Universidad La Salle. Facultad Mexicana de Medicina. Curso de Extensión Universitaria para la Preparación del Examen Nacional para Aspirantes a Residencias Médicas.
Caso clínico 18b Se trata de paciente femenino de 17 años que acude por presentar tos crónica y expectoración, peso y talla baja, refiere infecciones respiratorias recurrentes por lo que ha sido internada en 4 ocasiones, con presencia de bronquiectacias, sin dismorfias faciales. Se acompaña de USG abdominal que muestra datos de esteatosis hepática y litiasis biliar. No existen antecedentes familiares de importancia. 1.- El
diagnóstico más probable es:
a) Fibrosis Quística
b) Enfermedad de membrana hialina c) Síndrome de Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia congénita d) Sd. Cri du Chat
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad multisistémica, que afecta a las glándulas exocrinas, y da lugar a una amplia variedad de manifestaciones clínicas y de complicaciones (1). Es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen localizado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31) que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR). Consta de 1480 aminoácidos que se localiza en la membrana apical de las células epiteliales secretoras (6). Se ha visto que esta ausencia de la proteína influye en la acción de otros genes moduladores que a su vez, pueden modificar el fenotipo, ayudándonos a explicar la diferencia de gravedad entre los enfermos (2). Se ha descrito otras funciones del CFTR como regulador, de forma indirecta, de otros canales de cloro mediados por la liberación de ATP o la acidificación de algunos organelas o reciclaje de las membranas (1,2). Por otro lado se ha descrito más de 1200 mutaciones genéticas (3), que explicaría su gran variabilidad clínica donde dan lugar a una afectación multiorgánica. La enfermedad pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad. (1).
2.- Los antecedentes perinatales que deben ser considerados de importancia para el diagnóstico son:
a) Amenaza de aborto, bajo peso y Apgar bajo b) Hipotonia, llanto débil y agudo y microcefalia c) Bajo peso, ileo meconial y Neumonía.
d) Ruptura prematura de membranas, cutis marmorata e hipotonia
PATOGENIA Y FORMAS DE AFECTACIÓN CLÍNICA FIBROSIS QUISTICA Con respecto a la patogenia, el defecto básico en FQ es una alteración en el transporte de cloro a través del epitelio de las glándulas sudoríparas, vías aéreas, páncreas y glándulas intestinales. A nivel de las células epiteliales respiratorias se produce un transporte activo de cloro desde el intersticio hacia la luz y de reabsorción de sodio en dirección opuesta, arrastrando agua por el espacio paracelular. El transporte de cloro y sodio se
acompaña de modificaciones en la diferencia de potencial entre la célula epitelial y la sangre. (1).
La CFTR es una proteína que pertenece a una glucoproteína P de transporte de membrana (6) que actúa como canal para la secreción de cloro. Esta proteína, está regulada por una protein-Kinasa A que es dependiente de AMPc. Al producirse la anomalía de esta proteína se origina una alteración en la regulación del canal y también en la regulación de los canales rectificadores exteriores del cloro y de los canales de sodio, produciendo así un aumento en la permiabilidad de la membrana celular apical con respecto al cloro, por la falta de apertura de dicho canal mediada por el AMP cíclico, produciendo un aumento en la reabsorción del sodio desde la luz a predominio del epitelio respiratorio y un aumento en el potencial eléctrico transepitelial. Asimismo, la absorción del agua se produce moco deshidratado y espeso que dificulta el aclaramiento mucociliar y conduce a la obstrucción de las vías aéreas. Por otro lado, en el conducto de las glándulas sudoríparas hay una falta de reabsorción de cloro y, en menor grado, de sodio, dando como resultado una elevada concentración de ambos en el sudor. A nivel del páncreas, del tracto gastrointestinal y del aparato reproductor se detecta una alteración en la secreción de cloro con un menor contenido acuoso en las secreciones. (8-11). Con esta patogenia se desencadena la primera alteración de enfermedad, ello explicaría que estos enfermos tienen un sudor tan salado o que tengan la necesidad de enzimas pancreáticas, o que se infecten crónicamente sus pulmones, o que desarrollen cirrosis biliar y Diabetes Mellitus, entre otras complicaciones evolutivas (7-9).
Con anterioridad a la difusión de las pruebas prenatal y neonatal para fibrosis quística, era frecuente que la enfermedad se detectara al constatar que el recién nacido no podía expulsar sus primeras heces (meconio). El meconio puede obstruir completamente los intestinos y causar graves trastornos. Esta condición, llamada íleo meconial, ocurre en el 10% de los recién nacidos con FQ.9 Recientemente se han identificado variantes genéticas en genes relacionados con el transporte de iones en el intestino delgado que predisponen al desarrollo del íleo meconial.10 Asimismo, es también frecuente la
asociación de FQ con protrusión de las membranas rectales internas (prolapso rectal), debida al mayor volumen fecal, a la malnutrición, y a la elevación de la presión intraabdominal por tos crónica.
El páncreas contiene los islotes de Langerhans, que son los responsables de producir insulina, una hormona que ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre. Un daño en el páncreas puede provocar la pérdida de las células de los islotes y conducir a la diabetes. 16 Por otra parte, la vitamina D suplementada por la alimentación está implicada en la regulación del calcio y del fósforo. La baja disponibilidad de ésta, a causa de la malabsorción, conduce a la osteoporosis, aumentando el riesgo de sufrir fracturas. 17 Adicionalmente, las personas con FQ a menudo presentan, en manos y pies, una malformación denominada dedos en palillo de tambor, la cual se debe a los efectos de esta enfermedad crónica y a la hipoxia en sus huesos. Los niños con FQ no logran, por lo general, ganar peso y altura en tasas comparables a las de sus pares; a menudo, sólo reciben diagnóstico apropiado una vez que se investigan las causas de este fenómeno. Las determinantes del retardo en el crecimiento son multifactoriales e incluyen la infección pulmonar crónica, la malabsorción de nutrientes en el tracto gastrointestinal, y el aumento de la demanda metabólica asociado a la afección crónica. El retardo en el crecimiento es un sello distintivo de esta enfermedad.
Es una enfermedad multisistémica a nivel pulmonar que produce manifestaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica produciendo en algunos casos atelectasias reduciendo la capacidad del pulmón, también produce infecciones pulmonares repetidas y bronquiectasias. En los lactantes las manifestaciones respiratorias pueden ser los primeros síntomas, con tos, broncoespasmo o bronconeumonías de repetición. Por el contrario en edad preescolar el cuadro clínico más predominante es la vía respiratoria, con disnea, tos y expectoración con moco y pus. En el adulto la patología pulmonar acontece en un 80% de los pacientes destacando la colonización bacteriana, siendo lo gérmenes más frecuentes la Haemophilus influenzae o Stafilococo Aureus; se han descrito otros gérmenes como la Burkhodelia Cepácea y Pseudomona Aeruginosa un germen muy difícil de erradicar a pesar del tratamiento agresivo con antibióticos. (14,15). La Stenotrophomonas maltophilia es una de la bacteria que tiene resistencia antibiótica que invade también en los pacientes con Fibrosis Quística. (35). Existe Apergillosis broncopulmonar alérgica que ocurre en un 2 a 16% de los pacientes con
Fibrosis Quística y más de la mitad de los adolescentes y pacientes adultos tiene Apergillus Fumigatus en los cultivos de esputo. (36). La afectación hepática existe hipertensión portal, esteatosis, cirrosis biliar multinodular, colelitiasis, colangiolitis, colangeítis esclerosante. Las manifestaciones endocrinas son la Diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa. En el páncreas se ve asimismo, implicado con Degeneración acinar, insuficiencia pancreática y pancreatitis. A veces se produce esterilidad en el hombre e hipofertilidad en la mujer; por otro lado puede aparecer Sinusitis y pólipos nasales; asimismo golpe de calor, dehidratación hiponatrémica con alcalosis metabólica; mala absorción, esteatorrea, íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal y prolapso rectal. Presentan retraso pondo-estatural, insuficiencia pancreática con presencia de heces voluminosas, brillantes, adherentes u de olor fétido. Se han descrito casos de dolor abdominal en los que se debe descartar un síndrome de obstrucción distal. Puede haber cálculos biliares. (1). En los adolescentes y adultos aparecen complicaciones como asma, pólipos nasales, sinusitis crónica, infecciones en pulmón y bronquios, neumonías; la diabetes mellitus aumenta según aumenta la edad del paciente requiriendo insulina. (1).
3.- -
Basados en el probable diagnóstico anterior, la prueba diagnóstica que debe solicitar es:
a) Cariotipo en sangre periférica b) Prueba de cloro en sudor
c) Búsqueda de mutaciones para COL1A1 d) Perfil de Inmunoglobulinas
DIAGNÓSTICO Criterios diagnósticos:
El diagnóstico es fundamentalmente clínico. La confirmación del diagnóstico de sospecha clínico es muy fácil de realizar y siempre se debe llevar a cabo en un centro de experiencia
1) Presencia de uno o más criterios clínicos:
• Características fenotípicas: - Enfermedad respiratoria: como tos y expectoración crónica, obstrucción crónica bronquial, acropaquias, poliposis nasal, alteraciones radiológicas como bronquiectasias, atelectasias, infiltrados alveolares, hiperinsuflación, alteraciones de los senos paranasales. - Digestiva: como íleo meconial, prolapso rectal, obstrucción intestinal; pancreatitis recurrente, insuficiencia pancreática, hepatopatía crónica con histología de cirrosis biliar focal o multilobular, retraso de crecimiento, hipoproteinemia y edemas, déficit de vitaminas liposolubles. - Alteraciones urogenitales: como azoospermia obstructiva por ausencia bilateral de conductos deferentes. - Alteración iónica: existiendo pérdida aguda de sal, alcalosis metabólica crónica. • Historia familiar de fibrosis quística familiar. • Test de cribado neonatal positivo (elevación tripsinemia inmunorreactiva). 2) Positividad de una o más pruebas complementarias:
• Test de sudor positivo en dos ocasiones con Concentración de cloro en el sudor > 60mmol/l. • Detección de dos mutaciones en el gen RTFQ. • Alteración de la diferencia del potencial nasal. (1, 4,16). Criterios diagnósticos: Diagnóstico de la disfunción de la proteína reguladora transmembrana de la Fibrosis quística: • Prueba del sudor:
Es una técnica donde se usa electroforesis cuantitativa con pilocarpina, que consiste en la iontoforesis de la misma dentro de la piel en donde estimula a las glándulas sudoríparas, estimulando la sudoración en el antebrazo. El sudor es luego recogido durante 30 minutos con papel de filtro o gasa prepesados o disco conectado a tubo espiral de plástico y pesado, midiendo las concentraciones de cloro y sodio, si la concentración de cloro es igual o superior a 60 mmol/l y confirman el diagnóstico de FQ. Sin embargo los resultados deben interpretarse siempre en el contexto de cada paciente (edad y características clínicas). Así valores de Cl superiores a 40 mmol/l en niños menores de 3 meses son muy indicativos de FQ. Se han evidenciado valores entre 40 y 60 mmol/l en algunos pacientes adultos. Estos valores intermedios no pueden considerarse normales, pero tampoco diagnósticos, por lo que deben llevarse a cabo otras técnicas que permitan corroborar o no la presencia de la enfermedad. Si el test es positivo, se debe repetir para confirmarlo, al menos debería realizar tres test positivos, cuyos resultados fuesen reproducibles y con la existencia de
evidencia clínica y/o familiar para que el diagnóstico sea confirmado, y con un estudio genético característico. Por otra parte una prueba del sudor negativa no excluye el diagnóstico. (1, 4, 16,17). • Análisis de las mutaciones del gen de la fibrosis quística. Se requiere la demostración de la existencia de dos mutaciones causantes de alguno de los mecanismos básicos que alteran la función de la RTFQ. Las mutaciones AF508 y G542X son la que se han detectado con mayor frecuencia en nuestro medio en un 58%. • Estudio de la diferencia de potencial nasal transepitelial: La composición electrolítica del líquido periepitelial viene determinada por la capacidad de las células epiteliales de transportar iones, como el cloro y el sodio, generando una diferencia de potencial transepitelial que puede medirse in vivo en la mucosa nasal. La medición de este potencial permite establecer un patrón de anormalidad en pacientes con Fibrosis quística, como consecuencia del aumento en la reabsorción de sodio que lo hace más electronegativo (media de DPN en la FQ -46mv frene a DPN en la población sana 19mv). (4, 17,18). Otras pruebas diagnósticas: Cultivo de esputo : para determinar la presencia de infección y que germen la produce.
4. -
Con base en el probable diagnóstico, para el asesoramiento genético, usted supone que:
a) Es una mutación de novo b) Ambos padres son heterocigotos para la mutación
c) La madre es portadora de la mutación d) Se debe a edad materna avanzada
FACTOR GENÉTICO En la FQ, existen diferentes mutaciones en el gen de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) .La mutación más prevalente es la delta F508 un 47% y otras mutaciones G542X y el N1303K. La mayor parte de las mutaciones como la G542X o la F508 producen una FQ clásica (insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad pulmonar crónica, elevación de los electrolitos en el sudor y por lo tanto asociados a formas graves de la enfermedad). (1, 4,5). Se clasifica las mutaciones en:
Clase I cuando existe, la no producción de la proteína como la CFTR (G542X)
Clase II cuando hay un procesamiento defectuoso de la proteína (DF508, N1303K); Clase III: cuando hay regulación defectuosa del canal de cloro (G551D); Clase IV cuando el transporte defectuoso de la corriente de Cl (R117H, R334W). Clase V, cuando hay reducción de la síntesis de ARNm. Las mutaciones de clase I y II suelen asociarse con insuficiencia pancreática (la de clase I conduce a una ausencia en la producción de CFTR, y las de clase II no permiten que la proteína alcance la membrana epitelial) mientras que las otras restantes presentan una gran variabilidad en su expresión clínica (12,13). La CFTR alterada conlleva una anomalía en el transporte iónico de las secreciones de las glándulas serosas, una hiperviscosidad del moco asociada a obstrucción y fallo secundario en la función de las glándulas mucosa, y una respuesta inflamatoria anormal con susceptibilidad a la infección endobronquial por bacterias específicas.(4).
5.- Qué
riesgo existe para la paciente de tener un hijo afectado con la misma
entidad?
a) 100% b) 25%
c) El mismo que la población general d) 0%
6.- La proteína involucrada en la etiología de esta entidad a) Colágena b) Factor de crecimiento fibroblástico c) Receptor de conductancia transmembrana
d) Inmunoglobulina G
es:
