CANCEROLOGÍA Y CANCEROLOGÍA CARCINOGÉNESIS
DEFINICIÓN CANCEROLOGÍA La palabra cancerología està formada con raíces griegas y significa “Ciencia
que estudia el cáncer”. Sus componentes léxicos son karkinos (cangrejo) y tratado). ado). logos (palabra, estudio, trat
DEFINICIÓN CANCEROLOGÍA La palabra cancerología està formada con raíces griegas y significa “Ciencia
que estudia el cáncer”. Sus componentes léxicos son karkinos (cangrejo) y tratado). ado). logos (palabra, estudio, trat
CRECIMIENTO Y DESARROLLO CELULAR NORMAL
EN TEJIDOS NORMALES: •
Crecimiento de nuevas células y muerte de células viejas.
CÀNCER Mutaciones en moléculas que
causan la proliferación celular incontrolada y provocan la formación de un tumor.
Afecta a mas de 1/3 de la
población.
MECANISMOS DE MUTAGENESIS
INESTABILIDAD GENETICA
CARCINOGÉNESIS
PROCESO DE PASOS MÚLTIPLES, TANTO A NIVEL FENOTÍPICO COMO GENOTÍPICO
AGENTE CARCINOGÉNICO MUTACIONES
FACTORES INTRINSECOS
CÉLULA NORMAL
CÉLULA NEOPLÁSICA
ERRORES ESPONTANEOS RADICALES LIBRES
FASES DE LA CARCINOGÉNESIS INICIADOR
PROMOTOR
• EXPOSICION A AGENTE CARCINOGÉNICO SIN • ALTERACION CELULAR: “ FACILITA” NACIMIENTOPROMOTOR
DEL TUMOR
• NO AFECTAN DIRECTAMENTE DNA • CAMBIOS REVERSIBLES
NO TUMOR SIN INICIADOR
CELULAS NEOPLASICAS
FENÓMENO DE PROGRESION ORDENADA QUE IMPLICA CAPACIDAD DE INVADIR TEJIDOS VECINOS O A DISTANCIA POR PARTE DE LA CÉLULA TUMORAL.
Oncogenes •
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Un oncogen es un gen que contribuye a la transformación maligna de la célula. Los genes considerados oncogenes son señales positivas de crecimiento. Factores de crecimiento(Her2/neu, c-fms). Moléculas transmisoras intracelulares( c-src, ras y c-raf). Factores nucleares de la transcripción( c-myc). Las señales positivas del ciclo celular se han relacionado con la oncogénesis.
Genes de Supresión Tumoral •
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Sugeridos 70´s Knudson Demostrados descubrimiento del gen del retinoblastoma (Rb) y del gen p53
APC
DDC
NF1
NF2
WT-1
VHL
prB
P53
prB Inhibe la progresión del ciclo celular por union a E2F-1 y c-abl [fase G1 a la S]
P53 Activación de la transcripción del inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21 que a su
p53 •
•
Hace que el ciclo celular se detenga en la fase G1 o induciendo la muerte celular apoptótica por daños en el DNA La perdida de la función p53 puede originar una progresión indebida del ciclo celular aunque la célula haya sufrido daños en el DNA
Perdida del p53
Transformación maligna
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Las mutaciones del p53 50% de los canceres humanos Otros mecanismos para inactivar la función de p53 •
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Aumento de la expresión de mdm2 sarcomas Infección por VPH del alto riesgo carcinomas cervicales Expresión de E6 del VPH
Rb •
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El gen rb aparece mutado en distintos tipos de tumores También mutaciones en otros componentes •
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Complejos ciclina D/cdk4 P15Ink4B p16Ink4
Cualquier inhibidor de las cdks podría actuar como proteína de
APOPTOSIS •
Tipo de muerte celular programado dependiente de la energía en respuesta a ciertos estímulos.
Serie de acontecimientos de tipo morfológico
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Condensación y fragmentación del núcleo Disminución del tamaño de la muestra Desorganización de la membrana celular y los organelos internos
Químicos: •
Fragmentación del DNA
Apoptosis •
Es también un episodio critico en el desarrollo y la homeost homeostasis asis normales de los tejidos
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Ocurre cuando en una misma célula se activan al mismo tiempo señales contradictorias contr adictorias para el ciclo celular o se bloquean las señales de supervivencia
MUERTE APOPTÓTICA
Manera de abandonar permanentemente el ciclo celular
Bcl-2
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Gen antiapoptótico Cuando aumenta la expresión de la proteína bcl-2 forma complejos con bax, impidiendo la homodimerizacion de bax e inhibiendo la muerte celular. celular.
Posibles formas de acción del Bcl-2
Crecimiento inicial del Cáncer (Carcinogénesis) •
“Carcinogénesis es un proceso que consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos que son inducidos por un carcinógeno en células susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansión clonal como resultado de la activación de proto-oncogenes y/o inactivación de genes supresores de tumores.”
(Cancer Res. 51, suppl 18:5023s-5044s. Sep. 15,1991)
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En la carcinogénesis influyen factores endógenos y exógenos
Endógenas •
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Mutaciones, Translocaciones Deleciones
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Exógenas •
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Agentes químicos Radiación Agentes físicos Virus, infecciones bacterianas y parasitarias.
La Carcinogénesis se divide en etapas:
1. Iniciación 2. Promoción 3. Progresión
1. Iniciación •
Resulta de una alteración genética irreversible, probablemente a partir de una o más mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeñas supresiones de ADN
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El compuesto químico implicado en este proceso se le denomina agente iniciador o carcinógeno incompleto. Las células iniciadas tienen un daño genético permanente sostenido el cual es transmitido a su progenie.
División de una célula de melanoma maligno
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El daño celular inducido por un carcinógeno no debe ser tan severo que incapacite a la célula para replicar su ADN y llevar a cabo la división celular. Después de una ronda de replicación, el daño en el ADN se "fija" y por lo tanto es permanente.
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Las célula iniciadas no son neoplásicas pero tienen un riesgo mayor de volverse neoplásicas bajo circunstancias apropiadas.
2. Promoción •
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El proceso de promoción involucra la producción y el mantenimiento de una proliferación celular sostenida Esta proliferación incluye una combinación de replicación celular incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la pérdida apoptótica celular). Dependiente de la presencia continua del estímulo promotor: el crecimiento no es autónomo durante esta fase.
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Aunque los promotores no son mutagénicos, mutaciones adicionales pueden llegar a ocurrir porque las células en rápida división son genéticamente inestables y porque algunos promotores promueven la producción de radicales libres e inician daño celular oxidativo. Lo anterior puede dañar el ADN y las enzimas que participan en la replicación y reparación del ADN.
3. Progresión
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Alteración en el aparato Mitótico Trastorno en la función de los telómeros, Hipometilación del ADN, Recombinación, amplificación y transposición génica.
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Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad cariotipica o puede ser acelerado por la exposición de elementos genotóxicos
Invasión de las células tumorales •
La invasión del tejido que rodea al tumor primario y la penetración en los vasos sanguíneos y linfáticos es vital para el fenómeno de metástasis.
1. 2. 3. 4.
Separación de las células tumorales entre si Fijación de las células tumorales a los componentes de la matriz Degradación de la MEC Migración de las células tumorales
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Cadherina E debido
a una mutación que desactiva a los genes o por una activación de los genes de Catenina beta
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Laminina y fibronectina
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Metaloproteinasas •
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Gelatinasas Colagenasas estromelisinas
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Cel. Tumorales se impulsan a través de las membranas basales degradadas y de las zonas de proteólisis. Citocinas Actividad quimiotactica de los productos de degradación (laminina y colagena) y factores de crecimiento. Una menor expresión de cadherina E y un aumento en la actividad proteolítica se asocia con mayor potencial
PATOGENESIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA
METÁSTASIS LINFATICA •
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Las células tumorales pueden invadir directamente el sistema linfático o acceder a él a través de los vasos sanguíneos. La formación de émbolos de células tumorales es responsable de metástasis linfática.
METÁSTASIS LINFATICA
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Paget observo en 1889 que las metástasis linfáticas pueden crecer en ganglios distantes en lugar de los proximales.
METÁSTASIS LINFATICA •
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Al Dx la metástasis a ganglios linfáticos es un factor importante de pronóstico de supervivencia. Los GLRs pueden retener a las células tumorales y servir de “barrera” temporal contra su
diseminación.
METÁSTASIS LINFATICA
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Recientes avances en técnicas de mapeo de ganglios han permitido conocer con exactitud los ganglios linfáticos que drenan el sitio del tumor (ganglio linfático
METÁSTASIS HEMATOGENA 1
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3
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2
4
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5
METÁSTASIS HEMATOGENA
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La presencia de células tumorales en la sangre no constituye metástasis y es de escaso valor para predecir la formación de metástasis clínicas. La gran mayoría de células tumorales que penetran el sistema circulatorio son rápidamente eliminadas. La probabilidad de que
METÁSTASIA LATENTES •
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No se conoce el por que de la reaparición, pero es posible que las células permanezcan en la fase G del ciclo celular. Células tumorales experimentaran continuamente el ciclo celular. Los mecanismos inmunológicos del hospedero son importantes para el mantenimiento del estado latente del tumor. Los estudios recientes sugieren que la latencia del tumor es debido a una
CARCINOGENOS FÌSICOS CARCINOGENOS QUÌMICOS CARCINOGENOS VIRALES
LOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS AGENTES ALQUILANTES DE ACCIÓN DIRECTA HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS
LOS CARCINÓGENOS FÍSICOS RADIACIONES IONIZANTES RAYOS UV
AMINAS AROMÁTICAS Y COLORANTES NITROGENADOS
LOS CARCINÓGENOS VIRALES
CARCINÓGENOS NATURALES
PAPILOMA VIRUS HUMANO EPSTEIN BAR HEPATITIS B Y C. HELICOBACTER PYLORI.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS PERDIDA DE GRASA Y MASA CORPORAL DEBILIDAD ANOREXIA ANEMIA
**POR FACTORES SOLUBLES PRODUCIDOS POR EL TUMOR O POR EL HUESPED EN RESPUESTA A AQUEL.
ENDOCRINOPATÍAS HIPERCALCEMIA S.P.NEUROMIOPÁTICOS ACANTOSIS NIGRICANS OSTEOARTROPATIA HIPERTRÓFICA MANIF. VASCULARES Y HEMTOLÓGICAS
LOCALIZACION Y PRESIÓN SOBRE ESTRUCTURAS ADYACENTES ACTIVIDAD FUNCIONAL (ENDOCRINOPATÍAS) HEMORRAGIAS E INFECCIONES SECUNDARIAS SÍNTOMAS AGUDOS POR
GRADACION Y ESTADIFICACION DE LOS TUMORES
GRADACION: (AGRESIVIDA D DE LA NEOPLASIA) IIV
ESTADIFICACIÓN:
EL GRADO DE DIFERENCIACION DE LAS CÉLULAS TUMORALES
EL TAMAÑO DE LA LESIÓN PRIMARIA
EL NÚMERO DE MITOSIS EXISTENTES EN EL TUMOR
LA MAGNITUD DE LA PROPAGACIÓN A LOS GANGLIOS
LA EXISTENCIA O NO DE METÁSTASIS.
UNION INTERNATIONALE CONTRE CANCER (UICC) • TMN: • T1-T4: A MEDIDA QUE LESION AUMENTA • (T0: LESION IN SITU) • N1-N3: AFECCION DE N° PROGRESIVO DE GANGLIOS • (N0: NO AFECCION GANGLIONAR) • M1,M2: METÁSTASIS HEMATÓGENAS • (M0: NO METÁSTASIS)
AMERICAN JOINT COMMITTEE (AJC) • ESTADIOS 0 IV: INCORPORA EN CADA ESTADÍO
Diagnostico de laboratorio del cáncer Métodos morfológicos. Para obtener una buena evaluación de laboratorio de una lesión la muestra debe ser adecuada, representativa y conservada adecuadamente.
Marcadores tumorales. Los análisis bioquímicos de enzimas, hormonas asociadas al tumor y otros marcadores tumorales en la sangre no se utilizan para un dx definitivo de cáncer; sin embargo, contribuyen en la búsqueda de casos y, algunas
Métodos morfológicos •
Biopsia
Una biopsia es la extirpación de células o tejido para su análisis anatomopatologico. El análisis microscópico lleva a un diagnostico definitivo , como en el caso de una neoplasia, o se emplea para determinar la naturaleza de una anormalidad.
Tipos de biopsia. Biopsia incisional. Biopsia excisional Biopsia por aspiración con aguja fina Biopsia por cepillado
• Se usa cuando se requiere una sección de tejido grande y profunda
para su análisis. • El tejido se extirpa con instrumentos cortantes.
• Se extirpa la lesión completa en un solo tiempo.
• Se usa una aguja (fina y larga) para aspirar pequeños pedazos de
tejido de un tumor.
• Se utiliza durante una endoscopia flexible . • Se emplea un cepillo muy fino para recoger las muestras sobre la
superficie de una mucosa.
Biopsia excisional
Biopsia incisional
Diagnostico de secciones por congelación. En este método se toma una muestra para posteriormente congelarla y cortarla.
Permite realizar la evaluación histológica en minutos.
Se puede utilizar para determinar la naturaleza de una masa o evaluar los ganglios linfáticos regionales en un paciente con cáncer en busca de metástasis.
Extensiones citológicas Papanicolaou Método utilizado para el descubrimiento de carcinoma de cuello de útero, con frecuencia in situ Se utiliza en otras formas de sospecha de neoplasia maligna Carcinoma de endometrio, carcinoma broncogeno, tumores de vejiga y próstata y carcinomas gástricos.
Inmunohistoquimica Con este termino se definen las técnicas basadas en el uso de Ac marcados que permiten asociar la visualización microscópica, de detalles celulares y tisulares, con la detección de moléculas concretas en la muestra. La detección de antígeno específico de la próstata (PSA) en depósitos metastásicos por inmunohistoquímica permite realizar con seguridad el diagnóstico de un tumor primario de la próstata.
Citometria de flujo.
Se utilizan Ac fluorescentes contra moléculas y Ag de diferenciación de la superficie celular para obtener el fenotipo de las células malignas. Se utiliza habitualmente para clasificar leucemias y linfomas.
Marcadores tumorales El PSA se utiliza para detectar el adenocarcinoma de próstata También se pueden encontrar niveles elevados de PSA en la hiperplasia benigna de próstata Por lo tanto, la prueba de PSA tiene una sensibilidad y especificidad escasas.
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http://www.msal.gob.ar/images/stories/bes/graficos/0000000011cnt-08manual%20enfermeria_08-03.pdf http://www.scielosp.org/pdf/spm/v53n5/a08v53n5.pdf http://bvsper.paho.org/bvsacd/eco/025901/025901-02.pdf Contran, Kumer, Collins. Patología estructural y funcional. Robbins. CAP. VIII Neoplasias.. Ed: MacGraw- Hill. Interamericana. 6ª edición. Año 2000.