Antimicrobianos. Consideraciones para su uso en pediatría.pdf

Dr. José Luis García Sánchez Especialista de II grado en Pediatría Profesor Consultante de Pediatría del ISCM de Camagüey

Dr. Francisco A. Varona Rodríguez Especialista de II grado en Pediatría Instructor de Pediatría del ISCM Camagüey

Catalogación Editorial Ciencias Médicas García Sánchez, José Luis. Antimicrobianos: consideraciones para su uso en Pediatría / José Luis García Sánchez, Francisco A. Varona Rodríguez. -La Habana, Editorial Ciencias Médicas, 2009. 132 p. : gráf., tab.

QV 350 1.Antibióticos / uso terapéutico 2. Agentes Antibacterianos / uso terapéutico 3. Farmacorresistencia Microbiana 4. Pediatría I. Varona Rodríguez, Francisco A.

Edición: Lic. Daisy Bello Álvarez Diseño, emplane e ilustraciones: DI. José Manuel Oubiña González Emplane: Xiomara Segura Suárez

© José Luis García Sánchez, Francisco Alberto Varona Rodríguez, 2009 © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2009

ISBN 978-959-212-477-6

Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle 23 No. 117 e/ N y O, Edificio Soto, 2do. piso, El Vedado, Plaza de la Revolución, La Habana, CP: 10400, Cuba. Correo electrónico: [email protected] Teléfonos: 838 3375 832 5338

Autores principales Dr. José Luis García Sánchez Especialista de II grado en Pediatría. Profesor Consultante de Pediatría del ISCM.Máster en Atención Integral al niño. Servicio de enfermedades respiratorias. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. Francisco Alberto Varona Rodríguez Especialista de II grado en Pediatría. Instructor de Pediatría del ISCM Diplomado en Terapia Intensiva Pediátrica y en Emergencias Médicas.Máster en Atención Integral al niño.Servicio de enfermedades respiratorias Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Colaboradores Dr. Luis Bastián Manso Especialista de II grado en Anatomía Patológica. Auxiliar del ISCM Jefe del Servicio de Anatomía Patológica.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. Héctor Céspedes Rodríguez Especialista de I grado en Pediatría y de II grado en Medicina Intensiva y Emergencias. Instructor del ISCM. Servicio de Terapia Intensiva Quirúrgica.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey.

Dr. Juan Iglesias Solís Especialista de II grado en Otorrinolaringología. Profesor Asistente del ISCM. Jefe del servicio de Especialidades Quirúrgicas.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Cecilia Guerrero Soler Especialista de II grado en Pediatría. Auxiliar y Consultante. Máster en Atención integral al niño. Servicio de Terapia Intensiva Quirúrgica. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. Eduardo Espinosa del Risco Especialista de I grado en Pediatría. Profesor Asistente del ISCM. Cátedra de Pediatría.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Ivette Prince Martínez Especialista de I grado en Pediatría y de I grado en Medicina Intensiva y Emergencias.Servicio de Terapia Intensiva Polivalente. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Yanet Loret de Mola Bueno Especialista de I grado en MGI y de I grado en Medicina Intensiva y Emergencias Servicio de Terapia Intensiva Polivalente.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Sacha B. García Fernández Especialista de I grado en Radiología e Imagenología.Hospital Provincial Docente Manuel Ascunce Domenech de Camagüey. Dra. Rebeca Escobar Casas Especialista de II grado en Nefrología. Profesora Titular de Pediatría y Consultante del ISCM. Servicio de Nefrología. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Mariela Mayo Nápoles Especialista de I grado en Nefrología. Instructora del ISCM. Servicio de Nefrología.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey.

Dr. Pedro Bueno Rodríguez Especialista de I grado en Ortopedia. Instructor del ISCM Servicio de Ortopedia.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Esther Llanos Padrón Especialista de II grado en Pediatría.Profesora Asistente del ISCM. Servicio de Enfermedades Digestivas.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. José Raúl Sánchez Aguilar Especialista de II grado en Cirugía Pediátrica.Servicio de Cirugía Pediátrica. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. Lowis Moreno Pena Especialista de I grado en Pediatría y en Medicina Intensiva y Emergencias. Instructor del ISCM. Servicio de Terapia Intensiva Pediátrica Polivalente Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. Deybis Sánchez Miranda Especialista de II grado en Pediatría.Instructor del ISCM. Diplomado en Terapia Intensiva Pediátrica. Servicio de Oncología. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. Eduardo Pedroso Filiberto Especialista II grado en Cardiología. Auxiliar del ISCM Servicio de Cardiología.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Ofelia Figueredo Mendoza Especialista de I grado en Pediatría. Instructora del ISCM. Servicio de Enfermedades Respiratorias.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. Sergio Rodríguez Téllez Especialista de I grado en Pediatría. Instructor del ISCM. Servicio de Misceláneas.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey.

Dra. Elizabeth Hernández Moore Especialista de II grado en Cirugía Pediátrica. Auxiliar del ISCM. Servicio de Cirugía Pediátrica.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. José Carlos Bueno Rodríguez Especialista de II grado en Cirugía Pediátrica. Profesor Asistente del ISCM. Servicio de Cirugía Pediátrica.Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dra. Clara Gallo Borrero Especialista de I grado en Pediatría y de I grado en Medicina Intensiva y Emergencias. Departamento de Calidad. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey. Dr. José L. Ramírez Lana Especialista de II grado en Cardiología. Auxiliar del ISCM. Servicio de Cardiología. Hospital Provincial Docente Manuel Ascunce Domenech de Camagüey. Téc. Marisol Esquivel Zayas Departamento de Informática. Hospital Pediátrico Provincial Docente de Camagüey.

A los niños del mundo y especialmente a los niños cubanos

Los antimicrobianos son en muchos casos toda la parte visible de un problema profundo El autor

Prefacio La lucha del hombre contra las infecciones es tan antigua, como la propia existencia como especie. En el papiro de Ebers, 1 500 años a.n.e. se menciona la aplicación en las heridas infestadas de: la película de hongo producida por la madera de los barcos, el raspado de las paredes húmedas de las iglesias y el pan mohoso. La milenaria cultura china también posee referencias a tratamientos similares utilizando la cáscara enmohecida de la soya. Sin embargo, siglos enteros tuvieron que transcurrir para que comenzaran a emerger los basamentos científicos que justificaran tales aplicaciones. No es hasta el siglo XIX cuando empiezan a realizarse los grandes descubrimientos microbiológicos a partir del desarrollo del microscopio. Un nuevo y desconocido mundo comienza a aparecer ante nuestros ojos. Tras casi 20 siglos de desconocimiento, 2 centurias han cambiado el panorama mundial y los gérmenes, en aquellos momentos desconocidos, se han revelado como los principales verdugos de la humanidad. A la par de la enorme cadena de descubrimientos microbiológicos que se desató, se tensó la también cadena de su clasificación y la búsqueda de formas eficaces de combatirlos. En todo este tiempo, la carrera ha sido constante, larga y azarosa. A la par del desarrollo de las cada vez más potentes drogas antibacterianas surgidas para erradicar a estos microorganismos patógenos, ellos desarrollaron complicados mecanismos para resistirlas, inutilizarlas y vencerlas con mucha más eficacia que la demostrada por el hombre para encontrar nuevos productos para combatirlos. Hoy, el futuro es incierto en esta lucha y los gérmenes muestran mayores

posibilidades de victoria. El ser humano se enfrenta a una lucha por su existencia y su arma más eficaz no está en sofisticados laboratorios, ni en complejas reacciones químicas, está en su racionalidad para utilizar eficientemente las armas que hasta hoy posee en esta lucha: los antimicrobianos. Hablar de época posantibiótica, podría significar hablar de época poshumana. El problema de la resistencia bacteriana está planteado y, lo más preocupante, es que crece cada día más. Es necesario salvar uno de los más grandes logros de la medicina: el descubrimiento y posterior desarrollo de las drogas antimicrobianas. Esto pudiera significar salvar la propia existencia. Con preocupación por este fenómeno y por la aparente frivolidad que al uso de los antimicrobianos se le daba en este medio, un reducido grupo de profesionales de la medicina comenzó a adentrarse en el estudio de este apasionante tema. Ya hace casi 10 años, los iniciadores de aquella iniciativa, encabezados por el Profesor Dr. José Luis García Sánchez, concibieron la idea de poner en manos de los colegas de profesión un texto que contribuyera a utilizar de forma más adecuada las drogas antimicrobianas. En este tiempo, muchos otros colegas se fueron uniendo a esta tarea. Primero surgió un boceto de libro que recogía elementos generales necesarios para comprender las bases de la terapéutica antimicrobiana. Era una amplia revisión de los temas afines que podía dotar a los médicos de ciertos elementos necesarios. Luego, se comenzaron a percatar de que, si bien era cierto que existía infinidad de literatura al respecto, lo que sí no se poseía era una política coherente, científica y oportuna para utilizar estas drogas y ya, en esos momentos, se sufrían los embates de la resistencia creciente. Es entonces que surge esta idea, y la acción concreta de un colectivo que se unió para hacer nacer este manual de Buenas Prácticas para el uso de los antimicrobianos en el hospital que hoy se pone en sus manos, ahora más amplio y actualizado y que se sabe podrán utilizar para un mejor trabajo con los pacientes. Se espera que sirva de utilidad para encauzar estos esfuerzos y conocimientos en esta lucha, solo así se podrán sentir satisfechos del esfuerzo realizado. LOS AUTORES

Contenido SECCIÓN I CAPÍTULO 1

Generalidades de la terapéutica antimicrobiana/ 1

Orígenes de la quimioterapia antimicrobiana/ 3 Definiciones/ 3 Clasificación/ 4 Mecanismos de acción de los antimicrobianos/ 6 Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared celular del gérmen/ 7 Antimicrobianos que inhiben la síntesis proteica a nivel ribosomal/ 11 Antimicrobianos que inhiben la permeabilidad de la membrana celular/ 12 Antimicrobianos que afectan la síntesis de ácidos nucleicos/ 13

Bibliografía/ 14 CAPÍTULO 2

Resistencia antimicrobiana/ 15

Origen de la resistencia antimicrobiana/ 16 Plásmidos de resistencia/ 16 Betalactamasas/ 17 Clasificación de las betalactamasas según perfil de sustrato/ 18

Transposones/ 24 Resistencia a los antimicrobianos/ 26 Resistencia a antimicrobianos en Cuba/ 32

Bibliografía/ 33

CAPÍTULO 3

Laboratorio de Microbiología y enfermedades infecciosas/ 34

Cultivo de microorganismos/ 36 Pruebas de sensibilidad del microorganismo/ 38 Pruebas serológicas/ 39 Bibliografía/ 39 CAPÍTULO 4

Política de uso de antimicrobianos/ 41

Aspectos a evaluar en el uso de un tratamiento antimicrobiano/ 43 Factores dependientes del agente causal/ 43 Factores dependientes del antimicrobiano/ 44 Factores dependientes del hospedero/ 47

Causas de fracaso del tratamiento antimicrobiano/ 48 Bibliografía/ 48 SECCIÓN II

CAPÍTULO 5

Antimicrobianos en las unidades de terapia intensiva pediátrica/ 49

Elementos de la infección nosocomial en los niños/ 50 Elementos a considerar para el tratamiento antibacteriano empírico/ 50 Protocolos de tratamiento antimicrobiano frente a las infecciones relacionadas con catéter/ 50 Definiciones/ 50 Factores de riesgo/ 51 Etiología/ 51

Protocolos de tratamiento antimicrobiano frente a las neumonías bacterianas graves en UTIP/ 53 Clasificación y etiología/ 53

Factores a evaluar en la neumonía intrahospitalaria para un tratamiento antimicrobiano/ 54 Protocolos de tratamiento antimicrobiano en las meningoencefalitis bacterianas agudas/ 57 Definiciones/ 57 Etiología/ 59 Tratamiento/ 59

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente neutropénico severo/ 60 Asociación de antimicrobianos/ 61


Antimicrobianos en las infecciones respiratorias agudas/ 65 Clasificación/ 65 Etiología/ 66 Factores de riesgo/ 67

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con rinofaringitis infecciosa aguda/ 67 Definición/ 67 Etiologia/ 67 Complicaciones/ 68 Manejo del paciente/ 68

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con faringoamigdalitis aguda/ 69 Definición/ 69 Clasificación/ 69 Complicaciones/ 71

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con otitis media/ 71 Definiciones/ 73 Etiología/ 73 Clasificación/ 74 Factores de riesgo/ 74 Complicaciones/ 74

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con sinusitis/ 74 Definición/ 75 Complicaciones/ 75 Factores predisponentes/ 75 Etiología/ 75

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con crup infeccioso/76 Definición/ 76

Etiología/ 76

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con bronquitis/ 80 Definición/ 80 Etiología/ 80 Conducta terapéutica/ 80

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con neumonía aguda leve o moderada/ 80 Definición/ 81 Clasificación/81 Tratamiento empírico de la neumonía/ 82


Antimicrobianos en las infecciones cardiovasculares/ 87

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con endocarditis/ 87 Definición/ 87 Etiología / 88

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con pericarditis/ 89 Etiología/ 90

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con fiebre reumática/ 91 Definición/ 91 Etiología/ 91 Períodos clínicos de la enfermedad/ 92


Antimicrobianos en las infecciones gastrointestinales/ 95 Definiciones/ 95 Etiología/ 95 Clasificación funcional/ 96 Complicaciones/ 96 Signos de mal pronóstico/ 98


Antimicrobianos en las infecciones del tracto urinario/ 103 Definición/ 100 Etiología/ 100 Clasificación/ 101 Tratamiento/ 101


Antimicrobianos en la patología infecciosa diversa del niño/ 104

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en la tuberculosis infantil (TB)/ 105 Definición/ 105 Bases para el tratamiento/ 106

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en la fibrosis quística (FQ)/ 108 Etiología/ 109 Bases del tratamiento de las infecciones respiratorias en la fibrosis quística/ 110


Antimicrobianos en la patología ortopédica del niño/ 112 Etiología/ 112

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con artritis séptica/ 112 Definición/ 112 Etiología/ 113 Fuentes de la infección/ 113

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con osteomielitis hematógena aguda/ 113 Definición/ 113 Etiología/ 114 Fuentes de la infección/ 114


Antimicrobianos en la profilaxis de la cirugía pediátrica/ 116

Definiciones/ 116 Etiología/ 116


Antimicrobianos en las afecciones dermatológicas/ 121

Predisponentes a las infecciones de la piel/ 121 Características de las enfermedades dermatológicas en pediatría/ 121 Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el niño con infecciones dermatológicas/ 122 Definición/ 122 Etiología/ 122 Clasificación/ 122 Prevención/ 122

Bibliografía/ 124 EPÍLOGO

Antimicrobianos del futuro/ 125

BASES GENERALES PARA EL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

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GENERALIDADES DE LA TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA Dr. Francisco A. Varona Rodríguez Dr. José Luis García Sánchez

La constante lucha del hombre contra una gran cantidad de microorganismos ha sido enfrentada, desde tiempos inmemoriales por alcanzar cada día mejores niveles de salud. Muchos de estos microorganismos son potencialmente mortales. La guerra sin cuartel contra estos gérmenes ha llegado hasta estos días, a pesar de contar en el arsenal terapéutico con innumerables drogas capaces de destruir, o al menos reducir, poblaciones celulares patógenas hasta un tamaño tal que puedan ser controladas por los mecanismos inmunitarios del hospedero. El descubrimiento, desarrollo y aplicación clínica de los antimicrobianos es considerado como uno de los mayores avances en el campo de la terapéutica ya que permitió un cambio radical en la morbimortalidad de las enfermedades infecciosas. Sin embargo, la síntesis de esta gran cantidad de antimicrobianos, sobre todo en las últimas décadas, ha introducido un nuevo y preocupante problema: el significativo incremento de la resistencia antimicrobiana. Los gérmenes se han vuelto resistentes a muchos de los agentes destinados a combatirlos como resultado de cambios en sus cromosomas, o mediante el intercambio de material genético. Pero el hombre no cesa en su empeño de salir victorioso en este nuevo frente de batalla. El éxito del tratamiento en las enfermedades infecciosas es el resultado de un complejo proceso que depende de la interacción de numerosos factores relacionados entre sí que son: 1. Por el microorganismo causal: a) Tipo de microorganismo. b) Sensibilidad a los antimicrobianos. c) Resistencia microbiana. d) Cinética del crecimiento. 3

2. Por el antimicrobiano: a) Familia o grupo farmacológico. b) Espectro antimicrobiano. c) Farmacocinética. d) Dosificación. e) Duración del tratamiento. f) Farmacodinamia. g) Eficacia/seguridad/costo. h) Asociaciones. 3. Por el hospedero: a) Localización de la infección. b) Condiciones del foco infectante. c) Problemas terapéuticos especiales como: - Fisiológicos (edad, gestación, lactancia). - Patológicos (traumatismos o procedimientos invasivos que alteran los sistemas defensivos naturales del organismo, inmunodepresión, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, gravedad de la infección, etc.). Una de las grandes estrategias de la industria farmacéutica moderna es la creación de fármacos que actúen bloqueando la resistencia creciente de los microorganismos frente a los antimicrobianos, ya sea mediante inhibidores de betalactamasas (IBL), la creación de nuevas moléculas o la modificación de las ya existentes. En todos los casos el objetivo es impedir la actividad de estas enzimas responsables de la resistencia. Las investigaciones centran hoy sus propósitos en la búsqueda del antibiótico ideal, el cual tendría que responder favorablemente a un grupo de características entre las que se encuentran: 1. Farmacodinámicas: - Poseer actividad bactericida frente a la mayor cantidad posible de agentes patógenos. - Ser estable frente a las betalactamasas. - No poseer efectos colaterales importantes sobre sistemas orgánicos; pero de presentarse estos efectos, sean mínimos. 2. Farmacéuticas: - Estar disponibles en formas líquidas. - Poseer un gusto agradable. - Que puedan ser administrados con los alimentos. 3. Farmacocinéticas - Poseer una vida media prolongada. - Buena penetración en los fluidos corporales manteniendo concentraciones requeridas para inhibir la replicación bacteriana - Que no sea metabolizado, ya que cuando esto ocurre puede participar en interacciones medicamentosas. 4

- Que sea eliminado a escala renal, a través del filtrado glomerular. - Poseer escasa toxicidad. 4. Económicas - Costo accesible para el paciente. La búsqueda no ha concluido; los objetivos están trazados, los recursos están disponibles, la inteligencia humana trabaja a toda capacidad. Con todo ello se puede vislumbrar el futuro. Una vez más la batalla por la vida está planteada y no cabe dudas que el hombre saldrá airoso, pero aún quedan obstáculos por vencer. El conocimiento humano debe transmitirse de generación en generación, los avances y logros que se alcanzan deben ser puestos a disposición de todos y no en manos de unos pocos, la inteligencia debe ser dedicada a controlar y no a crear nuevos y poderosos gérmenes en sofisticados laboratorios. Solo así se vencerá en esta guerra, a muerte, por la vida. Por todo esto cobra vital importancia la actualización constante de los médicos, que deben estar familiarizados con todos estos aspectos.

Orígenes de la quimioterapia antimicrobiana Uno de los conceptos que revolucionó el pensamiento científico y abrió las puertas al desarrollo actual de la quimioterapia antimicrobiana moderna fue la formulación por Paul Ehrlich de los principios de la toxicidad selectiva en la primera década del siglo XX. El demostró que existían sustancias capaces de resultar nocivas para un parásito e inocuas para el hospedero y condujo experimentos con los arsenicales que, además de considerarse el primer triunfo importante de la quimioterapia, permitió el reconocimiento inicial de las relaciones específicas que se producen entre los parásitos y las drogas. Sobre este principio fundamental de toxicidad selectiva se basa la terapia antimicrobiana para destruir una población celular patógena (bacterias, hongos, protozoarios, etc.) o reducirla a un tamaño tal que pueda ser controlada por los mecanismos inmunitarios del hospedero.

Definiciones Los antimicrobianos que son capaces con su acción de destruir estas poblaciones y por tanto provocar la lisis y muerte del germen son denominados bactericidas; los que inhiben el crecimiento bacteriano y por tanto reducen las poblaciones celulares patógenas son considerados bacteriostáticos. Actualmente se plantea el inicio de la era de la quimioterapia antimicrobiana en 1935, con el surgimiento de las sulfonamidas, y de la antibioticoterapia con el uso de la penicilina, descubierta por Alexander Fleming desde 1929. Inicialmente estas drogas fueron aisladas de filtrados de medios en los cuales los hongos productores habían crecido. Al pasar los años y como consecuencia del desarrollo de otras ciencias, se ha llegado a la modificación biosintética de 5

moléculas. Es por esto que anteriormente a los medicamentos utilizados para combatir infecciones se les denominaba indistintamente como antibióticos cuando eran obtenidos a partir de microorganismos naturales y quimioterápicos cuando eran producidos a través de la síntesis química. No obstante y para evitar errores conceptuales se les denominó antimicrobianos a los medicamentos de origen natural, semisintéticos o sintéticos, utilizados para poder suprimir el crecimiento de los microorganismos y eventualmente producir su muerte.

Clasificación de los antimicrobianos Las drogas antimicrobianas están constituidas por clases muy diversas de compuestos y a menudo se clasifican en grupos o familias atendiendo a estas características (Tabla 1). Por otro lado, también es usual encontrar clasificaciones que los dividen atendiendo a su espectro antibacteriano, según el efecto de su acción (Tabla 2), según su mecanismo de acción sobre las bacterias (Tabla 3), según su estructura química, etc. Por tal motivo es difícil determinar cuál de ellas es la ideal, pero lo cierto es que cada una aporta una información básica de importancia para su conocimiento y utilización. Tabla 1. Clasificación de los antimicrobianos por grupos o familias I. Aminociclitoles II.Aminoglucósidos III.Betalactámicos a) Penicilinas · Bencilpenicilinas · Aminopenicilinas · Isoxazoxilpenicilinas · Carboxipenicilinas b) Cefalosporinas · 1era generación · 2da generación · 3era generación · 4ta generación c) Carbapenémicos d)Monobactámicos e) Inhibidores de betalactamasas (IBL) IV. Diaminopiridinas V. Estreptograminas VI. Fenicoles VII. Fosfomicinas VIII. Fusidanos

espectinomicina estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, dibekacina, netilmicina.

penicilina G (Cristalina, procaínica, benzatínica), fenoximetilpenicilina ampicilina, amoxicilina oxacilina, cloxacilina, meticilina, nafcilina carbenicilina, ticarcilina, · Ureidopenicilinas azlocilina, mezlocilina, piperacilina, alpacilina cefalexina, cefazolina, cefalotina, cefadroxil cefamandol, cefonocid, cefoxitín, cefuroxime cefotetán, cefotaxime, ceftazidima, ceftriaxone cefepime, cefpirome imipenem, meropenem aztreonam, carumonam, tigemonan ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam trimetropina, metioprima, pirimetamina pristinamicina, virginamicina, quinopristina/ dalfopristina cloranfenicol, tianfenicol fosfocina, fosmidomicina ácido fusídico

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IX. X. XI. XII.

Glicopéptidos Licosaminas Imidazoles Macrólidos

XIII. Nitroimidazoles XIV. Nitrofuranos XV. Nucleótidos antivirales XVI. Polienos XVII. Polipéptidos XVIII. Quinolonas · 1era generación · 2da generación · 3era generación XIX. Rifamicinas XX. Sulfonas XXI. Sulfonamidas

XXII. Tetraciclinas

vancomicina, teicloplanina, ramoplanina lincomicina, clindamicina miconazol, ketoconazol, fluconazol eritromicina, oleandomicina, josamicina, roxitromicina, azitromicina, claritromicina metronidazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol nitrofurantoína, nitrofurazona, furazolidona aciclovir, vidarabina, citarabina, zidovudina nistatina, anfotericín B polimixina B, colistina, bacitracina ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina, ácido pipemídico ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, enoxacina temafloxacina, difloxacina, lomefloxacino rifamicina, rifampicina, rifaxcimen dapsone sulfacetamida, mafenida, sulfasalacina, ftalil sulfatiazol, sulfadiacina, sulfisoxazol, sulfimetoxazol, sulfadoxine clortetraciclina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina

Tabla 2. Clasificación de los antimicrobianos según su acción 1. Bactericidas: - Betalactámicos - Aminoglucósidos - Glicopéptidos - Rifamicinas - Quinolonas - Cotrimoxazol - Fosfomicina - Nitrofuranos 2. Bacteriostáticos: - Fenicoles - Lincosamidas - Macrólidos - Tetraciclinas - Sulfamidas

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Tabla 3. Clasificación según el espectro de acción antibacteriano 1. Principalmente contra gérmenes Gram positivos: - Bencilpenicilinas - Cefalosporinas de 1era generación - Glicopéptidos - Macrólidos - Lincosamidas - Rifamicinas - Bacitracina - Acido fusídico 2. Principalmente contra gérmenes Gram negativos: - Aminoglucósidos - Monobactámicos - Polimixinas 3. De amplio espectro. - Aminopenicilinas - Carboxipenicilinas - Ureidopenicilinas - Cefalosporinas de 2da, 3era y 4ta generación - Carbapenémicos - Fenicoles - Quinolonas - Cotrimoxazol - Tetraciclinas 4. Contra gérmenes anaerobios. - Penicilinas - Cefoxitina - Carbapenémicos - Metronidazol - Fenicoles - Macrólidos - Lincosamidas

Mecanismos de acción de los antimicrobianos Siguiendo los principios enunciados por Ehrlich, un agente antimicrobiano ideal debe mostrar toxicidad selectiva. Realmente este término es relativo. Lo frecuente es que se presente una droga que, en una concentración determinada sea tolerable para el hospedero pero que pueda dañar al agente infectante. Este principio se entiende claramente al analizar los mecanismos de acción que utilizan los antimicrobianos para actuar sobre los agentes infecciosos. Las drogas antimicrobianas aprovechan las características diferenciales existentes entre las células de los agentes causales de la infección y las del hospedero (Fig.1.1). 8

Los sitios diana o receptores donde los antimicrobianos ejercen su acción pueden ser estructuras celulares o reacciones bioquímicas esenciales para el agente infeccioso, blancos que no existen en la célula del mamífero, o que si existen, son menos vulnerables que los del microorganismo.

Fig. 1.1. Mecanismos de acción de los antimicrobianos.

Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared celular del gérmen Las bacterias, tanto Gram positivas como Gram negativas presentan una configuración anatómica bastante similar. Sus principales estructuras están cubiertas por la pared celular, muy necesaria para ellas ya que la concentración osmótica interna de la célula bacteriana es varias veces mayor que la existente en el líquido tisular de los mamíferos; por lo que si esta estructura no existiera, los microorganismos rápidamente estallarían y morirían. Mientras vive una bacteria, su pared celular está siendo constantemente sintetizada en algunas zonas y en otras, simultáneamente, está siendo lisada por enzimas autolíticas (acetilmuramiclasas) lo que le permite a la célula renovar su estructura y experi9

mentar la división. Si esta síntesis se detiene, se rompería el equilibrio existente, pudiendo mantenerse la lisis y originar la producción de formas deficientes de pared (los protoplastos) que experimentan lisis en un medio no protegido osmóticamente. La pared celular está compuesta de una capa de péptido glicán que es un heteropolímero de estructura tridimensional con 2 cadenas, consistentes en unidades alternantes de 2 aminoazúcares: la N-acetilglucosamida (NAG) y el ácido N-acetilmurámico (NAM) que se unen por pequeñas cadenas peptídicas. Como resultado de este entrecruzamiento, queda una macromolécula que da estabilidad y rigidez mecánica a la bacteria permitiéndole soportar la presión osmótica. Una de las diferencias estructurales entre los gérmenes Gram positivos y negativos es precisamente la configuración de su pared celular. La capa de péptido glicán de las bacterias Gram negativas es más delgada que en los gérmenes Gram positivos, por encontrarse rodeada de una membrana externa de fosfolípidos, lipopolisacáridos y proteínas; cosa que no sucede en los Gram positivos en los que la capa de lípidos es más gruesa. Estos componentes de la pared celular de las bacterias (Fig. 1.2), juegan un papel importante en el desencadenamiento de la respuesta inflamatoria, ya que ellos son capaces de desencadenarla y producir la liberación de los mediadores químicos de la inflamación, aunque ya el germen haya sido destruido por la acción de los potentes antimicrobianos con que se cuenta en la actualidad.

Fig. 1.2. Componentes de la pared celular de las bacterias Gram + y Gram-. 10

La biosíntesis del péptido glicán involucra 30 enzimas y se divide en 3 etapas fundamentales: 1. Primera etapa: Ocurre en el citoplasma y tiene como producto al nucleótido PARK. En ella se unen las unidades primarias de pentapéptidos. Esta etapa es inhibida por la D- cicloserina que interrumpe la última reacción de la misma: la racemización de la L-alanina y condensación catalítica por la D-ala-D-ala sintetasa, en consecuencia la bacteria no posee los elementos formativos básicos para elaborar la pared. 2. Segunda etapa: Involucra la unión del nucleótido PARK con el uridin-difosfato-acetilglucosamida para formar cordones lineales de material de la pared celular llamados péptidos glicanos los que deben atravesar la membrana celular y disponerse en la creciente pared. En esta etapa se separa la unidad completa de la membrana fosfolipídica citoplasmática. Esta reacción es inhibida por la vancomicina. 3. Tercera etapa: Incluye la reacción de transpeptidación que ocurre por fuera de la membrana citoplasmática y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas para formar una estructura de rigidez creciente, similar a una red de pescadores. A este nivel de la biosíntesis actúan los betalactámicos, al inhibir la enzima transpeptidasa, encargada de este proceso, iniciando así los eventos que llevan a la muerte y lisis de la bacteria. Este proceso es aprovechado por los antimicrobianos que actúan a este nivel para ejercer su acción la cual, por supuesto, es diferente ya sea Gram positivo o Gram negativo. De esta forma los antimicrobianos que actúan inhibiendo la síntesis de esta pared, llevarán a cabo su acción en dependencia si el germen es Gram negativo o positivo, atendiendo precisamente a las diferencias existentes en la pared de los mismos. En las bacterias Gram positivas, los antimicrobianos que logran evadir las betalactamasas, penetran la pared a través de los poros de la misma alcanzando el espacio periplasmático, donde se unen a las proteínas fijadoras de penicilinas (PFP) (Fig.1.3). Estas PFP son las encargadas de catalizar la síntesis de los precursores del péptido glicán y su entrecruzamiento para la formación normal de la pared, por lo que al unirse a ellas el antimicrobiano le impide a las PFP realizar esta función y, por otro lado, se comienza a liberar enzimas autolíticas capaces de destruir al péptido glicán.

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Fig. 1.3. Acción de los antimicrobianos sobre la pared de los Gram+. Por estas 2 vías, se sintetiza entonces variantes de pared anormales que no poseen la capacidad de soportar la presión osmótica lo que trae como consecuencia que la bacteria estalle y muera. Sin embargo, en los gérmenes Gram negativos, esta función no se puede cumplir tan fácilmente, debido a las características de la pared celular en ellos. En los Gram negativos, la capa externa de lipopolisacáridos y fosfolípidos constituye una barrera de protección muy eficiente a la acción de los antimicrobianos. Cuando estas drogas atraviesan los poros de esta estructura son atacadas por las betalactamasas, estratégicamente ubicadas en el espacio periplasmático y no pueden llegar a unirse a las PFP para así cumplir su acción de inhibir la síntesis del péptido Glicán y, por tanto, la bacteria logra sobrevivir (Fig.1.4).

Fig. 1.4. Acción de los antimicrobianos sobre la pared de los Gram-. 12

Antimicrobianos que inhiben la síntesis proteica a nivel ribosomal Los ribosomas son unos gránulos ricos en RNA que se encuentran en el retículo endoplasmático e intervienen en la síntesis de proteínas. Las bacterias tienen ribosomas 70s, mientras que las células de los mamíferos tienen ribosomas 80s. La síntesis de proteínas en una célula viva es un complejo proceso que depende del tipo de ADN del núcleo para establecer la secuencia de aminoácidos a secretar y así poder sintetizar proteínas. La dirección de la secreción por el ADN, incluye la transcripción o descodificación del código de ADN en una molécula desechable de ARNm que luego se desplaza al citoplasma donde su formación se traduce en la producción de proteínas por los ribosomas. Las bacterias poseen polisomas, que son ribosomas capaces de leer el mensaje de ARNm que se encuentra ensartado a lo largo de la tira de ARNm. De esta forma simplificada, se puede observar la importancia de estas estructuras para el mantenimiento de la vida de la célula, en este caso, la célula bacteriana. Los ribosomas de las bacterias son lo suficientemente diferentes en cuanto a las subunidades que los integran, su composición química y sus especificidades funcionales, lo cual permite explicar el por qué los antimicrobianos que inhiben a las bacterias no hacen el mayor efecto en las células animales. Los antimicrobianos que actúan a este nivel se unen a las diferentes subunidades que forman el ribosoma y de esta forma pueden interferir este vital proceso celular, garantizando así su acción bactericida o bacteriostática según sea el caso. Por ejemplo, se unen a la subunidad ribosomal 30s: los aminoglucósidos, interrumpiendo al menos, el primer paso de la síntesis proteica (reacción de iniciación), con la consiguiente formación de complejos anormales: monosomas y, por tanto, de una proteína no funcional. También se unen a esta subunidad las tetraciclinas; que lo hacen de forma reversible, inhibiendo el acceso del ARNt al sitio aceptor del complejo ribosomal ARNm, impidiendo la adición de aminoácidos a la cadena polipeptídica en formación. En caso de los antimicrobianos del tipo macrólidos, se unen a la subunidad 50s de forma reversible, cuando la subunidad está libre de moléculas de ARNt, suprimiendo así la producción de homopéptidos altamente polimerizados sin afectarse la de pequeños péptidos. El cloranfenicol también actúa sobre esta sub-unidad al unirse de forma reversible a esta porción para inhibir la síntesis de proteínas bacterianas, bloqueando la formación de enlaces peptídicos al inhibir la enzima dipeptidil - transferasa y de igual forma impedir la unión de la aminoacil- ARNt al ribosoma. Igual acción realizan las lincomicinas sobre la subunidad 50s. Es necesario destacar; por último, que todas estas drogas para poder ejercer su acción tienen obligatoriamente que atravesar la membrana de varias formas: 13

transportadas mediante complejos procesos dependientes de energía, de la fosforilación oxidativa y la respiración celular; por difusión pasiva; a través de los poros hidrofílicos de la membrana; por difusión facilitada, etc.

Antimicrobianos que inhiben la permeabilidad de la membrana celular El citoplasma de todas las células vivas está rodeado por la membrana citoplasmática, la cual sirve como una barrera de permeabilidad selectiva, realiza funciones de transporte activo, y por tanto controla la composición interna de la célula. Esta membrana presenta una estructura trilaminar básica compuesta químicamente de fosfolípidos, proteínas y una pequeña cantidad de carbohidratos lo que le da un espesor de 75-180 nm. Si la integridad funcional de la membrana citoplasmática es interrumpida, escapan las proteínas y los nucleótidos purínicos y pirimídinicos, lo que trae como consecuencia daño y muerte celular (Fig. 1.5). Estas características de la membrana son las que aprovechan medicamentos como el anfotericín B, la colistina, las polimixinas o la nistatina para ejercer su acción antimicrobiana selectiva, al comportarse como detergentes catiónicos y atacar los sitios de conjugación de la misma.

Fig. 1.5. Acción de los antimicrobianos sobre la membrana citoplasmática.

14

Antimicrobianos que afectan la síntesis de ácidos nucleicos Para muchos microorganismos el ácido para-amino-benzoico (PABA) constituye un metabolito esencial. Es usado como un precursor de ácido fólico, el que sirve como una importante etapa en la síntesis de los ácidos nucleicos. El modo específico de acción del PABA implica un ATP, condensación de una proteína dependiente de energía con el PABA para producir ácido dihidropteroico; el cual posteriormente es transformado en ácido fólico. Antimicrobianos como las sulfonamidas aprovechan su analogía estructural con el PABA para penetrar en la reacción, compitiendo por el centro activo de la enzima. Como resultado, se forman análogos no funcionales del ácido fólico lo que previene el desarrollo ulterior de la célula bacteriana (Fig.1.6).

Fig. 1.6. Acción como antimetabolitos sobre los gérmenes. Otros como el trimetropín y la pirimetamina son inhibidores en potencia de la dihidrofolato reductasa y han sido mezclados con las sulfonamidas lográndose un sinergismo notorio en su actividad antimicrobiana. Así entonces, por separado, sulfas y trimetropín poseen un efecto bacteriostático; pero al unirse en un mismo producto (cotrimoxazol), se logra un sinergismo con marcado efecto bactericida. También en esta categoría se incluyen aquellas drogas que tienen un mecanismo de acción directamente vinculado a la inhibición de la polimerasa de ARN 15

dependiente del ADN, enzima vital para que la célula pueda elaborar ARNm valiéndose del ADN como plantilla. La rifampicina, las quinolonas y la nitrofurantoína poseen una acción que se incluye en la inhibición del ADNgirasa.

Bibliografía Darse S A. (2004): Trenes Biochem Sci. 29,159. Goodman and Bilman (1996): Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol II 9 ed (2). Jacqz-Aigrain E, Choonara I. (2008): Editors. Paediatric Clinical Pharmacology. Ed. Taylor & Francis. Lieberman J M.(2003): Pediatric Infect Dis J. 22,11433. Llop H. A, Valdés-Dapena V. Ma. M. (2001): Microbiología y Parasitología médicas Ed. Ecimed. Tomo I. 81-99. Monthly. Over us antibiotic. Prescribing referentes. Ed. Sales-Sataff. 188-208, 2005. Morejón G.M. (1996): Panorama infeccioso actual. RESUMED 9 (3): 139-144. Murray P.R. (2002): Medical microbiology. 4ta ed. Ed. Mosby. Vol. 4: 195-395. Nikaido H. (2003): Microbiol Mol Biol rev. 67, 593. Rudolph H. (1996): Antibacterial therapy. 20th ed. Ed. Appleton and Lange. 444. Sivagnanam S, Deleu D. (2003): Critical care 7, 119. Torres M J, Blanca M, Fernández J, et al. (2003): Allergy. 58, 961.

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RESISTENCIA ANTIMICROBIANA Dr. José Luis García Sánchez Dr. Francisco A. Varona Rodríguez

El desarrollo de agentes antimicrobianos eficaces ha sido uno de los mayores logros de la ciencia moderna. Sin embargo, la aparición de gérmenes resistentes, ha venido a contrarrestar todos los antimicrobianos hasta aquí desarrollados, limitando en muchos casos su utilidad. La resistencia a los antimicrobianos se ha convertido en la actualidad, en la epidemia silente del siglo XXI y, hasta ahora, no ha podido ser detenida. Se conoce un origen no genético a esta resistencia, como la mostrada por algunos gérmenes, que en determinadas circunstancias permanecen inactivos y no se multiplican. Esto sucede, por ejemplo, con las micobacterias, las que a menudo sobreviven en los tejidos por años después de la infección, frenadas por los mecanismos de defensa del hospedero, lo que hace que no se multipliquen y, por tanto, no puedan ser erradicadas, pero si se suprime la inmunidad celular del paciente, se vuelven vulnerables, sensibles, a los mismos medicamentos. No obstante, este origen de la resistencia es el menos significativo. El mayor desarrollo de la resistencia de las bacterias a los antimicrobianos ha sido acelerado por la producción masiva de este tipo de drogas que comenzó después de 1940. Resulta irónico y paradójico que los antimicrobianos, los mejores agentes existentes hasta el momento para el tratamiento de las infecciones, sean también los agentes más importantes de selección y propagación de las bacterias resistentes. Numerosos expertos coinciden en señalar que, por lo menos la mitad del uso humano de los antimicrobianos, ya sea en la comunidad como en los hospitales, resulta innecesario e inapropiado. Incluso, resultados superiores han sido confirmados en algunas partes del mundo, aunque la magnitud real del problema aún se desconoce. Se está manejando el concepto de que los antibióticos han constituido un «verdadero milagro». La errónea impresión inicial de que luego de su descubrimiento se les considerara como “drogas milagrosas” está cobrando un precio muy alto.

Origen de la resistencia antimicrobiana Los sulfamídicos, que fueron los primeros antibacterianos que entraron en el comercio en la década de 1930; lograron con su eficacia inicial, un extenso empleo en el Japón en 1940, fundamentalmente en el tratamiento de la disentería bacilar (shigelosis). Sin embargo, 10 años después entre el 80-90% de las Shigellas aisladas en Cuba, eran resistentes a los sulfamídicos. Se utilizó entonces cloranfenicol, estreptomicina y tetraciclinas de forma amplia y eficaz, pero comenzaron a aparecer cepas resistentes a estos antimicrobianos e incluso, algunas multirresistentes. El uso de la penicilina como droga única estableció un precedente de que esta podía ser utilizada ante cualquier infección y así fue por casi 10 años. Sin embargo, luego de ese tiempo comienza a reportarse en Inglaterra la aparición de resistencia a esta droga y muy pronto el mundo se sorprendió al percatarse de que lo mismo estaba sucediendo en todas partes del planeta. El propio Fleming advirtió en 1945, que el mal uso de la penicilina podía ocasionar la selección y propagación de formas mutantes en el laboratorio y sentenció acertadamente que la situación podía tornarse peor cuando la droga pudiera obtenerse en una fórmula para dispensarse por la vía oral. Nadie hizo caso entonces a esa advertencia. Poco después, entre los años 60-70, la euforia experimentada por la aparición de la penicilina comenzó a declinar ante la creciente resistencia de los gérmenes a la misma, obligando a la búsqueda de otros antimicrobianos que permitieran dar respuesta al problema creado. ¿Qué estaba sucediendo?.

Plásmidos de resistencia Los primeros elementos preocupantes se comenzaron a observar en casos de pacientes infectados por Escherichia coli en la que se observaba resistencia múltiple frente a los antimicrobianos. Se conocía que este germen, frente a la presión selectiva impuesta por el uso de los antimicrobianos, en este caso los sulfamídicos, había mutado espontáneamente y transferido las características de resistencia a su descendencia, desarrollando mutantes resistentes a la droga (resistencia cromosómica). En 1959, varias investigaciones señalaron que la transferencia de esta resistencia, la cual requería del contacto de célula con célula sin ser mediada por agentes filtrables como fagos o ADN, se estaba produciendo de forma independiente de la transmisibilidad cromosómica. Surgió el concepto de elementos extracromosómicos transferibles que contienen genes resistentes a los cuales se les denominó plásmidos o factor R (resistencia extracromosómica). Ya en 1966, 75 % de las cepas de Shigellas poseían resistencia múltiple a estreptomicina y sulfamídicos y de ellas, cerca de 90% eran capaces de transferir esta resistencia a organismos susceptibles del receptor, pero ¿cómo unas sí transferían esta resistencia y otras no?. 18

Pronto se supo que existían varios tipos de plásmidos y que los mismos utilizaban diferentes mecanismos mediante los cuales se producía la transferencia de resistencia y se emitieron las siguientes definiciones: 1. Plásmido. Los plásmidos son fragmentos extracromosómicos de ácidos nucléicos (ADN o ARN) que aparecen en el citoplasma de algunos procariotas. Se reproducen independientemente del cromosoma del huésped. 2. Plásmido de resistencia. Un plásmido que transporta información genética para resistencia a diversos antimicrobianos. Entre estos se identificaron los diversos mecanismos de transferencia de resistencia que son: - Plásmido de conjugación: Un plásmido que puede iniciar y provocar la transferencia unilateral de material genético de una bacteria resistente a otra sensible, mediante la unión de 2 compuestos para producir un tercero o la unión de 2 organismos para intercambiar su sustancia nuclear, aun cuando no sean del mismo género. - Plásmido no conjugativo: Un plásmido que por sí mismo no puede llevar a cabo la transferencia de resistencia por conjugación, sin embargo la realiza por diferentes mecanismos como: . Transformación: El ADN desnudo pasa de una célula de una especie a otra alterando, por lo tanto, su genotipo. Esto puede ocurrir a través de la manipulación de laboratorio. . Transducción: El material genético es encerrado en un virus bacteriano (bacteriófago) y transferido por ese virus a otra bacteria de la misma especie. De forma general, se puede definir claramente que los plásmidos, no suelen codificar funciones esenciales para la bacteria, por lo que son innecesarios para el crecimiento del microorganismo, pero contienen información genética adicional responsable de la aparición de nuevas propiedades genotípicas en la célula bacteriana (conferir resistencia, producción de toxinas, contener genes capaces de proporcionar a la bacteria la capacidad para metabolizar determinados sustratos, etc.) (Fig. 2.1). Sin embargo no todo se explicaba aún con estos conocimientos y lo cierto es que los factores R, (plásmidos de resistencia), se expandieron por el mundo.

Betalactamasas Observadores nipones señalaron que a pesar de la creciente aparición de resistencia en el mundo de los aminoglucósidos (sobre todo a la kanamicina, neomicina y ampicilina), esta era muy rara en Japón, donde el uso poco frecuente de estos productos indujo a correlacionar el empleo de antimicrobianos y la subsiguiente aparición de resistencia. Poco después se comprobó que existía resistencia mediada por la presencia de una enzima betalactamasa que destruía a la penicilina al descubrirse en 1965, resistencia transferible para la ampicilina en una cepa de Salmonella typhimurium. 19

Fig. 2.1. Mecanismo de resistencia mediado por plásmidos.

Se comenzó entonces a describir un grupo de enzimas producidas por los microorganismos que eran capaces de inhibir o destruir a los antimicrobianos utilizados para combatirlos. Los conocimientos actuales sobre la diversidad y amplia distribución de las betalactamasas han aumentado rápidamente. Se ha intentado clasificarlas atendiendo a diversas propiedades, incluyendo perfil de sustrato, peso molecular, reactividad inmunológica con algunos antisueros, sensibilidad a diversos inhibidores, propiedades isoeléctricas, etc., pero todos estos esquemas están llenos de ambigüedades.

Clasificación de las betalactamasas según perfil de sustrato 1. Clase A: Poseen un peso molecular de alrededor de 29 000, con un residuo de serina en su sitio activo. Hidrolizan, preferentemente, a las penicilinas. 2. Clase B: Son llamadas metaloenzimas por poseer una estructura de zinc alrededor del grupo Thiol requerido para su actividad betalactamásica. 3. Clase C: Incluye a las betalactamasas determinadas cromosómicamente por genes de E. coli K-12 y también por secuencias homologas extendidas a betalactamasas producidas cromosómicamente por Klebsiellas y Shigellas. Estas enzimas son proteínas largas con peso molecular de alrededor de 39 000 y poseen una variada actividad contra las cefalosporinas. La estruc20

tura terciaria que posee esta clase de betalactamasas las hace muy similares a la estructura de las PFP (proteínas fijadoras de penicilinas) con las que se pueden confundir. 4. Clase D: Incluye a las betalactamasas que hidrolizan al oxacillín. Un esquema que podría resultar adecuado, hasta cierto punto, las divide de la forma siguiente: - Por los antimicrobianos que ellas atacan: · Penicilinasas. · Cefalosporinasas. · Oxacilinasas. · Carbenicilinasas. · Carbapenemasas. · Cefaminasas, etc. - Por la información genética necesaria para su producción: · Plasmídicas. · Cromosómicas. - Por el tipo de formación: · Permanentes. · Transitorias. - Por los aminoácidos y secuencias de nucleótidos: · Clase A. · Clase B. · Clase C. · Clase D. - Por el perfil de sustrato e inhibición por ácido clavulánico: · De amplio espectro. · De espectro extendido. La disposición de penicilinas semisintéticas y derivados de cefalosporinas cada vez más resistentes al efecto de la mayor parte de las betalactamasas han mejorado parcialmente esta situación, pero no se ha resuelto. Parece que por cada derivado creado hasta el momento hay, a cierto nivel, una betalactamasa para hidrolizarlo. Las betalactamasas han seguido produciéndose y ya son descritas (Tabla 4), un inmenso número de estas como son: La resistencia antimicrobiana provocada por estas enzimas representa uno de los problemas más graves y preocupantes de la actualidad. Desde 1992, se ha venido señalando que los genes de algunas betalactamasas de amplio espectro, antes restringidos a sitios del cromosoma, se han transmitido entre bacterias a través de los plásmidos. Las betalactamasas codificadas por plásmidos representan una preocupación especial debido a la posibilidad del incremento de la resistencia bacteriana entre las diferentes especies de patógenos.

21

Tabla 4. Principales betalactamasas Betalactamasas

Pl

Prevalencia

1. Amplio espectro HMS-1 TEM-1

5.2 5.4

Rara Muy común

TLE-1 TEM-2 LCR-1 NPS-1 TLE-2 LXA-1 OHIO-1 SHV-1 (PIT-2) ROB-1

2. Oxacilinasas OXA-9 OXA-3 P. aeruginosa OXA-1 OXA-4 OXA-8 OXA-5 OXA-7 OXA-6 OXA-2 3. Carbenicilinasas CARB-4 SAR-1 PSE-4. (CARB-1) BRO-1 BRO-2 BRO-3 PSE-1. (CARB-2)

5.55 5.6 5.85 o 6.5 6.5

Rara Común Rara

Bacterias huésped

Enterobacterias Enterobacterias P. aeruginosa H. influenzae N. gonorreae V. cólera E. coli Enterobacterias P. aeruginosa K. pneumoniae Enterobacterias E. cloacae S. marcensces Enterobacterias H. influenzae K. pneumoniae P. multócida

6.7 7.0

Infrecuente

7.6 8.1

Común Infrecuente

6.9 7.1

Rara Infrecuente

7.4 7.45 7.6 7.62 7.65 7.68 7.7

Común Rara

4.3 4.9

Rara

P. aeruginosa V. cólera

5.3

Infrecuente

P. aeruginosa Enterobacterias

Común

Bramahella

Bandas múltiples (5.3-7.7)

Común

5.7

K. pneumoniae Enterobacterias

Enterobacterias No se encuentra P. aeruginosa E. coli P aeruginosa Enterobacterias P. aeruginosa

P. aeruginosa Enterobacterias

22

Continuación Tabla 4 Betalactamasas CARB-3 CARB-5 PSE-3 N-29

Pl

Prevalencia

5.75 6.3 6.9

Rara

6.9 (6.93)

Rara

Infrecuente

Bacterias huésped P. aeruginosa A. calcoaceitus P. caeruginosa Enterobacterias P. mirabilis

4. Espectro extendido Clase A de las oximino-betalactamasas relacionadas con TEM, SHV, u OXA betalactamasas (Confieren resistencia a cefotaxima, ceftazidima y aztreonam). Derivados TEM TEM-3 TEM-29 5.2-6.5 Presentes en K. pneumoniae TEM-42 infecciones TEM-43 nosocomiales Menos común en otras enterobacterias TEM-46 TEM-67 Derivados SHV SHV-2 SHV-12

TEM-30 TEM-40 TEM-44 TEM-45 Derivados OXA OXA-11 OXA-14 OXA-16

7.0-8.2

Presentes en infecciones nosocomiales

5.2-5.4

Solamente encon- E. coli tradas en infecciones nosocomiales en Francia y España

6.1-8.0

K. pneumoniae Menos común en otras enterobacterias

Aislamientos noso- P. aeruginosa co miales en Turquía

5. Otras clases A de oximino-betalactamasas no relacionadas con TEM, SHV, u OXA betalactamasas Confieren resistencia a cefuroxima CTX-M-2 5.5 Aislamientos en S. typhimurium Argentina E. coli V. colera Toho-1 7.8 Aislamientos en Japón E. coli Toho-2 ? Aislamientos en ITU en Japón

23

Continuación Tabla 4 Betalactamasas MEN-1 (CTX-M-1)

Pl

8.4

CTX-M-3

CTX-M-4

Prevalencia

Bacterias huésped

Aislamientos en Francia y Alemania 4 Aislamientos en ITU en un hospital de Polonia

E. coli C. freundii

6 Aislamientos en Rusia

S. typhimurium

Relacionados con PER que confieren resistencia para Ceftibutén PER-1

5.4

PER-2

Aislados en algunos hospitales de Turquía Aislamientos en Argentina

P. aeruginosa K. pneumoniae Acinetobacter S. typhimurium y algu nas otras Enterobacterias que no son P. aeruginosa

Betalactamasas Pl Prevalencia Bacterias huésped 6. Clase C Cefaminicinasas (confieren resistencia para cefoxitina o cefotetán) MIR-1

8.4

ACT-1

9.0

BIL-1

8.8

CMY-2 9.0 SAL-1 LAT-1

9.4

LAT-2

9.4, 9.1, 8.8

MOR-1

?

Aislado en un hospital de Providencia K. pneumoniae Aislado en infecciones E. coli nosocomiales en el New K. pneumoniae York City Hospital Aislado en un niño quemado en Pakistán Aislado en pacientes con ITU en Atenas, Grecia Aislados en heces en Nigeria Infecciones nosocomiales graves en Grecia

E. coli K. pneumoniae C. freundii S. senftenberg K. pneumoniae K. pneumoniae E. coli E. aerógenes

S. Enteritis

24

Continuación Tabla 4 Betalactamasas

Pl

Prevalencia

Bacterias huésped

Relacionados FOX FOX-1

6.8 ó 7.2

FOX-2

6.7

FOX-3

7.25

CMY-1 MOX-1

8.0 8.9

CEP-1

8.0

Aislado en sangre de pacientes en un Hospital de Buenos Aires Aislado en ITU de parapléjicos de Guatemala Aislamientos vaginales en Italia Aislado en Corea Aislado en ITU en Nagoya, Japón Rara

K. pneumoniae

E. coli

K. oxytoca K. pneumoniae Desconocidos P. mirabilis

7. Carbapenemasas ( confiere resistencia a imipenem o meronemen) Metaloenzimas (Clase B betalactamasas) IMP-1

9.0

Aislado en Japón

P. aeruginosa S. marcensces K. pneumoniae P. putida B. fragilis

ARI-1

6.65

Aislado en sangre de pacientes en Escocia

A. baumani

ARI-2

7.1

Aislado en Argentina, Acinetobacter spp también encontrado en Europa y el Sudeste de Asia

Sin Nombrar

Contra ellas surgieron los agentes inhibidores (IBL), derivados betalactámicos prácticamente sin actividad antibacteriana, pero capaces de dejarse detectar por las betalactamasas bacterianas induciéndolas a acoplarse a ellas de forma inseparable y autodestruyéndose ambos. Estos inhibidores suicidas, como algunos los han denominado, lograron frenar un tanto la resistencia pero no se puede decir que se ha vencido aún la batalla. 25

Transposones Otro hecho importante que se añadió a estos descubrimientos fue la presencia de factores R en personas normales no tratadas con antimicrobianos. Al comienzo de 1970, se aclaró mejor el probable mecanismo para la diseminación de un elemento genético particular entre plásmidos, y de hecho, para su evolución. Se comprobó que un segmento de ADN podía translocarse o transponerse de una zona a otra del propio ADN; es decir, eran capaces de saltar de un plásmido a otro, de plásmido a cromosoma, y luego nuevamente de cromosoma a plásmido. Este mecanismo de transposición parece incluir la inserción de estos genes saltarines en una variedad de posibles lugares sin depender de funciones de recombinación general. Surgía así el concepto de transposón, como el elemento genético bien definido que puede translocarse en forma intacta de un locus genético a otro; es decir, segmentos de ADN capaces de moverse desde una posición a otra del genoma, o desde el ADN cromosómico a un plásmido o viceversa. Se reconocía entonces un nuevo mecanismo mediante el cual puede transferirse la resistencia: la transposición. Los transposones fueron descubiertos por primera vez en cepas de E. Coli durante el estudio de una clase de mutaciones altamente polares en los operones galactosa y lactosa. Se apreció que las mutaciones observadas no se podían contrarrestar simplemente por sustituciones de bases o mutágenos de cambio de entramado, sino solo por escisión de un fragmento de ADN. En la actualidad se conocen muchos tipos de transposones, pero de forma general, los encontrados en las bacterias se pueden dividir en 3 tipos que son: 1. Secuencias de inserción (SI): Son los más simples. Constituyentes normales de los cromosomas bacterianos, se pueden integrar a plásmidos y genomas de fagos. Solo transportan la información genética necesaria para su propia transferencia (es decir, el gen que codifica la transposasa). Es posible detectarlos si su inserción conduce a interrupción o inactivación de genes, o si modifican la expresión de genes adyacentes. Su aspecto es el siguiente (Fig. 2.2).

Fig. 2.2. Secuencias de inserción (SI). 2. Transposones complejos: Son los denominados factores R (de gran interés médico ya que constituyen la causa más común de resistencia activa a los antimicrobianos). Son portados por plásmidos de conjugación. Poseen 2 partes funcionalmente distintas: el factor de transferencia de resistencia y el transposón que contiene los genes para varias clases de resistencia a los 26

fármacos. Los transposones transportados por plásmidos de conjugación se pueden dividir en 2 categorías o tipos generacionales: - El tipo I que contiene una región central que transporta genes selectivos, por ejemplo, de resistencia a los antimicrobianos, flanqueada en ambos lados por 2 elementos SI, idénticos o casi idénticos (Fig. 2.3).

Fig. 2.3. Transposones complejos. Tipo I - El tipo II que son transposones bastante grandes y no se consideran compuestos, debido a que no requieren la presencia de módulos SI para la transposición. Por el contrario, cada miembro de estos transposones está unido por 2 repeticiones cortas de 30 a 40 pares de bases de longitud. Su región central contiene 3 genes. Uno codifica la resistencia a un AMC, los otros dos genes codifican proteínas participantes en el proceso de transposición. Ellos solo actúan mediante una vía replicativa (Fig. 2.4).

Fig. 2.4. Transposones complejos. Tipo II. 3. Fagos transpositivos: También conocidos como transposones asociados a fagos. Ellos usan la transposición como modo de reproducción normal integrándose en el genoma del huésped después de la infección. La inserción del profago suele inactivar el gen bacteriano en el que se inserta, al interrumpir su secuencia de codificación y terminar la transcripción. También puede inactivar genes distales en el mismo operón (Fig. 2.5).

Fig. 2.5. Fagos transpositivos. La existencia de transposones implica que factores R puedan aumentar su resistencia captando genes de diversos orígenes como fagos, cromosomas y otros plásmidos; para luego diseminarlos. El impacto de la resistencia translocable puso rápidamente en duda algunos de los principios terapéuticos más firmemente establecidos en Pediatría y 27

Venereología, sobre todo, los que se refieren al tratamiento con ampicilina de las meningitis causadas por H. Influenzae y al tratamiento con penicilina de la Neisseria gonorrhoeae respectivamente. La ampicilina fue durante más de 10 años la droga de elección en las meningoencefalitis por Haemophylus; sin embargo, este germen adquirió resistencia a esta droga a partir del fondo común de resistencia existente entre bacilos entéricos Gram negativos, lo que obligó a comenzar a utilizar el cloranfenicol, que ya hoy sufre también resistencia creciente a este por lo que se han comenzado a utilizar las cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de esta entidad. El origen de los factores R o plásmidos de resistencia no es aún bien conocido. La producción masiva de antimicrobianos que comenzó después de 1940, ha tenido mucha importancia para seleccionar y diseminar factores R, y puede haber acelerado su evolución, pero es casi seguro que no los creó. Se debe recordar que todos los antimicrobianos verdaderos son producidos por microorganismos, especialmente los Actinomyces, por lo que es muy probable que ellos existan en la tierra desde tiempos inmemoriales. De lo que sí no cabe dudas es que el principal factor responsable del fenómeno de la resistencia bacteriana es el uso y abuso de los antimicrobianos.

Resistencia a los antimicrobianos Los antimicrobianos, si bien han salvado y mejorado más vidas que cualquier otra clase de medicina, han provocado con su uso, la más grande intervención sobre la genética de las poblaciones bacterianas que se conoce hasta el momento. Es conocido que algunos microorganismos pueden tener cierta resistencia natural a determinados antimicrobianos. Sin embargo, lo más frecuente es que esta resistencia sea adquirida. Como se planteó anteriormente, no todos los plásmidos provocan resistencia, ni todos los factores R tampoco son mediados por el mismo mecanismo; pero ni aún así se puede decir que toda la resistencia es mediada por plásmidos. En algunos casos, tiene gran importancia la resistencia mediada cromosómicamente por mecanismos idénticos a la mediada por plásmidos. Los patógenos adquieren esta resistencia al incorporar un factor en sus genes que hace inefectivo al antimicrobiano, y transmiten esa resistencia a sus descendientes mediante plásmidos o transposones. De esta forma todo queda listo para que tras múltiples contactos entre el antimicrobiano y el microorganismo, este último muestre resistencia al fármaco mediante complejos mecanismos que entre otros incluyen: - Inhibición enzimática. - Impermeabilidad de la membrana. - Alteración de los precursores de la pared. Sin embargo, conocer estos mecanismos generales de resistencia no representa mucha ayuda para el médico, salvo en el plano teórico. Se hace necesario 28

interpretar la misma en cada grupo antimicrobiano para poder conocer cómo los gérmenes patógenos se hacen resistentes a los mismos. Existen variados mecanismos básicos a partir de los cuales los microorganismos ofrecen resistencia a los antimicrobianos. Estos son: 1. Fracaso en la penetración del antimicrobiano a través de la membrana externa. Tal es el caso de la resistencia observada en los gérmenes Gram negativos frente a la penicilina. En estos casos la membrana externa de los mismos actúa como una barrera muy eficiente a la penetración del antimicrobiano, debido a la presencia de lipopolisacáridos compuestos por moléculas de hidrocarburos que impiden la entrada del medicamento al interior de la célula bacteriana (Fig. 2.6). Por otro lado, esta penetración de los betalactámicos requiere, obligatoriamente, del paso del medicamento a través de los canales de porinas (poros) existentes en la membrana externa. La mutación de las proteínas porinas puede hacer que el organismo se convierta también en resistente a estas drogas. Un ejemplo de este tipo de mecanismo de resistencia se observa en la Pseudomona aeruginosa al imipenem.

Fig. 2.6. Mecanismos de resistencia bacteriana frente a los antimicrobianos que actúan sobre la pared celular. 29

2. Fracaso de la unión del antimicrobiano con el sitio diana. En bacterias Gram negativas, la resistencia a los betalactámicos está relacionada con una disminución en la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilinas (PFP) por estos antimicrobianos o con un cambio en la cantidad de PFP que producen estas bacterias. Este mecanismo es responsable de la resistencia de los Staphylococcus a la oxacilina y de la resistencia a la penicilina en Streptococcus pneumoniae. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae son ejemplos de gérmenes que se han vuelto resistentes a gran cantidad de betalactámicos, al incorporar en sus genes plásmidos de resistencia que transportan información para disminuir la afinidad de las PFP con estos antimicrobianos. 3. Hidrólisis por betalactamasas. Las características particulares de la membrana externa de los gérmenes Gram negativos ya explicadas con anterioridad obligan, como se ha dicho, a que los betalactámicos solo puedan acceder al interior de la célula por los poros de la membrana. Sin embargo, una vez lograda su penetración al espacio periplasmático tienen que enfrentarse a la hidrólisis de las enzimas betalactamasas que, en estos casos, son estratégicamente situadas entre la membrana externa y las PFP. En esta posición, estas enzimas pueden destruir las moléculas de antimicrobianos secuencialmente mientras estas penetran por el poro, como si fuesen francotiradores con abundantes municiones que apuntan a blancos que atraviesan un solo punto de entrada. Esto ocurre, por ejemplo, frente al ampicillín en cepas de E. coli productoras de betalactamasas. Puesto que estas potentes betalactamasas se encuentran presentes en plásmidos y pueden ser intercambiadas entre especies bacterianas diferentes, es posible que la utilidad de los antimicrobianos betalactámicos se vea limitada en un futuro no muy lejano. Esto cobra mayor importancia aún al definirse esta resistencia como de tipo inducida o transitoria, es decir, aparece frente al uso repetitivo y prolongado de estos tipos de antimicrobianos (presión selectiva). Las cefalosporinas son las drogas más expuestas a esta expresión de resistencia debido al uso incrementado que se les da, por sus magníficas características. Entonces se puede decir que los principales responsables de la resistencia en incremento a las cefalosporinas, incluso hasta las más recientemente salidas al mercado, son sus magnificas propiedades bactericidas de amplio espectro, lo que ha hecho que se utilicen actualmente, cada vez con mayor frecuencia, para tratar cualquier infección que no presente una evolución normal aunque la misma sea posible resolverla con otro tipo de antimicrobianos menos potentes. La resistencia a la vancomicina se produce por cambios en el sitio blanco de la droga (presencia de D-lactato en vez de D-alanina) que altera la cadena 30

lateral terminal o por producción de una proteína que interfiere con la unión del antimicrobiano a su lugar diana (Fig. 2.7).

Fig. 2.7. Mecanismo de resistencia bacteriana a la vancomicina.

En 1999, se decía que la resistencia a la vancomicina entre las bacterias Gram positivas no era común. En el 2001, ya se reportan brotes de Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus resistentes a este antimicrobiano, así como un incremento de esta resistencia en otras especies Gram positivas que antes eran sensibles. Esta progresiva y rápida proliferación de resistencia entre los Gram positivos a este antimicrobiano ha obligado a tomar estrictas medidas de control con su uso, sobre todo en medios hospitalarios donde se han aislado plásmidos que en solo 1 h transmiten el gen de resistencia a otras especies de bacterias presentes en el medio. 4. Inactivación del antimicrobiano mediante la destrucción o la modificación del mismo. Algunos ejemplos de este mecanismo son las betalactamasas y las enzimas inactivadoras de los aminoglucósidos. Otros ejemplos de este mecanismo son: - La producción constitutiva de acetiltransferasa de cloranfenicol (CAT-Asa) mediada por plásmidos de resistencia que luego provoca mutantes con valores más altos de resistencia. Incluso esta relación entre CAT-Asa mediada cromosómicamente y la mediada por plásmidos puede entrelazarse a veces por recombinación o por transposición. 31

En el caso de los aminoglucósidos se han descrito 3 modificaciones enzimáticas mediadas por plásmidos que son: - Fosforilación de grupos hidroxilo (-OH) con ATP como donador de fosfato. - Acetilación de grupos amino (-NH2) con acetil-CoA como donador de acetil. - Adenilación de grupos hidroxilos con ATP como donador de adenilo. Tales modificaciones suelen originar resistencia de las bacterias productoras de enzimas para dicha droga. También en este grupo se conoce que más del 80% de los S. aureus en EE.UU., son resistentes a la penicilina debida a producción inducible por plásmidos de penicilinasa que hidrolizan el anillo betalactámico que existe en el antimicrobiano, provocando su inactivación. 5. Disminución de la permeabilidad como prevención del acceso al blanco. Puede ser de 2 tipos: - Natural: Como se conoce los betalactámicos ejercen su efecto antibacteriano básicamente inhibiendo la transpeptidasa, por lo cual, inhiben la síntesis de la capa de péptido glicán de la pared celular. Si se recuerda que los bacilos Gram negativos tienen esta capa entre una cubierta externa que contiene lipopolisacáridos y proteínas y una membrana interna citoplasmática de fosfolípidos se puede deducir que junto a estas transpeptidasas de la pared, existen allí otras enzimas que también son inhibidas por los betalactámicos. Para alcanzar cualquiera de estas proteínas y ejercer su acción, estos antimicrobianos tienen que atravesar la membrana más externa de la cubierta celular que se sabe es capaz de dificultar la penetración de varias sustancias, incluyendo las penicilinas. Esta barrera natural es importante, no solo porque explica la resistencia absoluta o relativa a la penicilina que presentan bacilos Gram negativos, sino también porque aumenta la resistencia de los productores de betalactamasas controlando el ritmo con el cual estos antimicrobianos quedan a disposición de dichas enzimas. Otro caso de barrera natural para la permeabilidad, es la que poseen los Enterococcus para los aminoglucósidos. En la clínica estos gérmenes son eliminados por concentraciones mucho menores de aminoglucósidos que las que logran inhibirlos in vitro, al combinarse sinérgicamente con algún agente que interfiera con la síntesis de la pared celular. El mecanismo de esta sinergia se ha comprobado que incluye un aumento de la captación y la acumulación del medicamento por la bacteria, permitiendo así que atraviese lo que en otro caso sería una barrera muy eficaz de permeabilidad. - Adquirida: La resistencia a tetraciclinas mediada por factores R en bacilos Gram negativos y en S. aureus incluye una disminución inducible de la captación del medicamento. Informes de la existencia de una nueva proteína en membranas de E. coli que contiene factor R para tetraciclinas, en minicélulas incubadas en presencia del antimicrobiano, sugieren que esta resistencia 32

inducible pueda incluir la síntesis de una nueva proteína que actúa a nivel de la membrana celular disminuyendo la penetración o aumentando la salida del antimicrobiano. 6. Alteración del sitio blanco del antimicrobiano. En estos casos pueden ocurrir diferentes variantes que traen consigo la resistencia. Estos son: a) Aumento de la concentración de sustancias competitivas: Como ocurre con los sulfamídicos que ejercen su acción estableciendo competencia con el PABA para la enzima dihidropteroato-sintetasa, que interviene en la primera etapa de la síntesis del ácido fólico. Existen cepas de S. aureus que son resistentes a estos antimicrobianos porque producen hasta 20 veces más PABA que sus contrapartidas sensibles, y por lo tanto superan la inhibición competitiva de estos medicamentos. b) Síntesis de una zona blanco resistente: En muchas bacterias ocurren cambios ribosomales al ser expuestas in vitro o in vivo a la estreptomicina. Esta resistencia resulta del cambio de un solo aminoácido en una proteína de la sub-unidad ribosomal 30s, al que, normalmente se fija la droga. Esto impide la fijación con la consiguiente inhibición de la síntesis proteica y la lectura equivocada del código genético. Otras veces la resistencia ribosomal frente a macrólidos depende de la alteración del ARNr, específicamente la metilación de una secuencia de nucleótidos ribosomales 23s disminuyendo la fijación de estos antimicrobianos al ribosoma 50s como sucede en el S. aureus. También una zona blanco resistente se puede presentar por una disminución de afinidad de la dihidropteroato-sintetasa, pero una afinidad sin cambios para el PABA; lo cual significa, que la capacidad de medicamentos como las sulfas para servir como producto de la competencia queda perturbada como lo sugieren estudios realizados en neumococos, gonococos y meningococos. c) Síntesis de zonas blanco alternativas: Estudios realizados han demostrado que factores R pueden originar la síntesis de una enzima alternativa que evita la acción inhibidora de una droga sobre la enzima cromosómica. Varias especies de bacilos Gram negativos con factores R para los sulfamídicos presentan 2 enzimas dihidropteroato-sintetasa fáciles de separar por sus propiedades físicas. Una está medida por plásmidos, por lo que resiste a los efectos inhibidores in vitro sobre la síntesis del ácido fólico; otra es de tipo “salvaje”, mediada cromosómicamente y sigue conservando su susceptibilidad para estos efectos inhibidores. De todo lo explicado, cabe deducir claramente que son muchos y diversos los mecanismos por virtud de los cuales las bacterias pueden resistir la acción de los antimicrobianos. En algunos casos representan procesos ya existentes en la naturaleza. La aparición de gérmenes resistentes, quizás en la mayor parte, representa el resultado final de la presión selectiva por la amplia utilización de antimicrobianos. 33

En la actualidad, se ha comprobado que la única solución práctica para el problema de la aparición de resistencia bacteriana es controlar el empleo indiscriminado de antimicrobianos.

Resistencia a antimicrobianos en Cuba Actualmente en Cuba se utilizan antimicrobianos en 20% de los casos atendidos ambulatoriamente y en 40% de los enfermos que requieren ingresos hospitalarios, la mayoría de los que son prescritos, no son necesarios o se administran en dosis inapropiadas. De igual forma, demasiado frecuentemente son indicados antimicrobianos para el tratamiento de infecciones menores o producidas por virus como el resfrío común. En la agricultura también están presentes estas sustancias, formando parte de herbicidas y otros productos ampliamente utilizados en la misma. En la ganadería, la industria alimenticia, etc. también juegan su papel. Por ejemplo, la veterinaria en ocasiones los utiliza indiscriminadamente; tanto para prevenir o tratar enfermedades, como para estimular el crecimiento de la masa animal. Sus residuos pueden obtenerse en las carnes, leches y sus derivados u otros productos destinados al consumo humano, representando un peligro potencial para la salud y fomentando ilimitadamente la resistencia a los mismos. Todas estas situaciones han provocado cambios importantes en algunos conceptos. Decir hoy que los microorganismos son la causa de las infecciones es inadecuado e incompleto; pues se ignora de esta forma la influencia de quien los recibe; en este caso el hombre, el medio circundante, y el ambiente social y físico en que se desarrolla el individuo. Vale recordar la íntima relación existente entre microorganismo, huésped y antimicrobiano. En esta trilogía, los microorganismos han desarrollado una extraordinaria capacidad para oponerse a su destrucción, creando mecanismos destinados a inhibir o destruir al antimicrobiano. Tal es así que, en estudios realizados en Cuba, se ha podido comprobar que el S. pneumoniae en solo 6 años aumentó progresivamente la resistencia a la penicilina y ascendió en 32% la susceptibilidad intermedia. Sin embargo, lo más alarmante es lo que está sucediendo a nivel comunitario con esta misma droga, donde la resistencia obtenida en 1 año en portadores, es ya de 61,4%. En el caso del H. influenzae tipo b (Hib), antes de aplicar la vacuna en Cuba, representaba el agente etiológico de más de 33% de las meningitis bacterianas. En 1999, después de la aplicación de la vacuna, la morbilidad descendió en 59%, pero el germen ha ido mostrando alta resistencia, inclusive, a drogas como la ceftriaxona y ya 40% de sus cepas presentan actividad betalactámica. Las cepas no capsuladas de este germen en niños portadores se observan con una resistencia más alta que las cepas capsuladas para la tetraciclina y el cloranfenicol. Las shigellas están presentando un incremento estadísticamente significativo de la resistencia al ácido nalidíxico, droga que se utiliza como elección para combatirla. Este germen muestra una resistencia de un 2,5 % a la gentamicina y al resto de las drogas probadas no se observan cambios en su patrón de resistencia. 34

Otras investigaciones demuestran que la Salmonella typhi ha mostrado en Cuba resistencia de 21 a 22 % al cloranfenicol, de 41 a 46 % al trimetropín, de 12 % al ácido nalidíxico y viene desde 1997 incrementando sistemáticamente su resistencia a la ampicilina. También la N. meningitidis tipo b presenta hoy resistencia a la penicilina de 88,9 %. Si bien es cierto que los patrones de resistencia en Cuba en comparación con otros países del mundo, son diferentes, pues aún la crisis no afecta en la misma cuantía que está afectando ya otros lugares, no se está exento de que el fenómeno siga progresando y se vea de pronto la situación más difícil. Está demostrado que la respuesta adaptativa de los gérmenes responde a la presión selectiva impuesta sobre ellos por los antimicrobianos y no cabe dudas de que hasta ahora, esa respuesta ha sido más rápida, eficaz y sólida que las manipulaciones realizadas por el hombre en la estructura química de las moléculas antimicrobianas para obtener nuevos productos capaces de combatirla.

Bibliografía Alarma por el aumento de la resistencia bacteriana(2005): Información para el desarrollo de la salud en América. Ed. El Hospital (ISSN) Vol. 6 (4). Goodman and Bilman (1996): Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol II 9 ed (2). Grady R. (2003): Pediatr Infect Dis J. 22,1128. Huy G, D’haene K, Collard J M, Swings J.(2004): Appl Environ Microbiol, 70, 1555. Infectología Pediátrica (1997): Resistencia de los betalactámicos a los gérmenes Gram positivos. Vol. IV Clin Med Norteam, 1997. Jawetz E et al. (1996): Microbiología médica. 15ta ed. México, DF Ed. El Manual Moderno SA. Llop H. A, Valdés-Dapena V. Ma. M. (2001): Microbiología y Parasitología médicas Ed. Ecimed. Tomo I. 81-99. Llop H. A. et al.(2000) : Resistencia a los antimicrobianos y vigilancia microbiológica en Cuba. En: Resistencia antimicrobiana en las Américas: Magnitud del problema y su contención. Ed. OPS/ HCP/HCT/163; 116-123. Monthly. Over us antibiotic. Prescribing referentes. Ed. Sales-Sataff. 188-208, 2005. Murray P.R. (2002): Medical microbiology. 4ta ed. Ed. Mosby. Vol. 4: 195-395. Neu H. C. (1992): The crisis of antibiotic resistance. Science 257:1064-1073. Payen S, Serreau R, Munck A, et al. (2003) : Antimicrob Agents. Chemother, 47, 3170. Ramírez M.M, Marrero M, Monté R.J, et al. (1994): Resistencia a la Ampicilina mediada por plásmidos R en cepas de Shigella flexneri. Rev Cub Med Trop ;46:148-151. Rudolph H. (1996) : Antibacterial therapy. 20th ed. Ed. Appleton and Lange. 444.

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LABORATORIO DE MICROBIOLOGÍA Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS Dr. José Luis García Sánchez. Dr. Francisco A. Varona Rodríguez Dr. Héctor Céspedes Rodríguez

La realización de un grupo de exámenes complementarios en el paciente en que se sospecha una enfermedad infecciosa, aporta considerable ayuda al profesional de la salud y le permite, entre otras cosas, identificar el agente causal e imponer el tratamiento antimicrobiano adecuado para su erradicación. Por todos es conocido que los agentes antimicrobianos, durante los últimos decenios, han modificado de manera radical la milenaria lucha entre el huésped y el agente invasor, al implicar un modo de ataque diferente sobre el microorganismo patógeno, lo que se une a las alteraciones que sobre este producen el pH, la temperatura y el resto de las medidas defensivas propias del huésped. El laboratorio permite entonces la utilización de técnicas que, no solo aíslan, identifican o cultivan los microorganismos patógenos, sino que además informan sobre la susceptibilidad de los mismos frente a las drogas antimicrobianas que son utilizadas para combatirlos y también realizan determinaciones de esquemas de sensibilidad y resistencia hacia los medicamentos. Esto ha desarrollado una nueva era en el tratamiento medicamentoso, en la cual se aprecian cada vez más los detalles de la farmacología clínica. La importancia de las pruebas de laboratorio sigue en aumento. Últimamente se utilizan gran número de técnicas que han requerido grandes inversiones económicas, pero que en contrapartida, han aportado el fruto de numerosos datos e informaciones de gran utilidad. ¿Cómo puede el médico sacar el máximo provecho a esta ayuda, cada vez mayor, que el laboratorio le proporciona? . Debe estar enterado de los métodos diagnósticos que se pueden emplear para lograr ampliar el camino de la curación. Los invasores exógenos que producen enfermedades en el hombre forman legión, variando desde los virus, hasta los vermes y taenias de tamaño realmente considerable. Algunos procesos patológicos pueden correlacionarse en cierta 36

medida con las características del microorganismo causal. Este tipo de conocimiento es interesante y útil hasta cierto punto, pero no puede explicar totalmente la evolución clínica de la enfermedad de un paciente determinado, aunque se puedan considerar algunos elementos que determinan el alcance y la naturaleza de la enfermedad bacteriana. El microorganismo patógeno debe lograr una relación ecológica con su huésped, de tal manera que pueda asegurar su continuidad como especie. Es decir; él debe penetrar, multiplicarse dentro del huésped y abandonarlo para penetrar inmediatamente en otro o ser capaz de sobrevivir en forma independiente. El hombre ha utilizado las técnicas de saneamiento, asepsia y esterilización para intentar impedir la penetración en el organismo de estos agentes patógenos; así como su transmisión a otros huéspedes. Los agentes antimicrobianos, por su parte, intentan impedir la multiplicación de los microorganismos previniendo o corrigiendo los efectos nocivos de esta multiplicación. Pero los microorganismos patógenos también se enfrentan a estas acciones dirigidas contra ellos mediante sus toxinas (endotoxinas y exotoxinas), desarrollando resistencia o modificando sus características. La microbiología diagnóstica ha facilitado el camino para la identificación de los gérmenes, su relación con las situaciones clínicas, la determinación de sus esquemas de sensibilidad y resistencia a los medicamentos entre otros (Fig. 3.1). La identificación de un microorganismo patógeno significativo requiere que se estudie un material clínicamente adecuado, que se sigan técnicas bacteriológicas apropiadas y que los hallazgos resultantes se interpreten a la luz de principios generales y circunstancias individuales.

Fig. 3.1. El laboratorio de microbiología como ayuda para el tratamiento antimicrobiano. 37

Las muestras que se envían al laboratorio tienen como objetivo obtener respuesta a varias preguntas: 1. ¿Existe algún microorganismo presente?. 2. Si existe: ¿Cuáles son?. 3. ¿Están relacionados con la enfermedad del paciente?. 4. ¿Son patógenos?. 5. ¿Que agentes terapéuticos deben emplearse con preferencia para combatirlos?. El cultivo en los medios adecuados proporciona la respuesta más precisa a estas preguntas, pero sobre el mismo pueden influir desfavorablemente ciertas situaciones como: - Momento de la recogida de la muestra. - Sitio de la recogida. - Efecto de la medicación. - Contaminación. - Retraso en el cultivo.

Cultivo de microorganismos Se denomina cultivo al procedimiento mediante el cual se promueve el crecimiento de los microorganismos, proporcionándoles las condiciones ambientales adecuadas. Casi toda la microbiología clínica implica el estudio de las técnicas de cultivo general, y el aprovechamiento de todas las características bioquímicas y morfológicas de la flora patógena. Un cultivo que contiene solamente una clase de microorganismo se conoce como cultivo puro; el que comprende más de una clase de microorganismo se denomina cultivo mixto. Los diferentes medios de cultivo pueden favorecer o dificultar a los distintos tipos de bacterias y su empleo lo determina el tipo de organismo más probable de la muestra. En cierta medida, el origen de las muestras sugiere los microorganismos presentes y la forma en que debe utilizarse el material. Sin embargo, en todos los casos, cuanta más información disponga el bacteriólogo sobre el problema clínico, más posibilidades tendrá de lograr resultados diagnósticos significativos. Para estudiar las propiedades de un organismo es necesario no solo su aislamiento a partir de una población microbiana natural mixta, sino también su mantenimiento y el de su descendencia en estado aislado, en un ambiente artificial en el que se impida el acceso de otros microorganismos. Para ello se pueden utilizar los métodos siguientes: 1. Siembra en placas: La manera más fácil de obtener cultivos puros de los microorganismos que forman colonias sobre los medios sólidos, se lleva a cabo mediante la separación e inmovilización de los organismos individuales sobre o dentro de un 38

medio nutritivo solidificado, donde cada célula crecerá dando una colonia aislada cuya transferencia puede hacerse fácilmente. La siembra en este medio se hace por estría y se realiza empleando un asa de alambre estéril que se introduce en la suspensión original para luego hacer una serie de estrías paralelas, no superpuestas, sobre la placa. Este método, por lo general, es satisfactorio para el aislamiento de bacterias y hongos 2. Siembra por dilución: Es el método más sencillo de aislamiento en medios líquidos muy utilizado para el aislamiento de protozoos y que consiste en, utilizar una suspensión del microorganismo, realizar una dilución en serie, utilizar un medio estéril e inocular un gran número de tubos con el medio de cultivo, con partes alícuotas de cada una de las diluciones sucesivas. Como resultado de esto, si un tubo muestra algún crecimiento subsiguiente, existe una elevada probabilidad de que este crecimiento sea la introducción de un solo organismo. 3. Aislamiento microscópicamente controlado: La microscopía es la ciencia que se ocupa de los usos y de las aplicaciones interpretativas de los microscopios, los cuales hacen posible que partículas muy pequeñas sean percibidas por el ojo humano. El desarrollo científicotécnico en este campo ha ido marcando hitos de avance en el conocimiento de los organismos vivos imperceptibles por el ojo humano a simple vista y ha logrado cumplimentar 2 objetivos principales: formar una imagen aumentada con la menor cantidad posible de defectos ópticos y lograr el contraste para garantizar la identificación de gérmenes, sus diferentes estructuras, características morfológicas, etc., mediante la utilización de sustancias colorantes. Existen diferentes tipos de microscopios y de colorantes utilizados en la identificación de los microorganismos: Microscopios: - Luminoso simple. - Luminoso compuesto. - De contraste de fases. - De campo oscuro. - De fluorescencia. - Electrónico. Colorantes: - Coloraciones simples. - Coloraciones compuestas o diferenciales. · Coloración de Gram. - Coloración de microorganismos acidorresistentes. · Coloración de Ziehl-Neelsen. · Coloración de Kinyoun. - Coloraciones negativas. - Coloraciones para demostrar estructuras de los microorganismos: · Coloración de cápsulas. 39

· Coloración de flagelos. · Coloración de esporas. · Coloración de gránulos metacromáticos. · Coloración de núcleo. - Otras coloraciones. Es importante que, aun cuando se cuente con estos medios y técnicas para el aislamiento e identificación de gérmenes, el tiempo que el médico dedique a exponer, en breve referencia clínica, la situación concreta del paciente en la solicitud del examen pueda dar como resultado una interpretación más rápida y mejor de los cultivos.

Pruebas de sensibilidad del microorganismo Su determinación solo debe realizarse en cultivos puros de microorganismos, debido a que los resultados de los cultivos mixtos pueden ofrecer información equivocada o también presentar el inconveniente de que sus resultados no se obtienen hasta 36 a 48 h después de haberse tomado la muestra inicial. Uno de los métodos más comunes para determinar la sensibilidad bacteriana a los antimicrobianos es el método de difusión del disco, por lo fácil de su realización, bajo costo y que proporciona datos en un plazo de 18 a 24 h. Sin embargo, el mismo es solo semicuantitativo y no es útil en el caso de microorganismos de crecimiento lento y difícil; además de que no se ha estandarizado en forma adecuada en lo referente a bacterias anaerobias. Sus resultados suelen informarse en términos de: sensible, resistente e intermedio, indicando esto último que, bajo ciertas circunstancias los antimicrobianos podrían inhibir al microorganismo en cuestión. Los datos cuantitativos sobre sensibilidad se determinan mediante técnicas de microdilución en caldo o en agar, que detectan la concentración más baja del antimicrobiano que previene una proliferación visible después de una incubación de 18 a 24 h. [concentración inhibitoria mínima (MIC)]. Generalmente se considera que un microorganismo es sensible cuando la MIC es, cuando menos, una cuarta parte de la concentración sérica máxima que se obtiene fácilmente con el antimicrobiano. Con estos métodos también se habla de otros conceptos importantes como: concentración bactericida mínima (MBC) o concentración letal mínima. Es importante reconocer el hecho de que las pruebas de sensibilidad requieren interpretación y juicio clínico. Estas tampoco identifican las subpoblaciones resistentes, lo que es muy importante cuando la resistencia a un antimicrobiano es causada por una enzima que es reprimida normalmente en ausencia de dicho producto. Las indicaciones para vigilar las concentraciones séricas de los antimicrobianos difieren, según los productos y las situaciones clínicas. En general, vigilar sistemáticamente estas concentraciones no está justificado. Esto se aplica espe40

cialmente a pacientes en quienes los antimicrobianos son bien tolerados y la infección responde rápidamente, o por el contrario, la vigilancia puede ser útil en pacientes seleccionados cuya infección persiste a pesar del tratamiento, que presentan síntomas y signos sospechosos de toxicidad o en aquellos casos en que se utilizan drogas con un margen estrecho entre el valor de eficacia terapéutica y el de toxicidad; como ocurre con los aminoglucósidos.

Pruebas serológicas El serodiagnóstico se basa en el principio según el cuál, la reacción entre un antígeno y un anticuerpo causará un acontecimiento que puede registrarse. Aunque con los años las técnicas se han refinado, los fines perseguidos se mantienen sin cambios: Identificar un antígeno (Ag) o un anticuerpo (Ac) para ayudar a determinar la importancia etiológica del microorganismo particular y medir la respuesta inmunológica al mismo. Es conveniente aclarar que los resultados de estas pruebas solas, raramente bastan para establecer el diagnóstico. Además, una sola determinación de anticuerpos tiene poco valor, pues no brinda indicación sobre la cronología de la infección, teniendo que haber un aumento al cuádruplo del título entre muestra aguda y convaleciente para confirmar la presencia de una infección. La interpretación de un método particular de serodiagnóstico debe basarse en 2 conceptos importantes: 1. Sensibilidad: Es la medida de la capacidad que tiene un método de ser positivo en personas que se sabe sufren la enfermedad. 2. Especificidad: Es el reflejo de la capacidad de la prueba para ser negativa en individuos que no sufren la enfermedad. Con el perfeccionamiento de las pruebas de neutralización, unido al desarrollo de técnicas por anticuerpos fluorescentes y con la esperanza de lograr una quimioterapia viral eficaz, el serodiagnóstico de las enfermedades virales está llamado a alcanzar en un futuro muy cercano un papel cada vez más importante. No obstante, en el campo bacteriano, son pocos los adelantos logrados; a excepción de las enfermedades venéreas y las meningitis bacterianas, debido probablemente a que las bacterias pueden identificarse rápidamente y de manera segura con técnicas de cultivo.

Bibliografía Appelbaum P C, Bozdogan B. (2004): Cli Lab Med. 24,381. Basic Laboratory Procedures in clinical bacteriology (2003): 2da ed. Ed. McGraw-Hill, 75487855. Behrman E R, Kliegman M R, Jenson B H. Nelson. (2004): Tratado de Pediatría, 17 edition. Ed. Elseiver. Courvalin P, Goldstein F, Philippon A, Sirot J.(1987): L’antibioGramme. Editions MPC-Videom, París, Bruxelles. Frobischer M. (1969): Microbiología. Madrid: Salvat Editores SA.

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Furr A K. (2000): CPR handbook of laboratory safety, 5th ed. Boca Raton, FL, CRC Press. Gilbert N D, Moellering C R, Sande A M. The Sanford. (2004): Guide to antimicrobial Therapy. Thirty-one Edition. Infectología Pediátrica. Resistencia de los betalactámicos a los gérmenes Gram positivos. Vol. IV Clin Med Norteam, 1997. Llop H. A, Valdés-Dapena V. Ma. M. (2001): Microbiología y Parasitología médicas Ed. Ecimed. Tomo I. 81-99. Lorian V. (2000): Antibiotics in Laboratory Medicine. Five edition, Ed Williams & Wilkins, Baltimore. Murray P.R. (2002): Medical microbiology. 4ta ed. Ed. Mosby. Vol. 4: 195-395. Organización Mundial de la salud. Manual de Bioseguridad en el laboratorio. Tercera edición. OMS, Ginebra, 2005. Transport of Infectious sustances. Geneva, Word Health organization, 2004 (http://www.who.int/ csr/resources/publications/WHO-CDS-CSR-LYO-2004-9/en/). Widmann K. F. (1989): Interpretación clínica de las pruebas de laboratorio. Ed. Revolucionaria.

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POLÍTICA DE USO DE ANTIMICROBIANOS Dr. José Luis García Sánchez Dr. Francisco A. Varona Rodríguez Dra. Yanet Loret de Mola Bueno Dra. Ivette Prince Martínez

El uso de los antimicrobianos debe ser científico y racional, es decir, responsable. El personal médico desempeña una función importante con sus conocimientos y su experiencia. Sin embargo, su aplicación no carece de problemas. Estudios realizados al respecto han detectado diferencias en el consumo por países, regiones e instituciones, así como deficiencias relacionadas con su prescripción como son: - Utilización excesiva. - Selección inadecuada. - Dosis, tiempo y vía de administración incorrectas. - Aparición de efectos adversos evitables. - Combinaciones inapropiadas. - Desconocimiento de los patrones de resistencia. - Escasa o nula utilización de procedimientos para controlar su eficacia. Las tendencias de prescripción y consumo pueden estar influidas por muchos factores como las preferencias del médico, la disponibilidad del medicamento e, incluso, la propaganda de la industria farmacéutica. En muchos países se han aplicado políticas farmacéuticas nacionales con el objetivo de garantizar la calidad de la atención médica. Cuba no es la excepción. En 1996, el Ministerio de Salud Pública aplica la estrategia de la farmacoepidemiología, una de las 5 estrategias básicas que se diseñan e implementan desde hace varios años en el sistema nacional de salud. Los propósitos fundamentales de esta estrategia son: - Describir patrones de prescripción de medicamentos para establecer políticas de selección y uso de los mismos. 43

- Identificar prácticas terapéuticas subóptimas para desarrollar acciones de educación médica y regulatorias. - Crear una estructura de formación permanente en terapéutica y brindar una información actualizada acerca de medicamentos a los prescriptores. - Promover y coordinar investigaciones de utilización de medicamentos y farmacoepidemiología para conocer la realidad y medir el impacto de las intervenciones. Como se puede apreciar, las políticas antimicrobianas son parte de esta estrategia nacional diseñada y en aplicación. Conceptualmente, el término política en una de sus acepciones significa «arte de conducir un asunto para alcanzar un fin». Desde el punto de vista de los antimicrobianos se define como el conjunto de actividades o tareas realizadas por un grupo multidisciplinario de profesionales, con el objetivo de lograr el uso racional de estos medicamentos en una institución y, por lo tanto, contribuir a reducir la resistencia bacteriana. La tarea más difícil para implantar una política de uso de antimicrobianos es sensibilizar al personal médico de su necesidad. La prescripción de antimicrobianos que realizan los facultativos es el resultado de una serie de consideraciones y decisiones relacionadas con la evolución de una enfermedad y con el papel que el medicamento desempeña en su tratamiento. En cada prescripción se reflejan: los medicamentos disponibles, la información que ha sido difundida acerca de ellos (que ha llegado al médico y lo que él ha interpretado) y las condiciones en que se lleva a cabo la atención médica. La prescripción es un proceso lógico deductivo, basado en una información global y objetiva acerca del problema de salud que presenta el paciente. No debe ser considerado como un acto reflejo, una receta de cocina o una respuesta a las presiones comerciales. Después de establecido el diagnóstico definitivo se requiere de un ejercicio de inteligencia clínica para valorar cuál será la mejor estrategia terapéutica (farmacológica o no), entre todas las posibles alternativas existentes. El uso racional de los antimicrobianos implica obtener el mejor efecto, con el menor número posible de medicamentos, durante un corto período de tiempo y a un costo razonable. La selección correcta de un antimicrobiano se debe realizar tomando en cuenta los criterios de eficacia, seguridad, conveniencia, costo. Se debe brindar un apropiado esquema de tratamiento, de acuerdo a las características individuales del paciente para poder facilitar el cumplimiento de la prescripción. Si importante es tomar la decisión de iniciar una terapéutica determinada, mas importante aún es garantizar un seguimiento apropiado de la conducta prescriptiva y planificar una evaluación sistemática, no solo de la evolución clínica de la enfermedad, sino de las consecuencias de ese tratamiento (relación riesgo-beneficio) en la práctica clínica real. 44

Una vez sensibilizados los facultativos con la necesidad de implementar la política de uso de los antimicrobianos, la tarea más importante para comenzar es obtener los mapas microbiológicos o informes de presencia y resistencia de la institución. Otras actividades no menos importantes son la creación de un grupo técnico asesor, la categorización de los antimicrobianos en: - No controlados. - Semicontrolados. - Restringidos o de reserva. Además, elaborar guías internas o de tratamientos por afecciones (elección y alternativas) en cada servicio, las que pueden coincidir o no con los que aparecen en la literatura y que no son estáticas porque dependen de la situación de la resistencia bacteriana de cada lugar y cada momento en específico. Por último, se hace necesario aplicar planes educacionales y de capacitación sistemática, así como implementar el control de su ejecución. Los antimicrobianos son un recurso al que se debe acudir solo cuando son realmente necesarios. La estrategia presente y futura para enfrentar la inmensa versatilidad de las bacterias en su afán de sobrevivir, no puede descansar únicamente en el ingenio de los investigadores para crear antimicrobianos superiores, también se deben usar de manera correcta y adoptarse las medidas que eviten la transmisión de microorganismos multirresistentes.

Aspectos a evaluar en el uso de un tratamiento antimicrobiano En el primer capitulo de esta revisión se dejó bien establecido que el éxito del tratamiento en las enfermedades infecciosas dependía de un complejo proceso donde interactuaban numerosos factores relacionados entre sí. A continuación, se verá con más detalle estos y otros factores también relacionados.

Factores dependientes del agente causal 1. Tipo de microorganismo: En medicina, el término agentes patógenos se reserva para aquel que es capaz de producir enfermedad. En el terreno de las infecciones son abundantes (bacterias, virus, hongos, protozoos y helmintos). Las bacterias, además de ser un grupo heterogéneo, causan más infecciones que el resto de los microorganismos. Por ello es indispensable, antes de imponer un tratamiento antimicrobiano, conocer si la bacteria es: - Gram positiva o negativa. - Aerobia o anaerobia. 2. Sensibilidad: El conocimiento de la sensibilidad in vitro del agente causal por medio del antibioGrama es indispensable para imponer un tratamiento antimicrobiano 45

efectivo. Esto permite conocer la idoneidad de uno o varios antimicrobianos para el tratamiento de una infección en particular. De igual forma este estudio ofrece información importante sobre: - Concentración inhibitoria mínima (CIM): Concentración del antimicrobiano capaz de inhibir la proliferación o el crecimiento de la cepa estudiada. - Concentración bactericida mínima (CBM): Concentración a la cual se provoca la muerte del microorganismo. Estos elementos resultan muy útiles para dosificar los antimicrobianos. Alcanzar o superar la CIM es suficiente para tratar la mayoría de las infecciones. Llegar a la CBM solo sería justificado en aquellos casos de infecciones graves. 3. Resistencia: Este aspecto ya fue ampliamente tratado en el capítulo 2. No obstante es importante dejar bien esclarecido que no es lo mismo resistencia que sensibilidad. Cuando un agente patógeno puede multiplicarse en presencia de un antimicrobiano al que fue sensible anteriormente es porque ha sufrido alguna modificación o ha adquirido nuevas propiedades que le permiten resistir a su acción. Un microorganismo se considera insensible porque no posee el sitio diana que permite al antimicrobiano realizar su acción. Los microorganismos patógenos resistentes no son más virulentos que los sensibles, pero resultan más difíciles de eliminar. En el medio hospitalario es donde más frecuentemente se desarrolla la resistencia y una de las causas más importantes ha sido la utilización de antimicrobianos de amplio espectro cuando uno de espectro reducido puede ser efectivo, o utilizar tratamientos innecesariamente largos o en dosis subterapéuticas. 4. Cinética del crecimiento: Los microorganismos que se multiplican lentamente son menos sensibles a la acción de los antimicrobianos que los de multiplicación rápida. El ejemplo clásico es el Mycobacterium tuberculosis que se multiplica rápido en las cavernas, de forma intermitente en los focos caseosos y lentamente dentro de los macrófagos. Por esto, la eficacia del tratamiento va a depender de utilizar una combinación de drogas antimicrobianas capaces de tener actividad contra las 3 poblaciones celulares, lo que no se ha podido lograr con la monoterapia.

Factores dependientes del antimicrobiano La mayoría de los factores que se evalúan en este aspecto ya han sido descritos con anterioridad en esta obra en el capítulo 1. No obstante, se quiere abordar aquí otros que son también importantes y que merecen especial atención: 46

1. Tratamiento antimicrobiano empírico: Sí o No La primera decisión que debe tomar el médico es la de determinar si la administración del antimicrobiano está indicada o no, entonces se debe hacer la selección adecuada. Por supuesto, la mayoría de las veces no se cuenta con todos los elementos que se han descrito para identificar el agente causal y se está en la disyuntiva de imponer un tratamiento antimicrobiano de forma empírica, lo que en ningún modo significa que sea anticientífica. El tratamiento empírico está justificado cuando al momento de imponerlo se ignora el agente, ya sea porque no es posible hacer el estudio o no se tienen los resultados y el inicio del tratamiento no puede demorarse. Fuera de estas razones, es preferible esperar y comenzar el tratamiento específico una vez identificado el germen causal. 2. Efecto posantibiótico: En diversas ocasiones, los antimicrobianos se administran de acuerdo a un régimen intermitente, de manera que se producen muchos períodos durante los cuales no hay antimicrobiano presente en los tejidos ni en los líquidos orgánicos y sin embargo la quimioterapia establecida continúa siendo eficaz. Eagle demostró este fenómeno hace muchos años cuando informó que muchos microorganismos Gram positivos no volvieron a proliferar durante varias horas después de exponerlos a la penicilina, hecho este que hoy se conoce como efecto posantibiótico. Es decir, que aunque no se erradiquen todos los microorganismos infectantes, estos no proliferan nuevamente durante varias horas después de la exposición a una concentración por encima de la CIM. Prácticamente todos los antimicrobianos muestran este efecto frente a microorganismos Gram positivos, pero solo algunos lo presentan frente a bacterias Gram negativas. Los aminoglucósidos y las nuevas quinolonas (norfloxacino, ofloxacina y ciprofloxacina), muestran este efecto frente a gérmenes Gram positivos y negativos. También se ha visto que en la fase de exposición posantibiótica los microorganismos son más sensibles a la destrucción por los leucocitos. 3. Combinaciones de drogas antimicrobianas: Se debe usar un solo antimicrobiano siempre que sea posible. Salvo en contadas excepciones en pacientes muy graves, las combinaciones de antimicrobianos no son más eficaces que el tratamiento con una sola droga. En aquellos casos donde se requiera la combinación de antimicrobianos hay que tener presente que la situación y la decisión médica puede complicarse seriamente. Es por eso que es importante conocer los posibles efectos de las combinaciones de antimicrobianos, por tratarse de un requisito indispensable a la hora de la indicación del tratamiento médico adecuado. 47

Clásicamente se conocen 4 grandes efectos de estas asociaciones antimicrobianas: a) Sinergismo: Este efecto aparece cuando se combinan 2 antimicrobianos que actúan en forma y sitios diferentes de la célula bacteriana y cuyo resultado es la multiplicación de sus acciones. Ejemplo: penicilinas y aminoglucósidos. b) Sumación y/o adición: Constituye la suma de la acción de un compuesto antimicrobiano con otro. Se produce cuando se utilizan antimicrobianos que poseen el mismo mecanismo de acción. Ejemplo: penicilinas y cefalosporinas. c) Competencia: Se manifiesta cuando se utilizan 2 antimicrobianos cuyos mecanismos de acción son diferentes (bacteriostáticos con bactericidas), pero la acción de uno no ayuda al otro, ganando por competencia el bacteriostático sobre el bactericida. Ejemplo: penicilinas y tetraciclinas. Se debe recordar que el efecto bactericida de un antimicrobiano se manifiesta en mayor grado frente a gérmenes con crecimiento rápido. Sí se asocia un bacteriostático cuyo mecanismo de acción es reducir la multiplicación patógena, establecerá una competencia que afectará el efecto bactericida del primero. d) Antagonismo: Cuando se combinan 2 agentes antimicrobianos que proporcionan un efecto mucho menor que el que produciría el agente, de ellos, más efectivo, si se empleara solo. Ejemplo: cicloserina con tetraciclinas o cloranfenicol. El uso frecuente de combinaciones o de antimicrobianos de amplio espectro cubre la imprecisión diagnóstica, ofrece una falsa sensación de seguridad y tiene las siguientes desventajas: - Mayor costo del tratamiento. - Aumento de la tasa de superinfecciones. - Aumento de las bacterias resistentes a los antimicrobianos. - Aumento de las reacciones adversas debidas a las interacciones. - Aparición de antagonismos entre antimicrobianos. 4. Farmacocinética: Conocer de los procesos de absorción, distribución, biotransformación y excreción de los antimicrobianos tiene mucho valor en el éxito del tratamiento. La vía de administración está en dependencia de la absorción y de la gravedad de la infección. En las infecciones severas se utiliza la vía parenteral: endovenosa (EV) lenta o en infusión continua. En infecciones ligeras o moderadas se puede comenzar con la vía oral y si la absorción del medicamento por esta vía es óptima. No se debe olvidar que en algunos casos la administración con alimentos reduce la biodisponibilidad oral como ocurre con las tetraciclinas. La distribución hística de los antimicrobianos depende de muchos factores como liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas, perfusión del tejido u órgano donde está localizada la infección, etc. 48

Los antimicrobianos con escasa unión a proteínas plasmáticas se distribuyen ampliamente, aunque hay excepciones como los aminoglucósidos que, aunque se unen poco a las proteínas plasmáticas, su tamaño molecular hace que se reduzca su distribución en el organismo. La biotransformación puede ocurrir en el hígado (fenicoles, macrólidos, nitroimidazoles, lincosamidas), otros lo hacen en el riñón, en el intestino; algunos se convierten en metabolitos activos, mientras que otros se inactivan en este proceso. Su excreción puede ser a través del riñón exclusivamente (cloranfenicol, sulfonamidas, nitrofurantoína y la vancomicina) o por el riñón y la vía biliar (betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, lincosamidas y rifamicinas), aunque esta última, en caso de obstrucción, reduce la eficacia del antimicrobiano. 5. Dosificación y duración del tratamiento: Los errores más frecuentes en el tratamiento con antimicrobianos están relacionados con las dosis, los intervalos entre ellas, además de realizarse cambios antes de que transcurran 48h de haber comenzado la administración, sin tener justificación para hacerlo. Las dosis no pueden determinarse en términos fijos, por eso se utilizan rangos de dosis. Es igualmente perjudicial el exceso que el defecto en la dosificación. Se explica qué ocurre en ambos casos: - Si se duplica la dosis o se aumenta la frecuencia de administración se puede acercar a niveles tóxicos que pueden resultar peligrosos, sobre todo si el antimicrobiano posee un estrecho margen de seguridad. - Si se administra la mitad de la dosis o se duplican los intervalos, el nivel sérico del medicamento se aleja de la CIM lo que puede provocar fracasos en el tratamiento y favorecer la resistencia bacteriana. En cuanto a la duración del tratamiento, generalmente bastan de 3 a 5 días para observar el inicio del efecto beneficioso del antimicrobiano. Si al transcurrir el tiempo mínimo no hay respuesta adecuada, debe considerarse un cambio de antimicrobiano, previamente deben descartarse las causas posibles que entorpecen su acción. Un tratamiento excesivamente prolongado incrementa la posibilidad de efectos adversos, la aparición de resistencia y los costos.

Factores dependientes del hospedero 1. Localización de la infección: Generalmente, en los tejidos accesibles y bien perfundidos se obtienen concentraciones hísticas mayores y en los que son poco accesibles como ojo, huesos, meninges puede ser necesaria la instilación local, además de la administración sistémica. El deterioro de la circulación o la isquemia pueden afectar la llegada de los antimicrobianos al foco de infección. La inflamación meníngea puede incrementar las concentraciones del fármaco a este nivel. 49

2. Condiciones del foco: La presencia de pus, el medio ácido o hipóxico puede favorecer la inactivación de los antimicrobianos (aminoglucósidos, glicopéptidos), otros como las tetraciclinas y la nitrofurantoína son más activos en medios ácidos. Un cuerpo extraño (prótesis articular, válvulas cardíacas, sonda uretral permanente, litiasis biliar o renal) pueden interferir la acción antimicrobiana, pues los microorganismos se acumulan en su superficie y se cubren de una capa de glicocáliz que los protege de los leucocitos y del agente antimicrobiano.

Causas de fracaso del tratamiento antimicrobiano 1. Del microorganismo: a) Desarrollo de resistencia. b) Infección dual al principio (detectar y solo tratar una). c) Superinfección. d) Reporte erróneo de la susceptibilidad del microorganismo. 2. Del antimicrobiano: a) Selección inadecuada. b) Vía de administración y dosis inadecuada. c) Nivel en sangre y tejido inadecuado (por mala absorción, inactivación local, etc.). 3. Del paciente: a) Abscesos de pus no drenados. b) Cuerpo extraño infectado o retenido. c) Inmunodeficiencia. Con todos estos elementos es posible establecer una adecuada política de uso de antimicrobianos de forma institucional que permita asegurar un uso adecuado de estas drogas.

Bibliografía Cabrera L. N., Peña M. M, Cires M. P, Acosta G. J.(1993): Comportamiento de la resistencia in vitro después de aplicar una política de antimicrobianos. Rev Cubana Hig Epidem. 31(2):100108. García S.J. (1991): Criterios para la aplicación de una política de antibióticos en hospitales. Rev Cubana salud Pública 17 (2): 74-78. Goodman and Bilman (1996): Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol II 9 ed (2). Grupo MSD. (2000): Fármacos antibacterianos. Merck Sharp & Dohme de España. SA. [INTERNET (http:jeffline.tju.edu/cuis/oac/antibiotics-guide/ /into.htlm)]. Jawetz E et al. (1996): Microbiología médica. 15ta ed. México, DF Ed. El Manual Moderno SA. Llop H. A, Valdés-Dapena V. Ma. M. (2001): Microbiología y Parasitología médicas Ed. Ecimed. Tomo I. 81-99. MINSAP (2003): Centro para el desarrollo de la farmacoepidemiología. Formulario Nacional de Medicamentos. Cuba. Monthly. (2005): Over us antibiotic. Prescribing referentes. Ed. Sales-Sataff. 188-208. Murray P.R. (2002): Medical microbiology. 4ta ed. Ed. Mosby. Vol. 4: 195-395. Rudolph H. (1996): Antibacterial therapy. 20th ed. Ed. Appleton and Lange. 444.

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PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

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ANTIMICROBIANOS EN LAS UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA PEDIÁTRICA Dra. Yanet Loret de Mola Bueno Dra. Ivette Pr¡nce Martínez

Una de las decisiones más usuales para el intensivista que maneja al paciente crítico ingresado es la elección del antimicrobiano adecuado para el tratamiento de una infección, bien sea adquirida en la comunidad o nosocomial. Es conocido que, dependiendo del tipo de Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UTIP), sea polivalente o quirúrgica, la gravedad de los pacientes, patología de base, etc., más de 80% de los pacientes reciben uno o más antimicrobianos y hay autores que plantean que alrededor de 50% de estos tratamientos antimicrobianos impuestos son reconocidos, en valoraciones posteriores, que no estaban justificados en relación a la existencia de un proceso infeccioso bacteriano de base, sino que eran debido a otras causas de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) no infecciosa, fiebre central, tumoral, medicamentosa, situación de bajo gasto, etc. Si en algún momento se hace difícil esta decisión es en este, donde la mayoría de las veces el intensivista tiene que enfrentarse no solo a los elementos planteados en los capítulos precedentes, sino también a los derivados del diagnóstico cada vez más complejo de los procesos infecciosos, sobre todo en el paciente ingresado en el hospital con sospecha de infección nosocomial y patología severa de base, en ocasiones crónica, sometido a procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos y que, la mayoría de las veces, ya ha recibido varios antimicrobianos previamente. A esto se suma que, el tratamiento antimicrobiano a escoger tiene que ser empírico, pues la gravedad del cuadro presente no permite esperar resultados confirmativos más específicos. Surge entonces el dilema nacido de la duda y la difícil elección. Hacer frente a esta situación exige el cumplimiento de una política de antibióticos dentro del hospital, con la aceptación de medidas que previamente por consenso, el colectivo del servicio diseñe las estrategias de acuerdo a la situación particular de cada hospital.

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Elementos de la infección nosocomial en los niños 1. Su gravedad está en relación no solamente con el microorganismo patógeno, sino también con la edad, en relación con su peor respuesta inmunológica. 2. Los patógenos intrahospitalarios predominantes son los aerobios Gram positivos. 3. La infección nosocomial más frecuente es la bacteriemia relacionada con catéter, seguida de la infección respiratoria y, por último, la infección del tracto urinario. 4. Existe mayor riesgo de bacteriemia y elevadas tasas de mortalidad con las localizaciones infecciosas secundarias (meningitis).

Elementos a considerar para el tratamiento antibacteriano empírico Para establecer un tratamiento antimicrobiano empírico se deben tener en cuenta las siguientes circunstancias: - Localización del proceso infeccioso. - Ecología bacteriana. - Patrones de resistencia en la unidad de Cuidados Intensivos. - Gravedad de la enfermedad de base. - Estado inmunológico del paciente. - Utilización previa de antimicrobianos. - Suficiencia del funcionamiento de órganos y sistemas. - Posibles interacciones con otras drogas. - Estadía hospitalaria. - Situaciones especiales (existencia de prótesis, cateterismos, procederes agresivos, etc.)

Protocolos de tratamiento antimicrobiano frente a las infecciones relacionadas con catéter Definiciones Por su importancia es necesario explicar los conceptos siguientes: a) Flebitis: Presencia de signos inflamatorios de múltiples causas en/o alrededor del sitio de inserción del dispositivo intravascular. b) Infección relacionada con el catéter: Presencia de microorganismos en algún segmento del catéter (determinado por métodos cuantitativos o semicuantitativos). c) Bacteriemia relacionada con el catéter: Presencia del mismo microorganismos en un segmento del catéter y en el hemocultivo. d) Sepsis relacionada con el catéter: 54

Presencia del mismo germen en el catéter y en el hemocultivo asociado, además, a signos de respuesta inflamatoria sistémica.

Factores de riesgo - Edad extrema de la vida (recién nacido). - Alteraciones de los mecanismos de defensa (inmunodeficiencia). - Severidad de la enfermedad subyacente. - Focos de infección variados. - Colonización por estafilococos. - Estadía hospitalaria mayor de 14 d (modificación de la flora). - Alimentación parenteral. - Tipo de catéter. - Lugar de inserción del catéter: · Femoral (zona de muy fácil contaminación). · Antecubitales (zona de preferencia). · Yugular o subclavia. - Técnica de inserción. - Duración del cateterismo (no más de 7-8 d habitualmente) - Inserción de urgencia (violación justificada de las normas de asepsia y antisepsia). - Dilución y velocidad de infusión de los medicamentos. - Cuidados del catéter.

Etiología Los agentes causales más frecuentes pueden aparecer en: 1. Infecciones locales: - Gérmenes Gram positivos afectan en 51%. - Gérmenes Gram negativos afectan en 41%. - Gérmenes mixtos afectan en 30%. - Hongos afectan en 2%. 2. Infecciones sistémicas: - Gérmenes Gram positivos afectan en un 63% - Gérmenes Gram negativos afectan en un 28% - Gérmenes mixtos afectan en un 12% - Hongos afectan en un 6% En este medio según los mapas microbiológicos del hospital, los gérmenes que más afectan son: 1. Staphylococcus aureus. 2. Staphylococcus coagulasa negativo. 3. Staphylococcus faecalis. 4. Enterobacter. 5. Pseudomona aeruginosa. 6. Candida albicans. 55

En la infección por catéter debe realizarse una vigilancia extrema que incluye: a) Realización de cultivos de piel: - Antes de la inserción. - Durante la inserción. - Después de la inserción. b) Realización de cultivos del catéter y de la sangre del paciente: - Del tapón. - Del acople exterior. - Hemocultivo de sangre. - Coloración Gram de la punta del catéter. c) Inspección activa del sitio de inserción en búsqueda de signos de infección. En la tabla 5, se realiza la propuesta de uso de antimicrobianos para estas infecciones.

Tabla 5. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianoa en las infecciones relacionadas con catéter Los microorganismos responsables están representados por: Gram positivos: - Staphylococcus coagulasa negativos. - Staphylococcus aureus. - Streptococcus faecalis. Gram negativos: - Enterobacter - P. aeruginosa - Hongos como la Candida albicans.

Ante un cuadro clínico de sepsis con sospecha de infección a nivel del catéter está indicado el tratamiento antimicrobiano empírico con cefalosporinas de 3ª generación: - ceftriaxone: 100 mg/Kg/d c/ 12-24 h durante 10 d - cefotaxima: 100 - 200 mg/Kg/día c/ 6-8 horas durante 10 días - ceftazidima: 90-150 mg/Kg/día c/ 8 horas durante 10 días Si se sospecha infección por estafilococos debe asociarse: vancomicina 60 mg/ Kg/d durante 10 d

o

amikacina 15 mg/Kg/d durante 10 d 56

Alternativas: - Meronen: 20-40 mg/Kg/dosis durante 10 d - Cefepime: 150 mg/Kg/ d cada 8 h durante 10 d Si existe sospecha de infección por hongos utilizar anfotericin B a dosis de: 1 mg/Kg/d durante 10 d

Protocolos de tratamiento antimicrobiano frente a las neumonías bacterianas graves en UTIP Dentro del heterogéneo grupo que conforman las enfermedades respiratorias, las neumonías cargan sobre sí la responsabilidad de ser causantes del mayor número de muertes en las edades pediátricas, sobre todo en los niños de países subdesarrollados.

Clasificación y etiología Pueden clasificarse por las causas que las originan y pueden ser: 1. Neumonía adquirida en la comunidad: a) En niños entre 1 y 3 meses: - Chlamydia trachomatis - Streptococcus grupo A - Streptococcus pneumoniae - Staphylococcus aureus - Escherichia coli b) En niños entre 3 meses y 1 año: - Streptococcus pneumoniae - Staphylococcus aureus - Chlamydia trachomatis c) En niños entre 1 y 5 años: - Streptococcus pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae - Staphylococcus aureus - Haemophylus influenzae d) En niños mayores de 5 años: - Streptococcus pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae - Staphylococcus aureus - Haemophylus influenzae - Chlamydia trachomatis 2. Neumonías intrahospitalarias y/o asociadas a la ventilación mecánica: a) Gérmenes Gram positivos - Staphylococcus aureus 57

b) Gérmenes Gram negativos - Pseudomona aeruginosa - Escherichia coli - Klebsiella pneumoniae - Enterobacter - Serratia marcescens Las complicaciones pueden ser: 1. Locales: - Derrame pleural y empiema - Neumatoceles - Neumotórax - Atelectasias - Edema pulmonar - Fístulas broncopleurales - Absceso pulmonar 2. Sistémicas: - Infección extrapulmonar a partir del foco neumónico (miocarditis, meningoencefalitis, etc.) - Sepsis y/o sepsis severa - Shock séptico

Factores a evaluar en la neumonía intrahospitalaria para un tratamiento antimicrobiano 1. Lugar donde fue adquirida: - Servicio abierto de hospitalización o en la propia UTIP 2. Afecciones previas del paciente: - No infeccioso o infeccioso (respiratoria o no respiratoria) 3. Enfermedad de base: - Cardiopatía congénita - Asma bronquial - Enfermedades neurológicas - Afecciones hematológicas - Inmunosupresión 4. Uso de antimicrobianos previos. 5. Estadía hospitalaria. 6. Procederes invasivos utilizados: - Ventilación mecánica - Sondaje nasogástrico - Abordajes venosos - Intervenciones quirúrgicas 7. Mapa microbiano. 8. Estudios microbiológicos del paciente. 58

En las tablas 6 y 7se presentan las propuestas de tratamiento en estas infecciones. Tabla 6.Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en la neumonías Microorganismo

Primera línea

Segunda línea

Tercera línea

Alternativas

Streptococcus grupo A

Penicilina Cefazolina Vancomicina Asociar Rifampicina Cristalina 150 000 Ud/kg/d cada 4 ó 6h durante 10 d 100mg/kg/d cada 8h durante 10 d Cefuroxima 75-150mg/kg/d cada 8h durante 10 d Amoxicilina + IBL 100mg/kg/día cada 8h durante 10 días Ceftriaxone 50-100mg/kg/día cada 24h Cefotaxima 150mg/kg/día cada 8h a dosis de 60mg/kg/d cada 6h durante 10 d Meronen a dosis de entre 20-40mg/kg/d cada 8h (1) 10mg/kg/dosis sin pasar de 600 mg Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Chlamydia trachomatis Eritromicina 40mg/kg/d cada 6h durante 10 d (2) Claritromicina 7,5mg/kg/d cada 12h durante 10 d Azitromicina 10mg/kg el 1er día y continuar luego con 5mg/kg durante 4 d (3) Mycoplasma pneumoniae Anaerobios (5) Metronidazol 30mg/kg/d cada 6h Clindamicina 20-40mg/kg/d cada 6-8h (1) En casos de evolución desfavorable y/o aparición de complicaciones se pueden utilizar estas drogas asociadas buscando un efecto de sumación. (2) Los macrólidos están indicados de elección en las neumonías atípicas. No obstante, siempre debe evaluarse para su uso la relación riesgo/beneficio, sobre todo en los niños pequeños. También pueden ser usados como elección en pacientes con hipersensibilidad a los betalactámicos. (3) Teóricamente, nunca deben asociarse betalactámicos con macrólidos, pues se produciría un efecto competitivo donde se afectaría el efecto bactericida de los primeros, por el efecto bacteriostático de los segundos. Sin embargo, las drogas de 2da y 3era

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generación de esta familia, a dosis altas, han demostrado poseer efecto bactericida. (4) Se logra un efecto de sinergismo en la acción de los antimicrobianos al utilizarse de forma combinada drogas que actúan en formas y sitios diferentes y que trae consigo la multiplicación de su efecto bactericida. (5) Los germenes anaerobios deben sospecharse en niños donde se sospeche aspiración debida a trastornos neurológicos, disminución del nivel de conciencia, reflujo gastroesofágico severo, etc.

Tabla 7. Propuesta terapéutica para el uso de los antimicrobianos en las neumonías nosocomiales Neumonía nosocomial no grave, con factores de riesgo asociados (con riesgo de infección por anaerobios, aspiración): -Cefotaxima: 200 mg/Kg/d cada 6-8 h EV o IM durante 10 d ó -Ceftriaxone: 100 mg/Kg/d cada12-24 h EV o IM durante 10 d También se puede utilizar la combinación de: -Amoxicilina + IBL: 80-100 mg/Kg/d c/ 8 h EV asociado a metronidazol: 30mg/Kg/d cada 8h EV durante 10 d Si hay riesgo de infección por Staphylococcus aureus asociar: -Vancomicina: 60 mg/Kg/d EV cada 6 h durante 10 d Si hay riesgo de infección por Pseudomonas, tratar igual a la neumonía nosocomial grave. Neumonía nosocomial grave: -Amikacina: 15 mg/Kg/d cada 12 h EV durante 7 días ó Ciprofloxacina: 20 mg/Kg/d EV cada12 h durante 10 d asociado a betalactámicos con actividad antipseudomónica como: -Ceftazidima: 90-100 mg/Kg/d EV c/ 8 h durante 10 d ó -Cefepime: 150 mg/Kg/d EV c/8 h durante 10 d ó -Meronen: 40 mg/Kg/dosis EV c/ 8 h durante 10 d ó -Piperacilina + IBL: a una dosis de: ‹ 6 meses 150-300 mg/Kg/d EV c/ 6 u 8 h durante 10 d › 6 meses y niños: 300 - 400 mg/Kg/d EV c/ 6 u 8 h durante 10 d Si sospecha de infección por Staphylococcus aureus añadir Vancomicina. Neumonía nosocomial grave sin factores de riesgo de comienzo temprano (‹ 5 días): Tratar solo con Cefotaxima o Ceftriaxone En enfermos inmunodeprimidos habría que asociar antifúngicos como: Anfotericin B. Iniciar a 0.25 mg/Kg/d e ir añadiendo progresivamente hasta 1 mg/Kg/d EV c/24 h de 14 a 21 d.

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Protocolos de tratamiento antimicrobiano en las meningoencefalitis bacterianas agudas Las meningoencefalitis bacterianas agudas (MBA) representan en las edades pediátricas casi la totalidad de las entidades responsables del síndrome neurológico infeccioso y una de las más graves infecciones a las cuales se enfrentan los médicos en el ejercicio de su profesión. Hasta hace poco tiempo esta entidad era considerada una enfermedad mortal. Con el advenimiento de potentes antimicrobianos y el mejor conocimiento de su fisiopatología se ha logrado disminuir las tasas de mortalidad. Por otra parte, la posibilidad de ofrecer inmunizaciones efectivas contra algunos de los gérmenes causales de MBA, ha permitido disminuir las cifras de morbilidad. Esta circunstancia también ha modificado la prevalencia de algunos de los agentes etiológicos responsables ya que gérmenes, en otros tiempos frecuentes, han sido desplazados. En la actualidad constituye motivo de preocupación la resistencia bacteriana a los antimicrobianos, principalmente por el incremento de cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilinas y cefalosporinas. El diagnóstico precoz y la instauración de un tratamiento orientado empíricamente sobre la posible etiología de la afección son los pilares de una conducta médica de la que, en ocasiones, puede depender la vida del paciente. Posteriormente, la terapéutica definitiva se tomará atendiendo a los resultados microbiológicos que se obtengan. Los primeros momentos son definitorios para el enfermo, sobre todo si es un niño, pues se reconoce que a estas edades ningún signo es patonogmónico de la enfermedad, por lo que su identificación requiere de un alto nivel de sospecha por parte del pediatra que atiende el caso.

Definiciones Meningitis bacteriana: Es la inflamación de las meninges resultante de una infección de origen bacteriano. Hay evidencia de patógenos bacterianos en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La semiología es variable y depende de la edad del niño, duración de la enfermedad, del germen causal y las condiciones del huésped; no tiene signos patognomónicos, por lo que ante su sospecha es necesario realizar un diagnóstico y tratamiento precoz. Puede resultar en daño cerebral, pérdida de la audición o trastornos del aprendizaje, entre otros. Meningitis aséptica: Es la meningitis sin evidencia de patógeno bacteriano detectable en LCR por las técnicas de laboratorio habituales. Se describió, inicialmente, como un síndrome agudo con signos compatibles con meningitis, pleocitosis, ausencia de bacterias en los cultivos de LCR y una evolución relativamente corta y benigna. Generalmente es de etiología viral, probablemente causada por enterovirus, adenovirus 61

o virus herpes. Hoy en día, abarca un amplio espectro de etiologías infecciosas (virus, micobacterias, hongos) y no infecciosas (enfermedades malignas, colagenopatías, traumatismos, toxinas directas, intoxicaciones, fármacos, enfermedades autoinmunes, y otras). Meningitis parcialmente tratada: Es el término que quizás haya ocasionado mayor confusión al momento de definir la meningitis bacteriana. Normalmente se utiliza para describir una infección del sistema nervioso central, en pacientes que han recibido antibióticos por vía oral, previa al momento del diagnóstico. En este caso, muchos autores piensan que la administración de antibióticos puede producir modificaciones en los valores del estudio citoquímico del líquido cefalorraquídeo de pacientes con signos o síntomas de meningitis, y que estos cambios pueden dificultar la adecuada interpretación del mismo, ya que el clínico puede suponer que la ausencia de las alteraciones clásicas de meningitis bacteriana en el citoquímico, es debida a la recepción previa de los antibacterianos y no al hecho que la meningitis pueda ser de otra causa. A tal efecto hay que aclarar que la recepción previa de antibióticos sólo puede alterar la coloración Gram o el resultado del cultivo, pero nunca ocasionar modificaciones del examen citoquímico. Otro aspecto importante a considerar es que muy pocos antibióticos administrados por vía oral logran penetrar adecuadamente al sistema nervioso central y, por ende, esterilizar el LCR. En este sentido habría que determinar con exactitud cuál antibiótico ha recibido el paciente para saber si el mismo ha sido o no capaz de esterilizar el líquido cefalorraquídeo, solo con el propósito de entender que el patógeno no haya podido ser identificado en la coloración Gram o aislado en el cultivo y no para explicar hallazgos en el examen citoquímico que no sean compatibles con meningitis bacteriana. Por último, si el término fuese adecuado en esencia, los pacientes solo deberían completar los días de terapia específica que falten desde el momento en que se hace el diagnóstico y no recibir el ciclo completo de antibióticos como siempre sucede. En definitiva este término solo debe usarse para referirse a aquellos casos en los cuales se sospecha meningitis bacteriana, pero que presentan cultivos estériles, posiblemente como resultado de antibioticoterapia previamente recibida; pero en ningún caso debe orientar la conducta terapéutica a ser utilizada. Meningitis bacteriana linfocitaria: La gran mayoría de los pacientes con meningitis bacteriana presentan hallazgos típicos en el examen citoquímico del líquido cefalorraquídeo que permiten identificar con bastante certeza la etiología del proceso. Entre estos hallazgos está el aumento importante de las células a nivel del LCR, generalmente a expensas de los leucocitos polimorfonucleares. Sin embargo, existen algunos casos en los cuales se produce la elevación del conteo celular (en ocasiones no tan intenso) pero a expensas de los linfocitos o monocitos; y sin embargo, se está en presencia de una meningitis bacteriana y no de una meningitis viral, como sería lógico suponer. En estos casos, es de ayuda para el diagnóstico la elevación de 62

las proteínas y el descenso de la glucosa en el LCR. Puede verse en infecciones por Salmonella, Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus pneumoniae, entre otros.

Etiología El 80% de las meningitis bacterianas (MEB) son causadas por los siguientes patógenos: - Haemophilus influenza tipo b - Neisseria meningitidis - Streptococcus pneumoniae

Tratamiento El tratamiento de la meningitis bacterianas (MEB) se inicia inmediatamente después de una punción lumbar (PL) diagnóstica o en aquellos casos con fuerte sospecha y que están severamente afectados (donde está contraindicada la PL). Para esto, se deben escoger antimicrobianos con efectividad probada contra los agentes etiológicos más frecuentes, en dosis adecuadas y esquemas de administración correctos, con el objeto de lograr una actividad bactericida que permita erradicar la bacteria del LCR. En la selección del antimicrobiano más adecuado, se deben necesariamente tomar en consideración varios aspectos: a) El conocimiento de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antibióticos a ser utilizados. b) La edad del paciente. c) La epidemiología de la zona en la que se encuentra. d) Los patrones de resistencia bacteriana locales. e) La utilidad que pueden tener algunos exámenes paraclínicos para orientar la terapéutica a ser utilizada. En la tabla 8, se hace una propuesta de tratamiento en estas infecciones. Tabla 8. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en las meningoencefalitis bacterianas (MEB) Microorganismo

Primera línea

Segunda línea

Neisseria meningitidis

Penicilina Cristalina 100 000 -400 000 Ud/Kg/d cada 4h-6h por 10 d

Ceftriaxone 150mg/kg/d cada 12h por 10 d Cefotaxima 200mg/kg/d cada 6-8h por 10 d

63

Comentarios

Continuación Tabla 8 Microorganismo

Primera línea

Haemophilus influenzae tipo B

Ceftriaxone 150mg/kg/d cada 12h por 10 d

Segunda línea Meronen 40 mg/kg/dosis cada 8 h por 10-14 d

Cefotaxima 200mg/kg/d cada 6-8h por 10 d Streptococcus pneumoniae

En niños menores de 2 años de edad o mayores que presenten factores de riesgo debe pensarse en S. pneumoniae penicilino resistente y asociarse la vancomicina. Si la evolución, aún así es desfavorable, utilizar entonces el meronen

Ceftriaxone 150mg/kg/d cada 12h por 10 d Cefotaxima 200 -300 mg/kg/d cada 6-8h por 10 d

Germen no precisado

Comentarios

Meronen 40 mg/kg/dosis cada 8 h por 10-14 d

Cefalosporinas de 3ª generación

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente neutropénico severo Con la utilización de tratamientos cada vez más intensivos y con mayor potencial curativo, se han incrementado las posibilidades de supervivencia así como la calidad de vida de los pacientes oncológicos. Esta mayor agresividad en los tratamientos ha determinado, sin embargo, que aumente el número de pacientes inmunocomprometidos y con un alto grado de inmunosupresión. Las infecciones son una complicación frecuente en estos pacientes y pueden condicionar la evolución de la enfermedad de base. De hecho, ellas constituyen la causa más frecuente de ingreso y están implicadas como causa directa de la muerte hasta en un 30% de los casos. Se ha podido precisar que una gran variedad de microorganismos ocasionan inmunosupresión en el huésped. Esto quiere decir que el huésped muestra una respuesta inmune debilitada ante antígenos no relacionados con el microorganis64

mo infectante. Los microorganismos patógenos que pueden multiplicarse en los macrófagos o en el tejido linfático (virus, ciertas bacterias y protozoos) pueden desarrollar este fenómeno. Así, durante el sarampión, los pacientes con la prueba de la tuberculina positiva se transforman en tuberculina-negativos de forma momentánea. También se puede detectar una depresión en la respuesta de los linfocitos T y B a diferentes antígenos en individuos infectados con el virus de las paperas, de la gripe, Epstein-Barr o citomegalovirus. Otro ejemplo claro es el proporcionado por el VIH, capaz de infectar y alterar gravemente las funciones de los linfocitos T-CD4. Es importante, por tanto, que el médico que trate a estos pacientes esté familiarizado con las opciones para el tratamiento antimicrobiano empírico a utilizar.

Asociación de antimicrobianos En el tratamiento del paciente neutropénico severo es muy común el uso de combinaciones o asociaciones de drogas antimicrobianas. Las asociaciones de antibacterianos pueden resultar muy ventajosas e incluso imprescindibles en el tratamiento de muchas de estas y otras infecciones hospitalarias si se cumplen los siguientes principios: - Conocer el fundamento de la asociación. - Elegir las dosis y los antibacterianos adecuados. - Limitar la asociación al tiempo mínimo necesario. Los motivos que justifican asociar 2 o más antibacterianos son: 1. Evitar la selección de mutantes resistentes. La asociación de 2 antibacterianos con diferente mecanismo de acción reduce la posibilidad de selección de una mutante que sea simultáneamente resistente a ambos. Uno de los aspectos de mayor importancia cuando se prescribe una asociación de antibacterianos con el objeto de evitar la selección de resistencias es entender que ésta sólo tiene sentido en la fase inicial del tratamiento, cuando la carga bacteriana es muy elevada. Tras los primeros 3 a 5 días de tratamiento debe plantearse siempre el paso a un régimen de monoterapia con objeto de reducir la presión selectiva sobre la flora bacteriana de las mucosas. 2. Obtener un efecto sinérgico. Cuando la concentración inhibitoria mínima (CIM) de un antibacteriano frente a un determinado microorganismo se halla muy próxima a su concentración en el foco de la infección, es necesario considerar la posibilidad de realizar asociaciones con objeto de obtener un efecto sinérgico. Esta situación se observa en infecciones por Enterococcus o por muchos bacilos Gram negativos no fermentadores (Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas) y en infecciones por cualquier otro microorganismo localizadas en lugares poco accesibles al antibacteriano, como es el caso de la endocarditis. Las asociaciones de un aminoglucósido con un antibacteriano que actúe sobre la síntesis de la pared bacteriana (betalac65

támicos, glicopéptidos, fosfomicina) o de estos entre sí y la asociación de sulfametoxazol con trimetoprina generalmente son sinérgicas. 3. Aumentar el espectro de actividad antimicrobiana. Existen al menos 3 situaciones que pueden justificar la elección de un tratamiento empírico inicial de espectro antimicrobiano amplio obtenido con la asociación de 2 o más antibacterianos: - La infección que cumple criterios de gravedad inmediata (shock o fracaso de un órgano). - La infección polimicrobiana con participación de flora mixta (aerobia y anaerobia). - La infección en el enfermo que padece una inmunodepresión grave. 4. Eliminar población bacteriana de erradicación «difícil». El término «difícil» engloba a determinadas poblaciones de bacterias cuya respuesta a los antibacterianos no se correlaciona necesariamente con el valor de la CIM obtenido in vitro con los métodos estándar. Se trata de las variantes de colonia pequeña de S. aureus y de microorganismos que crecen en el citoplasma celular o se hallan en la capa profunda de una biopelícula. Estos microorganismos son la causa de la inmensa mayoría de recidivas que se observan en clínica. Aún no se dispone de suficientes datos como para establecer recomendaciones precisas sobre posibles asociaciones de antibacterianos potencialmente eficaces. La rifampicina y en menor medida algunas fluoroquinolonas, las cefamicinas y el imipenem muestran cierto grado de actividad frente a bacterias quiescentes. 5. Reducir la liberación de endotoxinas. La cantidad de endotoxinas liberadas por la acción de los antibacterianos sobre una población de bacterias Gram negativas (BGN) varía ampliamente según el antibacteriano empleado, y no se correlaciona con la rapidez e intensidad del efecto bactericida. Los betalactámicos que se unen a la Proteína Fijadora de penicilina 1, y sobre todo los que lo hacen a la Proteína Fijadora de penicilina 3, producen una importante liberación de endotoxinas, superior a la originada por la acción de las fluoroquinolonas. Los aminoglucósidos y las polimixinas, a pesar de ejercer un efecto bactericida rápido, producen la liberación de una escasa cantidad de endotoxinas. Es posible, por otro lado, que el carácter catiónico de estos antimicrobianos les permita fijar las moléculas de endotoxinas. Desde el punto de vista teórico cabe especular que el tratamiento con la asociación de un betalactámico y un aminoglucósido liberará una menor cantidad de endotoxina que la monoterapia con un betalactámico, tal como se ha observado in vitro. Además, es razonable pensar que la importancia de este hecho puede resultar crítica en el paciente que se halla en estado de pre-shock séptico. No existe por el momento evidencia clínica de este posible efecto beneficioso. Los inconvenientes de asociar antibacterianos son fácilmente medibles en términos de costos, toxicidad y aparición de flora resistente en la superficie de 66

las mucosas; en cambio, las potenciales ventajas que se han comentado son a menudo difíciles de alcanzar y siempre difíciles de objetivizar. En la tabla 9, se muestra la propuesta de uso de antimicrobianos en las infecciones de pacientes neutropénicos severos.

Tabla 9. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos empíricos en el tratamiento de infecciones en pacientes neutropénicos severos Monoterapia Meronen 40mg/kg/dosis cada 8h durante 10-14 d

Combinaciones de antimicrobianos

Comentarios

Ceftazidima + aminoglucósido Asociar Vancomicina si se sospecha germen Gram positivo

Si fiebre después del 5to-7mo día de tra tamiento debe añadirse al tratamiento Anfotericín B Cefepime Si presencia de lesiones 150mg/kg/d cutáneas o mucosas cada 8h por Herpes simple o durante 10-14 d Herpes zoster debe añadirse al tratamiento Aciclovir Si se sospecha infección por Citomegalovirus en niños mayores de 3 meses se puede asociar Ganciclovir: 10mg/Kg/d cada 12h Dosis de inducción: 10mg/kg/d cada 12h durante 14-21 d Dosis de mantenimiento: 5mg/kg/d durante 5 d a la semana Si se sospecha infección por Pneumocystis carinii debe iniciarse tratamiento con Cotrimoxazol 20mg/kg/d de TMX durante 14-21 d

Bibliografía American Academy of Pediatrics. (2005): Pediatric Clinical Practice Guidelines & Policies. A compendium of Evidence-based research of Pediatric Practice, 5th edition. Barkin Roger M, Rosen P. (2000): Urgencias Pediátricas. Guía para el tratamiento ambulatorio. 5ta edición. Ed. Harcourt-Mosby. Madrid, España. Casado Flores J, Marín Barba C.(2000): Urgencias pediátricas. Realidades y retos. Rev Española Pediatría 53(1):39-61. Chowdhury M, Tunkel A. (2000): Antibacterial Agents in infections of the Central Nervous System. Infect Dis Clin North Am 14(2):391-408. Colectivo de autores. (2001): Guías de práctica clínica Terapia Intensiva Pediátrica. Tomo I y II. Editora Política. La Habana . George K Siberry, Robert Iannone.(2000): The Harriet lane Handbook. 15ta edición. Ed. Mosby. Jacqz-Aigrain Evelyn, Choonara Imti. (2006): Paediatric Clinical Pharmacology. Ed. Taylor & Francis. New York, EE.UU.

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Meli D, Christen S, Leib S, Taüber M.(2002): Current concepts in the pathogenesis of meningitis caused by Streptococcus Pneumoniae. Curr Opin Infect Dis 15:253-257. Riverón Quintana A, Martínez M, Rosas B. (2003): Pautas de Manejo de la Meningitis bacteriana en niños. Archivos Venezolanos de Puericultura y pediatría. 66(3):10-52. Roa Bernal Jaime A.editor (1996): Emergencias y Urgencias en Pediatría. Secretaría de salud Pública Municipal, Alcaldía de Santiago de Cali – Colombia. Rogers C Mark, Helfaer A Mark. (1999): Handbook of Pediatric Intensive Care. 3era edición. Ed. Lippincott Williams & Wilkins. EE.UU. Ruiz López M.J, Casado Flores J. (1993): Urgencias vitales en pediatría. Rev Española pediatría 39:227-288. Seidel S James, Knapp F Jane. Editors. American Academy of Pediatrics. Childhood Emergencias in the Office, (2000): Hospital and Community. Organizing Systems of care. 2da edición. EE.UU. Task Force of the American Collage care (1999): Medicine Society of Critical care Medicine. Crit Care Med 27:39-66.

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ANTIMICROBIANOS EN LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS Dr. José Luis García Sánchez Dr. Francisco Varona Rodríguez Dr. Juan Iglesias Solís

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son la causa más frecuente de consulta a los servicios pediátricos. Ellas constituyen un complejo y heterogéneo grupo de enfermedades causadas por distintos gérmenes que afectan el aparato respiratorio, describiéndose las entidades de acuerdo al lugar donde predominan los síntomas, aunque en menor medida puede haber afectación en el resto del mismo.

Clasificación Existen diversas clasificaciones de las IRA, pero la más utilizada es la de Denny y Clyde modificada, por lo útil que resulta para el diagnóstico y el manejo terapéutico de los enfermos. 1. Infecciones respiratorias agudas altas: Son aquellas que afectan las estructuras situadas por encima de la epiglotis. Pueden ser: a) No complicadas: - Rinofaringitis aguda (catarro común). - Faringoamigdalitis aguda con ulceraciones o vesículas. - Faringoamigdalitis aguda con exudados o membranas. b) Complicadas: - Otitis media. - Absceso periamigdalino y/o retrofaríngeo. - Sinusitis. - Adenitis asociada. - IRA baja asociada. 2. Infecciones respiratorias agudas bajas. Son aquellas que afectan a la epiglotis y/o estructuras situadas por debajo de la misma. a) No complicadas: - Síndromes crupales infecciosos: . Laringitis espasmódica.

. Epiglotitis. . Laringitis. . Laringotraqueítis. . Laringotraqueobronquitis. - Bronquitis y traqueobronquitis. - Neumonías (lobares y bronconeumonías). - Bronquiolitis. b) Complicadas: - Atelectasias. - Empiemas. - Absceso pulmonar. - Mediastinitis. - Pericarditis. - Neumotórax. - Edema pulmonar no cardiogénico. - Traqueítis bacteriana.

Etiología 1. Virus. Son los agentes predominantes, representan el 90 %, tanto en las IRA altas como en las bajas. La infección viral puede causar por sí misma una enfermedad leve o grave, o puede complicarse favoreciendo una posterior infección bacteriana. Entre los más frecuentes se encuentran: - Virus sincitial respiratorio (VSR). - Parainfluenza. - Influenza. - Adenovirus. - Rinovirus. - Coronavirus. - Enterovirus (sobre todo los coxsackie). 2. Bacterias: Son importantes tanto como invasores primarios que secundarios. Representan el 10% causa en estas infecciones. La neumonía bacteriana es una causa importante de mortalidad en el niño pequeño.Entre los gérmenes causales más importantes se encuentran: - Streptococcus beta hemolítico (Grupos A y B) - Streptococcus pneumoniae - Staphylococcus aureus - Haemophylus influenzae (Tipo b) - Legionella pneumophila - Mycoplasma pneumoniae - Chlamydia pneumoniae - Otros 70

Factores de riesgo 1. Demográficos: - Sexo masculino (relacionado inversamente con la edad). - Edad (menores de 5 años y, sobre todo, en los Recién Nacidos y menores de un año). 2. Socio-económicos: - Ingresos familiares bajos. - Bajo nivel educativo de los padres. - Residencia urbana. 3. Ambientales: - Exposición al humo (contaminación doméstica, atmosférica, humo ambiental de tabaco). - Hacinamiento. - Exposición al frío y a la humedad. - Otras condiciones adversas del ambiente. 4. Nutricionales: - Bajo peso al nacer. - Desnutrición proteico-energética (DPE). - Fallo de lactancia materna. - Bajos niveles de vitamina A y otros micronutrientes. 5. Otros: - Patrones culturales. - Tabúes.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con rinofaringitis infecciosa aguda Definición La rinofaringitis infecciosa engloba un complejo sintomático de las vías aéreas superiores que responde a entidades específicas descritas en otros momentos como: catarro o resfrío común, rinitis, rinofaringitis catarral aguda y rinofaringitis infecciosa febril. Es la enfermedad infectocontagiosa viral que el ser humano padece con mayor frecuencia en el transcurso de su vida. Generalmente la infección tiene curso autolimitado, afecta a personas de cualquier edad, sexo, raza o condición socioeconómica. Es una enfermedad universal. Los niños presentan como promedio de 3-8 episodios anuales, con mayor frecuencia entre las edades preescolares. Son más frecuentes en el invierno, y en los trópicos durante las épocas de lluvia.

Etiologia Las causas de estas infecciones pueden ser: 71

1. Virus: - Parainfluenza. - Sincitial respiratorio. - Coronavirus. 2. Bacterias: - Mycoplasma pneumoniae. - Chlamydia pneumoniae. - Streptococcus beta hemolítico grupo A

Complicaciones Por ser casi siempre una enfermedad autolimitada, solo un pequeño porciento de niños sufre complicaciones. Cuando estas se presentan obedecen al resultado de una infección bacteriana. Las más frecuentes son: - Otitis media aguda purulenta - Sinusitis maxilar - Adenoiditis del lactante. - Rinitis purulenta. - Etmoiditis. - Adenitis cervical. - Laringitis. - Crups. - Neumonía. El carácter purulento de la secreción nasal (comúnmente identificado como una complicación debida a sobreinfección bacteriana) es el resultado de la presencia de epitelio decamado y de leucocitos polimorfonucleares (PMN) que aparecen en respuesta a la infección. Por tanto, no indica necesariamente, sobreinfección bacteriana, a menos que esté acompañado por exacerbación de la fiebre, reaparición de la misma o que este cambio en la secreción nasal ocurra más allá del tiempo habitual de la resolución del resfrío (10 d). Su diagnóstico es eminentemente clínico. El antecedente epidemiológico (cuadro similar en otro miembro de la familia o contacto del niño) es muy útil para realizar el mismo.

Manejo del paciente La conducta terapéutica está dirigida al aislamiento del enfermo para disminuir el riesgo de contagio y hacia el alivio de los síntomas. Para ello se recomiendan: 1. Tratamiento preventivo: - Vacunación (el número de virus antigénicamente diferentes dificulta disponer de vacunas altamente eficaces). - Aislamiento del enfermo. 72

2. Tratamiento sintomático: - Reposo en la fase aguda. - Ofrecer abundantes líquidos. - Humectar el aire a través de vaporizaciones. - Limpieza de la nariz con solución salina fisiológica. - Analgésicos y antipiréticos. - Movilización frecuente de las secreciones respiratorias. 3. Tratamiento específico: - Los medicamentos antivirales disponibles son poco efectivos y muy tóxicos. - Habitualmente no se obtiene ningún beneficio con el uso de antimicrobianos (solo están indicados para tratar las complicaciones). - Los expectorantes, fluidificantes y mucolíticos no tienen eficacia demostrada. - Se sabe que los síntomas nasales del resfrío común no interfieren a la histamina, sino a las kininas, por lo cual no hay razón para emplear antihistamínicos en su tratamiento. - La tos es un mecanismo defensivo del aparato respiratorio mediante el cual se limpian las vías aéreas por lo que resulta contraproducente emplear antitusígenos. En la tabla 10, se muestra el protocolo de acción en la rinofaringitis aguda no complicada.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con faringoamigdalitis aguda Definición Cualquier proceso inflamatorio de aparición brusca en la esfera del anillo linfático de Waldeyer se debe considerar como una amigdalitis aguda, aunque de manera habitual se identifica con este término los procesos localizados en las amígdalas palatinas, y como adenoiditis aguda, aquellos localizados al nivel de la amígdala de Lusenhka. Como en el niño estos procesos son muy frecuentes y comprometen en mayor o menor medida a todas las estructuras del anillo linfático, incluso con participación de la orofarínge, se les denomina como faringoamigdalitis agudas.

Clasificación Existen diferentes formas de clasificar esta entidad, pero atendiendo al problema de salud que representa el Streptococcus beta-hemolítico y la necesidad 73

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No solo está justificado su uso para tratar las complicaciones.

– Resistencia bacteriana

– Ninguna, su uso obedece a: ansiedad del médico, temor a equivocarse, presión familiar y temor a las complicaciones.

Antimicrobianos

Antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios (ASA y Acetaminofén)

– Cortan de forma efectiva el reflejo de la tos – Alivian el malestar y disminuyen la fiebre

No, solo donde se compruebe alergia respiratoria.

Antitusígenos

– No acción sobre las kininas, principales responsables de los síntomas del Resfrío, sino sobre la histamina. – Resecan las secreciones dificultando su eliminación. – Producen irritabilidad o somnolencia.

¿Debe usarse?

– Está comprobado que no aportan mayores beneficios No que los obtenidos con las inhalaciones y sí efectos indeseables que pueden ser más perjudiciales que beneficiosos. – Efecto de rebote – HTA – Al eliminar la tos se dificulta la eliminación No de las secreciones respiratorias. – Tienen efecto contradictorio. Se recomienda el uso del – Pueden provocar supresión ibuprofen o el naproxeno de la respuesta de anticuerpos neutralizantes

– Acción colinérgica que reduce la secreción de moco

Antihistamínicos

Desventajas

Descongestionantes – Vasocontrictores efectivos derivados de la por lo que disminuyen la efedrina congestión nasal

Ventajas

Medicamentos

Tabla 10. Protocolo de acción en el tratamiento de la rinofaringitis aguda no complicada

de imponer un tratamiento adecuado a este germen, cada vez más resistente a los antimicrobianos habituales, se utiliza hoy la siguiente clasificación clínica: 1. Faringoamigdalitis con vesículas, nódulos o ulceraciones: (3-5%) - Gingivoestomatitis herpética con Faringitis: Virus Herpes Simple tipo 1 - Herpangina, Faringitis Linfonodular o Síndrome Boca-mano-pie:Coxsackie A 2. Faringoamigdalitis con exudados y membranas: (10-15%) - Estreptocócica: . Grupo A (S. pyogenes) . Grupo B (S. agalactiae) . Grupo C . Grupo D . Grupo F . Grupo G - No Estreptocócicas: . Mycoplasma hominis tipo 2 . Corynebacterium diphtheriae . Francisella tularensis

Complicaciones Las complicaciones en estos síndromes pueden ser: Inmediatas - Absceso retrofaríngeo. - Absceso periamigdalino. - Otitis Media. - Sinusitis. - Adenitis cervical supurada. Tardías - Fiebre reumática. - Glomerulonefritis difusa aguda. - Corea de Sydenham. En la tabla 11, se muestra el uso de antimicrobianos en esta enfermedad.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con otitis media La enfermedad más común del oído medio corresponde a la otitis media. Esta es la segunda causa más frecuente de patología en los niños. Esta entidad es frecuentemente originada por infección bacteriana y es común que esté relacionada con infecciones virales previas, inflamación alérgica, infección bacteriana de vecindad, inmadurez del sistema inmunológico, inmunodeficiencias e infección adenoidea. 75

76 Eritromicina: 50mg/kg/d cada 8h durante 10 d Claritromicina: 15mg/kg/d cada 12h durante 10 d Azitromicina: 10-15mg/kg/d cada 12h durante 5 d

Mycoplasma pneumoniae

Nota: No se recomiendan las sulfas ni las tetraciclinas para el tratamiento de esta entidad.

Penicilina benzatínica Amoxicilina + IBL (Dosis única) 50mg/kg/d cada 8h durante 10 d Niños menos 30Kg administrar Macrólidos si alergia a las penicilinas 600 000 U IM Niños más 30Kg administrar 1 200 000 U IM Penicilina procaínica 100 000 U/Kg/d cada 24h durante 10 días (Máximo 1 000 000 U/día) Una de las complicaciones más temibles de la infección por Streptococcus beta hemolítico es la fiebre reumática. Frente a la existencia de APP o APF de esta enfermedad o en casos de episodios múltiples de faringoamigdalitis con exudados y membranas se debe proceder a administrar la penicilina durante 10 d y asociar en los últimos 4 d del tratamiento Rifampicina a una dosis de 15mg/kg/d (máximo: 600mg/kg/24h).

Alternativas

Streptococcus beta hemolítico (1)

Segunda línea

Primera línea

Microorganismo

Tabla 11. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la faringoamigdalitis aguda con exudados y membranas

Su inicio es precoz, pudiendo observarse desde el primer mes de vida. Es más común entre los 6 meses y los 3 años de edad con un pico menor entre los 4 y 7 años. Su aparición en época precoz le confiere un signo de mal pronóstico. El 71% de los niños durante el transcurso de sus primeros 3 años de vida ya han padecido de, al menos, un ataque de otitis media y el 33% ha presentado 3 o más episodios. Entre un 40-50% de las infecciones respiratorias agudas se complican en una otitis media. Su mal manejo es causa importante de sordera e hipoacusia.

Definiciones 1. Otitis media aguda (OMA): Se define como otitis media a la inflamación aguda de la mucosa del oído medio. 2. Otitis media recidivante (OMAR): Se define como tal a una OMA con una frecuencia de 3 cuadros en 6 meses o 4 episodios en 12 meses, siendo al menos una de ellas en los últimos 6 meses. 3. Otitis media complicada: Es la existencia de una OMA con evidencias clínicas de afectación intra o extracraneales a consecuencia del proceso mórbido original.

Etiología Los gérmenes bacterianos causan el 85% de las otitis en los niños, los más frecuentemente encontrados en las otitis medias agudas (OMA) son: 1. Streptococcus pneumoniae (42%). 2. Haemophilus influenzae no tipificable (20-30%). 3. Moraxella catarrhalis (10-15%). 4. Otros: - S. aureus - Streptococcus beta hemolítico del grupo B - S. epidermidis Hay que destacar que este último germen (M. catarrhalis) presenta una producción de betalactamasas cercana a un 100% lo que lo convierte en resistente a casi todos los antimicrobianos. La cifra de betalactamasas producidas por el H. influenzae es mucho menor pero va en aumento paulatinamente y, con respecto al S. pneumoniae, se tiene que decir que últimamente se han aislado en Cuba cepas resistentes a los antimicrobianos habitualmente utilizados para su tratamiento y erradicación. Algunos facultativos confían en la resolución espontánea de esta entidad. Sin embargo, aún el porcentaje importante de casos que remiten de esta forma no es suficiente en este medio para evitar el tratamiento, el que queda fundamentado por la necesidad de evitar las complicaciones que pueden presentarse. 77

Clasificación 1. Otitis media supurada: También conocida como otitis media purulenta. Su presentación es repentina, de corta evolución subsecuente y se caracteriza por una infección del oído medio detrás de un tímpano enrojecido. 2. Otitis media con derrame: También conocida por las sinonimias de otitis media no supurada, otitis media catarral, otitis media mucosa, otitis media serosa y otitis media secretoria.

Factores de riesgo Los niños son más susceptibles a los ataques de otitis media (6 ó más episodios) cuando: - La infección inicial es causada por Neumococcus. - La enfermedad se presenta por primera vez antes del año de edad. - En lactantes menores a quienes se alimenta con biberón mientras yacen en posición supina. - Existencia de atopia (dermatitis seca y prurítica, erupción urticariforme, rinorrea que dura más de un mes, comezón o lagrimeo frecuente en los ojos, alergia alimentaria, etc.). - En niños que asisten a guarderías. - Adenoides aumentados de tamaño. - Sexo masculino. - Otras condiciones asociadas como paladar hendido y fumadores pasivos.

Complicaciones Las complicaciones pueden ser: 1. Extracraneales: - Mastoiditis aguda. - Parálisis facial periférica. - Laberintitis purulenta. 2. Intracraneales: - Meningitis bacteriana otógena. - Abscesos cerebrales y cerebelosos otógenos. - Tromboflebitis séptica del seno lateral y del golfo de la yugular. - Absceso extradural y subdural.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con sinusitis Los senos paranasales no se encuentran totalmente desarrollados en el niño. Los senos maxilares, principal localización de la patología infantil, no adquieren 78

un tamaño radiológicamente apreciable hasta la edad de 1 año, hasta los 3 años los etmoidales, hasta los 7 años los frontales y hasta los 15 años el seno esfenoidal.

Definición Es la infección localizada a nivel de los senos paranasales.

Etiología Las causas de las sinusitis pueden ser: 1. Sinusitis aguda: - S. pneumoniae. - M. catarrhalis. - H. influenzae. 2. Sinusitis crónica: - Bacteroides. - Cocos Gram positivos anaerobios. - Fusobacterias. - S. viridans. - H. influenzae. - S. aureus.

Factores predisponentes - Hipertrofia adenoidea - Defectos congénitos: . Inmunodeficiencia. . Inmovilidad ciliar. . Fibrosis quística. - Acúmulo de agua en las cavidades sinusales (buceo, natación). - Hipertrofia mucosa propia de los procesos alérgicos.

Complicaciones Las complicaciones pueden ser: 1. Craneales: - Osteomielitis. - Meningoencefalitis. - Abscesos cerebrales. - Tromboflebitis del seno cavernoso y seno longitudinal. 2. Orbitarias: - Celulitis orbitaria. - Absceso orbitario. - Neuritis retrobulbar. 3. Por descenso del pus: - Óticas. 79

- Faríngeas. - Broncopulmonares. - Digestivas. 4. Focales: - Cardíacas. - Renales. - Gastrointestinales. - Neurológicas. - Hemolinfopoyéticas.

En la tabla 12, se muestra la propuesta del tratamiento de la otitis media y la sinusitis.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con crup infeccioso Definición El término crup se utiliza para designar a una diversidad de condiciones inflamatorias de las vías respiratorias superiores (zona subglótica) que se manifiesta con la triada clínica de: - Estridor inspiratorio. - Tos perruna. - Disfonía. Generalmente se describen varias entidades por separado en esta denominación como: laringitis, laringotraqueítis, crup espasmódico, epiglotitis, traqueítis bacteriana, laringotraqueobronquitis. Sin embargo, la tendencia actual es a englobar todas estas entidades en la “clínica “ de crup. Incluso se habla de una misma enfermedad con espectro diferente. En cualquier caso se unifican aún más los conceptos cuando se aplica el tratamiento, que es el mismo.

Etiología Las causas pueden ser diferentes: 1. Crup vírico (90%): - Parainfluenza. - Adenovirus. - Echovirus. - Coxsakie. - Sincitial respiratorio. 80

81

Primera línea Penicilina cristalina: 50 000-100 000 U/Kg/d cada 6h durante 72 h y continuar con penicilina procaínica 1 000 000 U/Kg/d c/ 24 h durante 7 d Amoxicilina: 80-90mg/Kg/d cada 8 h durante 10 d Ceftriaxone: 50mg/Kg/d IM diario durante 1 a 3 d Cefuroxime: 150mg/Kg/d IM ó EV cada 8h durante 10 días Amoxicilina: 40-45mg/kg en dosis única diaria.

Tipo de otitis

Otitis media aguda y sinusitis no complicadas

Otitis media aguda y sinusitis complicada o otitis media recidivante

Alternativas

Realizar punción evacuadora (timpanocentesis) y colocación de tubo de ventilación y una adenoidectomía

Amoxicilina + IBL 80-100mg/kg/d cada 8h durante 10 d. Azitromicina: 10mg/kg/ el primer día c/12 h y continuar luego con 5mg/Kg cada 24 h durante 5 d.

Segunda línea

Tabla 12. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la otitis media y la sinusitis

2. Crup bacteriano (5%): - Diftérica - No Diftérica: . H. influenzae tipo B . Neumococcus . Staphylococcus . Pseudomonas . Mycoplasma 3. Otros (5%): - Alérgicas (alimentos, medicamentos, inhalantes, insectos). - Mecánicas (cuerpos extraños). - Químicas (gases tóxicos, cáusticos). En la tabla 13, se hace una valoración clínica del crup. Tabla 13. Valoración clínica del crup (escala de Taussig) 0

1

Estridor

No

Leve

Moderado en reposo

Grave inspiratorio y espiratorio o ninguno.

Retracciones costales

No

Leve

Moderada

Grave, o uso musculatoria accesoria.

Moderada Normal Ansioso, agitado en reposo

Grave. Cianosis Letárgico, deprimido

Entrada de aire Color Conciencia

2

No Leve Normal Normal Normal Intranquilo se explora

3

. Leve: Menor de 5 . Leve.-moderado: Entre 5-6 . Moderado: Entre 7-8 . Grave: Más de 8

En la tabla 14, se muestra la propuesta de tratamiento para el síndrome infeccioso crupal.

82

Tabla 14. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento del síndrome infeccioso crupal Crup

Agente etiológico

Primera línea

Segunda línea

Epiglotitis (1)

H. influenzae tipo B Strepptococcus beta hemolítico Staphylococcus aureus

Cefotaxina: 150mg/Kg/d de 7 a 10 d Ceftriaxone: 150mg/Kg/d de 7 a 10 d

Ceftriaxone: 100mg/Kg/d c/ 12 h por 10 d + Vancomicina: 60 mg/Kg/d c/6 h por 10 d buscando efecto de sumación en caso de Staphylococcus aureus resistente

Traqueitis bacteriana

Staphylococcus aureus , H. influenzae tipo B Streptococcus neumoniae Streptococcus beta hemolítico del grupo A

Vancomicina : 60 mg/kg/ el primer primer día y continuar luego con 5mg/Kg cada 12h durante 5 d. + Cefalosporina de 3ª generación

Laringotraqueobronquitis bacteriana

Micoplasma neumoniae

Penicilina Semisintética + IBL: 100 mg/Kg/d por 10 d Amplcillín +200 mg/Kg /d por 10 d Cefotaxina: 150mg/Kg/día c /8 h por 10 d Ceftriazone: 100 mg/Kg/d c /8 h por 10 d Azitromicina: 10mg/kg/ el primer día y continuar luego con 5mg/Kg/ día durante 5 d. Claritomicina: 15 mg/Kg/d c/ 12 h por 7 a 10 d Eritromicina 50 mg/Kg/d c/ 6 h por 10 d

Clindamicina: 20 - 30 mg/Kg/d c/ 6 - 8 h por 10 d

(1) Constituye una emergencia médica pues puede derivar rápidamente hacia la asfixia si no se atiende de inmediato.

83

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con bronquitis Definición Es la inflamación de todo el árbol traqueobronquial, en especial de la tráquea y grandes bronquios manifestado por congestión y edema de la mucosa con hipersecreción de mucus. Realmente, el término más adecuado para este proceso sería el de traqueobronquitis, pues siempre la tráquea va a estar afectada

Etiología Las causas pueden ser: 1. Infecciosa: - Viral (más del 95%): · Adenovirus · VSR · Influenza · Parainfluenza. - Bacteriana: · Staphylococcus. · Streptococcus. · Meningococcus. · Haemophilus influenzae. 2. No infecciosa: - Alérgica. - Irritativa.

Conducta terapéutica Generalmente la bronquitis, por ser de causa viral, tiene un curso ligero y autolimitado lo que hace que no exista un tratamiento específico. En estos casos, los antimicrobianos no deben utilizarse, pues con su uso no se acorta el curso de la enfermedad ni se evitan las complicaciones bacterianas.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con neumonía aguda leve o moderada Las neumopatías agudas constituyen típicos cuadros clínicos en general indiferenciables por su etiología. Por su frecuencia y mortalidad, sobre todo en los niños pequeños, siguen ocupando el primer plano de la patología respiratoria aguda en las edades pediátricas. Alrededor de 13 millones de niños menores de 5 años de edad mueren cada año en el mundo, 4 millones de estas muertes son producidas por neumonías. 84

El espectro de los agentes etiológicos es más amplio en la neumonía pediátrica que en otras edades, y únicamente en pocos casos las características clínicas o los resultados de la auscultación permiten sugerir un patógeno determinado. Los criterios radiológicos no reflejan con exactitud la etiología de las neumonías en la niñez. Los datos de laboratorio indicativos del recuento de glóbulos blancos, la tasa de sedimentación diferencial de eritrocitos y la estimación de la proteína C-reactiva, no discriminan lo suficiente entre etiologías bacterianas y víricas como para ser una guía útil para el tratamiento antimicrobiano. Debido a estos problemas diagnósticos, la terapia antimicrobiana empírica es la práctica aceptada comúnmente en todo el mundo para el tratamiento inicial de esta entidad.

Definición Se considera neumonía al proceso inflamatorio agudo del parénquima pulmonar, con ocupación del espacio aéreo y participación intersticial, visible radiológicamente y acompañado de un cuadro clínico dependiente de la edad y la causa. La incidencia ocurre de la forma siguiente: 1. Neumonías en niños menores de 1 año: 15-20% 2. Neumonías en niños de 1-6 años: 30-40% 3. Neumonías en niños > de 6 años: 5-9% (3)

Clasificación Existen muchas formas de clasificar las neumonías en Pediatría. Durante mucho tiempo los textos recogían la clásica clasificación etiológica de esta entidad, sin embargo hoy esta ha caído en decadencia, pues no discrimina lo suficiente para definir el tratamiento inicial capaz de resolver el proceso, debido a que se hace prácticamente imposible diferenciar entre las lesiones y el cuadro clínico típico que producen virus, bacterias y el resto de los microorganismos causales de la entidad. A ello se une que los datos de laboratorio indicativos del recuento de glóbulos blancos, la tasa de sedimentación diferencial de eritrocitos y la estimación de la proteína C reactiva, no discriminan lo suficiente entre causas bacterianas y víricas como para ser una guía útil para el tratamiento antimicrobiano. Estudios de aislamientos microbianos realizados en niños inmunocompetentes entre 6 meses y 17 años hospitalizados por neumonía comunitaria han demostrado que los patógenos más frecuentes en este medio son: 1. Bacterias (60%): - Streptococcus pneumoniae (73%). - Mycoplasma pneumoniae (14%). - Chlamydia pneumoniae (9%). 2. Virus (45%): - Influenza A 85

- Virus sincitial respiratorio (VSR) - Parainfluenza 1, 2 y 3 3. Mixtas (virus-bacterias): (23%) Otra clasificación muy utilizada durante mucho tiempo es la anatómica, pero evidentemente, los criterios radiológicos no reflejan con exactitud la etiología de las neumonías en la niñez por lo que resulta difícil de aplicar en no pocas oportunidades. Más usada es la clasificación de las neumonías atendiendo a su procedencia. Ella aporta elementos importantes en dependencia de si el proceso es adquirido en la comunidad o de forma nosocomial, pues los gérmenes responsables difieren entre ellas. Sin embargo, aún en ella se hace difícil precisar con exactitud el organismo responsable pues las manifestaciones clínicas difieren atendiendo a la edad del niño. En los últimos años, sobre la base de la anterior diferenciación por procedencia y atendiendo a la necesidad de contar con una clasificación que justifique de forma más segura el uso de un tratamiento empírico eficiente se ha comenzado a utilizar la siguiente forma de clasificación la que, se considera, aporta muchos más elementos para imponer el tratamiento antimicrobiano más adecuado ya que tiene en cuenta la clínica, edad y estado del niño. 1. Neumonías del recién nacido (RN): - En RN menor de 7 días de vida. - En RN mayores de 7 días de vida y hasta 1mes de edad. 2. Neumonías comunitarias: - En niños entre 2 meses y 1 años de edad. - Niños entre 1 y 4 años. - Niños de 5 o más años. 3. Neumonías nosocomiales: 4. Neumonías sugestivas por anaerobios. 5. Neumonías en pacientes inmunodeprimidos.

Tratamiento empírico de la neumonía La terapia antimicrobiana empírica es el primer paso de una estrategia terapéutica encaminada a erradicar la enfermedad y evitar sus complicaciones. Se basa en el germen más probable que se sospeche y en la posterior reevaluación del caso cuando la evolución no sea favorable con el tratamiento impuesto. Para seleccionar el antimicrobiano hay que tener en cuenta un grupo de factores claves como son: Patógenos habituales Cuadro clínico - Estudios imagenológicos. - Cuadro hemático. - Eficacia del antimicrobiano (seguridad, toxicidad, penetración al sitio de la infección, costo). 86

-

Dónde potencialmente se adquirió el proceso infeccioso. Estado de salud previo. Forma de presentación del cuadro clínico. Problema de la resistencia bacteriana (sobre todo del Streptococcus pneumoniae). Las cifras de resistencia de este germen han ido aumentando significativamente en los últimos tiempos y se plantea que existe en estos momentos un 37,2% de sensibilidad a la penicilina en pacientes pediátricos, un 34,4% de resistencia moderada y un 28,4% de resistencia completa. De forma general, se sugieren para iniciar el tratamiento empírico las pautas siguientes: 1. Monoterapia con betalactámicos: - Penicilinas naturales. - Penicilinas de amplio espectro. - Penicilinas con inhibidor de betalactamasas. - Cefalosporinas de 2da y 3era generación. 2. Cefalosporinas de 3era generación asociada a vancomicina. 3. Quinolonas asociadas a vancomicina. 4. Quinolonas asociadas a cefalosporinas de 3era generación. En la tabla 15, se muestra el uso de antimicrobianos en las neumonías.

87

88 Streptococcus pneumoniae H. influenzae Staphylococcus aureus Chlamydia trachomatis en el menor de 3 meses

Neumonía comunitaria en niños de 1-4 años

Gram negativos Staphylococcus aureus

En el recién nacido mayor de 7 días

Streptococcus pneumoniae H. influenzae Staphylococcus aureus Chlamydia trachomatis en el menor de 3 meses

Agentes TORCH-ES (1) Streptococcus Grupo B Staphyilococcus aureus Gram negativos (E. coli, Enterococcus, Klebsiella, Lysteria)

En el recién nacido menor de 7 días y pretérmino

Neumonía comunitaria de un mes a 1 año de edad

Germen

Neumonía

Segunda línea

Penicilina cristalina: 200 000 U/Kg/ c/6 h por 72 h y continuar con Penicilina procaínica 50 000 U/Kg/d c/12-24 h (2) Macrólidos

Penicilina cristalina: 100 000 U/Kg/ dosis c/6 h por 72 h y continuar con Penicilina procaínica 50 000 U/Kg/d 12-24 h por 7 d

Penicilina cristalina: 100 000 U/Kg/dosis c/ 12 hs de 7 a 10 d + Gentamicina 5 mg/Kg/día c/ 12 h por 7 d

Amoxicilina + IBL: 80-100 mg/kg/d cada 8h durante 10 d. Cefuroxima: 75-150mg/Kg/24 h c/ 8 h por 10 d

Ceftazidima: 150mg/kg/d cada 8h por 10 d + Amikacina: 15 mg//Kg/d por 7 d

Asociación de: Cefalosporinas Penicilina Cristalina: de 3era generación + 100 000 uds/kg Amikacina: cada 12h durante 7 a 10 d 15 mg/Kg/d en monodosis + Gentamicina: 3mg/Kg. en monodosis durante 7 a 10 d en monodosis

Primera línea

Cefotaxima: Vancomicina (4) Imipenem Rifampicina

Cefotaxima Vancomicina Imipenem Rifampicina

Vancomicina: 60mg/kg/d cada 6h durante 10 d + Ceftriaxone 50 mg/Kg/d c/12h por 10 d

Alternativa

Tabla 15. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de las neumonías según edades

89

Streptococcus pneumoniae

Neumonía comunitaria en niños mayores de 5 años

Penicilina cristalina: 100 000 U/Kg/d por 72 h y continuar con Penicilina procaínica 1 000 000 U/Kg/día c/12-24 horas por 7 a 10 días ó Cefalexina 100 mg/Kg/día c/ 6 horas por 10 días Azitromicina: 10 mg/Kg/d c/ 12 hs luego 5 mg/ Kg/d por 5 d Claritomicina: 15 mg/Kg/ c/12 h por 5 d Eritromicina: 25-50 mg/Kg/d c/ 6 h de 7 a 10 d (3)

Primera línea

Clindamicina: 20-30 mg/Kg/d de 7 a 10 d

Asociar a la Eritromicina, Cefalosporinas de 3era generación por vía EV

Segunda línea Vancomicina Imipenem

Alternativa

(1) El Grupo TORCH-ES está compuesto por los germenes responsables de: toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, hepatitis por virus B, SIDA. (2) Al administrar 50 000 U/g/24 h de penicilina procaínica (rapi-lenta) se logran niveles pico de 5mg/ml y durante 24h niveles séricos por encima de los 1,5g/ml. Estos niveles se mejoran durante las primeras 12h si se administran 80 000 U/Kg, pero posteriormente se comporta igual que si se administraran 50 000 U/kg, de forma tal que con 50 000 U/Kg se estan obteniendo niveles que son suficientes para inhibir a Neumococcus sensibles, al parcialmente sensible y al H. influenzae no productor de betalactamasas. Esta posibilidad se incrementa si se aplica en un niño hospitalizado penicilina G cristalina a 200 000 U/Kg/d. (3) La eritromicina que con mucha frecuencia se utiliza en el tratamiento de la IRA baja bacteriana tiene buena acción sobre Neumococcus, Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Mycoplasma y Chlamydia, por lo que resulta una buena elección para el tratamiento de esta entidad en niños mayores de 3 años y especialmente en los mayores de 5 años. (4) La vancomicina está indicada cuando se sospeche Neumococcus resistente o cuando no haya respuesta clínica evidente a penicilina o cefalosporinas sabiendo que se trate de Streptococcus pneumoniae. Se usa también en el caso de Staphylococcus aureus meticillin resistente.

Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis

Germen

Neumonía

Bibliografía Alvarez Sintes R. (2001): Temas de Medicina General Integral Vol II. Principales afecciones del individuo en los contextos familiar y social. Ecimed, La Habana. Anales de pediatría. (2003): Mayo Vol 58 Supl 1 p: 35-42. Breese C, Hall WJ. (1998): Crup (Laringotraqueítis aguda) En: Hoekelman RA, Friedman SB, Nelson NM, Seidel HM, Weitzman ML, Wilson MEH, et al. Atención primaria en pediatría . Madrid: Hardcourt-Brace, 1669-1673. De los Santos G, Escribano MJ. (2001): Patología inflamatoria de la vía aérea superior. En: GarcíaSicilia López J, Almaraz Garzón ME, Parra Martínez MJ, Ramos Boluda E, et al. Manual práctico de pediatría en atención primaria. Madrid: Publimed 651-655. García FJ Moreno D.(2001): Laringitis. En: Protocolos diagnósticos y terapéuticos en la AEP. España: AEP 139-147. Kending-Chernick. (1996): Alteraciones del aparato respiratorio en los niños. 4ta edición. Ed. Panamericana. Argentina. Michelow IC et al.(2004) : Pediatrics. 113(4):701-707. Molina JC.(2002): Obstrucción aguda de las vías respiratorias altas. En: Casado J, De la Torre M, Molina JC, Salcedo A. Cuadernos de urgencias pediátricas en atención primaria. Urgencias respiratorias. Madrid: Ergon, 49-66. Rodríguez Nuñez A, Bao A, Eirís J,Alvarez F, Cabanas R,Martinón JM.(1991): Traqueítis bacteriana. Una causa de obstrucción severa de la vía áerea en la infancia. Med Intens. 15:89-91. Rotta A, Wiryanwan B. (2003): Respiratory emergencias in children. Respiratory care 48:248-260. Strou R, Norman R, Friedman A.(2001): An update on inflamatory disorders of the pediatric airway: Epiglottitis, croup and tracheitis. Am J Otolaryngol. 22:268-275. Wright R, Pomerantz W, Curia J. (2002): New approaches to respiratory infections in children. Bronchiolitis and Croup. Emerg Med Clin North Am 20:93-114. WWW.EMERIMAGEN. (2002): El portal de las urgencias en Internet. WWW.Libreriamedica.com.(2002): Aspectos relevantes de lãs afecciones infecciosas del aparato respiratorio en los niños. España. WWW.SOS-EMERGENCIAS.ES.(2002): Neumonías en niños. WWW.UCIP.NET. (2002): Protocolos para el manejo de las neumonías en el niño. Yeyuda benguigui. (1997): Infecciones respiratorias agudas: fundamentos técnicos de las estrategias de control. OPS/OMS. Serie HCT/AIEPI-8.

90

ANTIMICROBIANOS EN LAS INFECCIONES CARDIOVASCULARES Dr. Eduardo Pedroso Filiberto

La Cardiología pediátrica ha evolucionado considerablemente en los últimos años, sobre la base de nuevos conocimientos embriológicos, patológicos y fisiológicos. En ello ha tenido una particular influencia el desarrollo de nuevas tecnologías diagnósticas y de imágenes. Aún así, las afecciones cardiovasculares en el niño son una de las causas de mayor preocupación y ansiedad tanto para la familia como para los facultativos que las enfrentan. Si bien las cardiopatías congénitas continúan siendo el capítulo básico de la Cardiología pediátrica no se pueden olvidar otras afecciones como las Miocardiopatías que por su presentación, la mayoría de las veces de forma aguda, requieren de una intervención inicial del pediatra. Entre sus causas está la infección por gérmenes patógenos y, aunque en muchas ocasiones, este proceso está localizado en otras áreas del organismo, afecta al músculo cardíaco originando graves e incluso fatales consecuencias. En este capítulo se abordarán los protocolos antimicrobianos de tres afecciones cardiovasculares que, por su importancia, merecen nuestra especial atención. Ellas son: 1. Endocarditis infecciosa 2. Pericarditis infecciosa 3. Fiebre reumática

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con endocarditis Definición Se conoce como endocarditis infecciosa (endocarditis bacteriana subaguda) a la lesión del endotelio cardíaco producida por diferentes agentes patógenos y que mediante 2 factores patogénicos importantes desarrollan un cuadro clínico de daño cardiovascular: 91

1. Alteraciones estructurales cardíacas o de las grandes arterias con un gradiente de presión o de turbulencias significativas, que producen lesión endotelial y formación de trombos plaquetarios y fibrina 2. Bacteriemia, incluso si es transitoria.

Etiología En el pasado, el Streptococcus viridans, Enterococcus y Staphylococcus aureus eran causantes de más del 90% de los casos. En los últimos años, esta frecuencia ha disminuido entre 50-60% con un aumento concomitante en los casos causados por hongos y microorganismos HACEK (Haemophilus, Actinobacilus, Cardiobacterium, Eikenella y Kingella). El Streptococcus viridans, no obstante, es la causa más frecuente de endocarditis debida a procedimientos dentales, enfermedades dentales o periodontales. Enterococcus es el microorganismo que aparece con más frecuencia después de una intervención genitourinaria o gastrointestinal. El microorganismo encontrado con más frecuencia en la endocarditis posoperatoria es el Staphylococcus. La endocarditis fúngica puede aparecer en neonatos enfermos, en pacientes bajo antibioticoterapia o terapia esteroidea a largo plazo, o después de una cirugía a corazón abierto. Los microorganismos HACEK son frecuentes en los neonatos y en los niños inmunocomprometidos. Pseudomona aeruginosa o Serratia marcescens se observan con más frecuencia en drogadictos que utilizan consumo por vía (endovenosa) EV, lo que por suerte, no es frecuente de observar en este medio. En la tabla 16, se muestra la propuesta de tratamiento antibacteriano en las endocarditis infecciosas. Tabla 16. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la endocarditis infecciosa Gérmen

Primera línea

Segunda línea

Alternativas

S. aureus

Cloxacilina: 50-100mg/kg/d cada 6h. Penicilina cristalina: 200 000 U/Kg cada 4h EV durante 4 semanas

En alérgicos a la Penicilina puede utilizarse: Cefazolina: 100mg/kg/d cada 8h

Vancomicina: 30mg/Kg/d cada 6h durante 4 semanas asociada a Gentamicina: 3-6mg/kg/d cada 8h IM ó EV durante 2 semanas.

S. viridans

Penicilina cristalina: 200 000 U/Kg cada 4h EV durante 4 semanas

Asociación de Ampicilina: 300mg /kg/día cada

92

Continuación Tabla 16. Gérmen

Primera línea

Segunda línea

Alternativas

4-6h con Gentamicina: 3mg/kg/día cada 12h S. epidermidis Asociación de Vancomicina + Gentamicina + Rifampicina: 10-20mg/kg/d Ampicilina: Microorganismos 300mg/kg/día HACEK cada 4-6h EV asociado a Gentamicina durante Ceftriaxone: 4-6 semanas 150mg/kg/d EV ó IM durante 4 semanas Profilaxis Amoxicilina

Eritromicina (etil-succinato) Eritromicina (estearato)

Menos de 15 Kg de peso Entre 15-30 Kg de peso Mayor de 30 Kg de peso Menor de 30 Kg de peso Mayor de 30 Kg de peso Menor de 30 Kg de peso Mayor de 30 Kg de peso

750 mg 1500 mg 3000 mg 20 mgs/Kg 800 mg 20 mg 1000 mg

Forma de administra Dosis total 1 h antes del proceder, y mitad de la dosis calcula da transcurrido 6 h después

Nota: La asociación de la rifampicina a las variantes de tratamiento descrito está indicada cuando la evolución clínica no sea favorable o existan evidencias de absceso

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con pericarditis La inflamación del pericardio es un acontecimiento clínico que se ve con poca frecuencia en el momento actual al haber disminuido la incidencia de las que, en tiempos pasados fueron sus 2 principales causas: la fiebre reumática y la tuberculosis. Aunque la clínica de las pericarditis se halla matizada por la causa que las determina, la inflamación pericárdica provoca la acumulación de liquido en el espacio pericárdico. Intervienen entonces 2 factores: la velocidad de acumulación del líquido y la competencia del miocardio. Cuando la cantidad de líquido alcanza una magnitud tal que pone en peligro la función cardiaca, se produce un taponamiento cardíaco. El tipo de líquido acumulado depende de la etiología de la pericarditis, y puede ser seroso, fibrinoso, purulento o hemorrágico. 93

Etiología Las causas pueden ser: 1. Infecciosas: - Virus (es la causa más frecuente sobre todo en lactantes). - Bacterias (pericarditis purulenta): . Staphylococcus aureus. . Streptococcus pneumoniae. . Haemophilus influenzae. . Neisseria meningitidis - Fiebre reumática. - Tuberculosis. 2. No infecciosas: - Cirugía cardíaca (síndrome pospericardiotomía). - Colagenopatías. - Complicación de una enfermedad oncológica o de su tratamiento (incluyendo radioterapia). - Uremia (pericarditis urémica). En la tabla 17, se observa la propuesta de antimicrobianos en el tratamiento de la pericarditis purulenta. Tabla 17. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la pericarditis purulenta Gérmen

Primera línea

Segunda línea

Alternativas

Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Enterobacter

Amoxicilina + IBL: 100mg/kg/d cada 8h durante 10 d asociado a Amikín: 15mg/kg/d cada 12h

Cefalosporinas de 3era generación asociada a Vancomicina

Meronen: 20-40mg/kg/d cada 8h Cefepime: 150mg/kg/d cada 8h durante 10-14 d

Nota: Es fundamental la realización de una pericardiocentesis o de un drenaje quirúrgico para identificar la causa de la Pericarditis, especialmente cuando se sospecha etiología purulenta o tuberculosa.

94

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con fiebre reumática Definición Proceso inflamatorio crónico y sistémico que evoluciona por brotes y recidivas afectando fundamentalmente el tejido mesenquimatoso y cuya lesión más significativa es en las válvulas y el endocardio. La lesiones valvulares comienzan como pequeñas verrugas formadas por fibrina y células sanguíneas que se disponen sobre los bordes de una o más válvulas (la mitral es la más afectada, seguida por la aórtica).

Etiología El Streptococcus B hemolítico del grupo A es el agente que induce la aparición de la fiebre reumática aguda, aunque hay que señalar que no todos los estreptococos del grupo A son capaces de producir la fiebre reumática. Ciertos serotipos (M 1, 3, 5, 6, 18, 25) se aíslan más a menudo en los pacientes con fiebre reumática que los demás serotipos El Streptococcus A es un microorganismo complejo que produce muchos antígenos somáticos y extracelulares que despiertan reacciones inmunitarias enérgicas. Hay 2 antígenos estreptocócicos que son ejemplos excelentes de la forma en que una respuesta inmunitaria anormal puede dar lugar a las manifestaciones clínicas: - El polisacárido específico de grupo que se encuentra en la pared celular de los Streptococcus beta-hemolíticos del grupo A se parece antigénicamente a la glucoproteína que existe en las válvulas cardíacas humanas y bovinas. - Existe una prolongada persistencia de anticuerpos contra el polisacárido de grupo A en pacientes con valvulopatías reumáticas crónicas en comparación con los individuos que se recuperan de una infección estreptocócica no complicada o con los que tienen una nefritis aguda. - La proteína M es el factor de virulencia responsable de la capacidad del microorganismo para resistir la fagocitosis. Además, después de una infección por estreptococos del grupo A se adquiere inmunidad específica contra un determinado tipo de proteína M. - La proteína M de los estreptococos del grupo A comparte ciertas secuencias de aminoácidos con algunos tejidos humanos, y se ha postulado que este puede ser el origen de la reactividad cruzada entre el microorganismo y el huésped humano para que se produzca la respuesta inmunitaria anormal. 95

Períodos clínicos de la enfermedad Las fases o períodos clínicos de la enfermedad son los siguientes: 1. Infección estreptocócica (a veces subclínica o asintomática). 2. Período latente asintomático (1-3 semanas, en la Corea puede llegar hasta 3 meses). 3. Manifestaciones de la enfermedad de forma aguda. Una elevada probabilidad de fiebre reumática se indica cuando aparecen 2 criterios mayores o 1criterio mayor y 2 menores, más pruebas de una infección estreptocócica previa. En la tabla 18, se pueden conocer cuales son los criterios mayores y menores que se evalúan. Tabla 18. Criterios de Jones para el diagnóstico del primer episodio de fiebre reumática Criterios mayores

Criterios menores

-

- Fiebre - Artralgias - Reactantes de fase aguda elevados (eritro, PCR) - Intervalos PR prolongado en un electrocardiograma

Carditis Poliartritis migratoria Eritema marginado Corea Nódulos subcutáneos

Más Manifestaciones de una infección previa por estreptococos del grupo A (cultivo, detección rápida de antígenos, anticuerpos altos/elevándose)

Además, hay 3 grupos especiales donde el diagnóstico se puede hacer sin que reúnan lo criterios antes mencionados, que son: - La corea si se han descartado otras causas. - La carditis insidiosa sin explicación. - La recidiva reumática. En el tratamiento de la fiebre reumática aguda pueden distinguirse tres aspectos: el tratamiento de la infección por estreptococos del grupo A que han originado la enfermedad, el empleo de antiinflamatorios para dominar o aliviar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, y otras medidas de sostén, como es el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, si ya se ha producido. En la tabla 19, se muestra una propuesta terapéutica en el tratamiento de la fiebre reumática.

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Tabla 19. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la fiebre reumática Enfermedad

Primera línea

Segunda línea

Profilaxis Si alergia a las Penicilina Penicilinas utilizar: benzatínica: Eritromicina: 600 000 en menores 250mg 2 veces / d Fiebre reumática de 6 años y aguda 200 000 en mayores 1hasta 18 años y 5 años previos sin crisis. Intramuscular cada 21 o 28 d. Si carditis de por vida, tratamiento de la crisis. Amoxicilina: 80-90mg/Kg/d cada 8 h EV durante 10 d. Tratamiento de la Amoxicilina + IBL Crisis 80-100mg/kg/d cada 8h EV Penicilina cristalina a durante 10 d. dosis habituales por Cefalexina: 72 h y continuar con 50mg/kg/d cada Procaínica hasta com- 8h EV durante pletar por 10 d o sus- 10 d. pender Procaínica si Eritromicina se administra Penicili- 25-50 mg/Kg/d na benzatínica. c/6 h por 10 d Esto está en dependencia de la gravedad.

Alternativas Si alergia a las Penicilinas utilizar: Sulfadiacina: Menores de 27kg: 0,5g d Mayores de 27kg: 1g d

1. La profilaxis primaria debe imponerse en aquellos casos con faringitis estreptocócica. Sin embargo, se plantea que no es eficaz en pacientes que presentan faringitis subclínica y que, por lo tanto, no buscan tratamiento médico (30%), ni en aquellos que desarrollan fiebre reumática aguda sin síntomas de faringitis estreptocócica (30%). 2. Es importante informar al paciente y su familia sobre la necesidad de prevenir las infecciones estreptocócicas posteriores mediante profilaxis antibiótica continuada.Está comprobado que se reducen los índices de incidencias por fiebre reumática al tratar las amigdalitis pultáceas con penicilinas benzatínicas a dosis habituales de forma única. 97

Bibliografía Barranco Ruiz F, et al. (1999): Princípios de Urgencias, Emegencias y Cuidados Críticos. Ed. Alhulia. España. Blanck E. (1997): Pediatría. Images. Ed. Lippincott-Raven. Filadelfia. Calafaell V N. (2005): Cardiopatías congénitas. Diagnóstico, manual clínico. Ed. Ciencias Médicas. Casado de Frías E, Nogales Espert A. (1997): Pediatría. 4ta edición. Ed. Harcourt-Brace. Barcelona. Cleary AG, Venning H.(2006): Rheumatic disorders. En: Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Editors. Paediatric Clinical Pharmacology. Ed. taylor & Francis. Cruz M, Jimenez R. (1994): Cardiomegalias. En: Cruz M: Tratado de Pediatría, 7ma edición. Ed. Espaxs. Barcelona, 1453-1464. Elwood R L, Pelszynski M M, Corman L I. (2003): Pediatr Infect Dis J. 22,286. Feldman AM, McNamara D. (2000): Myocarditis. N Engl J Med. 343:1388-98. Myung K.Park. (2003): Cardiología Pediátrica. Manual práctico de Mosby. 3era edición. Ed Mosby-Elsevier. Madrid, España. Nelson textbook of Pediatrics. (2004): 17th edition. The cardiovascular System. Part XIX. Section 4. Chapter 442. Ruza F. (1994): Tratado de Cuidados intensivos Pediátricos. 2da edición. Ed. Norma. Madrid. Stollerman G H. (2001): Rheumatic fever in the 21st century. Clin Infect Dis, 33:806-14.

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ANTIMICROBIANOS EN LAS INFECCIONES GASTROINTESTINALES Dra. Esther Llanos Padrón Dr. Eduardo Espinosa del Risco

En el estudio de las infecciones gastrointestinales es importante conocer algunas definiciones que son:

Definiciones Diarrea: Toda alteración en las características (frecuencia, volumen y consistencia) de las deposiciones de un individuo. Enfermedad diarreica aguda (EDA): Síndrome clínico habitualmente autolimitado, de comienzo brusco que cursa con diarreas, vómitos, fiebre, malestar general y trastornos hidroelectolíticos.

Etiología Las enfermedades diarreicas agudas pueden ser: 1. Parenterales: - Secundarias a infecciones del aparato respiratorio. - Secundarias a infecciones del sistema genitourinario. 2. Enterales a) Bacterianas: - Escherichia coli: . Enteroinvasiva. . Enterotoxigénica. . Enterohemorrágica. . Enteropatógena. . Enteroagregativa o adherente. - Salmonella: A, B, C, D, E. - Shigella: A (disenteriae), B (flexneri), C (boydii), D (sonnei). - Yersinia enterocolítica. - Campylobacter yeyuni. - Staphylococcus aureus coagulasa positivo. 99

- Clostridium perfringens. - Clostridium difficile. - Bacillus cereus. Bacillus cereus y S. aureus tienen toxinas preformadas por lo que pueden provocar gastroenteritis por alimentos contaminados con períodos de incubación cortos de hasta 1 h. b) Virales: - Astrovirus. - Calicivirus. - Rotavirus. - Adenovirus. - Enterovirus. c) Parásitos: - Entamoeba histolytica. - Giardia lamblia. - Cryptosporidium (en inmunodeprimidos). - Balantidium coli. - Ciclospora. - Isospora belli (SIDA). - Enterocytozoon bieneusi. d) Hongos: - Monilias. - Histoplasmas.

Clasificación funcional Las infecciones gastrointestinales pueden clasificarse: 1. Con sangre a) Infecciosa: - Invasivas: . E. coli enteroinvasiva. . Shigellas. . Salmonellas. . Balantidium coli. . Yersinia. . Campylobacter. . Entamoeba hystolítica. - No invasivas: . E. coli enterohemorrágica. . E. coli enteropatógena. b) No infecciosa: - Fisura anal. - Invaginación. - Pólipos. - Divertículo de Meckel. 100

- Trastornos hematológicos. - Abuso sexual. - Tumores. 2. Sin sangre o acuosas: a) Secretoras: - E. coli enterotoxigénica - E. coli enteroadhesiva. - Shigellas. - Salmonellas. - Vibrio cholerae. - Pseudomona. - Klebsiella. - Staphylococcus aureus coagulasa positivo. - Clostridium. - Bacillus cereus. b) Osmóticas: - Adenovirus. - Rotavirus. - E. coli enteropatógena. - E. coli enteroadhesiva. - Giardia lamblia. - Medicamentos. - Sales de rehidratación oral (SRO). - Alimentos. - Procesos endocrino-metabólicos. - Malformaciones congénitas. - Criptosporidium. - Ciclosporas e isosporas. El 70 % de las EDA son virales. Un 20% son por disalimentación y parásitos, un 10 % son de causa bacteriana. En la evolución y el pronóstico de la enfermedad hay que tener en cuenta los factores de riesgo biológico y socio-ambientales. Tienen mejor pronóstico los que no hayan presentado complicaciones.

Complicaciones Las complicaciones más comunes pueden ser: - Desequilibrio hidromineral y ácido-base. - Déficit transitorio de disacaridasas. - Íleo funcional o paralítico. - Invaginación. - Síndrome perdedor de proteínas (shigellosis). - Síndrome hemolítico-urémico. 101

- Miocarditis. - Anemia de consumo. - Iatrogenias (desnutrición).

Signos de mal pronóstico -

Existencia de factores de riesgo. Menores de 3 meses. Desnutrido u obeso. Diagnóstico y tratamiento no precoz. Desarrollo de complicaciones. Inmunodeficiencias. Malas condiciones ambientales. Tipo de agente etiológico.

En la tabla 20 se muestra la propuesta para el uso de antimicrobiano en estas enfermedades.

Tabla 20. Propuesta terapéuticapara el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la EDA Gérmen

Primera línea

Segunda línea Ceftriaxone: 80-100mg/kg/dosis única diaria. Cefotaxima: 80-100mg/kg/d cada 8 h. Ceftazidima: 80-100 mg/kg/d cada 12 h. (2)

Shigella

Acido nalidíxico:(1) 50 mg /kg/d cada 6 h durante 5 d Aeromona y Plesiomona

E. coli

Salmonellas (5)

Alternativas

Ciprofloxacina: 20mg/kg/d EV Cotrimoxazol: 8-10 cada 12 h durante mg/kg/d 5 d (3). cada 12 h durante 5 d. Amikacina: 10-15 mg/kg/d cada 8 h.

Cloranfenicol: 50-100mg/kg/d cada 6 h. (4)

Cefriaxone: 80-100 mg/kg/dosis única diaria. Cefotaxima: 80-100mg/kg/d cada 8 h.

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Continuación Tabla 20 Campylobacter Amoeba hystolítica Giardia lamblia

Eritromicina: 25mg/kg/d cada 6 h. Secnidazol: Igual dosis pero única Secnidazol: Igual dosis pero única Ornidazol: 40mg/kg/d dosis única

(1) Provoca abombamiento de la fontanela anterior en lactantes y niños pequeños. (2) Las cefalosporinas de 3ra generación se utilizan cuando se evidencie Intolerancia digestiva con vómitos, irritabilidad, depresión y fontanela anterior abombada. (3) Utilizar si se constata mala evolución con las cefalosporinas. (4) Nunca administrar por via IM. (5) No está indicado el uso sistemático de AMC. Solo prescribirlo en casos de factores de riesgo importantes, lactantes pequeños o en pacientes con curso grave o prolongado de la enfermedad (diarrea persistente).

Bibliografía Behrman E R, Kliegman M R, Jonson B H. Editors.(2004): Nelson. Tratado de Pediatría. 17 edition, Ed Elseiver. Centres for Disease Control and Prevention. (2001): Diagnosis and management of food-borne illnesses: A primer for physicians. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep;50: 1-69. Cruz M. (1997): Tratado de Pediatría. 7ma edición. Vol 1 Barcelona. Ed. Espaxs. Fondo de Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF): (2000): Estado Mundial de la infancia. New York. Gentile A, Romani V, Sordo M, Sabbaj L, Tenenbaum M, Lapazo M, Abramovich M, Gómez JA. (2005) : Estudio de factores de riesgo de hospitalización por diarrea aguda (EFRHDA) en diferentes zonas de Argentina. Hospital de niños Ricardo Gutierrez. Rev. Saludarte. 4(1):37. González-Carvajal P Miguel, Concepción I Liudmila, Acosta A Ernesto(2002): Helicobacter Pylori: la bacteria oculta. Rev Avances Médicos de Cuba. 29(1):58-60. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. (2001): Practice guidelines for the management of infectious diarrea. Clin Infect Dis. 32:331-51. Kenneth B, Roberts (2002): Líquidos y electrólitos: hidratación parenteral. Pediatrics in Review. 23(4):45-51. Pickering LK, Cleary TG. (2002): Therapy for diarrheal illness in children. In: Blaser MJ, Smith PD, ravdin JI, et al (editors). Infections of the gastrointestinal Trac, 2nd ed. New York, Raven Press. 1225-40. Riverón Corteguera R, Rodríguez A, Zarragoitía Olga L, et al. (1990): Etiología bacteriana y parasitaria de las enfermedades diarreicas agudas: estudio de 192 pacientes. Rev Cubana Pediatr 62(5):718-727.

103

ANTIMICROBIANOS EN LAS INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Dra. Rebeca Escobar Casas Dra. Mariela Mayo Nápoles

En el estudio de estas infecciones es necesario conocer:

Definición La infección del tracto urinario es la colonización y multiplicación de bacterias a cualquier nivel de las vías urinarias y estructuras adyacentes que se expresa por una evidente respuesta inflamatoria del huésped.A continuación se definen algunos términos que son: - Bacteriuria: Presencia de bacterias en la orina. - Bacteriuria clínicamente significativa: Al aparecer cualquier bacteria aislada en una muestra de orina obtenida por punción suprapúbica o mayor de 100 UFC/mL en un cultivo de orina fresca obtenida del chorro medio en un paciente sintomático y con leucocituria. - Bacteriuria asintomática: Cuando aparecen más de 100 000 UFC en pacientes asintomáticos (en seguimiento de infección urinaria fundamentalmente recurrente, embarazadas, pacientes cateterizados, inmunosuprimidos y diabéticos) - Bacteriuria de pesquisaje: Cuando en un pesquisaje de infección urinaria en una población aparecen más de 100 000 UFC en individuos aparentemente no infectados. - Recaída: Cuando tras el tratamiento de una infección urinaria se aísla el mismo gérmen después de 6 semanas de tratamiento. - Reinfección: Recurrencia de infección urinaria por un germen diferente. - Infección persistente: Aquella que se mantiene durante y después del tratamiento.

Etiología Las causas se relacionan a continuación: En niños pequeños: 104

-

Escherichia coli. Proteus mirabilis Klebsiella. Citrobacter. Adenovirus. Enterobacter. Pseudomona. Staphylococcus aureus.

En adolescentes: - Staphylococcus coagulasa negativo - Chlamydia trychomoniasis - Ureaplasma urealiticiem

Clasificaciòn Las infecciones del tracto urinario se clasifican como: 1. Alto riesgo: Niños menores de 5 años, síntomas de infección urinaria alta. Pueden tener factores predisponentes orgánicos o funcionales. 2. Bajo riesgo: Se presenta en niños mayores, generalmente tienen poca sintomatología, no presentan factores predisponentes orgánicos ni funcionales. 3. Complicada: Con alteraciones estructurales o funcionales del tracto urinario. 4. No complicada: Sin alteraciones estructurales o funcionales del tracto urinario

Tratamiento Las bases para el tratamiento de la infección urinaria se pueden ver a continuación: - Diagnóstico precoz. - La bacteriuria asintomática precede a la sintomática. - Toda infección urinaria en el lactante debe considerarse una pielonefritis mientras no se demuestre lo contrario. - La mayoría de las infecciones ascienden desde la vejiga. - Las consecuencias de la bacteriuria asintomática y de la infección urinaria recurrente son graves y debe medirse en décadas. Los objetivos del tratamiento están dirigidos a: - Prevenir la infección. - Erradicar la infección. - Eliminar los síntomas. - Evitar las recurrencias. - Evitar el daño renal. En la tabla 21 se muestra el uso de antimicrobiano en estas infecciones. 105

Tabla 21. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la infección del tracto urinario(ITU) Clasificación (1)

ITU Alta (pielonefritis aguda o de mucho riesgo)

ITU alta (pielonefritis aguda grave: casos complicados con sepsis, toma de la función renal y/o alteraciones morfológicas complejas, obstrucciones importantes del tractus urinario)

ITU baja o de poco riesgo

Quimioprofilaxis (2)

Primera línea

Segunda línea

Alternativas

Aminoglucósidos: Tobramicina: 6-7.5 mg/Kg/d Amikacina: 10-15 mg/Kg/d Gentamicina: 3 mg/Kg/d Cefalosporinas: Cefazolina: 50-100 mg/Kg/d

Ceftriaxone: 50-100 g/Kg/d Cefotaxima: 50-100 mg/Kg/d Ceftazidima: 50-100mg/Kg/d Amoxicillina + IBL: 50-100 mg/Kg/d

Ceftriaxone: 50-100 mg/Kg/d Cefotaxima: 50-100 mg/Kg/d Ceftazidima: 50-100 mg/Kg/d

Amoxicillina: 50-100 mg/Kg/d Imipenem: 60-100 mg/Kg/d Aztreonam: 90-120 mg/Kg/d

Amoxicilina: 50-100 mg/Kg/d Amoxicilina + IBL: 20 a 40 mg/Kg/d Ampicillín: 75-100 mg/Kg/d Cefalexina: 50 mg/Kg/d Cotrimoxasol: 20-60 mg/Kg/d Nitrofurantoína: 5-7 mg/Kg/d Acido Nalidíxico: 50 mg/Kg/d

Cefalosporinas: Cefazolina: 50-100 mg/Kg/d Cefadroxilo: igual Cefixima: igual Cefradima: igual Aminoglucósidos: Tobramicina: 6-7.5 mg/Kg/d Amikacina: 10-15 mg/Kg/d Gentamicina: 3 mg/Kg/d

Ácido Nalidíxico: 15-25 mg/kg/dosis Amoxicillia: 25-50 mg/kg/d Nitrofurantoína: 1-2mg/kg/dosis Cotrimoxasol: 10 mg/kg/dosis Cefalexina: 10-20 mg/kg/dosis.

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Imipenem: 60-100 mg/Kg/d Aztreonam: 90-120 mg/Kg/d

Fosfomicina: 100 mg/Kg/d Ceftriaxone: 50-100 mg/Kg/d Cefotaxima: 50-100 mg/Kg/d Ceftazidima: 50-100 mg/Kg/d Amoxicillina: 50-100 mg/Kg/d

(1) El uso de antimicrobianos así como la vía de administración guardan estrecha relación con la presencia de ITU alta o de mucho riesgo o ITU baja o de poco riesgo: En presencia de un paciente con ITU alta o de mucho riesgo se utiliza la vía parenteral durante 7-14 d. Si se está en presencia de una ITU baja o de poco riesgo se utiliza la vía oral con una duración de 7 d. (2) Está indicado en todos los pacientes con riesgo de desarrollar cicatrices renales, y en presencia de factores predisponentes. Se administra en una dosis nocturna con el objetivo de que el fármaco se mantenga en la orina que se encuentra acumulada en la vejiga durante toda la noche. Cuando estamos en presencia de pacientes que no tienen control del esfínter vesical como es el caso de los lactantes, se administra en 2 sub dosis.

Bibliografía Avci Z, et al. (2004): Nephrolithiasis associated with Ceftriaxone therapy: a prospective study in 51 children. Arch Dis Child 89:1069-72. Behrman E.R, Kliegman MR, Jenson BH. Nelson: (2004): Tratado de Pediatría 17a. edición, Ed Elseiver. Chon CH, lai FC, Shortliffe LM. (2001):Pediatric urinary tract infections. Pediatr Clin North Am, 48:1441-59. Colectivo de autores .(1991): Temas de Nefrología Tomo 1era. Edición, Ed Ciencia y Técnica pag 75. Cruz F.(2006): Tratado de Pediatría, 7ma edición Ed. Ciencias Médicas. Davidson I, Henry L (1992): Diagnóstico Clínico por el laboratorio . Díaz Rigau L, Cabrera Rodríguez, Luis E: (2006): Etiología bacteriana de la infección urinaria y susceptibilidad antimicrobiana en cepas de Escherichia Coli. Rev Cubana Pediatr ; 78 (3). Escobar C, R (1996): Guía Metodológica para la Red Nefropediatrica de Camagüey. Espinosa R (2000): Infección urinaria pediátrica: en Victor García Nieto: Nefrología pediátrica 1ra edición Aula medica, Madrid (205-216). F Arnello. (1999): Evolution of single kidney glomerular filtration rate in urinary tract infection Pediatric Nephrology Vol.13 No. 2 febrero. García FJ, Nager AL. (2002): Jaundice as an early diagnostic sign of urinary tract infection in infancy. Pediatrics, 109:846-57. Gordillo, J. Grumberg (1996): Nefrología Pediatrica. Cap 23 2da. Edición , Ed Mosby Days Libros. José MC (2001): Antibióticos y Antibiograma en infecciones urinarias pediátricas Archivos Latinoamericanos de Nefrología pediátrica . Levtchenko E, Lahy C, Levy J, Ham H, Pipes A (2001): Urinary tract Infections, Pediatr Nephrol 16:878-81. M. Nuu Tinen. (1999): Clinical guidelines and hospital discharges of children with acute urinary tract infection.,Pediatric Nephronology, Vol 113 No 1:Enero . Markowitz JE, Bengmark s. (2002): Probiotics in health and disease in the pediatric patient. Pediatric Clin North Am. 4:319-24. Massry, Glassock Nefrología Tomo 1, Ed. Ciencia y Técnica 1985: pp 643 Menenguello J R, (1997): Fanta: en Paris E M Pediatría Editora Panamericana 5th Edición (430-440) . Wullt B, Bergsten G, Fischer H, et al. (2003): Urinary Infections. Infect Dis Clin N Am 17:279-88.

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ANTIMICROBIANOS EN LA PATOLOGÍA INFECCIOSA DIVERSA DEL NIÑO Dr. José Luis García Sánchez Dra. Ofelia Figueredo Dr. Francisco Varona Rodríguez Dr. Deybis Sánchez Miranda

Cuando hace más de un cuarto de siglo, expertos en enfermedades infecciosas manifestaron que la lucha contra las infecciones había sido ganada, al parecer basados en los avances sanitarios, el incremento del consumo de agua potable y las mejores condiciones de vida existentes; unido a los avances en los programas de vacunación, el desarrollo de nuevas vacunas y de cada vez más potentes drogas antimicrobianas y, quizás, también al hecho de haberse logrado erradicar algunas enfermedades en el mundo, como la viruela, se estaba cometiendo uno de los mayores errores en el análisis científico de que se tenga conocimiento. Menos de 20 años después, el panorama infeccioso es muy diferente. El mundo ha presenciado la aparición de nuevas y catastróficas enfermedades infecciosas, encabezadas por el SIDA, la Ehrlichiosis, la fiebre Ébola, la fiebre hemorrágica por Hantavirus, y más recientemente, la llamada “fiebre de las vacas locas” o encefalopatía espongiforme bovina, el SRAS o “gripe aviar” y ve con preocupación como viejos patógenos ya casi en extinción resurgen con nuevas fuerzas como la tuberculosis, el cólera, la peste bubónica, entre otras. A esto se suma el fenómeno creciente de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos, al propio desarrollo tecnológico logrado que han aumentado la expectativa de vida de enfermos con estados inmunológicos debilitados, debido a modernos tratamientos radiantes, inmunosupresores, esteroideos o transplantes pero que facilitan el camino para los llamados gérmenes oportunistas como Pneumocystis carinii, toxoplasma, virus, hongos, protozoarios e infinidad de bacterias. Lo cierto es que en el tiempo transcurrido, los seres humanos han modificado de tal forma al planeta que se está abocado, si no se toman las medidas urgentes y necesarias, a enfrentar la propia extinción como especie. En este capítulo se abordarran algunas de estas afecciones emergentes o reemergentes 108

que preocupan al mundo científico de hoy y que afectan de forma directa a los niños.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en la tuberculosis infantil (TB) Definición La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa, granulomatosa crónica, prevenible y curable, causada por el Mycobacterium tuberculosis, que se desarrolla en un determinado contexto de riesgo ambiental, social, sanitario e individual. 1. Caso sospechoso: Cualquier persona que se presenta con síntomas o signos sugerentes de tuberculosis, especialmente tos de larga duración (SR+14). 2. Caso tuberculoso:Es un paciente en el cual la tuberculosis ha sido bacteriológicamente confirmada o ha sido diagnosticada por un clínico (Toda persona a quien se administra tratamiento para la TB debe ser registrada). 3. Caso definitivo de tuberculosis: Paciente con cultivo positivo para el complejo Mycobacterium tuberculosis o 2 baciloscopias de expectoración positivas para bacilos ácido-resistentes. La tuberculosis (TB), constituye hoy en día un problema de salud a nivel mundial, estimándose que la tercera parte del planeta está infectada, con 8 millones de casos nuevos anuales de enfermedad activa y 3 millones de muertes por año. En la edad pediátrica se calculan 170 000 muertes anuales por TB. Suponer que las enfermedades infecciosas, entre ellas la TB, estaban prácticamente erradicadas, condujo al abandono de los programas de control y del tratamiento supervisado lo que, unido a la emergencia del SIDA, el deterioro de las condiciones de vida y la aparición de resistencia a las principales drogas antituberculosas ha dado lugar a un fenómeno epidemiológico con reemergencia de la TB, tanto en países no desarrollados como desarrollados desde fines de la década de los 80. A pesar del panorama higiénico epidemiológico ya descrito, la TB continúa siendo una enfermedad prevenible y curable. La OMS se propuso como meta para el año 2000, lograr que todos los países detectaran el 70% de los enfermos bacilíferos y se lograra la curación del 85% de ellos. Este propósito fue incumplido y el estigma de la TB sigue, como un fantasma, azotando la conciencia de los hombres y carcomiendo el cuerpo de los enfermos. Las características de la tuberculosis infantil se muestran a continuación: - Suele ser, por lo general, una consecuencia directa de la enfermedad del adulto, principalmente del enfermo bacilífero. - La primoinfección suele pasar inadvertida y evolucionar hacia la curación espontánea, en el mejor de los casos, o presentar síntomas inespecíficos de TB. 109

- Las formas pulmonares de TB, de hecho las más frecuentes de presentarse, en las edades infantiles suelen ser cerradas y de escasa población bacilar lo que dificulta la obtención de muestras de esputo e, incluso, si este se obtuviera, es muy frecuentemente negativo; por lo que se plantea que la TB infantil es en un 90-95%, baciloscopia negativa. - Las imágenes radiográficas de tórax no son específicas de TB, por lo que tienen que ser valoradas en el contexto general del proceso. - La prueba de la tuberculina (Mantoux) puede arrojar falsos negativos en las formas graves de la enfermedad en los lactantes, en estados de desnutrición proteico-energética, en enfermedades anergizantes, frente a tratamientos médicos con corticoides o drogas inmunosupresoras, así como durante las primeras semanas después de la primoinfección

Bases para el tratamiento Los tratamientos pueden ser: 1. Tratamiento Preventivo: - La medida preventiva más eficaz es cortar la cadena de transmisión a partir de la detección, tratamiento y curación de los enfermos. - La quimioprofilaxis con isoniacida ha demostrado ser eficaz hasta en un 85% de los casos. Se debe administrar bajo supervisión directa por el personal de salud. - No debe iniciarse nunca la quimioprofilaxis hasta estar seguros que el paciente no está enfermo, ya que esto constituiría una monoterapia con el riesgo de desarrollo de resistencia. Esta puede ser: · Primaria: Individuos no infectados (PPD-) pero en contacto estrecho con un tuberculoso bacilífero. · Secundaria: Individuos infectados (PPD+) pero no enfermos, la quimioprofilaxis trata de eliminar bacilos viables en las siembras. - Vacunación BCG: La OMS recomienda su uso en países con alta prevalencia de TB, con porcientos de eficacia variables, señalándose que previene las formas graves o diseminadas de la enfermedad y disminuye el riesgo de muerte. Algunos países desarrollados han limitado su uso a grupos de alto riesgo.En la actualidad se trabaja en nuevas vacunas. - Prevención en los trabajadores de la salud que ingresan en áreas de investigación, diagnóstico o atención a pacientes con TB. - Educación sanitaria. 2. Tratamiento curativo: El tratamiento efectivo de la TB se basa en la aplicación sistemática de la terapia multidroga directamente supervisada (estrategia DOTS de la OMS) y en el seguimiento de los resultados de este tratamiento. El tratamiento de la TB se divide en dos fases: - Inicial o bactericida (negativiza los cultivos). - Continuación o esterilizante. 110

En la tabla 22 se muestran, las normas que se utilizan en Cuba para el tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento depende de la categoría en que se clasifique al enfermo(Tabla 23 ). Tabla 22. Normas para el tratamiento (Programa Nacional de Control en Cuba) Categorías

Descripción

Categoría I:

Casos nuevos de TB pulmonar BAAR + casos grave en general: Meningitis TB, peritoneales, intestinales, TB miliar y otras formas extrapulmonares graves así como pulmonares BAAR- que se consideren graves. Casos que hayan recibido tratamiento previo. Se incluyen: recaídas, fracasos y abandonos del tratamiento en la 2da fase. Casos nuevos de TB pulmonar con baciloscopia negativa y de TB extrapulmonar Casos crónicos

Categoría II

Categoría III Categoría IV

Tabla 23. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de la tuberculosis infantil Clasificacion Categoría I

Categoría II (2)

Fases del tratamiento 1era Fase (4 drogas)

2da Fase (2 drogas) 1era Fase (5 drogas)

2da Fase (4 drogas)

Drogas Isoniacida: 5mg/kg Rifampicina: 10mg/kg Pirazidamina: 15-30mg/kg Asociadas a una 4ta droga que puede ser: Estreptomicina: 15mg/kg ó Etambutol: 25mg/kg (1) Isoniacida: 15mg/kg Rifampicina: 10mg/kg Estreptomicina: 15mg/kg Etambutol: 25mg/kg Isoniacida: 5mg/kg Rifampicina: 10mg/kg Pirazidamina: 15-30mg/kg Etambutol: 25mg/kg Isoniacida: 5mg/kg Rifampicina: 10mg/kg Pirazidamina: 15-30mg/kg

111

Duración del tratamiento 8 Semanas (60 dosis) de forma diaria

16 semanas (40 dosis) de forma bisemanal

8 Semanas (60 dosis) de forma diaria 4 Semanas (30 dosis) de forma diaria

Continuación Tabla 23.

Clasificacion

Fases del tratamiento 3era Fase (3 drogas)

Categoría III (3)

1era Fase (3 drogas) 2da Fase (drogas)

Categoría IV (4)

Drogas Etambutol: 25mg/kg Isoniacida: 5mg/kg Rifampicina: 10mg/kg Isoniacida: 5mg/kg Rifampicina: 10mg/kg Pirazidamina: 15-30mg/kg Isoniacida: 5mg/kg Rifampicina: 10mg/kg

Duración del tratamiento 20 semanas (75 dosis) de forma trisemanal 8 Semanas (60 dosis) de forma diaria 16 semanas (40 dosis) de forma bisemanal

Utiliza drogas de segunda línea en el tratamiento de la TB multiresistente.

1. Se plantea sustituir progresivamente a la estreptomicina por etambutol en el Programa, por la aparición de resistencia a la misma. En el niño pequeño no se recomienda estreptomicina por la dificultad en valorar efectos adversos visuales. 2. Esta categoría no se observa frecuentemente en los niños. 3. Es la más utilizada en los niños. Las drogas de segunda línea en el tratamiento de la TB son: Amikacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina y la Clofamicina.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en la fibrosis quística (FQ) La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética más frecuentemente letal en la raza blanca. Se produce como consecuencia de la mutación en un gen situado en el brazo largo del cromosoma 7 que codifica una glucoproteína denominada Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) localizada en la membrana apical de las células epiteliales. Este factor interviene en el balance de fluidos a través de las células epiteliales al actuar como un canal para el paso del cloro e inhibir la absorción de sodio. La deficiencia de CFTR se asocia al transporte disminuido de cloro, sodio y agua a través de las células, lo que da lugar a manifestaciones en varios aparatos y sistemas, fundamentalmente en el aparato respiratorio, digestivo y reproductivo. Hasta la actualidad se han descrito más de 1 000 mutaciones asociadas a la enfermedad. La naturaleza de estas mutaciones se correlaciona con la gravedad de la alteración pancreática y el grado de anormalidad del cloro en el sudor. La más frecuente de todas es la ΔF508, que se produce por la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508. Esta mutación representa el 70% de las mutaciones en europeos de origen caucásico. La enfermedad pulmonar crónica progresiva es la manifestación clínica más importante en los pacientes con FQ y la infección pulmonar por Pseudomona aeruginosa es la principal causa de morbilidad y mortalidad, pues una vez esta112

blecida en el tracto respiratorio bajo, es prácticamente imposible erradicarla a pesar de la terapia antibacteriana y el tratamiento en general. En los pacientes con FQ, debido a la viscosidad de las secreciones, las bacterias inhaladas pueden adherirse y multiplicarse, sin que haya una respuesta por parte del organismo (respuesta inflamatoria) ni manifestaciones clínicas de la enfermedad, a esto se le denomina colonización, pero si hay una elevación de anticuerpos anti Pseudomona aeruginosa como respuesta inflamatoria, se está en presencia de una infección por esta bacteria. Esta entidad constituye un importante problema pediátrico, pues representa la mayor causa de afección pulmonar crónica en los niños de la raza blanca. Además, es responsable de la mayoría de las insuficiencias pancreáticas exocrinas durante los primeros años de vida, clínicamente reconocido como síndrome de malabsorción intestinal (SMAI); de muchos casos de poliposis nasal infantil, pansinusitis, prolapso rectal e hiperglucemia no relacionada con Diabetes mellitus. Con frecuencia se le puede asociar con un déficit de crecimiento u otra forma de disfunción hepática. Por tanto, esta enfermedad forma parte del diagnóstico diferencial de muchos procesos durante la infancia. El pronóstico de la enfermedad ha evolucionado favorablemente en los últimos años y en esto han influido múltiples factores, como son: - El diagnóstico precoz. - La aparición de nuevas terapéuticas para corregir la insuficiencia pancreática y enfrentar las infecciones respiratorias. - El mantenimiento de una nutrición adecuada. - El surgimiento de un novedoso estilo de atención a estos pacientes: el tratamiento multidisciplinario, con el cual ha sido factible abordar los múltiples aspectos que esta entidad involucra.

Etiología Las causas que producen esta enfermedad están relacionadas con: 1. Gérmenes mas frecuentes: - Staphylococcus aureus (32,4%): Es el microorganismo colonizador inicial. La tercera parte de los pacientes está infectada al realizarse el diagnóstico de la enfermedad, y puede persistir por largos períodos. - Pseudomona aeruginosa (46,1%): Es el patógeno predominante al finalizar la primera década de la vida aunque puede evidenciarse infección por Pseudomonas en niños menores de 5 años de edad. - Burkholderia (Pseudomonas) cepacia (1,9%): Ha emergido como un patógeno importante en la FQ por su multirresistencia a antimicrobianos y asociarse a un gran deterioro pulmonar y muerte. 2. Gérmenes menos frecuentes: - Haemophilus influenzae. - Klebsiella pneumoniae. - Escherichia coli. 113

-

Serratia marcescens. Xanthomonas maltophilia. Candida albicans. Proteus spp. Neumococcus. Micobacterias no tuberculosas.

Bases del tratamiento de las infecciones respiratorias en la fibrosis quística Es importante el tratamiento antibiótico agresivo de las infecciones respiratorias para evitar el deterioro pulmonar, sin olvidar que el control de la enfermedad broncopulmonar debe tener un enfoque multidisciplinario. Se debe favorecer el aclaramiento de las secreciones respiratorias (fisioterapia, actividad física, sustancias que disminuyan la viscosidad del esputo), controlar la respuesta inflamatoria excesiva (drogas antiinflamatorias, antiproteínasas, inhibidores de neutrófilos) y mantener un estado nutricional óptimo. Teniendo en cuenta la transmisión de B. cepacia en campamentos de verano y centros de atención para fibroquísticos, es importante evitar la infección cruzada y la transmisión nosocomial de este u otros microorganismos y establecer políticas de aislamiento en caso necesario. La antibioticoterapia en las exacerbaciones infecciosas debe ir dirigida al patógeno sospechado, se deben tomar muestras para cultivo y antibiograma. En niños no infectados con Pseudomonas y con cuadros ligeros, puede utilizarse un antibiótico oral. En el resto de los pacientes se recomienda la administración parenteral de 2 antibióticos durante 14-21 días. Se necesitan altas dosis de antibióticos, ya que estas drogas no alcanzan buen nivel en el esputo y los fibroquísticos las metabolizan más rápido. La capa de alginato de la Pseudomona mucoide también constituye una barrera al paso del antibiótico. De acuerdo con la respuesta clínica y/o la susceptibilidad del patógeno identificado, se modificará el tratamiento impuesto. No está definida la efectividad del antibiótico en aerosoles por la baja concentración que alcanza la droga. En general, se prefiere usarlo para prevenir exacerbaciones en pacientes infectados con Pseudomonas, asociado o no a ciprofloxacina oral.

Bibliografía American Academy of Pediatrics. (2006): Tuberculosis. In: Pickering LK (editor) Red Book. 2006 report of the Comité on Infectious Diseases, 27th edition Ed Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics. American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America.(2003): Treatment of tuberculosis. MMWR, 52(rr-11):1-77.

114

Bloom BR. (2002): Tuberculosis: the global view. N Engl J Med 346:1434-35. Caminero JA. (2003): Guía de la tuberculosis para médicos especialistas. UICTER. De Gracia J, Maiz L, Concepción P, Montserrat V, et al.(2001): Antibióticos nebulizados en pacientes con fibrosis quística. Med Clin (Barc)117:233-37. Escobar H, Sojo A.(2003): Fibrosis quística. En: Gastroenterología: Protocolos diagnósticos y terapéuticos en Pediatría. Farga CV. (2001): Una nueva enfermedad huérfana. Editorial. Rev. Chil. Enf. Respir. 17:5-7. Fresno Chávez C. (2001): El diseño de nuevos antibióticos. Rev. Cubana Med Gen Integr 17(2):196-199. González Váldez J, Abreu Suárez G.(2000): Infecciones respiratorias en la Fibrosis quística. Acta Médica 9(1-2):39-43. Maiz L, Antelo C, Baquero F, Cobos N, et al.(1999): Consenso sobre determinados aspectos de la patología pulmonar en pacientes con fibrosis quística. Arch Brononeumol 35:339-44. Minsap (2005): Dirección Nacional de Estadística. Cuba. Panitch BH. (2005): Pediatric Pulmonology. The requisites in pediatrics. Ed Elseiver-Mosby. Rosenstein BJ, Zeitlin PL.(1998): Cystic fibrosis. Lancet, 351:277-82. Stern RC.(1997): The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med 336:487-91. Trenes in tuberculosis morbidity-United State 1992-2002. MMWR 2003;52:217-22. Vázquez Cordero C. (1999): Diagnóstico de la fibrosis quística. An Esp Pediatr 50:431-38. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, Cutting GR, (2001): Cystic fibrosis. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Editors). The metabolic and molecular bases of inherited diseases, 8th edition, Ed. McGraw-Hill, New York, 5121-88. WHO. Global tuberculosis control. Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.362. WHO. Tuberculosis ProGramme: Framework for effective tuberculosis control. 2003-WHO/TB/ 94.179.

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ANTIMICROBIANOS EN LA PATOLOGÍA ORTOPÉDICA DEL NIÑO Dr. Pedro Bueno Rodríguez

Las infecciones del sistema osteomioarticular aparecen entre las causas más frecuentes de ingreso en los servicios de Ortopedia de los hospitales pediátricos de Cuba. Aun cuando el empleo generalizado de antibióticos ha reducido la frecuencia de estas infecciones se mantiene su importancia por la gravedad y riesgo de secuelas. El máximo interés está centrado en las infecciones bacterianas supuradas de huesos y articulaciones presididas por: - Osteomielitis hematógena aguda. - Artritis piógena.

Etiología Las enfermedades ortopédicas en el niño por su origen pueden ser: 1. Virales. 2. Parasitarias. 3. Micóticas. 4. Bacterianas: - Piogénicas (más frecuentes). - No piogénicas. El Staphylococcus aureus coagulasa positivo resistente a las penicilinas es, el germen etiológico más frecuente, así como el causante de la mayor morbimortalidad por esta entidad.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con artritis séptica Definición La artritis séptica es todo proceso infeccioso que tenga por asiento una articulación. Las infecciones articulares en la infancia están presididas por las artritis bacterianas o piógenas, de cuyo diagnóstico precoz y tratamiento correcto de116

pende el restablecimiento articular o la persistencia de una impotencia funcional definitiva. Las articulaciones más afectadas en la artritis son: - Rodilla: 40-50% - Cadera: 20-25% - Codo y tobillo: 10-15% - Muñeca: 10%

Etiología De forma general, a cualquier edad, el germen más frecuente es el Staphylococcus aureus. No obstante, en algunos grupos de edades se han de considerar además, los agentes siguientes: Edad Germen Recién nacidos GBS Enteropatógenos Gram negativos Desde los 6 meses a los 4 años Haemophilus influenzae Más de 4 años Staphylococcus aureus

Fuentes de la infección 1. Por vía hematógena desde un foco de infección a distancia con origen en piel, vías respiratorias o tubo digestivo, entre otras. 2. Diseminación desde un foco adyacente de osteomielitis. 3. Inoculación directa a través de una herida.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el paciente con osteomielitis hematógena aguda Definición Todo proceso infeccioso que tenga por asiento el tejido óseo, que se inicia habitualmente en la zona metafisaria y progresa hacia la médula ósea. Esta entidad posee marcada preferencia por la infancia, afectando sobre todo a los recién nacidos y lactantes pequeños, teniendo una mayor incidencia en el sexo masculino. En esencia se puede afectar cualquier hueso del organismo, aunque preferentemente la infección ataca a los huesos siguientes: - Fémur. - Tibia. - Húmero. Las localizaciones múltiples se observan casi de forma exclusiva en inmunodeficiencias y en recién nacidos y lactantes. 117

Etiología De forma general en todas las edades el germen más frecuente es el Staphylococcus aureus (80 %), también el Haemophilus influenzae tipo b posee una importancia etiológica, sobre todo por debajo de los 3 años de edad.

Fuentes de la infección - Por vía hematógena desde un foco de infección a distancia con origen en piel (impétigo, forúnculo, absceso, herida infestada o una onfalitis en el RN) y mucosas (amigdalitis, otitis media aguda (OMA) generalmente. - Inoculación directa a través de una herida. Las formas clínicas de presentación pueden ser: 1. Osteomielitis del recién nacido o lactante. 2. Osteomielitis asociada a sepsis. 3. Osteomielitis subaguda y crónica. En la tabla 24, se puede observar la propuesta de uso de antimicrobianos en esta enfermedad. Tabla 24. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones de huesos y articulaciones (artritis y osteomielitis) Primera línea Cefazolina: (1) 80-100mg/kg/24h EV cada 6-8h durante 10-14 d Cefuroxima: 150mg/kg/d cada 8h EV cada10-14 d (2)

Segunda línea

Alternativas

Vancomicina: Ciprofloxacina: En recién nacidos de hasta 7 d 20mg/kg/d EV cada 12h de vida iniciar con una dosis durante 10-14 d de 15mg/kg y luego continuar Cefotaxima a 100-200mg/kg/d con 10mg/kg/d cada 12h. cada 8h EV Neonatos desde 8 hasta 29 días Ceftazidima: de vida utilizar igual dosis pero 150mg/kg/d cada 8h cada 8h. durante 10-14 d Niños mayores de 1 mes de vida 10mg/kg/d cada 6h Fosfomicina: Niños menores de 1 año: 100200mg/kg/d EV cada 8h durante 10-14 d Niños mayores de 1 año: 100400mg/kg/d (2)

Nota: (1) Cefalosporinas de 1era ó 2da generación. (2) Puede asociarse con aminoglucósidos como Gentamicina: 3-5mg/Kg/d EV ó IM cada 12h durante 7-10 d ó Amikacina: 10-15mg/kg/d EV ó IM cada 12h durante 7-10 d.

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Bibliografía Beach R. (2000): Minimally invasive approach to management of irritable hip in children. Lancet , 355:1202-3. Beretto-Piccoli BC, Sauvain MJ, Gal I, et al. (2000) : Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome inchildhood: A report of 10 cases and review of the literature. Eur J Pediatr, 159:594-601. Brines J, Sala J, Benlloch C, Antón V.(1996): Tratamiento de las infecciones osteoarticulares agudas. XXVI Reunión anual de la A.E.P. Santiago de Compostela, 25-28 Septiembre. Anales Españoles de Pediatría. Libro de actas: 168-171. Cruz M. Tratado de Pediatría. 7ma edición. Ed. Espaxs. Barcelona 1994:1983-1990. Fernandez M, Carrol CL, Baker CJ. (2000): Discitis and vertebral osteomyelitis in children: An 18 year review. Pediatrics 105:1299-304. Gomez M, Maraqa N, Alvarez A, et al. (2001): Complications of outpatient parenteral antibiotic therapy in childhood. Pediatr Infect Dis J. 20:541-43. Kothari NA, Pelchavitz DJ, Meyer JS. (2001): Imaging of musculoskeletal infections. Radiol Clin North Am 39:653-71. Lee MC, Ríos AM, Aten MF, et al. (2004): Management and outcome of children with skin and soft tissue abscesses caused by community-acquired methicillin-resistant Staphyloccoccus aureus. Pediatr Infect Dis J, 23:123-27. Rudolph’s A.M, Hoffman Julián IE, Rudolph’s CD.(1996): Rudolph’s Pediatrics. 28 edición. Ed. Appleton & Lange, Stamford, Connecticut, EE.UU., 2149. Russell JA. (2006): Management of sepsis. N Engl J Med 355:1699-713. Swartz MN. (2004): Cellulitis. N Engl J Med , 350:904-12.

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ANTIMICROBIANOS EN LA PROFILAXIS DE LA CIRUGÍA PEDIÁTRICA Dr. José Carlos Bueno Rodríguez Dr. José Raúl Sánchez Aguilar Dra. Elizabeth Hernández Moore

Las infecciones posoperatorias de las heridas se originan de la contaminación bacteriana durante o después de una operación. En 1964, el Nacional Research Council Ad Hoc Comité Trauma, estableció definiciones para ayudar a predecir la probabilidad de infecciones de las heridas con base al grado de contaminación bacteriana intraoperatoria. De esta forma se definieron las siguientes:

Definiciones - Heridas limpias: · Herida planeada, cerrada de manera primaria, sin rompimiento de la técnica estéril. · Tasa: 1,5% - Heridas limpias contaminadas: · Caso no planeado, con rotura mínima de técnica estéril. · Tasa: 7,7% - Heridas contaminadas: · Se encuentra inflamación no purulenta aguda. Traumatismos penetrantes de menos de 4 h. · Tasa: 15,2% - Heridas sucias: · Se encuentra pus o abscesos, perforaciones preoperatorios. · Tasa: 40%

Etiología Los factores que intervienen en las causas de la infección son: 120

1. Factores endógenos: - Edades extremas de la vida. - Enfermedad pre-existente. - Diabetes sacarina. - Obesidad. - Duración de la hospitalización preoperatoria. - Operaciones abdominales. - Lesiones malignas. - Infecciones en sitios remotos. - Desnutrición. 2. Factores exógenos: - Duración de la operación. - Perforación en los guantes quirúrgicos. - Procedimientos de urgencia. - Contaminación por el aire. Las indicaciones de profilaxis en la cirugía pediátrica son las siguientes: 1. Indicada: - Cualquier intervención considerada limpia y cuyo tiempo de duración exceda las 24 h. - En aquellas entidades que requieran de procedimientos muy laboriosos. - Donde se sospeche la necesidad de disecciones extensas de trayectos. - Toda cirugía limpia contaminada. - Toda cirugía contaminada. 2. No indicadas: - Fímosis. - Hernias inguinales y umbilicales. - Quistes. - Hidroceles. - Cualquier otra intervención considerada limpia y con un tiempo de duración que no exceda de 2 h. En función de la flora residente, la cefazolina es un antibiótico adecuado para la profilaxis de la mayor parte de las cirugías. De forma general se emplean dosis únicas pre-intervención, aunque puede prolongarse 24-48 h tras la intervención, si se considera necesario. En los recién nacidos y lactantes no se aplicará profilaxis antimicrobiana en cirugía de urgencias. En la tabla 25 se muestra una propuesta de tratamiento.

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122 Amoxicilina + IBL Cefalosporinas de 3ª generación (1) Metronidazol + Amikacina o Gentamicina Cefotaxima o Ceftriaxone Metronidazol + Amikacina o Gentamicina Cefotaxima o Ceftriaxone Amoxicilina + IBL

Apendicitis aguda complicada o peritonitis localizada o difusa plastrón apendicular

Enterocolitis de Hirschsprung

Cirugía urológica

Cefazolina

Meronen: 40 mg/K/dosis c/ 8 h por 10 d

Se utiliza tratamiento empírico triple para cubrir la mayor posibilidad de germenes (Gram +, Gram – y anaerobios) Se mantiene durante 5-7 d.

Se utiliza tratamiento empírico triple para cubrir la mayor posibilidad de germenes (Gram +, Gram – y anaerobios) Se mantiene durante 5-7 d.

Una dosis preoperatoria

Se administra previo a la intervención y se mantiene durante 7 d

Cefalosporinas de 3ª Generación asociadas a Metronidazol: 30mg/kg/d cada 6h

Oclusión intestinal sin compromiso vascular Apendicitis aguda blanca y no complicada.

Se administra previo a la intervención y debe mantenerse durante las siguientes 24h.

Cefazolina: 80-100mg/kg/24h cada 8h EV

Observaciones

Cirugía del esófago Cirugía gastroduodenal Cirugía de vías biliares Cirugía de herniascomplicadas Cirugía máxilo-facial y de partes blandas Cirugía colo-rectal Sustitución esofágica Cierre de colostomía

Segunda línea

Primera línea

Tipo de cirugía

Tabla 25. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos profilácticos en la cirugía pediátrica

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Si existen complicaciones infecciosas de la herida: Ej. Hemorragias, hidroceles y otras: Utilizar penicilina, amoxicilina, cefalexina o cefazolina Fímosis complicada – cotrimoxazol, amoxicilina Lesiones de vísceras macizas: cefazolina o amoxicillina + IBL Otras intervenciones: Se inicia profilaxis con cefotaxima o cefriaxone + metronidazol (24 h previas y continuar hasta 7 d). Ingestión de cáusticos: cefazolina si fiebres o lesiones severas. Si perforación: Tratamiento para la infección severa según criterios y valoración. Las operaciones limpias no requieren antimicrobianos profilácticos.

Nota: (1) El metronidazol actúa sobre los germenes anaerobios propios de este sistema y ejerce un efecto de sumación al asociarse con las cefalosporinas

Bibliografía Bueno Rodríguez JC, Hernández Moore E, Moran Martínez C, castro Guevara JE. (2005): Profilaxis antimicrobiana en la apendicitis aguda. Arch Méd de Camagüey, 9(3):ISSN 10250255. Bull AL, Russo PL, Friedman ND, Benett NJ, Boardman CJ. (2006): Compliance with surgical antibiotic prophylaxis-reporting from a statewide surveillance proGramme in Victoria, Australia. J Hosp Infect,63(2):140-47. Collazo herrera MM. (2004): La aplicación práctica de la farmoeconomía en la utilización de los medicamentos en Cuba. Rev Bras Cienc Farm. 40(4)ISSN 1516-9332. Emil S, laberge JM, Mikhall P, Baican L, Flageole H, Nguyen L, et al. (2003): Apendicitis in children a ten years update of therapeutic recommendations. J Pediatr Surg, 38(2):236-42. Gianchetto G, Martínez A, Píez MC, Algorta G, Banchero P, Camacho G, et al.(2003): Vigilancia del uso de antibióticos en el Hospital pediátrico del Centro hospitalario Pereira Rosell: susceptibilidad antimicrobiana; gasto y consumo de antibióticos. Rev Med Uruguay, 19:208-215. Kujath P, Bouchard R, Scheele J, Esnaashari H. (2006): Current perioperative antibiotic prophylaxis. Chirurg. 42:24-29. López Tamayo MJ, Durántez Docobo F. (1999): Profilaxis antimicrobiana en Cirugía Digestiva. Rev And Pat Digest 22:42-48. Maguiña-Vargas C, Ugarte-Gil A, Montiel M. (2006): Uso adecuado y racional de los antibióticos. Acta Med Ped, 23(1):15-20. Organización Panamericana de la salud. (2005): Modelo de guía y formulario para el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Washington, EEUA. Organización Mundial de la salud. Woodfield JC, Rij AM, Pettigrew RA, Van der Li nden AJ, Solomon C, Bolt D, et al. (2003): A comparison of the prophylactic efficacy of Ceftriaxone and Cefotaxim in abdominal surgery. Am J Surg,185(1):463-67. Zweers MM, Strujik DG. (2006): Mistery in the dark: can antibiotic prophylaxis enlighten us? Perit Dial Int, 26(2):188-90.

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ANTIMICROBIANOS EN LASAFECCIONES DERMATOLÓGICAS Dr. Francisco Varona Rodríguez Dr. Sergio Rodríguez Téllez

La piel es un órgano que ofrece gran resistencia contra la invasión bacteriana. Normalmente está en equilibrio dinámico con millones de microorganismos, la mayoría no patógenos para el hombre y que constituyen su flora normal. La piel se defiende de su flora y repele microorganismos exógenos ya que su estructura anatómica y funciones electrostáticas y termorreguladoras lo permiten. Sin embargo, aún así puede resultar asiento de infecciones causadas fundamentalmente por estafilococos y estreptococos, algunas de las cuales pueden llegar a resultar graves.

Predisponentes a las infecciones de la piel 1. Locales: - Sudor excesivo. - Traumatismos por rascado de la piel. - Heridas y otros traumas. 2. Generales: - Diabetes mellitus. - Hipogammaglobulinemia. - Discrasias sanguíneas. - Enfermedades hepáticas. - Desnutrición.

Características de las enfermedades dermatológicas en pediatría a) Mayor predominio en el niño de los procesos exudativos, lo que favorece el “caldo de cultivo ideal” para la aparición de infecciones cutáneas. b) Numerosas afecciones dermatológicas se acompañan de manifestaciones generales o son expresión de un trastorno general. c) La mayor parte de las genodermatosis se manifiestan precozmente. 125

d) Muchas afecciones genuinamente pediátricas cursan en un momento de su evolución con manifestaciones cutáneas.

Protocolos de tratamiento antimicrobiano en el niño con infecciones dermatológicas Definición La infección dermatológica es la infección de la piel causada por gérmenes piógenos, de ahí su denominación más común de: piodermitis.

Etiología La mayoría de las infecciones cutáneas son de origen estafilocóccico (Staphylococcus aureus). Cuando estas lesiones tienen un largo período de evolución, pueden aparecer como invasores secundarios los estreptococos (Streptococcus beta hemolítico grupo A).

Clasificación Estas infecciones se clasifican en: 1. Piodermitis primarias:Se localizan sobre áreas de piel sana y se inician por la infección de un solo tipo de microorganismo.Entre las más frecuentes se encuentran: - Impétigo contagioso. - Foliculitis. - Forunculosis. - Hidroadenitis. 2. Piodermitis secundarias: Se producen sobre una dermatosis pre-existente como dermatitis atópica, neurodermitis, dermatitis seborreica, de contacto, miliaria, sarna, pediculosis, virosis, picaduras de insectos, etc.

Prevención Una piel sana y condiciones higiénicas adecuadas, constituyen la defensa más importante contra las infecciones bacterianas. En los niños se hace importante tomar las medidas de prevención siguientes: - Búsqueda y control de focos sépticos (origen nasal). - Control y tratamiento precoz de enfermedades cutáneas que tiendan a impetiginizarse (picaduras de insectos, sarna, pediculosis, dermatitis atópica). - Atención médica en guarderías, círculos infantiles y escuelas. En la tabla 26, se muestra una propuesta de tratamiento.

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127

Streptococcus piógenos

Impétigo

Nota:

Vancomicina: 60 mg/kg/d EV cada 6h durante 10 d. Penicilina cristalina Amoxicillina

Oxacillina: 50-100 mg/kg/d cada 6h VO durante 10 d.

Eritromicina: 40 mg/kg/d cada 6h VO durante 10 d. Cefalexina: 50-75 mg/kg/d cada 6h VO durante 10d. Oxacillina: 50-100 mg/kg/d cada 6h VO durante 10 d.

Primera línea

(1) Staphylococcus aureus meticillín sensible. (2) Staphylococcus aureus meticillín resistente.

Streptococcus piógenos

Staphylococcus aureus MR (2)

Celulitis Staphylococcus o linfangitis aureus MS (1)

Staphylococcus aureus

Gérmen

Entidad

Cefazolina: 100 mg/kg/d cada 8h EV ó IM durante 10 d. Vancomicina: 60 mg/kg/d cada 6h EV durante 10 días. Ciprofloxacina: 20 mg/kg/d cada 12h EV durante 10 d. Cefazolina Vancomicina

Penicilina Cristalina: 250 000 U/kg/d cada 6h EV durante 48-72h y continuar con: Penicilina procaínica: 25 000-50 000 U/ kg/día IM cada 12-24h durante 10 d.

Segunda línea

Cefuroxima: 150 mg/kg/d cada 8h EV durante 10-14 d.

Cotrimoxazol: 8-20 mg/kg/d EV cada 12h durante 10 d.

Ciprofloxacina: 20 mg/kg/d EV cada 12h durante 10 d.

Amoxicillina + IBL: 40-100 mg/kg/d cada 8h EV ó IM durante 10 d. Ciprofloxacina: 20-30 mg/kg/d VO cada 12h durante 10 d.

Alternativas

Tabla 26. Propuesta terapéutica para el uso de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones de la piel

Bibliografía Colectivo de Autores. (2005): Dermatología. En: Pediatría Tomo 8 Ed. ECIMED 5 Cruz M.(2006): Tratado de Pediatría 7ma edición. Vol IV Ed. ECIMED. Darmstadt GL, Mao-Qiang M, Saha SK, et al. (2002): Impact of topical oils on the skin barrier: possible implications for neonatal health in developing countries. Acta Paediatr 9:1. Darmstadt GL.(2002): Skin and soft tissue infections. In: Long SS, Prober CG, Pickering LK (editors). Principles and practice of Pediatric Infectious disease, 2nd ed. New York, Ed Churchill Livingstone. Dorticós A, Zaldívar T, Falcón L. (1989): Frecuencia de los distintos tipos de genodermatosis en la Ciudad de la Habana en los años 1980 a 1986. Rev. Cubana Pediatr 61(1):75-79. Fitzpatrick BT, Allen JR, Polano MK, Suurmond D, Wolff K.(2004) : Color Atlas and Synopsis of clinical dermatology.Common and serious diseases.4nd edition, Ed McGraw-Hill. Fonseca Capdevila E. (1994): Dermatología pediátrica. Libro del año de Dermatología, 43-62. Galen WK, Fischer G, Darmstadt GL. (1995): Bacterial infections. In: Schachner LA, hasen RC (editors) Pediatric Dermatology, 3rd ed, New York, Ed Churchill Livingstone, 2003. Umbert P, Sánchez-Regaña M, editores. Manual de dermatologia práctica. Barcelona,19. Weinberg S, Prose SN, Kristal L. (2000): Color Atlas of Pediatric dermatology. 4nd edition, Ed McGraw-Hill.

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ANTIMICROBIANOS DEL FUTURO En 1917, Félix d’Herelle, del Instituto Pasteur, en Francia, bautizó con el nombre de bacteriófagos a unos microorganismos que fagocitaban bacterias. Posteriormente se descubrió que estos microorganismos eran virus que infectan solo bacterias. La simplicidad de su estructura los hacía clasificar entre las formas de vida más simples que existen en el planeta, pero el mismo hecho de ser simples los hacía potenciales verdugos bacterianos. Los bacteriófagos carecen de mecanismos reproductivos propios. Para reproducirse se fijan a la pared de las bacterias mediante espinas caudales. Es entonces que una enzima vírica es secretada y va abriendo un surco que penetra hasta el citoplasma bacteriano, momento en el cual, con la ayuda de las fibras caudales y mediante una contracción de la cola, inyecta su ADN en la bacteria. Esta acción hace que en el interior de la bacteria comiencen a replicarse nuevos bacteriófagos hasta que la producción de viriones maduros hacen estallar la bacteria y salen al exterior cientos de nuevos bacteriófagos. Esta acción lítica de los bacteriófagos indujo a pensar que podían ser utilizados como parte de una nueva terapia antibacteriana. De hecho en la antigua URSS se utilizó hace más de 40 años, especialmente en la actual República de Georgia, pero nunca fueron estudiadas profundamente en Occidente, ya que la disponibilidad de una variada y potente gama de antimicrobianos se consideraba suficiente para enfrentar la sepsis. Hoy, los crecientes niveles de resistencia bacteriana han estimulado el estudio de la fagoterapia, como también se le llama, como una de las posibles formas para enfrentar este preocupante fenómeno. Estudios actuales aseguran que cada tipo de bacteria tiene un bacteriófago correspondiente que la infecta, lo cual evita la destrucción de otras cepas bacterianas que son beneficiosas para el organismo, lo que de hecho representa una gran ventaja sobre los antimicrobianos convencionales. La necesidad de buscar alternativas para la cada vez más decadente generación de antibióticos sintéticos ha motivado estudios a gran escala sobre sustancias proteicas con actividad antimicrobiana potente, producidas por distintas especies bacterianas.

Así han surgido en los últimos años los probióticos, sustancias que otorgan resistencia contra la invasión de microorganismos patógenos. Estas sustancias están presentes fundamentalmente en especies intestinales, llamadas bacterias ácido lácticas (BAL) por producir ácido láctico y la mayoría se incluyen en los géneros: lactobacilos y bifidobacterias. La industria alimenticia los ha utilizado desde hace años para inhibir el crecimiento de microorganismos degradadores de alimentos o de patógenos como: Klebsiella, Salmonella, Yersinia, Staphylococcus, Clostridium y Lysteria. Los probióticos actúan destruyendo la integridad de la membrana citoplasmática bacteriana a través de la formación de poros. De esta forma provocan la salida de compuestos como cationes, aniones, ATP y aminoácidos del interior de la bacteria, o alteran la fuerza motriz de protones, necesarios para la producción de energía, y la síntesis proteica o de ácidos nucleicos bacterianos. Cada día son descubiertos nuevos probióticos y son ampliados sus beneficios en los procesos infecciosos. De hecho ya resultan muy efectivos en el control de las diarreas infantiles nosocomiales, cuya causa mayor son los virus (rotavirus) y en ocasiones reciben terapia antimicrobiana. Estos y otros estudios se llevan a cabo actualmente dando una idea de que este tipo de terapia pudiera ser incorporada en un futuro cercano en el arsenal de los antimicrobianos. Pero la búsqueda no se limita a lo narrado hasta aquí. Los adelantos realizados en el terreno de la inmunidad innata, así como en los mecanismos inflamatorios tisulares y la patogénesis de ciertas enfermedades genéticas han demostrado la existencia en las células epiteliales y en las células que intervienen en la defensa orgánica (leucocitos, linfocitos) una serie de péptidos catiónicos sintetizados en los ribosomas de las células eucarióticas y procarióticas, que poseen potente actividad antimicrobiana. Ya se conocen unas 800 secuencias de estos péptidos catiónicos antimicrobianos, tanto en el reino vegetal como animal, y aunque queda mucho por conocer en cuanto a su acción, se sabe que provocan la muerte bacteriana al alterar la permeabilidad de la membrana bacteriana. También se sabe que actúan en la opsonización favoreciendo la fagocitosis. Los conocimientos actuales al respecto evidencian que podrán ser utilizados en el futuro sustituyendo los antibióticos en el combate de las enfermedades infecciosas al representar prototipos de nuevas drogas que participan como mediadores de la inflamación, proliferación y migración celular, inmunomodulación, angiogénesis y liberación de citoquinas e histamina. Por último, recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Wisconsin, la Universidad Estatal de Ohio y el Instituto Privado de Dallas han anunciado el desarrollo de una nueva clase de antimicrobianos capaces de enfrentar el fenómeno de la resistencia bacteriana.. Estos nuevos compuestos conocidos hasta el momento como CBR 703 actúan inhibiendo la polimerasa de ARN, enzima imprescindible para que los genes 130

puedan producir en las células sus proteínas necesarias. En los experimentos realizados hasta el momento se ha podido evidenciar que estos compuestos actúan solamente sobre las bacterias no afectando las células humanas. Las perspectivas futuras no cierran en absoluto el camino para dotarnos de nuevas armas en esta lucha contra los gérmenes patógenos. Nuevas opciones van apareciendo en el camino largo y difícil que atraviesa la especie humana para sobrevivir, pero mucho más fácil sería este si se logra contener la acción depredadora y se usan de forma más eficaz las ya probadas armas que se poseen hasta el momento, las drogas antimicrobianas. Si este esfuerzo logra que se preste atención a este complejo tema y reformule su accionar al respecto, se ha dado un paso más de avance en esta lucha hacia la victoria.

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Antimicrobianos. Consideraciones para su uso en pediatría.pdf

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