BIOFARMASETIKA
I. PENGERTIAN
Biofarmasi adalah cabang ilmu farmasi yang mempelajari hubungan antara sifat-sifat fisiko kimia dari bahan baku obat dan bentuk sediaan dengan efek terapi sesudah pemberian obat tersebut kepada pasien”. Perbedaan sifat fisiko kimia dari sediaan ditentukan oleh bentuk sediaan, formula dan cara pembuatan, sedangkan perbedaan sifat fisiko kimia bahan baku obat dapat berasal dari bentuk bahan baku (ester , garam, kompleks atau polimorfisme) dan ukuran partikel. Selanjutnya perkembangan ilmu biofarmasi , melihat bentuk sediaan sebagai suat suatuu “drug “drug deli delive very ry syste system” m” yang yang menya menyangk ngkut ut pele pelepas pasan an obat obat berk berkhas hasiat iat dari dari sediaannya, absorpsi dari obat berkhasiat yang sudah dilepaskan, distribusi obat yang sudah diabsorpsi oleh cairan tubuh, metabolisme obat dalam tubuh serta eliminasi obat dari tubuh. Sebelum Sebelum obat yang diberikan pada pasien sampai pada tujuannya dalam tubuh, yaitu tempat kerjanya atau target site, obat harus mengalami banyak proses. Dalam garis besar proses-proses ini dapat dibagi dalam tiga tingkat, yaitu Fase Biofarmasi, Fase Farmakodinamik, Fase Farmakokinetika. Dapat digambarkan dengan skema berikut untuk obat dalam bentuk tablet yaitu : Tablet dengan Zat Aktif ( FASE FASE BIOFARMASI ) Tablet pecah, granul pecah, •
zat aktif aktif lepa lepass dan dan larut larut
Obat Obat terse tersedia dia untuk untuk resor resorpsi psi
Metabolisme Metabolisme,, Distribusi, Distribusi, Ekskresi Ekskresi tersedia untuk bekerja
(FASE FARMAKOKI FARMAKOKINETIKA NETIKA))
Absorpsi,
Interaksi dengan reseptor di tempat kerja
Obat
(FASE
FARMAKODINAMIKA) EFEK .
Pada Pada makal makalah ah ini hanya hanya akan akan dije dijela lask skan an fase fase biofa biofarm rmas asii saja saja yait yaituu fase fase pelepasan senyawa aktif obat dari sediaannya hingga senyawa aktif tersebut di absorbsi oleh tubuh.
II.
BENTUK SEDIAAN OBAT
-
III.
I. Sediaa diaann Perora rorall - Larutan - Kapsul Suspensi - Tablet - Emulsi II. Sediaa Sediaann Rektal Rektal dan Vaginal Vaginal III. Sediaan Sediaan Parente Parenteral ral - Intravena - Intramuskular - Subkutan IV. Sediaan Sediaan Topikal dan Transdermal Transdermal V. Sedia Sediaan an Respir Respirat ator orii VI. Sediaan Sediaan Mata RUTE PE PEMAKAIAN DA DAN BE BENTUK SE SEDIAAN
IV.
FORMULASI OBAT DAN PHARMACEUTICAL AVAILABILITY
Farmaceutical Availability merupakan ukuran waktu yang diperlukan untuk obat yang dilepaskan dari bentuk pemberiannya dan tersedia untuk proses resorpsi, sehingga bentuk obat padat memerlukan ukuran waktu yang lebih panjang dari pada bentuk obat cair (F.A. tablet lebih besar dari pada F.A. sirup). Banyak penyelidikan tentang hal ini telah dilangsungkan dengan tablet sebagai bentuk sediaan yang paling umum. Tablet
Granul Terlepas
Zat Aktif Terlepas
Zat Aktif Melarut
Keterangan Skema : Setelah ditelan, tablet di dalam lambung akan pecah (disintegrasi) menjadi banyak granul kecil yang terdiri dari zat-zat aktif dengan eksipien antara lain zat pengisi dan pelekat. Kemudian granul-granul ini pecah pula, zat aktif terlepas, dan jika zat larutnya cukup besar akan larut dalam cairan lambung atau usus. Baru setelah obat larut, proses resorpsi oleh usus dapat dimulai, proses yang disebut Farmaceutical Availability. Jelaslah dari uraian diatas, bahwa obat bila diberikan dalam bentuk larutan akan mencapai keadaan Farmaceutical Availability dalam waktu yang lebih singkat daripada tablet. Kecepatan melarut obat tergantung dari berbagai bentuk sediaan dengan urutan sebagai berikut : Larutan - Suspensi - Emulsi - Serbuk - Kapsul - Tablet - Enterik Coated - Tablet Kerja Panjang Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan–lahan supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat yang disebutkan terakhir umumnya dikenal tablet atau kapsul yang kerjanya controlled release, delayed-release, sustained-action, prolonged-action, sustained release, prolonged-release, timed-release, slow-release, extended-action atau extended-release (Ansel, 1999).
Gambar 1. menunjukkan perbandingan profil kadar obat di dalam darah yang diperoleh dari pemberian bentuk sediaan konvensional, terkontrol (controlled-release), lepas lambat (sustained-release). Tablet konvensional atau kapsul hanya memberikan kadar puncak tunggal dan sementara (transient). Efek farmakologi kelihatan sepanjang jumlah obat dalam interval terapetik. Masalah muncul ketika konsentrasi puncak dibawah atau diatas interval terapetik, khususnya untuk obat dengan jendela terapetik sempit. Pelepasan orde satu yang lambat yang dihasilkan oleh sediaan lepas lambat dicapai dengan memperlambatpelepasan dari bentuk sediaan obat. Pada beberapa kasus, hal ini dapat diperoleh melalui proses pelepasan yang kontinyu (Jantzen & Robinson, 1996).
Gambar 1. Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan terkontrol orde nol (zero-order release), pelepasan lambat orde satu (sustained release) dan pelepasan dari sediaan tablet atau kapsul konvensional (immediate release) (Jantzen & Robinson, 1996). Faktor fisika-kimia yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas lambat peroral (Jantzen & Robinson, 1996) adalah :
a. Ukuran dosis Sediaan lepas lambat tidak cocok untuk obat – obat yang memiliki dosis relative besar. b. Kelarutan Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (< 0,01 mg/ml) sudah bersifat lepas lambat, pelepasan obat dari bentuk sediaan dalam cairan gastrointestinal dibatasi oleh kecepatan disolusinya. c. Koefisien partisi Senyawa dengan koefisien partisi yang rendah akan mengalami kesulitan menembus membran sehingga bioavailabilitasnya rendah. d. Stabilitas Untuk obat yang tidak stabil dalam usus halus akan menunjukkan penurunan bioavailabilitas jika diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat. V.
ZAT EKSIPIEN PADA OBAT
Pada tahun 1971 di Australia terjadi peristiwa difantoin (=fenitoin), pada mana banyak pasien yang menelan tablet anti-apilepsi ini menunjukkan gejala-gejala keracunan. Ternyata bahwa kadar fenitoin dari tablet-tablet tersebut sangat tepat, tetapi pada pembuatannya zat pengisi kalsiumsulfat telah diganti dengan laktosa. Akibat perubahan itu FA fenitoin dipertinggi, yang mengakibatkan meningkatnya resorpsi dengan efek-efek toksis. Begitu pula terdapatnya zat-zat dengan kegiatan permukaan (Tween dsb) atau zat hidrofil yang mudah larut dalam air (polivinilpirolidon, carbowax) dapat mempercepat melarutnya zat aktif dari tablet. Efek kebalikannya terjadi bila zat-zat hidrofob digunakan pada produksi tablet sebagai pelicin untuk mempermudah mengalirnya campuran tablet ke tempat percetakan mesin dan mencegah melekatnya pada stempel. Contoh zat ini adalah magnesium stearat, zat ini dapat menghambat melarutnya zat aktif, maka itu sebaiknya dipakai sesedikit mungkin pada pembuatan tablet, serbuk, atau kapsul. Kini,sering digunakan Aerosil
(asam silikat koloidal) sebagai zat pelicin dan anti lengket, karena tidak menghambat melarutnya zat aktif. Zat pengikat (pada tablet) dan zat pengental seperti gom, gelatin, dan tajin umunya juga memperlambat larutnya obat,sedangkan zat desintegrasi (seperti amylum) justru mempercepat. Akhirnya, semakin keras pencetakan tablet, semakin sukar melarutnya zat aktif. Begitu pula tablet yang disimpan lama sering kali mengeras dan lebih sukar larut. VI.
BIOLOGICAL AVAILABILITY
Bio-Availability (ketersediaan hayati) adalah presentase obat yang diresorspi tubuh dari suatu dosis yang diberikan dan tersedia untuk melakukan efek terapetiknya. Dengan kata lain, Bio-Availability menyatakan jumlah obat dalam porsen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif. Hal ini terjadi karena untuk obat-obat tertentu tidak semua yang diabsorpsi akan mencapai sirkulasi sistemik.Sebagian akan dimetabolisme oleh enzim di dinding usus (pada pemberian oral) dan atau dihati pada lintas pertama melalui organ-organ tersebut. Metabolisme ini disebut metabolisme atau eliminasi lintas pertama atau eliminasi prasistemik. Aspek biofarmasetika dari obat dan produk, yaitu : 1. Kelarutan Kelarutan didefinisikan sebagai banyaknya materi (obat) yang dapat terlarut dalam suatu solven (pelarut) pada kesetimbangan Kelarutan berkaitan dengan disolusi (pelarutan) yaitu laju larutnya suatu zat dalam satuan waktu. Kelarutan merupakan parameter biofarmasetik untuk pemberian oral, karena obat harus larut dalam cairan lambung sebelum diabsorpsi. 2. Hidrofilisitas / lipofilisitas Koefisien partisi atau distribusi dari suatu obat merupakan suatu ukuran relatif dari kecenderungan senyawa untuk berbagi antara solven hidrofil dan lipofil,
dan ini mengindikasikan sifat hidrofilik/lipofilik material tersebut. Lipofilisitas penting dalam biofarmasetik karena sifat tersebut berefek terhadap partisi pada membran biologis dan karenanya mempengaruhi permeabilitas melalui membran yaitu berikatan atau berdistribusi pada jaringan in vivo. 3. Bentuk garam dan polimorf Senyawa obat dapat berada dalam beragam bentuk, termasuk garam, solvat, hidrat, polimorf atau amorf. Bentuk padatan akan mempengaruhi sifat zat padat tersebut antara lain kelarutan, laju disolusi, stabilitas, higroskopisitas, dan juga memberi dampak pada proses manufaktur dan kinerja klinis. Bentuk garam dapat dipilih, yang mempunyai kelarutan lebih besar, dan ini akan memperbaiki laju disolusi dari zat aktif. 4. Stabilitas Stabilitas kimia dari obat amat penting untuk menghindarkan implikasi aktivitas farmakologik dan/atau toksikologik. Profil stabilitas pH juga penting dari perspektif fisiologik dengan pertimbangan rentang nilai pH yang terjadi in vivo, khususnya dalam saluran cerna. Stabilitas fisik mengacu pada perubahan senyawa obat padat yaitu termasuk transisi polimorfik, solvatasi/desolvatasi. Ditingkat produk stabilitas menyangkut integritas sifat mekanis (kekerasan, friabilitas, swelling) dan perubahan pada tampilan produk. 5. Sifat partikel dan serbuk Sifat ruah (curah) serbuk farmasetis termasuk ukuran partikel, kerapatan, aliran, wettability, dan luas permukaan. Beberapa sifat tersebut penting dari pandangan proses pabrikasi (manufaktur) , misalnya kerapatan dan aliran, sedangkan sifat lainnya dapat berpengaruh kuat pada laju disolusi produk obat (ukuran partikel, wettability, dan luas permukaan).
6. Formulasi
Bahan tambahan (eksipien) ditambahkan dalam suatu produk dapat mempengaruhi absorpsi obat. Menaikkan kelarutan obat, menaikkan laju absorpsi obat •
•
Menaikkan waktu penahan obat dalam saluran cerna, hingga dapat menaikkan jumlah obat yang terabsorpsi Menaikkan difusi obat melintasi dinding usus
•
Memperlambat pelarutan (disolusi), menurunkan absorpsi obat.
•
VII.
KELARUTAN
Secara kuantitatif, kelarutan suatu zat dinyatakan sebagai suatu konsentrasi zat terlarut di dalam larutan jenuhnya pada suhu dan tekanan tertentu. Kelarutan dinyatakan dalam satuan mililiter pelarut yang dapat melarutkan satu gram zat. Misalnya 1 gr asam salisilat akan larut dalam 550 ml air. Suatu kelarutan juga dapat dinyatakan dalam satuan molalitas, molaritas dan persen. Pelepasan zat aktif dari suatu bentuk sediaannya sangat dipengaruhi oleh sifatsifat kimia dan fisika zat tersebut serta formulasinya. Pelepasan zat aktif dari suatu bentuk sediaannya sangat dipengaruhi oleh sifatsifat kimia dan fisika zat tersebut serta formulasinya. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kelarutan suatu zat antara lain : pH Temperatur Jenis pelarut Bentuk dan ukuran partikel zat Konstanta dielektrik pelarut Adanya zat-zat lain, misalnya surfaktan pembentuk kompleks, ion sejenis dll. •
•
•
•
•
•
1. Pengaruh pH
Zat aktif yang sering digunakan di dalam dunia pengobatan umumnya adalah zat organik yang bersifat asam lemah, dimana kelarutannya sangat dipengaruhi oleh pH pelarutnya. Kelarutan asam-asam organik lemah seperti barbiturat dan sulfonamide dalam air akan bertambah dengan naiknya pH karena terbentuk garam yang mudah larut dalam air. Sedangkan basa-basa organik lemah seperti alkoholida dan anastetika lokal pada umumnya sukar larut dalam air. Bila pH larutan diturunkan dengan penambahan asam kuat maka akan terbentuk garam yang mudah larut dalam air. 2. Pengaruh temperatur (suhu) Kelarutan zat padat dalam larutan ideal tergantung kepada temperatur, titik leleh zat padat dan panas peleburan molar zat tersebut. Kelarutan suatu zat padat dalam air akan semakin tinggi bila suhunya dinaikan. Adanya panas (kalor) mengakibatkan semakin renggangnya jarak antar molekul zat padat tersebut. Merenggangnya jarak antar molekul zat padat menjadikan kekuatan gaya antar molekul tersebut menjadi lemah sehingga mudah terlepas oleh gaya tarik molekul-molekul air. Berbeda dengan zat padat, adannya pengaruh kenaikan suhu akan menyebabkan kelarutan gas dalam air berkurang. Hal ini disebabkan karena gas yang terlarut di dalam air akan terlepas meninggalkan air bila suhu meningkat. 3. Pengaruh jenis pelarut Kelarutan suatu zat sangat dipengaruhi oleh polaritas pelarut. Pelarut polar akan melarutkan lebih baik zat-zat polar dan ionik, begitu pula sebaliknya. Kelarutan juga bergantung pada struktur zat, seperti perbandingan gugus polar dan non polar dari suatu molekul. Makin panjang rantai gugus non polar suatu zat, makin sukar zat tersebut larut dalam air. Menurut Hilderbrane : kemampuan zat terlarut untuk membentuk ikatan hydrogen lebih pentig dari pada kemolaran suatu zat. Senyawa polar (mempunyai kutub muatan) akan mudah larut dalam senyawa polar. Misalnya gula, NaCl, alkohol, dan semua asam merupakan senyawa polar sehingga mudah larut dalam air yang juga merupakan senyawa polar. Sedangkan senyawa nonpolar akan mudah larut dalam senyawa nonpolar, misalnya lemak mudah larut dalam minyak. Senyawa nonpolar
umumnya tidak larut dalam senyawa polar, misalnya NaCl tidak larut dalam minyak tanah. Pelarut polar bertindak sebagai pelarut dengan mekanisme sebagai berikut : Mengurangi gaya tarik antara ion yang berlawanan dalam Kristal. •
Memecah ikatan kovalen elektrolit-elektrolit kuat, karena pelarut ini bersifat amfiprotik. Membentuk ikatan hidrogen dengan zat terlarut. Pelarut non polar tidak dapat mengurangi daya tarik-menarik antara ion-ion karena konstanta dielektiknya yang rendah. Iapun tidak dapat memecahkan ikatan kovalen dan tidak dapat membentuk jembatan hidrogen. Pelarut ini dapat melarutkan zat-zat non polar dengan tekanan internal yang sama melalui induksi antara aksi dipol. Pelarut semi polar dapat menginduksi tingkat kepolaran molekul-molekul pelarut non polar. Ia bertindak sebagai perantara (Intermediete Solvent) untuk mencampurkan pelarut non polar dengan non polar. 4. Pengaruh bentuk dan ukuran partikel Kelarutan suatu zat akan naik dengan berkurangnya ukuran partikel suatu zat. Konfigurasi molekul dan bentuk susunan kristal juga berpengaruh terhadap kelarutan zat. Partikel yang bentuknya tidak simetris lebih mudah larut bila dibandingkan dengan partikel yang bentuknya simetris. 5. Pengaruh konstanta dielektrik Kelarutan suatu zat sangat dipengaruhi oleh polaritas pelarut. Pelarut polar mempunyai konstanta dielektrik yang tinggi dapat melarutkan zat-zat non polar sukar larut di dalamnya, begitu pula sebaliknya. Besarnya tetapan dielektrik ini menurut moore dapat diatur dengan penambahan pelarut lain. Tetapan dielektrik suatu campuran pelarut merupakan hasil penjumlahan dari tetapan dielektrik masing-masing yang sudahdikalikan dengan % volume masing-masing komponen pelarut. 6. Pengaruh penambahan zat-zat lain •
•
Surfaktan adalah suatu zat yang sering digunakan untuk menaikan kelarutan suatu zat. Molekul surfaktan terdiri atas dua bagian yaitu bagian polar dan non polar. Apabila didispersikan dalam air pada konsentrasi yang rendah, akan berkumpul pada permukaan dengan mengorientasikan bagian polar ke arah air dan bagian non polar kearah udara, surfaktan mempunyai kecenderungan berasosiasi membentuk agregat yang dikenal sebagai misel. VIII.
ABSORPSI
Absorpsi atau penyerapan zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat kedalam tubuh atau menuju ke peredaran darah tubuh setelah melewati sawar biologik. Absorpsi obat adalah peran yang terpenting untuk akhirnya menentukan efektivitas obat (Joenoes, 2002). Agar suatu obat dapat mencapai tempat kerja di jaringan atau organ, obat tersebut harus melewati berbagai membran sel. Pada umumnya, membran sel mempunyai struktur lipoprotein yang bertindak sebagai membran lipid semipermeabel (Shargel dan Yu, 1985). Sebelum obat diabsorpsi, terlebih dahulu obat itu larut dalam cairan biologis. Kelarutan (serta cepat-lambatnya melarut) menentukan banyaknya obat terabsorpsi. Dalam hal pemberian obat per oral, cairan biologis utama adalah cairan gastrointestinal; dari sini melalui membran biologis obat masuk ke peredaran sistemik. Disolusi obat didahului oleh pembebasan obat dari bentuk sediaannya. Secara ringkas proses biofarmasetik digambarkan dalam gambar 4 (Joenoes, 2002).
(Joenoes, 2002) Obat yang terbebaskan dari bentuk sediaannya belum tentu diabsorpsi kalau obat tersebut terikat pada kulit atau mukosa disebut adsorpsi. Kalau obat sampai tembus ke dalam kulit, tetapi belum masuk ke kapiler disebut penetrasi. Hanya kalau Gambar 4. Fase Biofarmasetik Obat
obat meresap/menembus dinding kapiler dan masuk ke dalam saluran darah baru itu disebut absorpsi (Joenoes, 2002). Berarti suksesnya perpindahan obat dari suatu bentuk sediaan dosis oral kedalam sirkulasi umum bisa dicapai dengan empat langkah proses yaitu : 1. Penghantaran obat pada tempat absorpsinya 2. Keberadaan obat dalam bentuk larutan 3. Pergerakan dari obat larut melalui membran saluran cerna 4. Pergerakan obat dari tempat absorpsi ke dalam sirkulasi umum (Syukri, 2002). Absorpsi obat adalah langkah utama untuk disposisi obat dalam tubuh dari sistem LADME (Liberasi-Absorpsi-Distribusi-Metabolisme-Ekskresi). Bila pembebasan obat dari bentuk sediaannya (liberasi) sangat lamban, maka disolusi dan juga absorpsinya lama, sehingga dapat mempengaruhi efektivitas obat secara keseluruhan (Joenoes, 2002). Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat :
1. Pengaruh besar-kecilnya partikel obat Kecepatan disolusi obat berbanding langsung dengan luas permukaan yang dalam kontak dengan cairan/pelarut; bertambah kecil partikel, bertambah luas permukaan total, bertambah mudah larut (Joenoes, 2002). 2. Pengaruh daya larut obat Pengaruh daya larut obat/bahan aktif tergantung pada: a. Sifat kimia : modifikasi kimiawi obat b. Sifat fisik : modifikasi fisik obat c. Prosedur dan teknik pembuatan obat d. Formulasi bentuk sediaan/galenik dan penambahan eksipien (Joenoes, 2002).
3. Beberapa faktor lain fisiko-kimia obat a. pKa dan derajat ionisasi obat Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pKa obat dan juga pada pH lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah; oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi (atau molekul), maka perbandingan obat yang tidak terionisasi sangat menentukan absorpsi. pKa obat merupakan faktor penting, apakah obat itu bila diberikan per oral diabsorpsi lebih banyak di lambung atau lebih banyak di usus (Joenoes, 2002). b. Koefisien partisi lemak/air (Joenoes, 2002). Mekanisme Lintas Membran
Mekanisme lintas membran berkaitan dengan peristiwa absorpsi, meliputi mekanisme pasif dan aktif (termasuk pembentukan) bersaing dalam proses perlintasan zat aktif melalui membran (Syukri, 2002). a. Filtrasi atau konvektif Filtrasi atau yang disebut juga “difusi secara konvensi” adalah mekanisme penembusan pasif melalui pori-pori suatu membran. Semua senyawa yang berukuran cukup kecil dan larut dalam air dapat melewati kanal membran. Sebagian besar membran (membran seluler epitel usus halus dan lain-lain) berukuran kecil (4-7 Å) dan hanya dapat dilalui oleh molekul dengan bobot molekul yang kecil yaitu lebih kecil dari 150 untuk senyawa yang bulat, atau lebih kecil dari 400 jika molekulnya terdiri atas rantai panjang (Syukri, 2002).
b. Difusi pasif “pH partisi hipotesis”
Difusi pasif menyangkut senyawa yang larut dalam komponen penyusun membran. Penembusan terjadi karena adanya perbedaan konsentrasi atau elektrokimia tanpa memerlukan energi, sehingga mencapai keseimbangan dikedua sisi membran. Waktu yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan tersebut mengikuti hukum difusi Fick (Syukri, 2002). Laju penetrasi : Konstanta Permeabilitas x Luas Permukaan x Perbedaan Konsentrasi Konstanta permeabilitas : Koefisien difusi x Koefisien partisi Ketebalan membran Jadi konsentrasi (C) senyawa di kedua sisi membran berpengaruh pada proses penembusan, tetapi perlu ditekankan bahwa hanya fraksi bebas dari zat aktif yang diperhitungkan dalam perbedaan konsentrasi. Kombinasi zat aktif-protein yang terbentuk tersebut tidak dapat terdifusi karena alasan bobot molekulnya. Dalam hal ini hanya fraksi bebas yang dapat berdifusi, rantai protein merupakan faktor yang secara tidak langsung mempengaruhi laju difusi melalui membran (Syukri, 2002). Kebanyakan zat aktif merupakan basa atau asam organik, maka dalam keadaan terlarut sebagian molekul berada dalam bentuk terionkan dan sebagian dalam bentuk tak terionkan. Jika ukuran molekul tidak dapat melalui kanal-kanal membran, maka polaritas yang kuat dari bentuk terionkan akan menghambat proses difusi transmembran. Hanya fraksi zat aktif yang tak terionkan dan larut dalam lemak yang dapat melalui membran dengan cara difusi pasif. Pentingnya faktor-faktor yang berpengaruh pada difusi transmembran dari suatu molekul (derajat ionisasi molekul, pH kompartemen) digarisbawahi dalam “Teori Difusi Non Ionik atau Hipotesa pH Partisi” (Syukri, 2002).
Untuk obat yang zat aktifnya merupakan garam dari suatu asam kuat atau basa kuat, derajat ionisasi berperan pada hambatan difusi transmembran. Sebaliknya untuk elektrolit lemah berupa garam yang berasal dari asam lemah atau basa lemah yang sedikit terionisasi, maka difusi melalui membran tergantung kelarutan bentuk tak terionkan (satu-satunya yang berpengaruh pada konsentrasi), serta derajat ionisasi molekul (Syukri, 2002). Derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, (persamaan Henderson Hasselbach) yaitu: a. Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pKa b. pH cairan dimana terdapat molekul zat aktif
Untuk asam : pH = pKa + log Konsentrasi bentuk terionkan Konsentrasi bentuk tak terionkan
Untuk basa : pH = pKa + log Konsentrasi bentuk tak terionkan Konsentrasi bentuk terionkan
Karakteristik fisiko-kimia sebagian besar molekul (polaritas, ukuran molekul, dan sebagainya) merupakan hambatan penembusan transmembran oleh mekanisme pasif secara filtrasi dan difusi. Pengikutsertaan proses aktif dapat menjelaskan perjalanan obat yang kadang-kadang melintasi membran sel dengan sangat cepat (Syukri, 2002).
Gambar 2. Transpor trans membran difusi pasif (Joenoes, 2002). c. Tranpor aktif Transpor aktif suatu molekul merupakan cara pelintasan transmembran sangat berbeda dengan difusi pasif. Pada transpor aktif diperlukan adanya pembawa. Pembawa ini dengan molekul yang dapat membentuk kompleks pada permukaan membran. Kompleks tersebut melintasi membran dan selanjutnya molekul dibebaskan pada permukaan lainnya, lalu pembawa kembali menuju ke permukaan asalnya (Syukri, 2002). Sistem transpor aktif bersifat jenuh. Sistem ini menunjukkan adanya suatu kekhususan untuk setiap molekul atau suatu kelompok molekul. Oleh sebab itu dapat terjadi persaingan beberapa molekul yang berafinitas tinggi dapat menghambat kompetisi transpor dari molekul yang berafinitas lebih rendah. Transpor dari satu sisi membran ke sisi membran yang lain dapat terjadi dengan mekanisme perbedaan konsentrasi. Tranpor ini memerlukan energi yang diperoleh dari hidrolisa adenosin trifosfat (ATP) dibawah pengaruh suatu ATP-ase (Syukri, 2002).
Gambar 3. Transpor trans membran transpor aktif (Joenoes, 2002) d. Difusi sederhana (dipermudah = fasilitas) Difusi sederhana merupakan cara pelintasan membran yang memerlukan suatu pembawa dengan karakteristik tertentu (kejenuhan, spesifik dan kompetitif). Pembawa tersebut bertanggungjawab terhadap transpor aktif, tetapi di sini perlintasan terjadi akibat gradien konsentrasi dan tanpa pembebasan energi (Syukri, 2002).
Gambar 4. Transpor trans membran transpor yang dipermudah
e. Pinositosis Pinositosis merupakan suatu proses perlintasan membran oleh molekul-molekul besar dan terutama oleh molekul yang tidak larut. Perlintasan terjadi dengan pembentukan vesikula (bintil) yang melewati membran (Syukri, 2002).
Gambar 5. Transpor trans membran pinositosis (Joenoes, 2002) f. Transpor oleh pasangan ion Transpor oleh pasangan ion adalah suatu cara perlintasan membran dari suatu senyawa yang sangat mudah terionkan pada pH fisiologik. Perlintasan terjadi dengan pembentukan kompleks yang netral (pasangan ion) dengan senyawa endogen seperti musin, dengan demikian memungkinkan terjadinya difusi pasif kompleks tersebut melalui membran (Syukri, 2002).
Gambar 6. Transpor trans membran transpor pasangan ion (Joenoes, 2002) Permeabilitas
Suatu senyawa obat untuk dapat memberikan aktivitas harus mampu menembus membran biologis dan mencapai jaringan target dalam jumlah yang cukup untuk menimbulkan aktivitas. Parameter sifat fisika kimia yang paling berperan dalam proses distribusi tersebut adalah parameter lipofilik (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Membran-membran biologis dengan sifat lipoid, biasanya lebih permeabel terhadap zat-zat yang larut dalam lemak. Oleh karena itu pengangkutan melewati membran-membran ini sebagian tergantung pada kelarutan lemak dari jenis zat yang mendifusi. Kelarutan dalam lemak dari suatu obat ditentukan oleh adanya gugus-gugus nonpolar dalam struktur molekul obat tersebut, sebagaimana gugus-gugus yang dapat terion dipengaruhi oleh pH setempat (Lachman, dkk, 1989). Sering dikatakan bahwa molekul yang terionisasi tidak menembus membran, kecuali untuk ion dengan diameter kecil. Hal ini tidak sepenuhnya benar, karena terdapatnya membran karier untuk beberapa ion, yang mana efektif akan melindungi atau menetralisasi muatan (bentuk pasangan ion). Ketika obat merupakan suatu asam atau basa lemah, dalam bentuk tak terionisasi, dengan memiliki koefisien partisi melewati membran biologis lebih cepat daripada bentuk terionisasi, bahwa hanya bentuk tidak terionisasi yang dikaitkan dengan penembusan membran (Gennaro, 2001).
Koefisien partisi dari obat tergantung pada polaritas dan ukuran dari molekul. Obat dengan momen dipol yang tinggi, walaupun tidak terionisasi, mempunyai kelarutan dalam lemak rendah, dan oleh karena itu sedikit terpenetrasi. Ionisasi bukan saja mengurangi kelarutan dalam lemak sangat besar tetapi juga menghalangi perlintasan melewati membran yang bermuatan (Gennaro, 2001). Umumnya koefisien partisi lemak/air dari suatu molekul merupakan indeks yang berguna dalam kecenderungan untuk absorpsi oleh difusi pasif (Lachman, dkk, 1989). Koefisien partisi minyak/air merupakan ukuran sifat lipofilik suatu molekul, ini merupakan rujukan untuk sifat fase hidrofilik atau lipofilik. Koefisien partisi harus dipertimbangkan dalam pengembangan bahan obat menjadi bentuk obat. Koefisien partisi (P) menggambarkan rasio pendistribusian obat kedalam pelarut sistem dua fase, yaitu pelarut organik dan air (Ansel, 1989). Bila molekul semakin larut lemak, maka koefisien partisinya semakin besar dan difusi trans membran terjadi lebih mudah. Tidak boleh dilupakan bahwa organisme terdiri dari fase lemak dan air, sehingga bila koefisien partisi sangat tinggi ataupun sangat rendah maka hal tersebut merupakan hambatan pada proses difusi zat aktif. Suatu senyawa yang dapat larut dalam dua pelarut yang tidak saling campur maka senyawa akan terdistribusi ke dalam fase polar (misal: air) dan fase non polar (misal: oktanol, kloroform, karbontetraklorida). Setelah tercapai kesetimbangan ternyata kadar senyawa dalam kedua pelarut tersebut selalu tetap (pada suhu yang tetap) sehingga dapat ditentukan nilai koefisien partisinya (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Menurut Nernst, koefisien partisi dapat disederhanakan sesuai dengan persamaan: P= Co/Cw
atau
Log P= log Co – log Cw
Keterangan : Co : Kadar molal dalam fase non-air Cw : Kadar molal dalam air, setelah mengalami kesetimbangan partisi (Sardjoko, 1993).
Nilai P : Seringkali dinyatakan dengan nilai log P. Sebagai contoh nilai log P 1 setara dengan nilai P 10. Nilai P = 10 merupakan nilai P untuk senyawa tertentu yang mengalami partisi ke dalam pelarut organik dalam jumlah yang sama. P = 10 berarti bahwa 10 bagian senyawa berada dalam lapisan organik dan 1 bagian berada dalam lapisan air (Rohman, 2007). Membran Sel
Sel kehidupan dikelilingi oleh membran yang berfungsi untuk memelihara keutuhan sel, mengatur pemindahan makanan dan produk yang terbuang, mengatur keluar masuknya senyawa-senyawa dari dan ke sitoplasma. Membran sel bersifat semipermeabel dan mempunyai ketebalan total ± 8 nm. Membran sel merupakan bagian sel yang mengandung komponen-komponen terorganisasi dan dapat berinteraksi dengan mikromolekul secara khas. Struktur membran biologis sangat kompleks dan dapat mempengaruhi intensitas dan masa kerja obat. Sesudah pemberian secara oral, obat harus melalui sel epitel saluran cerna, membran sistem peredaran tertentu, melewati membran kapiler menuju sel-sel organ atau reseptor obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Membran sel terdiri komponen-komponen yang terorganisasi, yaitu : a. Lapisan Lemak Bimolekul Tebal lapisan lemak bimolekul ± 35 Ǻ, mengandung kolesterol netral dan fosfo lipid terionkan, yang terdiri dari fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin, fosfatidilserin dan spingomielin. Berdasarkan sifat kepolarannya lapisan lemak bimolekul dibagi menjadi dua bagian yaitu bagian non polar, terdiri dari rantai hidrokarbon, dan bagian polar yang terdiri dari gugus hidroksil kolesterol dan gugus gliserilfosfat fosfolipid (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
b. Protein
Bentuk protein bervariasi, ada yang besar, berat molekulnya ± 300.000 dan ada pula yang sangat kecil. Protein bersifat ampifil karena mengandung gugus hidrofil dan hidrofob (Siswandono dan Soekardjo, 2000). c. Mukopolisakarida Jumlah mukopolisakarida pada membran biologis kecil dan strukturnya tidak dalam keadaan bebas tetapi dalam bentuk kombinasi dengan lemak, seperti glikolipid, atau dengan protein, seperti glikoprotein (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Membran sel mempunyai pori yang bergaris tengah antara 3,5-4,2 Ǻ, merupakan saluran berisi air dan dikelilingi oleh rantai samping molekul protein yang bersifat polar. Zat terlarut dapat melewati pori ini secara difusi karena kekuatan tekanan darah (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Contoh membran biologis: sel epitel saluran cerna, sel epitel paru, sel endotel buluh darah kapiler, sawar darah-otak, sawar darah-cairan serebrospinal, plasenta, membran glomerulus, membran tubulus renalis, dan sel epidermis kulit (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Usus Halus
Pencernaan makanan yang dimulai dalam lambung, dilanjutkan dalam usus halus oleh enzim-enzim yang dihasilkan mukosanya dan dibantu agen pengemulsi dan enzim yang disekresi ke dalam lumennya oleh hati dan pankreas (Fawcett, 1994). Usus halus merupakan lanjutan lambung yang terdiri atas tiga bagian yaitu duodenum yang terfiksasi, jejunum dan ileum yang bebas bergerak. Diameter usus halus beragam tergantung pada letaknya (2-3 cm) dan panjang keseluruhan antara 5-9 m. Panjang tersebut akan berkurang oleh gerakan regangan otot, yang melingkari peritoneum (Aiache, dkk, 1993).
Gambar 7. Usus Halus (Deferme, et al, 2008) Duodenum, dengan panjang sekitar 25 cm, terikat erat pada dinding dorsal abdomen, dan sebagian besar terletak retroperitoneal. Jalannya berbentuk-C, mengitari kepala pankreas dan ujung distalnya menyatu dengan jejunum, yang terikat pada dinding dorsal rongga melalui mesenterium. Jejunum dapat digerakkan bebas pada mesenteriumnya dan merupakan dua-perlima bagian proksimal usus halus, sedangkan ileum merupakan sisa tiga-perlimanya. Kelokan-kelokan jejunum menempati bagian pusat abdomen, sedangkan ileum menempati bagian bawah rongga. Terdapat perbedaan kecil dalam histologi mukosa ketiga segmen usus halus itu, namun batas di antara ketiganya tidak jelas. Dinding usus halus terdiri atas empat lapis konsentris: mukosa, submukosa, muskularis, dan serosa (Fawcett, 1994). Mukosa terdiri dari empat lapisan: permukaan lapisan tunggal, membran basal, lamina propia dan lamina muskularis mukosa (Deferme, et al, 2008). Mukosa usus halus, kecuali yang terletak pada bagian atas duodenum berbentuk lipatan-lipatan atau disebut juga valvula conniventes. Lipatan-lipatan inilah yang berfungsi sebagai permukaan penyerapan dan penuh dengan villi yang tingginya 0,75-1 mm dan selalu bergerak. Adanya vili ini lebih memperluas permukaan mukosa penyerapan hingga 40-50 m2 (Aiache,dkk,1993). Bahan obat dari lambung masuk ke duodenum; fungsi utama duodenum dan bagian pertama jejunum adalah untuk sekresi, sedangkan fungsi bagian kedua dari jejunum dan ileum ialah untuk absorpsi. pH usus halus meningkat dari duodenum 4-6, jejunum 6-7, ileum 7-8. pH dalam usus halus berperan besar dalam hal absorpsi obat,
sebagai akibat disolusi dari berbagai bentuk sediaannya. Pada pH yang berbeda-beda absorpsi optimal suatu obat tergantung juga pada pKa obat (Joenoes, 2002). XI.
BCS
(Biopharmaceutical Classification System)
Sistem Klasifikasi Biofarmasetika adalah suatu konsep untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutan air dan permeabilitas usus. Sistem klasifikasi ini ditemukan oleh Amidon et al . Sistem klasifikasi biofarmasetik (biopharmaceutical Classification System, BCS) ini dapat digunakan untuk menjustifikasi persyaratan-persyaratan penelitian in vitro (sediaan) obat yang melarut secara cepat, mengandung bahan aktif yang sangat larut dan sangat permeable (Goeswin,2009). Jika diterima oleh Badan POM/FDA, ketersediaan hayati dan bioekivalensi sediaan yang memenuhi persyaratan ini dapat dibuktikan melalui pengujian kelarutan secara in vitro, permeabilitas dan studi disolusi (Goeswin,2009). Sebaiknya obat dengan permeabilitas buruk, kelarutan buruk dan/atau diformulasikan dalam bentuk sediaan yang melarut secara lambat sangat mungkin akan menunjukkan masalah ketersediaan hayati, dan bukan merupakan calon obat untuk diteliti ketersediaan hayati secara in vivo (Goeswin,2009). Sistem klasifikasi Biofarmasetika (BCB) Kelas1
High solubility
High permeability
Kelas2
Low solubility
High permeability
Kelas 3
High solubility
Low permeability
Kelas 4
Low solubility
Low permeability
Kelas solubility didasarkan kepada volume media air yang diperlukan untuk melarutkan dosis tertinggi obat pada rentang pH 1 – 7.5
Suatu obat dimasukkan dalam “high” soluble, jika dosis tertinggi obat (missal 6 mg) (obat, dosis 2.4 mg dan 6 mg) dalam volume 250 ml air. Sediaan oral padat pelepasan segera (immediate release, IR) dikelompokkan dalam yagn menunjukkan kecepatan disolusi cepat dan kecepatan dissolusi lambat. Sediaan IR adalah sediaan farmasi dimana dissolusi ≥ 85% dari dosis (jumlah pernyataan) pada label obat dalam waktu 30 menit (Q 30). Pengujian disolusi harus dilakukan menurut cara UPS Apparatus I pada 100 rpm (atau Apparatus II pada 50 rpm) dalam volume ≤ 900 ml dari medium berikut: (i) 0.1 N asam hidroklorida atau cairan simulasi lambung USP tanpa enzim (ii) Pada dapar pH 4.5 dan (iii) Pada dapar pH 6.8 atau cairan simulasi intestinal USP tanpa enzim Profil disolusi produk T (test) dan R (reference) dibandingkan menggunakan faktor kemiripan (similarity) (f2). Nilai f2 > 50 (atau mendekati 100) menjamin kemiripan (ekivalensi) dari kedua profil disolusi yagn berarti kinerja dari produk yang diuji dan referensi sebanding. Perbandingan profil menggunakan f2 tidak diperlukan jika ≥ 85%, jumlah pernyataan kadar obat pada lebel baik produk yang diuji atas referensi terdisolusi dalam waktu 15 menit menggunakan masing masing media tersebut (Q15 ≥ 85% (Goeswin,2009).
