I.
Tipos de Ação dos Fármacos 1. Estru Estrutura tura e atividad atividade e Estruturalmente inespecíficos
Ação biológica do fármaco não depende diretamente da sua estrutura química Depende das propriedades físico-químicas do fármaco: solubilidade, pKa, poder oxi-redutor Motivos que comprovam esta teoria: Ação biológica diretamente relacionada à sua atividade at ividade termodinâmica atuam em doses elevadas Estruturas diferentes produzem efeitos semelhantes Alterações pequenas na estrutura química não produzem alterações acentuadas na ação biológica
o o o
Estruturalmente específicos
o
Ação biológica do fármaco decorre essencialmente de sua estrutura química. Estrutura química do fármaco adapta-se à estrutura 3D dos receptores = complexo fármaco-
receptor Fatore Fatoress determ determina inante ntes: s: reativ reativida idade de química química,, forma, forma, tamanh tamanho, o, dispos disposiçã içãoo estereo estereoquím química ica da molécula e distribuição dos grupos funcionais, ressonância, efeitos indutivos, distribuição eletrônica e ligações com receptores. Motivos que comprovam esta teoria: Ação Ação biológ biológica ica do fármac fármacoo não depend dependee apenas apenas da ativida atividade de termodi termodinâm nâmica ica são eficientes em concentrações menores Características estruturais em comum produzem efeitos semelhantes
o
o
Pequenas variações na estrutura química resultam em efeitos significativos na ação biológica antagonistas o
II.
agonistas e
Propriedades Físico-químicas x Atividade farmacológica 1. Parâmetros de solubilidade
Solubilidade Coeficiente de partição Tensoatividade Grupos polares e apolares em equilíbrio (anfifílicos) tensão superficial Usados como detergentes, umectantes, dispersantes, espumantes e emulsificantes Desorganizam as membranas celulares, causam hemólise e são adsorvidos por ptn´s: contraindicado o uso interno o o o
o o o o
Não-iônicos
o
Em preparações farmacêuticas orais: como solubilizantes Catiônicos
o
o o
Uso tópico: desinfetante da pele esterilizante de instrumentos Aniônicos Anfóteros: grupo hidrofílico catiônico e aniônico
2. Parâmetros eletrônicos empíricos
Relacionados à introdução de grupos substituintes Medem os efeitos eletrônicos na interação fármaco-receptor
Grau de dissociação pKa
o
Equação de Henderson-Hasselbalch pKa = pH + log [RCOOH] [RCOO-] pKb = pH + log [RNH3+]
Ácidos fracos = pKa alto Bases fracas = pKa baixo pH desempenha papel importante da atividade biológica: ácidos mais ativos em pH baixo e bases em pH mais alto
o o
o
Ionização
Fármacos ionizados: do grau de ionização promove da atividade biológica Fármacos não-ionizados: grau de ionização promove da atividade biológica grau de ionização: hidrossolubilidade e lipossolubilidade ( absorção e [ ] tecidos ricos em gorduras) Em geral: atravessam na forma não-dissociada e agem na forma ionizada
o
o o
o o
Motivos:
Membranas celulares são ionizadas Hidratação dos íons aumenta seus volumes:
poros
3. Parâmetros eletrônicos semi-empíricos
Parâmetros energéticos que representam capacidade de doar ou de receber elétrons Parâmetros energéticos que representam a reatividade de uma porção especial da molécula Parâmetros estruturais como carga eletrônica e momento dipolo da molécula
4. Parâmetros estéricos
Forma e tamanho do substituinte introduzido na molécula : efeito intramolecular
III. Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos Introdução de grupos nas moléculas de fármacos produzem dois efeitos: estéricos e eletrônicos Alteram a reatividade química e disposição espacial da molécula do fármaco e; modificam a intensidade da ação biológica Atividade biológica requer reatividade química e propriedades físico-químicas ótimas Grupos quimiofuncionais e biofuncionais
IV.
Aspectos estereoquímicos dos fármacos 1. Complementaridade entre fármaco e receptor o o
o o o
Receptor de natureza protéica: estrutura rígida Necessidade de possuir conformação complementar à do receptor > complementaridade: > especificidade e atividade Alterações na molécula: alterações na estabilidade do complexo fármaco-receptor Interação depende: Distribuição de carga eletrônica no fármaco e no receptor Conformação do fármaco e do receptor Atividade depende: Estereoquímica da molécula Distância entre átomos e grupos Distribuição e configuração eletrônica
2. Estereoquímica dos fármacos
Diferenças na distribuição de isômeros no organismo Diferenças nas propriedades da interação fármaco-receptor Diferenças na adsorção dos isômeros à superfície do receptor
3. Distâncias interatômicas 4. Distribuição eletrônica
V.
Receptores de fármacos 1. Conceito o o o
VI.
Características Alta potência: atuam em [ ] baixas Especificidade química Especificidade biológica: diferenças na ação em diferentes locais do organismo
Interações fármaco-receptor 1. Tipos de ligação o
o
Ligações fracas: iônicas, polares, ligações de H, hidrofóbicas e Van der Waals (tempo limitado) Ligação covalente efeitos irreversíveis ou prolongados
efeitos reversíveis
VII.
Teoria da ação dos fármacos 1. Teoria da ocupação
Efeito farmacológico diretamente proporcional ao numero de receptores ocupados pelo fármaco Depende da [ ] fármaco e do nº de receptores Efeito máximo: ocupação de todos os receptores Compreende 2 etapas: ligação e produção do efeito Para produzir o efeito o fármaco tem que possuir afinidade e atividade intrínseca (eficácia) Capacidade do fármaco de produzir um efeito Agonistas e antagonistas: possuem afinidade Antagonistas: não possuem atividade intrínseca Principal deficiência: não explica o mecanismo de ação dos fármacos em nível molecular (porque um fármaco age como agonista e outro como antagonista no mesmo receptor)
2. Teoria da charneira
Agonista desloca o antagonista do sítio receptor segundo a lei da ação das massas 2 centros no receptor: específico (crítico) e inespecífico (não-crítico) Fixação do agonista e do antagonista com o centro específico através de ligações fracas + antagonista liga-se por interações hidrofóbicas e forças de Van der Waals ao centro inespecífico Competição no centro específico Especificidade estérica também ajuda
3. Teoria da velocidade
Ativação dos receptores é proporcional ao número total de encontros do fármaco com o receptor por unidade de tempo Não exige a formação de um complexo estável Atividade farmacológica depende da velocidade de associação-dissociação Cada associação fornece um quantum de estímulo para produção do efeito biológico Agonistas: Va e Vd rápidas (Vd > Va) Antagonistas: Va é rápida. Vd é lenta Base experimental: antagonista antes de causar bloqueio produz um breve efeito estimulante Agonistas (Vd alta), agonistas parciais (Vd intermediária) e antagonistas (Vd baixa) Teoria da dissociação: alternativa Vd depende da capacidade do fármaco de perturbar a estrutura protéica secundária do receptor
4. Teoria do encaixe induzido
O substrato induz alterações conformacionais em enzimas: o centro ativo da enzima é flexível
(elástico)
Efeito biológico decorre da ativação/desativação de enzimas através de mudanças na estrutura
terciária
Acomodação topográfica e eletrônica dinâmica A ligação da primeira molécula acelera a ligação das demais
5. Teoria da perturbação macromolecular
Aplicação da teoria do encaixe induzido a algumas classes de fármacos As interações fármaco-receptor obedecem à lei da ação das massas Formação do complexo fármaco-receptor é acompanhada de variação da energia livre Complexação se deve a modificações químicas no receptor por força das energias vibracional e
eletrônica o o o
As alterações conformacionais ativam o receptor Dois tipos de perturbação podem ocorrer durante a complexação: Perturbação conformacional específica: adsorção de moléculas relacionadas ao substrato (agonistas) Perturbação conformacional inespecífica: adsorção de outras moléculas (antagonistas) Agonista e antagonista parcial: dois tipos Explica fenômenos moleculares
VIII. Mecanismo de ação dos fármacos 1. Ação sobre enzimas o o
o o
Ativação ou inibição de enzimas Inibição reversível ou irreversível Inibição competitiva (centro catalítico) e não-competitiva (sítio diferente) Inibição alostérica: semelhança estrutural do antimetabólito com o metabólito (substrato) Dissociação do complexo enzima-substrato Enzimas alostéricas: centro alostérico inibidores com estruturas não semelhantes alteração conformacional afinidade do substrato com o centro catalítico
Enzima A Metabólito A
Metabólito B Enzima B
Metabólito D
Metabólito C Enzima C
2. Ação sobre a função gênica
Atuar sobre a síntese de ácidos nucléicos: precursores (MTX) ou na polimerização dos nt´s
(cloroquina) Atuar sobre a síntese protéica: cloranfenicol, estrpetomicina, neomicina, tetraciclinas
3. Ação sobre o metabolismo o o
o o
o o o
o o
Antagonismo químico Interação do antagonista com o agonista Complexo inerte ou com atividade Antagonismo funcional Entre dois agonistas Atuam sobre o mesmo sistema enzimático produzindo funções diferentes Antagonismo fisiológico entre dois agonistas atuam em sistemas diferentes Ex: insulina e glucagon, Ach e adrenalina Antagonismo metabólico Semelhança estrutural entre metabólito e antagonista Afinidade pelo mesmo receptor
o o
Produz efeitos diferentes Ex: antimetabólitos (MTX, fluoruracil, alopurinol)
4. Agentes quelantes
Formação de quelatos Destruição de microorganismos Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar seus efeitos biológicos Retirada de metais indesejados Ex: intoxicação Quelantes: ácido salicílico, ácido edético, oxina, epinefrina, histamina, isoniazida, NE, tetraciclinas, tiouracil, dimercaprol e penicilamida o o
5. Ação sobre membranas celulares
Anti-sépticos (clorexidina) e antibióticos poliênicos (anfotericina B e nistatina) Ação sobre os sistemas de transporte
