BAB IV MANUFAKTUR DAN QC
4.1. Aspek-aspek CPOB yang Terkai Pr!ses Pr!"#ksi
Vial injeksi Dimerkaprol merupakan sediaan steril, jadi aspek-aspek CPOB yang terkait proses produksi sediaan steril antara lain: 1. Mana Manaje jeme men n Mut Mutu u 2. Pers ersonalia anya personil dalam jumla! ter"atas yang diperlukan "ole! "erada di area "ersi!# !al ini penting k!ususnya pada proses aseptis. $nspeksi dan penga%asan !endakla! dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area "ersi!. Personil yang "ekerja di area "ersi! "ersi! dan steril steril !endakla! dipili! se&ara seksama untuk memastikan memastikan "a!%a mereka dapat diandalkan untuk "ekerja dengan penu! disiplin dan tidak mengidap suatu suatu penyakit penyakit atau atau dalam dalam kondis kondisii kese!at kese!atan an yang yang dapat dapat menim" menim"ulk ulkan an "a!aya "a!aya pen&emaran mikro"iologis ter!adap produk, serta mendapat pelati!an teratur dalam "idang yang "erkaitan dengan pem"uatan produk steril yang "enar. anya personil yang "er%enang yang "ole! memasuki area "angunan dan 'asilitas dengan akses ter"atas. Pakaian ruma! dan pakaian kerja reguler !endakla! tidak di"a%a masuk ke dalam kamar ganti pakaian yang "er!u"ungan dengan ruang "er-(elas B dan C. )ntuk tiap personil yang "ekerja "ekerja di (elas *+B, *+B, pakaian kerja steril disterilk disterilkan an atau disani disanitas tasii dengan dengan memadai memadai !endakl !endakla! a! disedi disediaka akan n untuk untuk tiap tiap sesi sesi kerja. kerja. arung arung tangan !endakla! se&ara rutin didisin'eksi selama "ekerja. Masker dan sarung tangan !endakla! diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja. *rloji, kosmetika dan per!iasan !endakla! tidak dipakai di area "ersi!. Personil yang memasuki area "ersi! atau area steril !endakla! mengganti dan mengenakan pakaian k!usus yang juga men&akup penutup kepala dan kaki. Pakaian ini tidak "ole! melepaskan serat atau "a!an partikulat dan !endakla! mampu mena!an partikel yang dilepaskan ole! tu"u!.
Pakaian ini !endakla! nyaman dipakai dan agak longgar untuk mengurangi gesekan. Pakaian ini !anya "ole! dipakai di area "ersi! atau area steril yang rele/an. Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adala! se"agai "erikut: (elas D: 0am"ut - dan jika rele/an janggut !endakla! ditutup. Pakaian pelindung reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu !endakla! dikenakan. Perlu diam"il tindakan pen&ega!an yang sesuai untuk meng!indarkan kontaminasi yang "erasal dari "agian luar area "ersi!. (elas C: 0am"ut dan jika rele/an janggut dan kumis !endakla! ditutup. Pakaian model terusan atau model &elana-"aju, yang "agian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki le!er tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai !endakla! dikenakan. Pakaian kerja ini !endakla! tidak melepaskan serat atau "a!an partikulat. (elas *+B: Penutup kepala !endakla! menutup seluru! ram"ut serta jika rele/an janggut dan kumis# penutup kepala !endakla! diselipkan ke dalam le!er "aju# penutup muka !endakla! dipakai untuk men&ega! penye"aran per&ikan. Model terusan atau model &elana-"aju, yang "agian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki le!er tinggi$ !endakla! dikenakan. endakla! dipakai sarung tangan plastik atau karet steril yang "e"as ser"uk dan penutup kaki steril atau didisin'eksi. )jung &elana !endakla! diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan "aju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian pelindung ini !endakla! tidak melepaskan serat atau "a!an partikulat dan mampu mena!an partikel yang dilepaskan dari tu"u!. . Bangunan dan 3asilitas emua "angunan dan 'asilitas !endakla!, sedapat mungkin, didesain untuk men&ega! personil, yang melakukan penga%asan atau pengendalian, masuk "ila tidak diperlukan. *rea (elas * dan B !endakla! didesain se!ingga semua kegiatan dapat diamati dari luar. Di area "ersi!, semua permukaan yang terpapar !endakla! !alus, kedap air dan tidak retak untuk mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel atau mikro"a dan untuk memungkinkan penggunaan "erulang "a!an pem"ersi! dan "a!an disin'ektan. )ntuk mengurangi akumulasi de"u dan memuda!kan pem"ersi!an
!endakla! tidak ada "agian yang sukar di"ersi!kan dan lis yang menonjol, rak, lemari serta peralatan !endakla! dalam jumla! ter"atas. al-!al lain meliputi: •
Pintu !endakla! didesain untuk meng!indarkan "agian yang tersem"unyi dan sukar di"ersi!kan# pintu sorong !endakla! di!indarkan karena alasan terse"ut.
•
•
False ceilings !endakla! disegel untuk men&ega! pen&emaran dari ruang di atasnya. Pipa dan saluran serta sarana pendukung lain !endakla! dipasang dengan tepat se!ingga tidak menim"ulkan tempat tersem"unyi yang sukar di"ersi!kan.
•
Bak &u&i dan drainase !endakla! dilarang di area (elas *+B. Di area lain, penyekat udara !endakla! dipasang di antara mesin atau "ak &u&i dan drainase.
•
0uang ganti pakaian !endakla! !anya digunakan untuk personil dan tidak digunakan untuk lalu lintas "a!an, %ada! dan peralatan.
•
Pintu-pintu ruang penyangga udara !endakla! tidak di"uka se&ara "ersamaan. istem interlock atau sistem peringatan /isual dan+atau audio !endakla! dioperasikan untuk men&ega! le"i! dari satu pintu ter"uka pada saat yang "ersamaan.
•
Pasokan udara yang disaring !endakla! dapat menjaga per"edaan tekanan positi' dan aliran udara ke area sekelilingnya yang "erkelas ke"ersi!an le"i! renda! pada seluru! kondisi 4operasional5 dan !endakla! dapat mem"ilas area terse"ut dengan e'ekti'. 0uang "erse"ela!an dengan kelas ke"ersi!an yang "er"eda !endakla! mempunyai per"edaan tekanan "erkisar 16 - 17 pas&al nilai a&uan.
•
endakla!
di"uktikan
"a!%a
pola
aliran-udara
tidak
menim"ulkan
risiko
pen&emaran. •
istem peringatan !endakla! tersedia untuk mengindikasikan kegagalan pasokan udara. $ndikator per"edaan tekanan udara !endakla! dipasang di antara area di mana !al terse"ut sangat penting. Per"edaan tekanan udara ini !endakla! di&atat se&ara teratur atau didokumentasikan.
•
u!u dan kelem"a"an ruangan !endakla! dijaga pada tingkat yang tidak menye"a"kan personil "erkeringat se&ara "erle"i!an dalam pakaian kerjanya.
•
8antai "er"a!an "eton dengan dilapisi epoksi atau poliuretan untuk ruang produksi, k!usus daera! steril dan kelas 9.
•
8angit-langit "er"a!an "eton yang di&at dengan "a!an poliakrilik, enamel polimer tinggi atau epoksi untuk daera! steril, daera! pengola!an dan pengisian aseptik, atau panel logam yang di&at dengan powder coating , anodized aluminium, atau "aja ta!an karat untuk daera! steril.
•
(inerja dari istem ata )dara se&ara keseluru!an !endakla! dikuali'ikasi untuk sarana pem"uatan produk steril selama minimum 7 !ari "erturut-turut yang memenu!i persyaratan dalam status nonoperasional.
ata 8etak 0uang Produksi teril dengan Proses *septis
ata 8etak 0uang Produksi teril dengan Proses terilisasi *k!ir
0ekomendasi istem ata )dara untuk iap (elas (e"ersi!an
;. Peralatan Ban "erjalan tidak "ole! menem"us sekat yang mem"atasi area (elas * atau B dengan ruang proses yang mempunyai standar ke"ersi!an le"i! renda!, ke&uali "an "erjalan terse"ut dapat se&ara terus-menerus disterilkan misal melalui tero%ongan sterilisasi. edapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril !endakla! dipili! supaya dapat disterilisasi se&ara e'ekti' dengan menggunakan uap, atau panas kering atau metode lain. Peralatan, 'iting dan sarana lain, sejau! memungkinkan, !endakla! diran&ang dan dipasang sedemikian rupa se!ingga
kegiatan, pera%atan dan per"aikan dapat dilaksanakan dari luar area "ersi!. $nstalasi pengola!an dan sistem distri"usi air !endakla! didesain, dikonstruksi dan dira%at untuk menjamin agar air yang di!asilkan memenu!i persyaratan mutu yang sesuai. endakla! dilakukan /alidasi dan pera%atan teren&ana ter!adap semua peralatan. Ba!an inert yang digunakan untuk "agian peralatan yang "ersentu!an dengan "a!an a%al, produk antara atau produk rua!an "erupa "aja ta!an k arat *$$ 1< atau 1< 8 8 = low carbon mengandung antara lain krom 1< 1> ?, nikel 16 1; ? dan moli"den 2 ? dengan atau tanpa elektropolis, ataupun "a!an inert lain seperti silicon, dan chrome alloy. )ntuk pen&u&ian dan pem"ersi!an dianjurkan menggunakan lap "e"as serat. 7. anitasi dan igiene anitasi area "ersi! sangatla! penting. *rea terse"ut !endakla! di"ersi!kan se&ara menyeluru! sesuai program tertulis. Bila menggunakan disin'ektan !endakla! memakai le"i! dari satu jenis. Pemantauan !endakla! dilakukan se&ara "erkala untuk mendeteksi perkem"angan galur mikro"a yang resisten. Dengan mempertim"angkan e'ekti/itasnya yang ter"atas, lampu ultra/iolet !endakla! tidak digunakan untuk menggantikan disin'ektan kimia%i. Disin'ektan dan detergen !endakla! dipantau ter!adap &emaran mikro"a. Disin'ektan dan deterjen yang digunakan untuk area (elas * dan B !endakla! disterilkan se"elum digunakan. <. Produksi a. Pengola!an endakla! dilakukan tindakan pen&ega!an untuk mengurangi pen&emaran pada seluru! ta!ap pengola!an termasuk ta!ap se"elum proses sterilisasi. )ntuk meng!indarkan penye"aran partikel dan mikro"a se&ara "erle"i!an, kegiatan dalam area "ersi!, terutama saat "erlangsung proses aseptis, !endakla! di"atasi dan gerakan personil !endakla! terkendali, !ati-!ati dan sistematis. u!u dan kelem"a"an lingkungan !endakla! tidak tinggi se!ingga mengganggu kenyamanan aki"at si'at pakaian yang dikenakan.
Cemaran mikro"a "a!an a%al !endakla! minimal. pesi'ikasi "a!an a%al !endakla! men&akup persyaratan kandungan mikro"a "ila ke"utu!an untuk itu tela! ditunjukan melalui !asil pemantauan. @ada! dan "a!an yang dapat mem"entuk partikel !endakla! di"atasi jumla!nya di dalam area "ersi! dan disingkirkan saat proses aseptis sedang "erlangsung. $nter/al antara pen&u&ian dan pengeringan serta sterilisasi
komponen,
%ada!
dan
peralatan
maupun
antara sterilisasi
dan
penggunaannya !endakla! sesingkat mungkin dan di"eri "atas %aktu yang sesuai dengan kondisi penyimpanan ter/alidasi. Aarak %aktu antara a%al pem"uatan larutan dan sterilisasi atau 'iltrasi melalui 'ilter mikro"a !endakla! sesingkat mungkin. a!ap pengola!an komponen, %ada! produk rua!an dan peralatan !endakla! di"eri identitas yang "enar. emua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk menyelimuti produk !endakla! dile%atkan melalui 'ilter penyaring mikro"a. Bioburden !endakla! dipantau se"elum proses sterilisasi. 9'ikasi dari suatu prosedur "aru !endakla! di/alidasi. ". terilisasi emua proses sterilisasi !endakla! di/alidasi. )ntuk mendapatkan sterilisasi yang e'ekti', semua "a!an !arus di&akup dalam penanganan yang dipersyaratkan dan proses !endakla! didesain untuk memastikan !al ini dapat di&apai. endakla! ada suatu &ara yang jelas untuk mem"edakan antara produk yang suda! disterilkan dan yang "elum. Catatan sterilisasi atau salinannya !endakla! tersedia untuk tiap siklus sterilisasi. Catatan ini !endakla! disetujui se"agai "agian dari prosedur pelulusan "ets. &. Penyelesaian Produk teril Penutupan
%ada!
!endakla!
di/alidasi
dengan
metode
yang
sesuai.
Pen&engkeraman crimping tutup alumunium !endakla! dilakukan segera setela! stopper ditutupkan pada /ial. (arena alat yang digunakan untuk men&engkeramkan tutup alumunium pada /ial dapat menye"arkan sejumla! "esar partikel, maka alat terse"ut !endakla! diletakkan di tempat terpisa! dan dilengkapi dengan sistem peng!isap udara yang memadai. Penutupan /ial dengan tutup alumunium dapat
dilakukan se"agai proses aseptis dengan menggunakan tutup alumunium yang disterilkan atau se"agai proses !igienis di luar lingkungan aseptis. . Penga%asan Mutu )ji sterilitas yang dilakukan ter!adap produk jadi !endakla! dianggap !anya se"agai "agian ak!ir dari rangkaian tindakan pengendalian untuk memastikan sterilitas dari produk. )ji sterilitas ini !endakla! di/alidasi untuk produk yang "erkaitan. ampel yang diam"il untuk pengujian sterilitas !endakla! me%akili keseluru!an "ets, tetapi se&ara k!usus !endakla! men&akup sampel yang diam"il dari "agian "ets yang dianggap paling "erisiko ter!adap kontaminasi. >. $nspeksi Diri, *udit Mutu dan *udit Persetujuan Pemasok . Penanganan (elu!an er!adap Produk dan Penarikan 16. Dokumentasi 11. Pem"uatan dan *nalisis Berdasarkan (ontrak 12. (uali'ikasi dan Validasi
Pem"uatan produk steril !endakla! dilakukan di area "ersi!, memasuki area ini !endakla! melalui ruang penyangga udara untuk personil dan+atau peralatan dan "a!an. *rea "ersi! !endakla! dijaga tingkat ke"ersi!annya sesuai standar ke"ersi!an yang ditetapkan dan dipasok dengan udara yang tela! mele%ati 'ilter dengan e'isiensi yang sesuai.
(ondisi 4operasional5 dan 4nonoperasional5 !endakla! ditetapkan untuk tiap ruang "ersi!. (eadaan 4nonoperasional5 adala! kondisi di mana 'asilitas tela! terpasang dan "eroperasi, lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada personil. (ondisi 4operasional5 adala! kondisi di mana 'asilitas dalam keadaan "erjalan sesuai modus pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumla! tertentu personil yang sedang "ekerja. Pada pem"uatan produk steril di"edakan ; (elas ke"ersi!an:
(elas *: Eona untuk kegiatan yang "erisiko tinggi, misal Fona pengisian, %ada! tutup karet, ampul dan /ial ter"uka, penyam"ungan se&ara aseptis. )mumnya kondisi ini di&apai dengan memasang unit aliran udara laminar laminar air flow di tempat kerja. istem udara laminar !endakla! mengalirkan udara dengan ke&epatan merata "erkisar 6,< 6,7; m+detik nilai a&uan pada posisi kerja dalam ruang "ersi! ter"uka. (eadaan laminar yang selalu terjaga !endakla! di"uktikan dan di/alidasi. *liran udara seara! "erke&epatan le"i! renda! dapat digunakan pada isolator tertutup dan kotak "ersarung tangan. (elas B: )ntuk pem"uatan dan pengisian se&ara aseptis, (elas ini adala! lingkungan latar "elakang untuk Fona (elas *. (elas C dan D: *rea "ersi! untuk melakukan ta!ap proses pem"uatan yang mengandung risiko le"i! renda!. K%A&IFIKA&I RUAN' B(R&I) DAN &ARANA UDARA B(R&I)
0uang "ersi! dan sarana udara "ersi! diklasi'ikasikan sesuai dengan 9G $O 1;<;;1. (lasi'ikasi !endakla! di"edakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan pada saat operasional. Aumla! maksimum partikulat udara yang diper"ole!kan untuk tiap (elas ke"ersi!an adala! se"agai "erikut:
)ntuk tujuan klasi'ikasi Fona (elas *, perlu diam"il sampel udara minimum 1 m per lokasi pengam"ilan sampel. )ntuk (elas * klasi'ikasi partikulat udara adala! $O ;.> ditentukan ole! "atas jumla! partikel dengan ukuran H 7,6 Im. )ntuk (elas B nonoperasional klasi'ikasi partikulat udara adala! $O 7 untuk kedua ukuran partikel. )ntuk (elas C, klasi'ikasi partikulat udara adala! $O untuk nonoperasional dan $O > untuk operasional. )ntuk (elas D nonoperasional, klasi'ikasi partikulat udara adala! $O >. )ntuk tujuan klasi'ikasi, metodologi 9G+$O 1;<;;-1 menjelaskan jumla! lokasi minimal untuk pengam"ilan sampel udara dan /olume sampel "erdasarkan "atas ukuran partikel ter"esar "agi (elas ke"ersi!an terkait serta metode untuk menge/aluasi data yang terkumpul.
. )ntuk tujuan klasi'ikasi !endakla! dipakai alat peng!itung partikel porta"el dengan selang pendek untuk pengam"ilan sampel, karena akan terjadi presipitasi yang tinggi dari partikel H7,6 Im apa"ila
menggunakan sistem pengam"ilan sampel dari jarak jau! yang menggunakan selang yang panjang. Pada sistem aliran udara unidirectional !endakla! digunakan sample heads isokinetis.
>. (lasi'ikasi saat operasional dapat dilakukan selama kegiatan rutin, proses simulasi atau selama pelaksanaan media fill karena diperlukan simulasi pada kasus ter"uruk untuk tujuan klasi'ikasi ini. 9G $O 1;<;;-2 mem"erikan in'ormasi tentang &ara melakukan pengujian untuk mem"uktikan pen&apaian se&ara "erkesinam"ungan klasi'ikasi ke"ersi!an yang ditetapkan.
AIR
<. *ir yang dipakai untuk mem"uat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem distri"usinya !endakla! selalu dikendalikan untuk menjamin "a!%a spesi'ikasi yang sesuai di&apai tiap pengoperasian.
. *ir yang digunakan untuk 'ormulasi !endakla! diperlakukan se"agai "a!an a%al. 8i!at Ba" < Butir <.>.
>. *ir untuk $njeksi (WFI) !endakla! diproduksi melalui &ara penyulingan atau &ara lain yang akan meng!asilkan mutu yang sama.
. *ir untuk $njeksi (WFI) !endakla! diproduksi, disimpan dan didistri"usikan dengan &ara yang dapat men&ega! pertum"u!an mikro"a, misal disirkulasi dengan konstan pada su!u di atas 6JC.
>6. *ir untuk $njeksi (WFI) !endakla! disimpan dalam %ada! yang "ersi!, steril, nonreakti', nona"sorpti', nonaditi' dan terlindung dari pen&emaran.
>1. um"er air, peralatan pengola!an air dan air !asil pengola!an !endakla! dipantau se&ara teratur ter!adap pen&emaran kimia%i, "iologis dan, "ila perlu, ter!adap &emaran endotoksin untuk menjamin agar air memenu!i spesi'ikasi yang sesuai dengan peruntukannya. asil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan !endakla! didokumentasikan.
>2. *lat perekam !endakla! digunakan untuk memantau su!u penyimpanan. Conto! kegiatan yang dapat dilakukan di "er"agai kelas: (elas * C D (elas * C D
Conto! kegiatan untuk produk dengan sterilisasi ak!ir Pengisian produk, "ila ada risiko di luar ke"iasaan Pem"uatan larutan, "ila ada risiko di luar ke"iasaan. Pengisian produk. Pem"uatan larutan dan penyiapan komponen untuk proses pengisian selanjutnya. Conto! kegiatan pem"uatan se&ara aseptis Pem"uatan dan pengisian se&ara aseptis Pem"uatan larutan yang akan disaring Penanganan komponen setela! pen&u&ian
