TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA
Autismo: importancia de la dismorfología en la identificación de entidades médicas asociadas Víctor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas
Introducción. Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por déficits en la comunicación e interacción social asociados a intereses restringidos y conductas estereotipadas. Considerados trastornos del neurodesarrollo, presentan una base neurobiológica reconocida. Las causas genéticas, las anomalías cromosómicas o los defectos génicos son las etiologías más frecuentemente reconocidas, seguidas por factores tóxicos y ambientales (epigenéticos). Desarrollo. Las dismorfias son alteraciones congénitas de la forma de una parte de un ser vivo, producidas durante su desarrollo, y su reconocimiento es esencial en la delineación de un síndrome o una entidad específica. En el caso de los TEA permiten diferenciar las formas primarias o idiopáticas de las secundarias o sindrómicas. En este trabajo describimos los aspectos dismorfológicos vinculados vinculados a los TEA que permitirán definir una presunción diagnóstica y orientar los estudios complementarios de acuerdo con ellos. Conclusiones. La identificación de estas entidades médicas específicas, asociadas a los TEA, es fundamental, ya que permite inferir la posible evolución, prevenir eventuales complicaciones y otorgar un asesoramiento genético adecuado. Palabras clave. Anomalías congénitas. Asesoramiento genético. Autismo. Defectos cromosómicos. Dismorfología. Dismorfología. Fenotipo. Hibridación genómica comparativa. Secuenciación de ADN.
Introducción Los trastornos del espectro autista (EA), como el retraso global del desarrollo y la discapacidad intelectual, entre otros, se consideran trastornos del neurodesarrollo en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) [1] y constituyen un verdadero desafío diagnóstico para el neuropediatra y el genetista clínico. Los EA pueden dividirse en dos grandes grupos: las formas primarias, en las cuales no se reconoce una causa específica; y las formas secundarias o sindrómicas, en las que se identifica una entidad médica asociada [2]. Estas formas secundarias pueden dividirse conforme a sus etiologías en: – Genéticas: son las generadas por anomalías cromosómicas, defectos estructurales por microdeleciones o duplicaciones (usualmente reconocidas mediante estudios cromosómicos de alta resolución, hibridación in situ fluorescente (FISH) con sondas específicas o mediante hibridación genómica comparativa por arrays) y las entidades génicas que incluyen numerosas condiciones, como los síndromes de Rett y de Angelman, el complejo esclerosis tuberosa y la neurofibromatosis I, entre otras entidades monogénicas.
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Ambientales: infecciosas (rubéola congénita), tó– Ambientales: xicas (síndrome alcohólico alcohólico fetal) y otros posibles agentes causales, como el ácido valproico, que interactúa con el genoma a través de mecanismos epigenéticos [3].
Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Prof. Dr. J.P. Garrahan. Buenos Aires, Argentina. Correspondencia: Dr. Víctor L. Ruggieri. Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Prof. Dr. J.P. Garrahan. Combate de los Pozos, 1881. CP 1245. Buenos Aires, Argentina. E-mail:
[email protected] Declaración de intereses: Los autores declaran la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo. Aceptado tras revisión externa: 23.01.17. Cómo citar este artículo: Ruggieri VL, Arberas CL. Autismo: importancia de la dismorfología en la identificación de entidades médicas asociadas. Rev Neurol 2017; 64 (Supl 1): S27-31. © 2017 Revista de Neurología
eniendo en cuenta todas estas alternativas etiológicas, es fundamental el abordaje clínico y el reconocimiento de diversos fenotipos y dismorfias, los cuales nos permitirán tener una orientación diagnóstica y una elección adecuada de los estudios complementarios que confirmarán el diagnóstico [4]. La identificación de entidades médicas específicas asociadas a los EA permitirá inferir la posible evolución, prevenir eventuales complicaciones complicaciones y facilitar un asesoramiento genético adecuado. En el proceso diagnóstico es esencial la anamnesis, la correcta y det allada evaluación clínica, con el objeto de reconocer defectos congénitos y dismorfias complejas. Las técnicas actuales en genética molecular proveen herramientas útiles para determinar diagnósticos específicos, sobre la base de una adecuada orientación clínica. En este trabajo se describen los aspectos dismorfodismorfológicos relacionados con los EA y se establece una guía para la adecuada identificación de entidades.
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Desarrollo
Otras definiciones de utilidad – Deformaciones: se refiere a la forma o posición
Los EA se diferencian en formas primarias o idiopáticas de las formas secundarias, en las que el autismo es parte de un cuadro más complejo de etiología definida, o síndrome específico. El reconocimiento de las formas secundarias requiere un entrenamiento exhaustivo en síndromes dismórficos o malformativos, para lo cual es necesario definir la terminología utilizada en las descripciones de dichas entidades. El médico debe estar familiarizado con la denominación correcta y su uso adecuado para cada variante morfológica encontrada [5,6]. A continuación definiremos los di versos tipos de malformaciones, analizando además sus características e importancia para la identificación de un síndrome específico.
de una parte del cuerpo debida a fuerzas mecánicas aberrantes, que distorsionan una estructura corporal normalmente formada. – Disrupciones: anomalías morfológicas congénitas no progresivas debidas a la interrupción en la formación de una estructura con un programa de desarrollo normal. – Displasia: hace referencia a un defecto intrínseco de los elementos celulares propios de un tejido [5,6].
Definiciones Malformación congénita
Se dice de la que está presente en el nacimiento: – Malformación o anomalía mayor. Anomalía que se produce durante la embriogenia (entre las semanas 3-12 de gestación) y que afecta la función, forma o estética de un sector anatómico definido, que requiere usualmente una reparación quirúrgica (disrafismos, cardiopatías congénitas, gastrosquisis, onfalocele, fisura del labio alveolopalatina) [5,6]. Normalmente está presente en menos del 3% de los recién nacidos, en forma aislada o asociada con otras malformaciones o dismorfias debidas al mismo factor etiológico, en cuyo caso recibe el nombre de síndrome dismórfico o malformativo. – Malformaciones o anomalías menores. Son defectos presentes en forma aislada en menos del 4% de los recién nacidos. Se definen como características o rasgos morfológicos inusuales, que no constituyen, per se, problemas médicos o estéticos serios ‒plagiocefalia, braquicefalia, orejas bajas o rotadas, pocitos ( pits) preauriculares, ojos almendrados, epicantos, mancha de Brushfield, micrognatia, pliegue palmar único, entre otros‒. ienen especial valor cuando reconocemos tres o más de ellas en un niño, ya que éste presentará 3-5 veces más posibilidades de tener alguna malformación mayor asociada, la cual estamos obligados a descartar [5,6]. Estas anomalías deben diferenciarse de las variantes comunes, que poseen una prevalencia poblacional mayor del 4%, que representan características propias de una determinada etnia o un rasgo familiar [5,6].
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La incidencia global de malformaciones en los recién nacidos se estima en el 2-3%, y supera el 10% en los recién nacidos fallecidos al nacer y más del 50% cuando el óbito ocurre precozmente en el embarazo [5]. Se han reconocido más de 7.000 síndromes genéticos hasta la actualidad. Dado que muchos de ellos presentan retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual o autismo, es necesario que el neuropediatra esté familiarizado con ellos para, junto a los estudios clínicos y de laboratorio que permitirán su diagnóstico, inferir sus aspectos evolutivos y otorgar el asesoramiento genético. En el estudio de pacientes con EA se requiere especial atención en la recogida de datos de la historia personal, pre y perinatal, los antecedentes familiares, el examen clínico detallado, incluyendo la antropometría de los parámetros de crecimiento de peso, talla, perímetro cefálico y demás elementos anatómicos comparables con datos de tablas específicas, en relación con la edad, el origen y el sexo. Es necesaria la evaluación del fenotipo cognitivo y conductual, que puede en ocasiones ayudar en la delineación del síndrome específico [7]. Se debe hacer especial énfasis en el estudio de los hallazgos clínicos, discriminando la presencia de dismorfias que permitan en primera instancia determinar un fenotipo normal de un fenotipo con características diferentes, no esperables en relación con su carga genética familiar. eniendo en cuenta todos estos datos, podremos en muchas oportunidades orientarnos hacia una entidad específica, ya sea cromosómica, génica o secundaria a factores teratógenos. Plataformas digitales como Genetest, OMIM, Orphanet, Face2Gene y Phenomizer pueden contribuir a este proceso, aunque la carga de datos debe ser muy meticulosa y precisa a fin de poder orientar la búsqueda de forma correcta [8-13]. La evaluación del fenotipo consiste en el análisis de cada uno de los elementos anatómicos que conforman el macizo craneofacial, el torso, el dorso y
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Trastornos del espectro autista
los miembros, haciendo especial hincapié en las proporciones y en su conformación. Quizás la región más descrita sea el macizo craneofacial, por el número de puntos anatómicos que la conforman. Éstos se analizarán en forma individual y también de modo ‘gestáltico’. Hay muchos síndromes que presentan una facies que en su con junto es fuertemente orientadora del diagnóstico. Ambos aspectos son los que usualmente utilizan algunas aplicaciones informatizadas, en las que comparan los rasgos del paciente en estudio respecto de modelos o fotos cargados en sus archivos, y pueden relacionar estos parámetros entre sí, dando una aproximación diagnóstica. La selección de estudios genéticos suele hacerla el médico genetista clínico, ya que hoy día contamos con una diversidad de estudios muy grande y cada caso debe analizarse de forma especial, a fin de lograr un diagnóstico de certeza, evitando estudios no informativos, costosos tanto en lo económico como en el desgaste emocional que conllevan. Estos estudios incluyen, en orden de complejidad y de acuerdo con la orientación clínica, el cariotipo bandeado convencional, el de alta resolución, la FISH para regiones específicas en la s que se requiere frente a un diagnóstico de presunción muy fuerte, la amplificación con sondas dependientes de ligandos para regiones subteloméricas, estudios moleculares para genes específicos ( MECp2, X frá gil, PTEN, UBE3A, NRXN1, NLGN1, NLGN2, etc.) o grupos de genes candidatos para una condición específica, como el síndrome de Noonan y las condiciones afines que presentan heterogeneidad genética ( PTPN11, SHOC2, KRAS, SOS1, SOS2, RAF1, NRAS, CBL, BRAF, RIT1, LZTR1 y MAP2K1) o el complejo esclerosis tuberosa (TSC1 y TSC2 para la hamartina y la tuberina), entre otros [4]. Cuando no tengamos una orientación diagnóstica clara, el estudio por hibridación genómica comparativa (HGC) por arrays con variación del número de copias y el polimorfismo de nucleótidos simples serán las técnicas de elección, especialmente si el paciente presenta retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual o epilepsia en asociación con el EA [4]. La existencia de malformaciones cerebrales y de epilepsia aumentará las probabilidades de determinar algún defecto estructural cromosómico relacionable con los hallazgos clínicos del paciente. Si el estudio de HGC no resulta informativo, se cuenta con la posibilidad de usar la secuenciación directa de exones o incluso del genoma completo (WGS), que podrán determinar la causa del trastorno en un mayor porcentaje de los casos [14,15].
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omaremos algunos ejemplos prácticos que pueden ser útiles para generar una línea de pensamiento frente a niños con EA sindrómicos: – Niña con retraso madurativo moderado, retraso del lenguaje, trastorno del sueño, EA, hipoplasia mediofacial (anomalía menor), cara redonda y chata (anomalía menor), sordera de conducción, esotropía (anomalía menor), displasia del esmalte dentario (anomalía menor), mandíbula prominente (anomalía menor). Presunción diagnóstica: síndrome de Smith-Magenis. Cariotipo: normal. Estudio específico: el HGC detecta una deleción de 3 Mb en la región 17p11.2 compatible con el diagnóstico de Smith-Magenis. Condición usualmente esporádica sin riesgo aumentado de recurrencia en hermanos, salvo que alguno de los padres presente una anomalía cromosómica estructural equilibrada que haya producido el evento [16]. – Niño con hipotonía neonatal + retraso global del desarrollo + signos de autismo + dismorfias menores + reflujo gastroesofágico, infecciones respiratorias recurrentes, convulsiones, trastornos del sueño, hipoplasia del cuerpo calloso (malformación mayor). Orientación diagnóstica: síndrome de Phelan McDermid. Cariotipo: normal. Confirmación de deleción 22q13 por el HGC (síndrome de Phelan McDermid o síndrome de genes contiguos que abarca al gen SHANK3 relacionado con el fenotipo de EA). Condición usualmente esporádica, con bajo riesgo de recurrencia en hermanos [17]. – Niño con blefarofimosis (malformación menor) + epicanto inverso (malformación menor) + ptosis palpebral (malformación menor) + retraso de crecimiento intrauterino + retraso global del desarrollo + EA compatible con síndrome de blefarofimosis y epicanto inverso. Deben orientarse dos tipos de estudios que pueden responder a diversos mecanismos y bases genéticas. Cariotipo: deleción 3p25 de novo (detectada mediante cariotipo de alta resolución o HGC, dependiendo del tamaño de la deleción) [18]. Estudio molecular: síndrome de Ohdo debido a una mutación del gen KAT6B, autosómico recesivo (identificado por secuenciación del gen específico, por secuenciación de Sanger). Riesgo de repetición del 25% [19]. – Cardiopatía congénita conotroncal (malformación mayor) + discapacidad intelectual + anomalía auricular (malformación menor) + sordera (malformación mayor) + defecto inmunológico + fenotipo conductual característico + signos de EA. Impresión diagnóstica: síndrome velocardiofacial.
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Estudio recomendado: cariotipo AR/FISH: deleción 22q11.21 (esporádica o en raros casos familiar) [20]. – Niña con cardiopatía congénita (malformación mayor) + sindactilia entre los dedos de las manos y los pies (malformación menor) + facies peculiar + bloqueo cardíaco con Q prolongado + hipoglucemia intermitente + inmunodeficiencia + EA. Orientación diagnóstica: síndrome de imothy. Estudio molecular: mutación en CACNA1C detectable por una secuenciación de Sanger o eventualmente secuenciación directa de exones de una copia del gen específico, evidente de síndrome de imothy. Condición usualmente esporádica, merece la pena estudiar a los padres a fin de determinar casos oligosintomáticos [21]. – Hermanos varones con cataratas y microcórnea (malformaciones mayores) + discapacidad intelectual + conductas evasivas + autismo + dientes en destornillador (malformación menor) + estereotipias. Cuadro compatible con síndrome de Nance-Horam. Cariotipo: normal. HGC: normal. Estudio que se debe realizar ante la presunción diagnóstica: secuenciación directa de exones que detecta mutación en el gen NHS en el cromosoma Xp22. Síndrome de Nance-Horam ( mesiodens-cataract syndrome ). Condición recesiva ligada a X (riesgo del 50% para los hermanos varones y del 50% para las hermanas que serán portadoras) [22]. Como se puede apreciar en todos estos ejemplos, los datos clínicos pueden cobrar un valor importante en el momento de presumir una entidad y de ese modo orientar los estudios que correspondan y contribuyan a obtener un diagnóstico específico. Sin embargo, a pesar de la gran variedad de estudios, un 40-50% de los pacientes continúa aún sin poder ser encuadrado en forma específica. Se estima que estos casos pueden ser producto de mutaciones génicas aún no reconocidas o de factores ambientales no registrados, así como de la combinación de factores genéticos y ambientales que actúan de forma conjunta [23]. Aldridge et al [24] enfocaron sus estudios al análisis antropométrico y al reconocimiento de dismorfias faciales en niños con EA idiopáticos, en quienes encontraban ciertos rasgos faciales dismórficos de modo variable. Jerarquizaron la detección de algunas de estas características faciales y establecieron un algoritmo diagnóstico sistematizado que se validó adecuadamente [19]. Mediante este estudio lograron dividir dos grupos con aspectos dismórficos faciales diferenciales: uno de ellos con
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variantes dismórficas significativas, que estaban asociadas a mayor afectación cognitiva, mayor ocurrencia de regresión, menor índice de macrocefalia, menor riesgo de recurrencia familiar y peor pronóstico evolutivo; y un segundo grupo con menor número de rasgos dismórficos, que se asociaba a mejor nivel intelectual, síndrome de Asperger, menor grado de EA, menor índice de regresión, ma yor carga genética familiar y mejor pronóstico evolutivo [19]. Estos estudios demuestran que el análisis del fenotipo del paciente resulta necesario tanto en el estudio y encuadre de las formas primarias o idiopáticas como en las formas secundarias o sindrómicas.
Conclusiones Los EA requieren el estudio sistematizado por parte del neuropediatra y el genetista clínico entrenado en dismorfología, que permita en conjunto diferenciar las formas puras o primarias de las secundarias o en asociación a un síndrome. En ocasiones, evaluar evolutivamente a un paciente permite identificar nuevos síntomas que en un inicio no estaban presentes. Estudios específicos posibilitan llegar a un diagnóstico etiológico en más del 50% de los casos, que habilita a establecer un posible pronóstico, determinar el mejor control evolutivo y terapéutico, y ofrecer a la familia un correcto asesoramiento genético. Considerar a todos los pacientes con EA como parte de un conjunto único es un error frecuente que nos aleja de la posibilidad del diagnóstico más certero y, desde luego, de reconocer su verdadera causalidad y pronóstico. Este concepto es esencial, ya que sólo a partir de evaluaciones clínicas, cognitivas, conductuales y morfológicas se podrán ponderar datos en forma homogénea que se vinculen con los aspectos neurobiológicos en forma precisa, mejorando el porcentaje de casos con diagnóstico etiológico, lo que permitirá además una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos implicados. Bibliografía
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Autism: the importance of dysmorphology in the identification of associated medical conditions Introduction. Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by deficits in communication and social interaction, associated with restricted interests and stereotyped behaviors. Considered as a neurodepelopment disorders, they present a recognized neurobiological basis. Genetic causes as chromosomes abnormalities, or genetic defects are the most recognized etiologies, followed by the environmental factors. Development. Dysmorphia are congenital alterations of the shape of a part of a living being, produced during its development. Their recognition is essential in delineating a syndrome or a specific entity. In the case of ASD, is possible to differentiate primary or idiopathic forms, from secondary or syndromic ones. In this work we describe the dysmorphological aspects related to ASD that will allow us to define a diagnostic presumption and guide the complementary studies according to them. Conclusions. The identification of these specific medical entities, associated with ASDs is fundamental since it allows inferring the possible evolution, preventing eventual complications and granting adequate genetic counseling. Key words. Array comparative genomic hybridization. Autism. Chromosome abnormalities. Congenital abnormalities. Dismorphic disorders. DNA sequencing phenotype. Genetic counselling.
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