puede ser considerado carcinógeno sin celular. involucrar una acción oncogénica directa del virus, ya EPIDEMIOLOGIA que no se han encontrado oncogenes virales, ni 7
La mayoría de las infecciones primarias en poblaciones de alta endemia ocurren en edades tempranas (10-50% de las infecciones por HVB que se transforman en persistentes en regiones de alta prevalencia son adquiridas en forma perinatal de madres infectadas). En los países del oeste la mayoría de las infecciones ocurren en los adultos por vía sexual o percutánea, asociándose más frecuentemente con Hepatitis clínica aguda y sólo 5-10% se hacen persistentes. La prevalencia de portadores de AgHBs es mayor en hombres que en mujeres y se estima actualmente que existen en el mundo alrededor de 300 000 000 de portadores constituyendo este grupo el único reservorio del VHB para nuevas infecciones. Según la frecuencia de detección de AgHBs y antiHBs en una población determinada, ésta se clasifica en área de baja, mediana o alta prevalencia de Hepatitis a virus B, Uruguay está ubicado dentro de las áreas de baja prevalencia. La sangre y sus derivados, la saliva, el calostro, el semen, las secreciones vaginales y la orina humanas pueden ser vehículos del VHB. También se ha detectado VHB en líquido cefalorraquídeo y en líquido pleural. La principal vía de transmisión es la parenteral, especialmente mediante transfusiones, tatuajes, drogadicción intravenosa, etc. El virus también se transmite por vía sexual y vertical.
infección indican inmunidad para el VHB y alto nivel de resistencia a la reinfección.
DIAGNOSTICO ETIOLOGICO Se denominan marcadores serológicos a aquellos componentes virales (ácidos nucleicos, Ag y enzimas) que constituyen los viriones, así como los Ac específicos que aparecen durante la infección. Estos marcadores virales en el suero permiten hacer el diagnóstico etiológico, que comienza con la investigación del AgHBs y el anti-HBc. A partir de los hallazgos de estos estudios básicos el laboratorio de patología clínica decide la realización de nuevas detecciones para completar el diagnóstico. Si se observa reactividad para el AgHBs y antiHBc, se deberá completar el estudio con el resto de los marcadores de Hepatitis B: IgM antiHBc, AgHBe y anti-HBe. El seguimiento serológico de la Hepatitis B debe ser norma, reiterando los estudios de Hepatitis B, solicitando marcadores serológicos correspondientes, con el dato clínico de Hepatitis a virus B en estudio. Estos controles se deben realizar cada 30-40 días, hasta confirmar la desaparición del AgHBs y la subsiguiente aparición del Ac anti-HBs, o la transformación del episodio infeccioso agudo en una infección crónica. En esta última circunstancia los controles se realizarán cada 6-12 meses. Perfil evolutivo de los marcadores serológicos de la Hepatitis B en la infección aguda (Figura 8). El primer marcador que aparece en plasma es el AgHBs, 3-5 semanas antes del inicio del cuadro clínico. La
RESPUESTA INMUNE Y DIAGNOSTICO Luego de la infección primaria y a poco de la aparición del AgHBs se produce la respuesta a través de Ac. clase IgM e IgG para el AgHBc y próximo al inicio de la enfermedad. Los Ac clase IgM anti-HBc se detectan tempranamente y están asociados a la replicación viral activa. Los Ac dirigidos contra el AgHBs son usualmente detectados en suero luego de algunas semanas de la desaparición del AgHBs. Del mismo modo los Ac dirigidos contra el AgHBe aparecen posteriormente a la negativización de este antigenemia aumenta hasta llegar a su máximo pico antígeno, señal favorable de declinación de la después del inicio del cuadro clínico y desaparece en 4multiplicación viral activa. 12 semanas. En los individuos con infección crónica por VHB todos Entre la desaparición del AgHBs y la aparición del tienen un alto título de Ac antiHBc. Debido al exceso de antiHBs transcurren habitualmente 4-8 semanas. En este AgHBs producido en estos pacientes, los Ac antiHBs período, denominado "período ventana", los únicos usualmente no se detectan circulando en sangre, quizás marcadores que ponen de manifiesto la existencia de una por formación de inmunocomplejos HBs-anti HBs. infección por VHB son los Ac antiHBc y su fracción La presencia de antiHBs, verdaderos Ac neutralizantesIgM, así como también los Ac antiHBe (aunque no se dirigidos contra la envoltura, surgidos de una primo 8
presentan en el 100% de las infecciones). Los Ac antiHBs aumentan lentamente luego de su aparición y, en general, persisten de por vida. Los Ac antiHBc detectables al inicio del cuadro clínico aparecen en plasma 2-4 semanas luego del AgHBs y alcanzan su máximo nivel durante el curso clínico, persistiendo de por vida. Los Ac antiHBc clase IgM alcanzan su nivel máximo en los primeros 6 meses, perdurando entre 12-28 meses. El AgHBe sigue un curso paralelo al AgHBs, apareciendo en el plasma un poco después que aquel y desaparece antes que la antigenemia HBs llegue a niveles no mensurables. La desaparición del AgHBe es seguida luego de un "período ventana" por la aparición de Ac anti-HBe que persisten por períodos variables, pero en general cortos.
Perfil evolutivo de los marcadores serológicos de la Hepatitis B en la infección crónica (Figuras 9 y 10).
Ac antiHBe, que se asocia habitualmente con mejoría clínica, funcional e histológica (1015% por año). Esta situación suele preceder a la resolución espontánea de la infección, la que se acompaña en el 1% por año de las infecciones crónicas de la desaparición del AgHBs y aparición de Ac antiHBs.
PREVENCION Y CONTROL Las infecciones por el VHB se previenen por medio de medidas que interrumpan las rutas de transmisión. Para un adecuado control se requiere: a. b. c. d. e.
f.
detectar el AgHBs en bancos de sangre, mediante técnicas de alta sensibilidad; identificar aquellos individuos infectados asintomáticos como portadores crónicos; esterilizar todo material quirúrgico; utilizar material estéril descartable; estudio del AgHBs en las embarazadas para la identificación y protección de los recién madres infectadas, con nacidos de inmunoglobulina para VHB y con la vacuna. fomentar y proveer la inmunización pasiva o activa contra el VHB cuando corresponda.
La profilaxis para prevenir la Hepatitis B puede ser: 1. PASIVA Administrando gamaglobulina hiperinmune anti VHB inmediatamente después del contacto, puede prevenir hasta el 75% de Hepatitis post-exposición. Indicaciones: * personas expuestas a material contaminado con el virus; * personas con contacto ocasional con material contaminante o enfermos de Hepatitis B; * algunos receptores de transfusiones de sangre o de sus componentes; * recién nacidos de madres con AgHBs reactivo. La profilaxis debe realizarse lo más precozmente posible luego del contacto. Se distinguen dos situaciones en las infecciones crónicas:Dosis:
1.
2.
El AgHBs y el AgHBe persisten años sin aparición de respuesta de Ac antiHBe. No se detectan Ac antiHBs circulantes libres y los Ac antiHBc se hallan en niveles elevados y estables. Esta situación serológica se asocia a alta infectividad del paciente, mayor probabilidad de transmisión horizontal y vertical, así como lesiones hepáticas más severas.
IV 0,12-0,20 ml por Kg de peso en dosis única, IM 0,06-0,1 ml por Kg de peso en dosis única.
2. ACTIVA Uno de los más importantes avances en controlar la infección por el VHB ha sido la vacunación. La inmunización activa contra el VHB consiste en la administración de antígenos virales en el individuo a vacunar con el propósito de estimular la respuesta inmune. En 1970, un suero que contenía VHB fue inactivado Luego de meses o años de iniciada la infección mediante ebullición, se diluyó e inoculó en sujetos sanos. crónica, aparece una seroconversión dada por Así el suero había perdido las propiedades infectivas del 9
VHB pero no sus características antigénicas, por lo que los receptores no desarrollaron enfermedad ante la vacunación y estuvieron protegidos frente al desafío posterior con el VHB. En 1981, como consecuencia de los trabajos dirigidos por W.Szmuness, se otorgó la licencia a la primera vacuna contra Hepatitis B de uso humano generalizado, siendo identificada hoy como "de primera generación". Esta vacuna consiste en partículas de 22 nm del VHB obtenidas de portadores crónicos separadas con métodos físicos e inactivadas por métodos químicos. La seroconversión se produce en el 95% de los vacunados, persistiendo los Ac. por varios años. La utilización de plásmidos recombinantes, conteniendo el gen S del ADN del VHB permitió la expresión del AgHBs en bacterias, dando lugar a las llamadas vacunas "de segunda generación". La poca producción de AgHBs, sumado al potencial riesgo de contaminación con toxinas bacterianas, motivaron la subsiguiente utilización de levaduras (Saccharomyces cerevisiae), con plásmido con el gen de AgHBs. Las partículas esféricas producidas utilizando estas técnicas de ingeniería genética son inmunogénicas. Hoy es la vacuna más difundida para prevenir la Hepatitis B. Su utilización, sin embargo, no produce tampoco la seroconversión del 100% de los vacunados. Actualmente se investiga la posibilidad de adicionar otros antígenos de la envoltura viral, como por ejemplo, las proteínas PreS, con el objeto de estimular la respuesta inmune humoral en los individuos llamados "no respondedores". Otras líneas de investigación están siendo desarrolladas con el objeto de obtener otras vacunas que pasarán a ser "de tercera generación": vacunas preparadas con polipéptidos purificados del AgHBs, inmunogénicas, protectoras e inocuas en chimpancés, pero con escaso rendimiento; vacunas preparadas con péptidos sintéticos de 226 residuos correspondiente al subtipo adw, pero con poca inmunogenicidad.
inmunización infantil y, junto con la actual detección obligatoria en los bancos de sangre, podría eliminar universalmente dicho virus y sus secuelas.
RESPUESTA A LA VACUNACION Después de completar la vacunación se determinarán los títulos de antiHBs. Los títulos entre 10mUI-ml son bajos y precisan una dosis de refuerzo. Títulos inferiores a 10mUI-ml se interpretan como falta de protección y necesidad de revacunación. El 85-95% de los sujetos normales se inmunizan adecuadamente. Las personas que tienen déficit inmunitario, como son los pacientes en hemodiálisis y los pacientes con SIDA responden menos o no responden. Se puede estimar el período de tiempo que dura la protección de las vacunas según el título de antiHBs luego de la última dosis: * * *
si es inferior a 100mUI-ml es de 6 meses, entre 100 y 1000 mUI-ml es de 2 años, si es superior a 1000 mUI-ml es de 3-5 años.
HEPATITIS A VIRUS C INTRODUCCION El reconocimiento de la existencia del virus de la Hepatitis C (VHC) es un hecho relativamente reciente. En 1975, Feinstone y colaboradores, demostraron que la mayoría de los casos de Hepatitis asociadas a transfusiones no fueron causadas ni por el virus A ni por el virus B, los únicos 2 virus responsables de Hepatitis humanas reconocidas hasta el momento. La enfermedad asociada con estos hallazgos se llamó "Hepatitis no Ano B", no conociendo si se relacionaba con uno o más agentes etiológicos. Fue recién en 1989, cuando a través de un test desarrollado se diagnosticaron la mayoría de las Hepatitis postransfucionales, tomando el nombre de Hepatitis a virus C.
Indicaciones: TAXONOMIA Y CLASIFICACION Personas con riesgo elevado de contraer la enfermedad:El VHC comparte características biológicas y genéticas personal sanitario, pacientes en hemodiálisis, con los virus de la familia FLAVIVIRIDAE. hemofílicos, comunidades cerradas, homosexuales, drogadictos, etc. y niños cuyas madres sean portadoras CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL en el momento del parto. VIRUS Dosis: IM en la región deltoidea, salvo en hemofílicos El VHC no ha sido aún visualizado, pero basándose en (SC) y en recién nacidos (muslo). Adultos: 1 dosis evidencias indirectas obtenidas por estudios de filtración, (20µg) a repetir a los 30 y 180 días de la primera dosis. determinación de la sensibilidad a solventes lipídicos y Niños menores de 10 años: la misma pauta con dosis de análisis genético, se ha llegado a determinar que es un 10µg cada una. virus esférico, con envoltura y de aproximadamente 3060nm de diámetro. Como el único reservorio del virus B es el hombre, un programa que además de vacunar los grupos de riesgo CARACTERISTICAS DEL GENOMA antes mencionados incluya la vacunación sistemática de El genoma del VHC está compuesto por una única todos los niños como parte del programa de cadena lineal de ARN de polaridad positiva, no 10
segmentado. Consiste en (Figura 11): una región 5' UT o NCR (región no codificadora) de aproximadamente 340 nucleótidos; una región codificadora de proteína, de 9400 nucleótidos, que codifica presumiblemente un precursor polipeptídico de aproximadamente 3000 aminoácidos, y una pequeña región 3'UT (región no codificadora) de aproximadamente 50 nucleótidos. Este genoma de ARN tiene una alta tasa de sustitución -3 de bases (2x10 ) por año. Esto resulta en una gran diversidad genética entre las diferentes cepas y dentro de la misma cepa, a lo largo del tiempo, pudiendo agrupar a los VHC en tipos. Hasta el momento han sido identificados cerca de 10 variantes, diagnosticadas con test inmunoenzimáticos y por técnicas de biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa -PCR).
acerca de la infección celular, ensamblaje y liberación de las partículas virales.
PROPAGACION VIRAL No se han reportado aún experimentos con éxito sobre la recuperación de cepas a partir de cultivos celulares. HOSPEDEROS El rango de hospederos del VHC es bastante limitado. Además del hombre, este virus puede ser transmitido en forma experimental a los chimpancés. VARIABILIDAD ANTIGENICA La búsqueda de diferentes serotipos del VHC ha sido limitada a experimentos de desafíos cruzados en chimpancés. Es bastante dificultoso interpretar estos estudios debido a la tendencia de la infección por VHC de progresar a la cronicidad y la recurrencia de la infección a intervalos no predecibles.
PATOGENIA El mecanismo por el cual el VHC causa las CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS manifestaciones clínicas de la enfermedad no está aún VIRALES Las poliproteínas codificadas de aproximadamente aclarado, planteándose la posibilidad de efecto citopático directo o que sea el resultado de la respuesta inmune. 3000aa son clivadas en 7 proteínas: 1. una proteína de la nucleocápside de 190aa; 2. dos proteínas de la envoltura de 190 y 370aa, TRANSMISION La transmisión del VHC se hace predominantemente a respectivamente. Las 4 proteínas restantes son proteínas no estructurales: través de la exposición íntima y parenteral con fluidos 3. una proteína llamada NS2 de 250aa con corporales contaminados. función desconocida; 4. La proteína NS3 de 500aa con probables CLINICA No se distingue clínicamente de otras formas de funciones de proteasa-helicasa; 5. la proteína NS4 de 460aa con función Hepatitis, con mayor tendencia a formas leves anictéricas y 75% de las veces asintomáticas. desconocida; 6. por último, la proteína NS5 de 1050aa con Los aumentos en las concentraciones de transaminasas suelen ser inferiores a los causados por los demás virus. probable función de ARN replicasa. Se han identificado regiones hipervariables en todos los Es muy característico el patrón fluctuante del valor de transaminasas, alternándose períodos elevados con otros genes que codifican proteínas virales, pero los más de cifras normales. variables son los que codifican para las proteínas de la Evolucionan con mucha frecuencia a la cronicidad, envoltura. comportándose así el 85% de las formas postransfusionales. En las Hepatitis esporádicas esta PROPIEDADES FISICAS evolución es mucho menor, cronificándose el 50% de los El VHC es inactivado por exposición a solventes casos. lipídicos o detergentes; a 100ºC x 5 minutos, 121ºC x 15 En los estudios realizados sobre las formas crónicas, a minutos; inestable a temperatura ambiente o frente al congelado y descongelado repetido. Puede ser destruido pesar de presentarse con escasa sintomatología clínica y bioquímica, un 25% desarrollan cirrosis hepática y un también por hipoclorito de sodio al 0.5%, formol, etc. porcentaje similar desarrollan Hepatitis crónica activa, y un 15% de los pacientes con Cirrosis desarrollan un REPLICACION carcinoma hepatocelular. Muy poco es lo que se conoce acerca de la estrategia de replicación del genoma del VHC. Se han encontrado EPIDEMIOLOGIA ARNs subgenómicos en tejido hepático infectado con El VHC tiene distribución universal, estimando la VHC, cuyo significado es desconocido, así como existencia de 100.000.000 de por portadores crónicos. también se detectaron antígenos virales por técnica de La vía fundamental de transmisión es la parenteral, por inmunofluorescencia en el citoplasma de hepatocitos lo que existen distintas poblaciones de riesgo infectados. De la misma forma que con la replicación, poco se sabe relacionadas con esta vía, como ser: receptores de 11
(Fig.14).
Debemos hacer algunas consideraciones para tener en cuenta cuando nos enfrentamos a un resultado de estas técnicas. En primer lugar, se han observado respuestas tardías, hasta 12 meses luego del inicio del cuadro sangre, adictos a drogas IV, hemofílicos clínico. Por otro, lado en pacientes que hacen una multitransfundidos, pacientes en hemodiálisis, receptores Hepatitis aguda sin pasaje a la cronicidad se observó la de órganos, personal sanitario. rápida desaparición de los anticuerpos. Otro hecho La transmisión por vía sexual es posible, pero es mucho frecuente, es la existencia de falsos positivos y, por menor que para el virus B y, en general, se asocia a último, no es posible distinguir con estos procedimientos infección con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana a los pacientes portadores del virus (por ende (VIH). La posibilidad de transmisión vertical se ve infectantes), de aquellos que se han curado y ha quedado apoyada por estudios recientes en recién nacidos con en ellos la marca inmunológica de los anticuerpos anticuerpos antiVHC, el 10% de estos niños circulantes. (Cuadros 1 y 2). desarrollaron hepatopatía. Al parecer la transmisión Recientemente se han reportado ensayos serológicos que ocurre cuando la madre tiene viremia alta (en Hepatitis permitirían distinguir a los pacientes que son infectantes, agudas o en las portadoras de VIH). pero por el momento sólo las técnicas de ampliación específica del genoma viral (PCR) permiten realizar con RESPUESTA INMUNE certeza tal distinción. Para ello, y dado que el genoma Los anticuerpos anti nucleocápside son los primeros que viral en cuestión es ARN, se debe previamente efectuar generalmente se detectan dentro de los primeros días o una retrotranscripción previo al procedimiento de semanas luego del inicio de la Hepatitis clínica. ampliación, lo que se logra con una enzima La aparición de anticuerpos anti proteínas no retrotranscriptasa que efectúa la conversión de ARN a estructurales puede estar retrasada por semanas o meses. ADN copia (ADNc) del gen del core viral. Se ha elegido Los anticuerpos anti proteínas de envoltura son este segmento por ser una de las regiones muy poco detectados en muy poco porcentaje de las infecciones, variables. quizás sea por la diversidad serológica de las proteínas Una vez logrado el ADNc, este servirá de templado para de la envoltura, o por inadecuados test serológicos la ampliación con primers o cebadores específicos de esa disponibles, o porque no se desarrollen en el individuo región. El producto ampliado está constituido por 222 durante la infección. (Figuras 12 y13). pares de bases, que se identifica mediante corrida electroforética horizontal en gel de aga- rosa, revelada DIAGNOSTICO con bromuro de etidio y visualizada en un Para el diagnóstico de Hepatitis C se dispone transiluminador. El registro de los resultados se realiza actualmente de procedimientos inmunoenzimáticos que con una cámara fotográfica Polaroid. evidencian la presencia de anticuerpos para tres Además de ser útil para identificar a un paciente como antígenos virales: C-100 (proteína codificada por región infectante, la PCR utilizada en forma cuantitativa permite no estructural 3 y 4), C-22 (proteína estructural del core) hacer el seguimiento de estos pacientes durante el y 33C (proteína no estructural de la región NS3). 12
tratamiento con interferón. Una de las últimas herramientas con las que cuenta el laboratorio de virología para el diagnóstico de Hepatitis C, son los test inmunoenzimáticos para la detección de los distintos tipos o variantes del VHC a través de la determinación de los anticuerpos correspondientes. Otro de los métodos, desarrollado previamente al citado, es la identificación de variantes genómicas por PCR, agrupando a las cepas en Tipo I, II, III, IV y V, aunque ya existen referencias mundiales que llegan los 12 genotipos diferentes. En nuestro medio aún no contamos con esta última metodología, pero se ha comenzado a identificar los anticuerpos correspondientes a las variantes genómicas.
PREVENCION Y CONTROL Hasta el momento, el control de la infección por VHC es llevado a cabo mediante la prevención en la transmisión por donaciones de sangre y sus productos, utilizando técnicas de tamizaje en los bancos de sangre. El desarrollo de una vacuna eficaz va a ser difícil y no a corto plazo, dada su variabilidad antigénica y su pobre inmunogenicidad que produce en el organismo una débil respuesta inmune humoral y aún no se sabe en qué casos establece inmunidad permanente.
HEPATITIS A VIRUS D INTRODUCCION En 1977, Rizetto, gastroenterólogo italiano, estudiando Hepatitis crónica B observó un único antígeno en algunos pacientes, que le llamó "antígeno delta". Este fue localizado en el núcleo de los hepatocitos y siempre estando asociado con infección por el VHB. En 1980, estudios realizados en chimpancés demostraron la transmisión de este nuevo antígeno asociado con Hepatitis, pero sólo sucedía en aquellos que estaban preinfectados con el VHB, identificando entonces en el plasma una nueva partícula. Posteriormente se desarrolló un radioinmunoanálisis que detectó los anticuerpos antidelta, concluyendo entonces con el llamado virus de Hepatitis D (VHD), en la actualidad. Por último, en 1986, se logró clonar y secuenciar el genoma de ARN del VHD.
VHB, encerrando al genoma de ARN junto a una proteína, el Antígeno Delta (AgVHD).
CARACTERISTICAS DEL GENOMA Es una única molécula de ARN circular de 1.7kb. Contiene varios marcos abiertos de lectura, siendo uno solo, conservado en todos los aislamientos del VHD, el que codifica para el AgVHD. CARACTERISTICAS DE LAS PROTEINAS VIRALES El VHD codifica una única proteína que es el AgVHD, no expuesto en la superficie viral. Hay 2 especies de esta proteína, una de 24KD (195aa) y otra de 27KD (214aa). La proteína de menor tamaño es sintetizada primero y, posteriormente, luego de una replicación prolongada, se sintetiza la de mayor tamaño. La primera es requerida para la replicación viral, mientras que la segunda actúa inhibiendo dicha replicación, siendo necesaria para el ensamblaje. La otra proteína identificada en estas partículas virales es el AgHBs, que deriva de una coinfección con el VHB, esencial para el ensamblaje y transmisión del VHD. VARIABILIDAD ANTIGENICA Si bien existe heterogeneidad en las secuencias de los aislamientos del VHD de distintas regiones geográficas, no hay diferencias serológicas entre esos aislamientos. PATOGENIA Dos posibles mecanismos han sido propuestos en la infección por el VHD: 1. Efecto citopático directo, resultando en necrosis hepatocelular y degeneración grasa, observando que aquellas células con alto nivel de expresión del AgVHD no sobreviven. 2. Patogenicidad inducida por la respuesta inmune.
CLINICA Hay dos tipos de infección: 1. Coinfección. La infección del VHD y del VHB ocurre simultáneamente en un individuo. Se produce un cuadro de Hepatitis aguda clásica que sólo se cronifica en un 10%, portando ambos virus. 2. Superinfección. Es la que ocurre cuando un TAXONOMIA Y CLASIFICACION portador crónico del AgHBs se infecta con el Originalmente considerado un miembro de la familia VHD. Si el individuo era portador asintomático Hepadnaviridae, las evidencias moleculares indican que el cuadro clínico es el de una Hepatitis aguda no está relacionado a ella. En estudios bioquímicos y que puede confundirse con la causada por el moleculares del ARN se sugiere cierta similitud con un VHB. grupo de patógenos de plantas, aunque aún su situación Si el paciente tenía previamente una hepatopatía crónica taxonómica no ha sido resuelta. B, se agrava su clínica, se elevan las transaminasas y puede progresar rápidamente a la Cirrosis hepática. CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL VIRUS Los viriones tienen 36nm de diámetro, presentan EPIDEMIOLOGIA envoltura, la cual está constituida por el AgHBs del Las vías de transmisión son comunes a las del VHB, 13
siendo la fundamental la parenteral. RESPUESTA INMUNE La prevalencia global de la infección por el VHD en La infección por el VHD induce inmunidad tanto portadores crónicos del VHB es del 5%. humoral como celular. En los países occidentales, donde la prevalencia del Esta respuesta inmune no es protectora frente a una reinfección, aunque puede modular la sintomatología. VHB es baja, la Hepatitis D está confinada a los hemofílicos politransfundidos y a los adictos a drogas DIAGNOSTICO IV. El riesgo de transmisión por transfusión es mayor si el Los marcadores específicos de infección por VHD son: receptor es portador crónico del VHB, porque cantidades presencia de AgVHD, de ARN viral en suero y las mínimas del VHD desarrollan la infección. respectivas respuestas inmune para el antígeno. Estos La importancia de transmisión perinatal es mínima, y marcadores coexisten necesariamente con marcadores de sólo en madres con AgHBe. infección por VHB: La Hepatitis D es infrecuente en hemodialisados, así como también en homosexuales. presencia de AgHBs y respuesta IgM antiHBc La infección es endémica en la Rusia asiática y en en las sobreinfecciones; algunos países de Africa Central. positividad para el AgHBs en ausencia de IgM antiHBc en las sobreinfecciones. En las formas agudas de infección por VHD, el AgVHD y el ARN viral se detectan en el suero en forma transitoria por pocos días, apareciendo luego una respuesta IgM antidelta de corta duración (2-3 semanas). Simultáneamente se desarrolla una respuesta IgG antidelta que suele ser de escasa entidad. Las formas crónicas de infección por VHD se acompañan de una mayor respuesta inmune y la persistencia de niveles elevados de IgM antidelta, constituyendo un buen indicador del pasaje a la cronicidad. Es importante destacar que la infección por VHD tiene un efecto supresor sobre la replicación del VHB, lo que puede determinar la negativización del AgHBs circulante. En la coinfección esta circunstancia puede llevar a dificultades diagnósticas y errores en el diagnóstico etiológico si sólo se investiga el AgHBs. En las sobreinfecciones el efecto supresor puede conducir a la terminación del estado de portador del VHB, circunstancia que se observa en el 10% de los casos, que puede ser permanente o transitoria. (Figuras 15, 16 y 17).
HEPATITIS A VIRUS E INTRODUCCION Una proporción significativa de las Hepatitis virales agudas en jóvenes y adultos jóvenes en Asia, Africa e India son causadas por un agente viral de transmisión entérica, no relacionado serológicamente con el VHA. Se presenta bajo formas epidémicas y endemias esporádicas, asociado a ingestión de agua contaminada con materias fecales. El agente viral de las Hepatitis no A no B entéricamente transmitido ha sido recientemente aislado, parcialmente caracterizado y clonado y se le ha dado por nombre virus de Hepatitis E (VHE). Análisis serológicos retrospectivos de sueros pareados de brotes de Hepatitis infecciosa ocurrida en India, revelaron que los casos no se debían ni al VHA ni 14
tampoco al VHB.
TAXONOMIA Y CLASIFICACION Los estudios físico-químicos y moleculares sugieren que este es un virus muy similar a los Calicivirus y podría separarse en un género dentro de la familia Caliciviridae. CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL VIRUS Y DEL GENOMA El VHE es un virus pequeño, de aproximadamente 2734nm de diámetro, que no presenta envoltura. Su genoma consiste en una molécula de ARN de cadena simple de 7.5Kb de polaridad positiva. Se han descriptos 3 M.A.L.: -
-
M.A.L. 1 - codifica para ARN polimerasa y helicasa, M.A.L. 2 - codifica una proteína de 76KD muy probablemente estructural y muy similar al peso molecular de la proteína de la cápside de los Calicivirus. M.A.L. 3 - codifica una proteína de 14.5KD.
PROPAGACION VIRAL Y RANGO DE HOSPEDEROS El VHE no ha podido ser propagado en cultivos celulares. El hombre es el hospedero natural de este virus, aunque se ha visto que otros primates no humanos como chimpancés, mono rhesus y otros son susceptibles a la infección.
aguas para beber es muy común. La enfermedad afecta más frecuentemente a individuos entre los 15 y 45 años. Si bien la transmisión de persona a persona es menos eficiente que en la Hepatitis A, se han documentado brotes epidémicos en los que esta vía ha tenido mucha importancia (México).
RESPUESTA INMUNE Y DIAGNOSTICO Tanto los humanos como los primates infectados experimentalmente han demostrado una respuesta en la fase aguda de la enfermedad caracterizada por la presencia de anticuerpos clase IgM e IgG. La fase convalesciente está asociada con un grado variable de respuesta de IgG. Las determinaciones de estos anticuerpos son realizadas actualmente por medio de técnica de Western Blot, específica pero no disponible para tamizaje de grandes cantidades de sueros, y por test inmunoenzimáticos que se adaptan al estudio de numerosas muestras. En una gran proporción de casos los títulos de Ac antiVHE declinan rápidamente a bajos niveles, e incluso indetectables durante el fin de la fase convaleciente. El diagnóstico por el momento está limitado a los test inmunoenzimáticos referidos anteriormente y a técnicas de Western Blot, aunque también están en fase de investigación técnicas de Biología Molecular. PREVENCION Y CONTROL La gamaglobulina producida en países del oeste ha demostrado ser no efectiva en prevenir la Hepatitis E, en regiones donde la enfermedad es endémica.
VARIABILIDAD ANTIGENICA Todos los aislamientos del VHE parecen compartir un epitope grupo específico, observados usando inmunoelectromicroscopía con sueros de distintas áreas geográficas. Sin embargo, por técnica de Western Blot se han identificado epitopes tipo específicos, diferenciando serológicamente aislamientos de diferentes regiones. TRANSMISION La ruta normal de infección es a través del consumo de aguas contaminadas. CLINICA La Hepatitis E puede presentarse bajo forma subclínica hasta formas fulminantes. Si bien es usualmente una enfermedad benigna, difiere con las otras Hepatitis virales en que se asocia con una alta tasa de mortalidad sobre todo en mujeres embarazadas. Aproximadamente el 20% de las embarazadas infectadas con el VHE mueren por el resultado directo de la infección. EPIDEMIOLOGIA Es bastante evidente que la Hepatitis E se observa en regiones del mundo donde la contaminación fecal de las 15
