Aval i ação d os efeitos efeitos tox i cológicos da iver mecti n a em cães
AV AVALIAÇÃO DOS EFEITOS TOXICOLÓGICOS DA IVERMECTINA ECTINA EMCÃES CÃES Evalu ati on of Iver Iver m ectin Toxi cos cosi s i n Dogs Dogs 1 Cláu di a Tu r r a Pi m pão 1 Rita Ma ri a Ven Ven an cio Mangri ch Roc Rocha ha 2 Ren at a Scha efer efer 3 An tôn tôn io Feli Feli pe Paul in o de Figueir edo Wouk 3 Sil vana Mari s Ciri o 4 Evelyn velyn Mar a Ben Ben ato 4 Lu cian a Galeb Galeb do Amara l Gur gel gel 4 Mari a Augusta Augusta Fron Fron czak
Resumo
A incid ên ênci cia do d o uso de iver vermm ectina vem aum au m ent en tand o p ar araa tratam en entto d e sarna sar arcóp cóp tica em cães cães,,sen endo do qu e a ddoo se to tal u tilizad zadaa é d e 600 6 00 µg/kg g/kg,, reco ecomm end en d ada ad a p o r clín ico coss e vven endd ed edoo res de d e p ro d u to s veter eriin ár áriio s. O o b jet etiivo d este tr trabal ab alh o fo i aval avaliar a to to xicid ade ad e d a iver ve rm ect ectiin a em em cãe cãess (60 6000 µg/k g/kg). g).Fo ram selecio n ad adoo s oito cães adu ad u lto s SRD SR D ,seis fo ram tratado ad o s com co m iver verm ect ectiin a ((60 6000 µg/kg /kg))d ivi vidd id o s em três do do ses igu ais,co comm in tervalo s d e sete di d ias,e do d o is cães cães m ant an tid o s com co m o con co n tro les.M en ensal salm en entte,fo ram realizad zadoo s exam es de sangu san gue, e,d e fezes fezes e of o ftalm o scop ias, e ap ap ó s cin co m eses da da úl ú ltim a ap licação cação,, fo ram real ealiizad zadas as as eu euttan anási ásias e necrop n ecropsi sias do s aniim ais,p ar an araa exam ex am e h isto p ato ló gico gico..O s ani an im ais exp ex p erim en enttad adoo s apr ap resen esenttar aram am p ar arasi asitas in ter ernn o s,n eu euttro filia e eeoo sin ifilia m arcan arcantte an tes do do tratam ent en to .P ara ara ooss ani anim ais tratad adoo s com ive verrm ect ectiin a,ao ex exam am e oofftalm o scóp ico co,, q u atro an aniim ais apr ap resen taram d efi eficiên cia vviisual sual, to tal o u p arcial, n o ex exam am e hhiisto p at atoo ló gico co,, o b ser servo vo u -se h ip o p lasia lin fó id e em q u atro an a n im ais, azo azooo sperm ia em três deles deles e um co comm o ligo gosperm sperm ia. T o d o s o s an aniim ais ap aprresentar aram am m egalo cito se h epát ep ática de d e leve à m o der de rada.H ou ve com co m p rov ovação ação d a efi eficiên ênci cia ddaa iver vermm ectina n o conn tro le de co d e par p arasi asitas in testin ais.A m egal eg alo cito se hep he p ática ob o b ser servad vad a em to d o s o s an aniim ais p o d e apar ap arece ecerr co comm o consseq con eqüü ên ênci cia de d e in su lto tó xico cr crôô nico. nico. H o uve uv e com co m p rom etim en entto rep eprrod ut utiivo no s m acho achoss e as lesões h isto p ato ló gicas de retin a fo fo ram com co m p atívei veiss com o s achado achad o s m acr acroo sc scóó p icos. Palavras-chave: C ães; ães; Iver ve rm ect ectiin a; T o xicid ade. ad e.
Abstract
T he inciden ence ce ooffthe iverm ectin use com es increasi creasing ffoor treatm en enttofscabies in dogs.T he aim o fthis w ork w as to ev eval aluate the toxicity of o f the iver verm ect ectin in dogs (600 60 0 µg/k g/kg). g).Six ddoogs adu ad ults had had bee eenn select ected ed for trea eattm en entt w ith ive verrm ect ectiin (600 (600 µg/k g/kg), g),divided in three equ eq ual doses,w ith intervals of seve sevenn days,an andd tw o dogs kep kepttas con controls. M onthly,blood tests,cop cop rologicaltech echnniques and op hthalm oscop scopyy hhad ad been car carrried th rou gh an andd after five m onths ofthe lastap appp licat catiion w ere rea reallized zed the eeuu thanasi an asia and an d nec ecrrop sy of ofthe aannim als,fo rhistop atho lo gic studies.A llan aniim als had p rese esennted intern ernal alp arasites,neut eu throp hilia and an d eosi eo sinop hilia before b efore the trea eattm en entt.For th e ani an im als trea eatted w ith ive verrm ect ectiin,fourani an im als had had p resen esentted totalor par partialvisua sualldef efiicien ency. cy.Itw as ob o bser serve vedd azo azooosp sperm erm ia in three an aniim als, an andd one w ith oligosp go sperm erm ia. A ll the ani an im als treat eated had p resen esentted m eg egal alocitosis hep hep atic. It had ev eviiden ence ce of o f the ef effficien ency cy ofthe iver verm ect ectin in the con co ntrolofintestinals parasi p arasites.T here w ere al alterations in m ale rep roductive system an andd the hi h istop athological injuries of of reti etin al had been een co comm p atib le w ith the m acroscop acroscop y find in gs.
Keywords: D o gs;Ive verrm ec ecttin ; T o xico cosi sis. 1
2 3 4
M éd ica V eteri eterin ária, M .Sc., P o n tifícia U n iver ve rsid ade ad e C ató ató lica d o P araná –P U C P R . B r 376, 37 6, k m 14, 14 , C o steir eira, C x. P o stal 129, 12 9, C E P 83010-500. 830 10-500. São Jo sé do d o s Pin Pin h ais,P aran araná, á, B rasil. claud au d ia.p im p ao@ ao @ p u cpr cp r.b r M édi éd ica Vet V eter eriin ári ária Resi Re sid ent en te, P U C P R . M édi éd ico V eter eteriinário , PU C PR . M édi éd ica Vet V eteri erinária AAuu tôn o m a.
R ev ev.. A ca cadd ., C u ritib a, v.3, v.3, n.4, n.4, p. p. 1919 -24, 24 , o u t/dez /dez.. 2005 20 05..
19
Cláud ia Tur ra Pim pão et al.
Introdução N o Japão,na décad a de 1970, foi realizado um exp erim ento qu e,em term os gerais,baseava-se no isolam ento de com postos ativos de um actinom iceto (Str eptomyces aver mi til i s ) que acabou p or levar à descoberta de u m a no va classe de lactonas m acrocíclias, as averm ectinas (B O O TH ; M cD O N A LD , 1992). A iverm ectina (dissacarídeo lactona m acrocíclico) é form ada p ela h idrogenação catalítica seletiva das averm ectinas B 1a e B 1b nas proporções respectivas de 80% ou m ais e 20% ou m eno s. Seu m ecanism o de ação contra os parasitas está n a estim ulação da liberação do neurotransm issor inibidor G A B A (ácido gam a-am inobutírico) na fenda sináp tica entre interneu rônios do cordão central e n eurônios m otores (B ILL, 1993; M cC A LL et al., 1996). A ssim , a m aior liberação de G A B A hiperpolariza o p otencial de repouso norm al das células p ós-sináp ticas, tornando difícil a neurotransm issão dos estím ulos para os m úsculos periféricos.Portanto, sob a influên cia de um a pequ ena quantidade (m enos de 1 µg/kg, tanto por via oral com o paren teral) das averm ectinas, os verm es ficam paralisados, sendo posteriorm ente expelidos pelo organism o (B O O TH ; M cD O N A LD , 1992).C om o m edicam ento,a iverm ectina foiaprovada,em 1987, pelo Food an d Dr ug Admin istrati- on (FD A - Estados U nidos) para uso preven tivo da dirofilariose canina (Dirofilaria immiti ), na dose de 6 µg/kg , adm inistrado por via oral, um a vez por m ês. M as a droga, qu and o adm inistrada em doses m aiores, tam bém possui am pla atividade contra,pelo m enos alguns estágios de desenvolvim ento de n em atódeos parasitas e outros artrópodes, bem com o é extrem am ente eficaz contra parasitas intestinais de cães com o Ancylostoma can i- nu m, Trichur is vulpis e Toxocara canis . Por via cutânea, na dose 200 µg/kg, a iverm ectina vem sendo utilizada para tratam ento das infestações por sarnas sarcóptica,octodécica e dem odécica (B O O TH ; M cD O N ALD , 1992; AN D RAD E; RO D RIG U ES, 2002). A credita-se que a falta de co ntrole neural do s m úsculos periféricos m ediados pelo G A B A em cestódeos e trem atódeos torna a iverm ectina contra esses ineficaz (G O O D M A N ; G ILM A N , 1995). Estudo s dem on straram que a iverm ectina possui um a m argem de segurança m ultiplicada por dez em rum inantes,eqüinos e suínos (B O O TH ;M cD O N A LD , 1992).
20
A toxicidade dessa droga em cães da raça Collie já é bem conhecida. C asos isolados de toxicidade em raças com o Dober ma n Pin sher , Old Engli sh Sheep D og e Beagle , utilizando-se d oses m aiores qu e as indicadas para bovinos, tam bém foram relatados (C A M A C H O ; B IA ZZO N O , 1995; H O PK IN S,1990; PA RA D IS,1998a, b). A reação tóxica ocorrida em cães da raça Collie é atribuída a um a característica da barreira hem atoen cefálica desses anim ais que p erm ite a p assagem da iverm ectina em concentrações suficientes para estim ular a secreção do G A B A , ocasionando depressão do sistem a nervoso central (B ILL, 1993). A s reações adversas da adm inistração da iverm ectina são bem docum entadas na literatura m édico-veterinária. O s sinais de reação tóxica, quando a droga é adm inistrada oralm ente,podem ser observados em 24 horas (sendo m ais rápido quando adm inistrado por via parenteral) e consistem em : perda do controle m otor (incapacidade de m anter postura,m em bros cruzados e ataxia), letargia, fraqueza, perda de reflexos visuais, dep ressão respiratória, bradicardia, m idríase, trem ores, hipersalivação , com a e even tualm ente a m orte (M ELO et al., 1995). Im portante ressaltar qu e não há antídoto específico para a intoxicação causada pelo uso desse m edicam ento (RO D ER , 1998). Segundo Pim pão et al. (2002), não eviden ciaram alterações histopatológicas que pudessem ser diretam ente relacionadas a dan os provocado s pela iverm ectina na dose de 600 µg/kg em cães,contudo sugeriram indícios de lesões h ep áticas e renais. C om o ocorre um a divergên cia entre clínicos e patologistas clínicos sobre a toxicidade da iverm ectina em cães e a incidência do uso de iverm ectina vem aum entando, principalm ente no tratam ento de sarna sarcóptica, cuja dose recom endada tem sido de 600 µg/kg,o objetivo do presente estudo foi avaliar a existência de toxicidade da iverm ectina em cães,sem raça d efinida, decorrente d a utilização de d ose não estabelecida cien tificam ente de 600 µg/kg em cães.
Materi ai s e mé todos O exp erim ento foi realizado no Laboratório de Farm acologia e Toxicologia Veterinária, do curso de M edicina Veterinária,situado no C âm pus de São José dos Pinhais,na Pontifícia U niversidade C atólica do Paraná. Fo ram utilizados 8 cães
Rev. A cad ., C uritiba, v.3, n.4, p. 19-24, out/dez. 2005.
Aval i ação d os efeitos tox i cológicos da iver mecti n a em cães
adultos,SRD , sadios,pesando entre 7 e 13 quilos, selecionados aleatoriam ente do C anilM unicipalde C uritiba. O s cães perm aneceram nu m períod o de 30 d ias, para adaptação, no canil do C âm pus São José dos Pinhais, PU C PR, e alim entados com ração com ercial. Foram realizado s exam es coprológicos, fun do scópicos e hem ogram a em tod os os anim ais no início do experim ento. A pós todos os exam es, seis cães foram tratados,por via subcutânea, com três doses de iverm ectina (200 µg/kg cada), com intervalo de sete dias entre um a aplicação e outra, e d ois cães foram tratados com três doses de solução de N aCl 0,9% , ou seja, m antido s com o grupo con trole. To dos os anim ais foram m antidos nas m esm as condições am bientais. D urante 5 m eses após o últim o tratam ento, foram realizados m ensalm ente em todos os anim ais exam e coprológico, exam e fun doscópico e hem ogram a. A pó s este período d e acom panham ento,foram realizadas as eutanásias,segu idas por
necróp sia e exam es histopatológicos.A s eutanásias foram realizadas com o uso de thiopental sódico seguido de cloreto de potássio.O s dados laboratoriais ob tidos foram avaliados por com paração dos resultados (teste param étrico).
Resul tados e di scussão D e acordo com a Q uadro 1, pod em os observar os exam es cop ro lógicos do s anim ais ex p erim en tad os, an tes, d uran te e ap ó s três m eses de tratam en to co m iverm ectina (600 µg/ kg ) e com N aC l 0,9% . To d os os anim ais ap resen taram en dop arasitas antes do s tratam en tos, send o que os anim ais con trole con tinu aram ap resentan d o e n d o p arasitas d u ran te e ap ós o exp erim en to, no entanto, som en te dois do s an im ais tratad o s co m iverm ectina vo ltaram ap resentar en d op arasitas apó s 3 m eses de tratam en to .
QUADRO 0 1 – Exames coprológicos dos anim ais tratados com iverm ectina ( 60 0 µg/kg) e controle ( antes, durante e após 3 meses de tratamento) . Chart 01 - Coprologic exam in ation s of the ani ma ls dealt wi th i verm ectin a ( 600 µg/ kg) and have contr olled ( before, duri ng and after 3 m onths of tr eatm ent) .
Coletas
Animais
Antes
Durante
Após 3 meses
G rupo Iverm ectina
CÃ O 1
A ncylostom a caninum
———
CÃO 2
A ncylostom a caninum Trichuris vulpis Isoo spo ra canis A ncylostom a caninum Trichuris vulpis Isoo spo ra canis Trichuris vulpis A ncylostom a caninum Trichuris vulpis Isoo spo ra canis A ncylostom a caninum Isoo spo ra canis To xo cara canis
———
A ncylostom a caninum Toxocara canis A ncylostom a caninum
———
———
——— ———
——— ———
———
———
CÃ O 7
A ncylostom a caninum
CÃO 8
A n cylostom a canin um
A ncylostom a caninum Isoospora canis A n cylostom a can inu m
A ncylostom a caninum D ipylidium caninum A n cylostom a can inu m
CÃO 3
CÃO 4 CÃO 5
CÃO 6
G rupo C ontrole
Rev. A cad., C uritiba, v.3, n.4, p. 19-24, out/dez. 2005.
21
Cláud ia Tur ra Pim pão et al.
O s resultados das análises sanguíneas dos anim ais exp erim entados antes do tratam ento m ostraram resposta leucocitária significativa, evoluindo para leucocitose com neutrofilia, algu m as vezes com desvio nuclear de neutrófilos à esquerda e com eosinofilia m arcante. O s anim ais tratados com iverm ectina apresentaram m elho ra no hem ogram a e após o tratam ento o hem ogram a apresentou-se norm al. Já os anim ais pertencen tes ao grupo controle continuaram apresentando eosinofilia e n eutrofilia durante toda a exp erim entação . A o exam e fund oscóp ico, pode-se verificar, em cinco dos seis anim ais tratad os, grau s variáveis de lesões na zo na tap etal e p up ilar, send o que estas lesões caracterizam -se por hipe-
refletividad e tap etal e p or sinais de atrofia óptica, com m udan ça de coloração d a p upila. A s alterações foram observad as a p artir da segunda sem ana do tratam ento e culm inaram em 3 indivíduos,ocasionando perda da visão eviden ciad a p or au sên cia b ilateral do reflexo de p iscar à am eaça. N o exam e histop atológico, a retina d os anim ais tratad os apresen tou vacuolização d a cam ada de células gan glionares e de fibras nervo sas, variando de escassa a m oderada, em geral setorial (Figu ras 01 e 02). U m dos an im ais tratad os perdeu a visão e foi possível observar a vacu olização p or toda a exten são da retina. O s anim ais con trole não ap resentaram essas lesões o ftálm icas.
FIGURA 1 - Retina de cão adulto, vacuoliz ação da camada ganglionar e de fibr as nervosas, Hematoxilina e Eosina. Obj. 40 x Fi gur e 1 - Reti na of adu lt dog, vacuoli zati on of the gan glion layer an d nervou s staple fibers, Hem atoxi li n an d Eosin , Obj. 40x
22
Rev. A cad ., C uritiba, v.3, n.4, p. 19-24, out/dez. 2005.
Aval i ação d os efeitos tox i cológicos da iver mecti n a em cães
FIGURA 2 - Retina de cão adulto, escassa vacuolização da camada ganglionar e de fibras nervosas, Tricrômi co de M allar y, Obj. 40 x Fi gur e 2 - Reti na of adu lt dog, scar ce vacuol i zati on of th e gan glion layer a nd nervou s staple fi ber s, Tri crom ic of Malla ry, Obj. 40x
D e acordo com os resultados da histopatologia, observam os que quatro anim ais do grupo tratado com iverm ectina apresentaram hipoplasia linfóide, três anim ais apresentaram azoosperm ia e um anim al apresentou oligosperm ia, sendo que os anim ais controle não apresentaram nen hu m a dessas alterações. Em todos os anim ais do grupo tratado com iverm ectina, verificou-se m egalocitose hepática m oderada e no s anim ais con trole m egalocitose hepática leve.N enhum dos anim ais tratados com iverm ectina apresentou quadro de intoxicação aguda.
Concl usões A eficiên cia da iverm ectina no controle de en doparasitas neste estudo foi com provada, conform e B oo th; M cD on ald (1992) e A nd rade; Rod rigues (2002). D e acordo com C am pbell et al. (1983), a iverm ectina é ativa contra o s dois m aio-
Rev. A cad., C uritiba, v.3, n.4, p. 19-24, out/dez. 2005.
res filos de parasitas dos anim ais: os N em athelm inthes (verm es redondos) e o s Artropodas (insetos, carrap atos e sarnas). C linicam ente, à oftalm oscop ia, houve lesões de leve à grave,ocorrendo casos de cegueira total. A partir do décim o sexto dia de tratam en to com a iverm ectina, as alterações encontradas perm item classificá-las com o pertencentes ao tipo atrofia retiniana p rogressiva generalizada e localizada, portanto esses achados reafirm am as observações de W ouk; K avinski (1985) e W ouk et al.(1985).A s lesões m acroscóp icas da retina neste estudo foram com patíveis com as alterações histopatológicas encontradas. A m egalocitose h epática observada em todos os anim ais pode aparecer com o conseqüên cia de insulto tóxico crônico, com o já havia sido citado por Pim pão et al. (2002). H ouve um com prom etim ento reprodutivo im portante nos m acho s tratados com a iverm ectina neste estudo, tam bém relatado por Sell et
23
Cláud ia Tur ra Pim pão et al.
al. (1996) e Paradis (1998a, b). N o en tanto, D raurio et al. (1987) não observaram nenhum a alteração n a esperm atogênese, fertilidade e desem penho reprodutivo. A iverm ectina deve ser usada de m aneira criteriosa em cães, evitando usar sup erdosagens, pois a longo prazo pode ap arecer lesões oculares e alterações reprodutivas significativas.
Referênci as A N D RA D E,S.F.;RO D RIG U ES,A .S.Regras básicas para o uso de iverm ectina na clínica de p equenos anim ais. A Hora Veterinária, Porto A legre, v. 21, n. 125, p. 53-57, 2002.
M ELO , M . M .; M A RQ U ES, A . P.; V IA N A , F. A . B . A valiação das enzim as alanina-am inotransferase, asp artato-am inotran sferase, fosfatase alacalina e creatinina-fosfoquinase em cães subm etidos à adm inistração sem analde iverm ectina. Arq BrasMéd Vet Zoot. v. 47, n. 6, p. 753-761, 1995. P A R A D IS, M . Iverm ectin in sm all anim al derm atology.PartI:pharm acology and toxicology. TheCompedium,M ontreal,v.20,n.2,p.193-198, fev. 1998a. P A R A D IS, M . Iverm ectin in sm all anim al derm atology. Part II: extralab el Applications. The Compedium,M ontreal,v.20,n.4, p.459-469,fev. 1998b.
B ILL, R . Pharmacology for veterinary technicians. C alifornia: A & C hnicians, 1993.
PIM PÃ O , C . T. et al. Estudo da determ inação d e doses tóxicas de iverm ectina em cães.Rev Est Biol. C uritiba, v. 24, n. 48, p. 39-43, m aio 2002.
B O O TH , N . H .; M cD O N A LD , L.E. Farmacologia e terapêutica veterinária. 7. ed. Rio de Janeiro: G uanabara K oogan, 1992.
RO D ER,J.D .;STA IR,E.L.A n overview ofiverm ectin toxico sis. AmBVetHuman Tox .v.40,n.6,p.369370, dez. 1998.
C A M A C H O ,A .A .;B IA ZZO N O ,L.Sinus bradcardia in a C ollie dog w ith iverm ectin toxicosis. J. Vet. Res. Anim. Sci. São Paulo, v. 32, n. 4, p. 229-231, 1995.
SELL,E.H eartw orm disease:beardie B ulletin,A ugu st 19 96 . D ispo n íve l em : < h ttp :// w w w .beacon forhealth.org/heartw orm .htm >.A cesso em : 26 fev. 2002.
C A M PB ELL, W . C . et al. Iverm ectin: a potent new antiparasitic agent.Science,v. 221, p.823-8,1983.
W O U K , A . F. et al. Efeitos oculares adversos associados ao uso do iverm ectin em cães. In: CO N G RESSO B RA SILEIRO D E CLÍN ICO S V ETERIN Á RIO S D E PE Q U EN O S AN IM A IS,8.,Porto A legre, 1985. Anais... Po rto A legre:A N C LIV EP A -RS 1985.
D RA U RIO , C . P. et al. Rep roductive evaluation of m ale beagles and safety of iverm ectin. Am J Vet Res. v.48, p. 1755-1760, 1987. G O O D M A N , J.; G ILM A N , X . As bases farmacológicas da terapêutica. 8. ed. Rio de Janeiro: G uanabara K oogan, 1995. H O PK IN S,K .D .et al.Iverm ectin toxicosis in a dog. J AmVetMéd Assoc.v.197,n.1,p.93-94,jul.1990. M cCA LL,J.W .;LIN D EM A N N ,B .A .;PO RT ER ,C .A . Evaluation o f iverm ectim and m ilbem ycin o xim e efficacy against Dirofilaria immi tis infections of three and four m onths’ duration in dogs. Am J Vet Res. N ew Jersey, v. 57, n. 8, p. 1189-1196, ago. 1996.
24
W O U K ,A .F.;K A V IN SK I,L.C .C aso d e cegueira em cão ap ós o uso d e iverm ectin.In:V IIIC O N G RESSO B RA SILEIRO D E CLÍN ICO S V ETERIN Á RIO S D E PE Q U EN O S AN IM A IS, 8., Po rto A legre, 1985. Anais... Porto A legre: A N C LIV EP A -RS 1985.
Receb ido em : 16/06/2005 A provado em : 30/09/2005
Rev. A cad ., C uritiba, v.3, n.4, p. 19-24, out/dez. 2005.
