ACTUALIZACIÓN
Alteraciones de las plaquetas. Etiopatogenia, clasificación, manifestaciones clínicas, diagnóstico y actitudes terapéuticas M.L. Lozanoa, L. Navarro-Núñezb, C. Martínezb y J. Riverab Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia. bCentro Regional de Hemodonación. Murcia.
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Introducción Esta revisión aborda las alteraciones adquiridas y congénitas en el número de plaquetas, (trombopenias/trombocitosis) o su función (trombocitopatías), revisando su patogenia, clínica y manejo terapéutico de los pacientes con los trastornos plaquetarios más relevantes. Las alteraciones cuantitativas o funcionales de las plaquetas clínicamente se suelen manifestar como sangrados a nivel de piel y mucosas, con petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragia, menorragia o sangrado gastrointestinal, siendo rara la hemorragia intracraneal. Los defectos cuantitativos se pueden mostrar mediante recuentos plaquetarios, mientras que para detectar trastornos cualitati vos son precisos estudios más complejos de morfología y estructura plaquetarias, expresión de receptores o ensayos funcionales como la agregación plaquetaria.
Trastornos cuantitativos. Trombopenias Las trombopenias se definen como recuentos de plaquetas inferiores a 150.000/ l. La etiología y el mecanismo responsable de las trombopenias pueden estar relacionados con la edad. Así, en niños generalmente es secundaria a un aumento de la destrucción plaquetaria, en embarazadas ésta suele
PUNTOS CLAVE
Etiopatogenia. Las alteraciones cuantitativas y cualitativas de las plaquetas son trastornos relativamente frecuentes que ocasionan sangrado • Sus causas son, en la mayoría de los casos, de tipo adquirido, y más raramente congénitas • En pacientes sin patología de base conocida el cuadro más frecuente de trombopenia adquirida es la trombopenia autoinmune (púrpura trombopénica idiopática) • La causa más frecuente de alteración plaquetaria adquirida son las trombopatías, secundarias a fármacos, o a enfermedades sistémicas comunes como la uremia o hepatopatía crónica. Clínica. La expresión clínica de las trombopenias y trombopatías es muy variable, dependiendo de la gravedad del trastorno • Su clínica se suele circunscribir a hemorragias mucocutáneas • Por lo general, su expresión hemorrágica es moderada. Tratamiento. El tratamiento de las trombopatías congénitas se centra, generalmente, en la terapia sustitutiva con concentrados de plaquetas • En el caso de las trombopatías de carácter adquirido su tratamiento varía dependiendo de la etiología • En las trombopenias autoinmunes del adulto el tratamiento de inicio y elección se realiza con esteroides.
ser dilucional, mientras que en edades avanzadas es frecuente un defecto en la producción medular. Conviene tener en cuenta que es preciso comprobar las trombopenias mediante m ediante el microscopio óptico, pues los contadores celulares electrónicos no son capaces de distinguir las seudotrombopenias, como las debidas a agregados plaquetarios, a macrocitosis o a satelitismo plaquetario. Para el correcto diagnóstico y tipificación de una trombopenia generalmente se debe realizar: a) anamnesis (enfermedades asociadas, fármacos, sintomatología específica); b) examen físico (hepatoesplenomegalia, focos infecciosos, linfadenopatía, tumores); c) análisis cuidadoso del frotis sanguíneo (confirmar trombocitopenia, valorar volumen plaquetario, descartar agregados, orientación hacia determinadas enfermedades hematológicas), y si el diagnóstico no es seguro, d) examen medular que incluya medulograma y/o biopsia ósea para valorar la presencia de megacariocitos, celularidad e infiltración medulares. En ocasiones se requieren pruebas específicas para orientar o confirmar el cuadro, como pueden ser la cuantificación de inmunoglobu Medicine. 2008;10(22):1465-74
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) TABLA 1
Principales causas de trombopenia Defectos de producción
Infil tración medular Leucemias Síndromes linfoproliferativos Metástasis Mieloma múltiple Mielofibrosis Daño medular Insuficiencia medular Anemia de Fanconi Radio/quimioterapia Al teración en maduración de megacariocitos Síndromes mielodisplásicos Defectos de factores de maduración: hierro, folatos o vitamina B 12 Infección por parvovirus o VIH Alcoholismo Fármacos: fenilbutazona, cloranfenicol
Destrucción y/o secuestro
Hereditarias
Causas mixtas
Inmune
Macrotrombopenias Hepatopatía Síndrome de Bernard-Soulier (AR) Nefropatía PTI Síndrome de May-Hegglin (AD) Transfusión masiva o exanguinotransfusión, circulación extracorpórea Púrpura postransfusional Enfermedad de MYH9 Daño térmico por calor o frío Púrpura neonatal isoinmune Síndrome de la plaqueta gris (AR) Enfermedades tiroideas (hiper o hipotiroidismo) Secundaria Síndrome velocardiofacial/DiGeorge (AD) Fármacos: heparina, sales de oro, quinina, Macrotrombocitopenia constitucional (AD) quinidina, penicilinas, fenitoína, cimetidina, digoxina, ácido valproico, interferón , etc. Macrotrombocitemia mediterránea (AD) Síndromes linfoproliferativos Normotrombopenia Enfermedades autoinmunes: LES, Trombopenia con ausencia de radio (AR) síndrome de Evans Síndrome de Jacobsen/Paris-Trousseau (AD) Infecciones: virus, bacterias, protozoos Trombopenia congénita amegacariocítica (AR) No inmune Microtrombopenia Microangiopáticas Síndrome de Wiskott-Aldrich (ligado CID, PTT, SHU a cromosoma X) Destrucción de grandes vasos/corazón Trombopenia ligada al cromosoma X Síndrome de Kasabach-Merrit Cardiopatías congénitas o adquiridas By-pass cardiopulmonar, catéteres, prótesis Hiperesplenismo Primaria
AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; CID: coagulación intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistémico; PTI: púrpura trombopénica idiopática; PTT: púrpura trombótica trombopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
linas, anticuerpos antinucleares, anticoagulante lúpico, serologías para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis, prueba de Coombs directo, pruebas de función de órganos (renal, hepática, tiroidea) o análisis citogenético de médula ósea. Las causas principales de trombopenia vienen recogidas en la tabla 1. Aunque la lista de causas de trombopenias es muy extensa, el diagnóstico de la causa de la trombopenia puede ser bastante sencillo. El de la púrpura trombopénica idiopática (PTI) es un diagnóstico de exclusión, en un paciente que presenta trombopenia aislada adquirida, con cifras de hemoglobina y de leucocitos normales, frotis de sangre periférica sin alteraciones excepto trombopenia y probablemente plaquetas gigantes y ausencia de hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, anomalías del radio o de otra enfermedad subyacente. La anemia en presencia de PTI puede reflejar un sangrado significativo o deberse a anemia hemolítica autoinmune (síndrome de Evans). La coagulación intravascular diseminada (CID) puede ser descartada si el paciente con trombopenia tiene un estado general bueno y no hay factores desencadenantes de CID (por ejemplo, sepsis, hipoxia, shock). Si existe sospecha de CID, el diagnóstico se apoya en niveles elevados de dímero D y de productos de degradación de la fibrina. Asimismo, se puede sospechar o descartar la trombopenia inducida por heparina o por otros fármacos en base a la historia clínica del paciente. La trombopenia relacionada con el lupus eritematoso sistémico (LES) puede ser difícil de diagnosticar si la trombopenia aislada precede a otras manifestaciones del LES. La trombopenia relacionada con infección por VIH-1 puede sospecharse por la historia clínica del enfermo, y en este caso se deben solicitar serologías que aclaren la exposición o no al virus. 1466
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Los pacientes con púrpura trombótica trombopénica (PTT) o síndrome hemolítico urémico (SHU) generalmente exhiben anemia y presencia de hematíes fragmentados (esquistocitos) en el frotis sanguíneo. Además, los niveles séricos de urea y de creatinina están elevados en el SHU. Se sospecha púrpura postransfusional ante el desarrollo de una trombopenia aguda entre de 5 y 10 días después de la transfusión de productos sanguíneos. La ausencia de radio en el síndrome de trombopenia con ausencia de radio (TAR) es evidente con la observación del paciente. La trombopenia amegacariocítica se diagnostica con el examen medular. Las macrotrombopenias hereditarias se observan con el frotis sanguíneo y la historia clínica, mientras que el síndrome de Wiskott-Aldrich se debe sospechar en un paciente varón, generalmente de pocos meses de edad, con trombopenia, eccema e infecciones recurrentes. En el hiperesplenismo, la trombopenia no suele ser marcada, y generalmente están presentes la anemia y la leucopenia. Los hemangiomas gigantes del síndrome de Kasabach-Merritt a menudo son evidentes con el examen físico. El manejo terapéutico de las principales alteraciones viene reflejado en la tabla 2.
Defectos de producción La reducción del número de plaquetas puede deberse a una disminución de la masa de megacariocitos, bien por anomalías primarias de la célula madre hematopoyética, por desplazamiento de la hematopoyesis normal por infiltración medular o por fallo medular que afecta exclusivamente a los megacariocitos. La reducción adquirida de la masa de megacariocitos puede deberse al consumo o tratamiento con
ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y ACTITUDES TERAPÉUTICAS TABLA 2
Tratamiento de las principales alteraciones plaquetarias
Púrpura trombopénica idiopática.
Es una enfermedad autoinmune caracterizada por una trombopenia Alteración Tratamiento Dosis en presencia de frotis sin alteracioEnfermedades adquiridas nes y cifras normales de hemogloFallo medular Transfusión de plaquetas si 5 unidades de CP estándar o una < 10 x 109 /l aféresis bina, recuento y fórmula leucocitaPTI (adultos) Prednisona 1 mg/kg/día por vía oral ria, en ausencia de otras causas IgIV 1 g/kg intravenoso, 2 días reconocidas de trombopenia. Las Esplenectomía dificultades en el diagnóstico de Rituximab 100 mg/semana x 4 semanas este trastorno incluyen la falta de Púrpura postransfusional Recambio plasmático diario con PFC 1-1,5 volemias técnicas sensibles y específicas. La IgIV 0,4 g/kg/día por vía intravenosa, determinación de anticuerpos anti5 días plaquetas es de dudosa utilidad. AcTrombopenia inducida por heparina Lepirudina 0,4 mg/kg (bolo intravenoso); 0,15 mg/kg/hora por vía intravenosa tualmente se están ensayando nueDanaparoide sódico 2.000 U (bolo intravenoso); 1.250 vas técnicas, como la cuantificación U/12 horas, subcutáneo de niveles de trombopoyetina o rePúrpura trombótica trombopénica Recambio plasmático diario con PFC 1-1,5 volemias cuento de plaquetas reticuladas que Hiperesplenismo Esplenectomía, si trombopenia severa quizá pueda ayudar en el diagnóstiTrombopatías Transfusión de plaquetas 5 unidades de CP estándar o una aféresis co. En la patogenia de la PTI se Desmopresina 0,3 g/kg intravenoso o subcutáneo produce un incremento de la desÁcido tranexámico 20 mg/kg/día vía oral trucción plaquetaria como resultaEnfermedades congénitas Transfusión de plaquetas 5 unidades de CP estándar o una do de los anticuerpos antiplaquetas, aféresis aunque estos también pueden ocaDesmopresina 0,3 g/kg intravenoso o subcutáneo sionar un defecto en la producción Ácido tranexámico 20 mg/kg/día vía oral de plaquetas por la unión a megacaFVIIa 90 g/kg intravenoso riocitos. Afortunadamente, la PTI Trasplante de PH tiene una tasa de sangrado grave, CP: concentrados de plaquetas; FVIIa: factor VII activo recombinante; IgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PFC: plasma fresco congelado; PH: progenitores hematopoyéticos; PTI: púrpura trombopénica idiopática. incluyendo la hemorragia intracerebral, relativamente baja. Su incisustancias como clorotiazida, alcohol y estrógenos o estar dencia se estima en unos 100 casos por millón de habitantes al año, y aproximadamente la mitad de los casos ocurre en niasociada a una infección viral (virus del sarampión, citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, dengue y hepatitis B). ños. En función del tiempo de duración, la PTI se clasifica como aguda (inferior a seis meses) o crónica 1. Existen también cuadros en los que el número de megacariocitos es normal, pero existe un defecto en la producción La PTI aguda suele observarse en niños de 2-10 años de plaquetas (trombopoyesis ineficaz). Aquí se incluyen las previamente sanos, afectando por igual a ambos sexos, y suetrombocitopenias asociadas a defectos nutricionales como le aparecer después de una infección viral o vacunación. En la anemia megaloblástica por déficit de vitamina B 12 o de un 70% de los casos se resuelve de forma espontánea, geneácido fólico, los síndromes mielodisplásicos, agentes químiralmente en un período de tiempo que va de dos a ocho secos o físicos tóxicos para la megacariopoyesis e infecciones manas, independientemente de si reciben tratamiento. El víricas. diagnóstico se establece con un hemograma completo con El tratamiento de estas entidades es el correspondiente a frotis normales, en un niño que previamente se encontraba la enfermedad de base, la retirada del factor etiopatogénico bien, sin medicaciones y con una historia clínica que tan sólo cuando es identificado y, en su caso, el suplemento de los suele revelar una infección vírica, generalmente de vías resfactores deficitarios. La existencia de diátesis hemorrágica piratorias altas 1-4 semanas antes de la presentación 2. Las debe ser tratada con la transfusión de plaquetas. formas asintomáticas o con recuentos de plaquetas superiores a 20 x 10 9 /l no requieren tratamiento. En las formas sintomáticas o con trombopenias inferiores a 20 x 10 9 /l se tratan habitualmente con 1-2 mg/kg al día de prednisona oral Defectos de destrucción durante 21 días. El tratamiento con inmunoglobulinas intra venosas (IgIV) (1 g/kg, un día) se recomienda si existen heTrombopenias inmunes morragias graves con riesgo vital, o si la cifra de plaquetas es Trombopenias autoinmunes. La unión de anticuerpos inferior a 10 x 10 9 /l. Independientemente del tratamiento, a las plaquetas, bien producidos de forma específica contra sólo el 5-20% de los niños con PTI tendrán una enfermedad antígenos plaquetarios (trombopenias inmunes primarias) o crónica con una duración superior a 6-12 meses desde el en el contexto de otros cuadros (trombopenias inmunes sediagnóstico. Dos recientes ensayos han mostrado los efectos cundarias) provoca que sean retiradas rápidamente de la cirduraderos del rituximab (anti-CD20) en el 30-50% de los culación por el sistema monocito-macrófago o destruidas pacientes pediátricos con PTI crónica 3-4. directamente en el torrente sanguíneo por la fijación de La PTI crónica suele tener un comienzo insidioso y no complemento. se suele asociar a un proceso desencadenante identificable, Medicine. 2008;10(22):1465-74
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
afectando a individuos de todas las edades, con preferencia por las mujeres (2:1) y una evolución natural fluctuante y generalmente de años. Debido a que ocasionalmente se obser van remisiones espontáneas y a la potencial toxicidad terapéutica, en los individuos asintomáticos sin sangrados y con cifras de plaquetas por encima de 30 x 10 9 /l sólo está indicada la vigilancia periódica 5. Si es preciso, el tratamiento inicial se realiza con esteroides, bien con prednisona en dosis de 1 mg/kg de peso al día durante 2-3 semanas, disminuyendo posteriormente la dosis gradualmente hasta su suspensión, o con dexametasona (40 mg durante 4 días cada 28 días). En caso de no respuesta, se puede plantear como terapia de segunda línea la esplenectomía, que resulta eficaz en un 60% de los casos. Si a pesar de ello persiste la trombopenia sintomática, se puede optar por tratamientos durante 6 meses con inmunosupresión (azatioprina, 6-mercaptopurina o ciclofosfamida) o infusión periódica de IgIV, habiéndose descrito remisiones en el 30-50% de los pacientes así tratados. En caso de sangrados importantes se deben administrar inmunoglobulinas intravenosas (1 g/kg al día, durante 2 días) y/o plantear la transfusión de plaquetas. El riesgo hemorrágico puede disminuir con el uso de antifibrinolíticos. En determinadas situaciones, la utilización de inmunoglobulina específica anti-D 75 g/kg en pacientes Rh (+) con Coombs negativo, también puede solventar transitoriamente la trombopenia. Si los requerimientos crónicos de prednisona para mantener recuentos de plaquetas superiores a 30 x 10 9 /l son superiores a 10 mg/d hay que evaluar otras opciones terapéuticas. En la actualidad se están llevando a cabo ensayos con análagos de trombopoyetina que demuestran una eficacia considerable, con aparente mínima toxicidad 6. Respecto al empleo de rituximab en este contexto, recientemente se ha demostrado que una dosis sustancialmente inferior a la estándar (100 mg respecto a 375 mg/m 2 por semana durante 4 semanas) muestra una efectividad similar 7. Trombopenias inmunes secundarias. Pueden aparecer como
complicación de una gran variedad de enfermedades sistémicas, siendo habitualmente indistinguibles de la PTI crónica. Así, hasta un tercio de los enfermos con LES presentan trombopenias. Igualmente, hasta el 40% de los pacientes portadores de infección por el VIH puede desarrollar un cuadro de trombopenia inmune crónica. Otras enfermedades autoinmunes asociadas a trombopenias inmunes crónicas son la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la miastenia gravis , las enfermedades del tejido conectivo, las enfermedades inflamatorias intestinales y la cirrosis biliar. Las trombopenias inmunes también se han asociado a enfermedades linfoproliferativas (leucemia linfática crónica, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin) o infecciosas distintas al VIH, como el citomegalovirus, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis B o C, la tuberculosis y la toxoplasmosis. El manejo de las trombopenias inmunes secundarias suele ser similar al de la PTI primaria8. Existen una gran cantidad de fármacos que pueden actuar como haptenos e inducir trombopenia. Destacamos la trombopenia inducida por heparina, un cuadro grave que puede progresar a tromTrombopenias inducidas por fármacos.
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bosis severa, amputación o muerte. Afortunadamente, esta complicación es cada vez menos frecuente con el empleo de heparina de bajo peso molecular. Se trata de un cuadro inmune, en el que los anticuerpos dirigidos contra el complejo heparina-factor 4 plaquetario causan activación plaquetaria y endotelial. Sería deseable que todo paciente con heparina se realizase un hemograma a los 5-10 días del comienzo de ésta. En presencia de este cuadro hay que retirar rápidamente la heparina y sustituirla por otro anticoagulante, como fondaparinux, danaparoide o inhibidores de trombina 9 (ver la última actualización de esta unidad). Trombopenias aloinmunes. Las trombopenias aloinmunes
son el resultado de la acción de aloanticuerpos que reconocen antígenos específicos sobre la membrana de las plaquetas, dando lugar a dos entidades clínicas bien definidas: trombopenia neonatal aloinmune y púrpura postransfusional. La trombopenia neonatal aloinmune es consecuencia de la aloinmunización materna contra antígenos plaquetarios del padre presentes en el feto, y generalmente se presenta como una trombopenia grave aislada en recién nacidos, por otra parte sanos. La incidencia se ha estimado entre un caso de cada 800-1.000 nacidos vivos. El manejo postnatal conlleva la transfusión de plaquetas carentes del antígeno, con la ma yor prontitud posible para reducir los riesgos de muerte y discapacidad por hemorragia. Debido a la alta tasa de recurrencia y al aumento de la gravedad en las mujeres que pre viamente han presentado este cuadro, se debería ofrecer una terapia antenatal en embarazos posteriores 10. En otras ocasiones, las trombopenias neonatales se producen no por una sensibilización de la madre contra los antígenos plaquetarios del feto, sino por transferencia transplacentaria de anticuerpos antiplaquetarios en casos de madres afectas de PTI. En estos casos, si la trombopenia fetal es intensa, se recomienda tratar a la madre durante el embarazo (esteroides, inmunoglobulinas). Si no hay manifestaciones hemorrágicas en el recién nacido se aconseja la abstención terapéutica. La púrpura postransfusional es un síndrome raro caracterizado por trombopenia grave (destrucción de plaquetas propias y transfundidas) debidas a la generación de anticuerpos contra antígenos específicos plaquetarios (HPA) que suele acaecer a los 5-12 días tras una transfusión sanguínea. La incidencia apro ximada es de un caso por cada 50.000-100.000 transfusiones, más frecuentemente en mujeres multíparas. El tratamiento de este cuadro incluye inmunoglobulinas, corticoides y recambios plasmáticos 11. Trombopenias no inmunes
Microangiopáticas. La PTT y el SHU son dos enfermeda-
des multisistémicas que se caracterizan por la existencia de
trombopenia, anemia hemolítica microangiopática, alteraciones neurológicas, insuficiencia renal y fiebre . Estas alteraciones son
secundarias a una oclusión difusa de la microvasculatura arteriolar por daño endotelial y a un aumento de la agregación plaquetaria, produciendo una disfunción isquémica de los órganos. Clínicamente, la diferencia entre estos dos síndromes se sustenta en el mayor compromiso neurológico en la PTT y en el predominio de la disfunción renal en el SHU.
ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y ACTITUDES TERAPÉUTICAS
La CID está ocasionada por una activación generalizada del sistema hemostático, lo que ocasiona una masiva formación de fibrina en el sistema vascular y un consumo de factores de coagulación y plaquetas, lo que puede dar como resultado una microtrombosis y/o sangrados (coagulopatía de consumo). La característica clínica más frecuente en la CID es el sangrado, junto con manifestaciones clínicas secundarias a microtrombosis que pueden ocasionar alteraciones renales, pulmonares o cerebrales. El daño endotelial sistémico es un elemento común en la patogenia de la PTT y el SHU, lo que se acompaña de la liberación de multímeros de factor von Willebrand (FvW) de tamaño inusualmente grande. En pacientes con PTT se encuentran deficiencias (adquiridas o congénitas) en ADAMTS-13, la proteasa plasmática que degrada los multímeros de FvW de gran tamaño. El SHU con frecuencia se produce en el contexto de infecciones bacterianas por Escherichia coli , Shigella o neumococo, mientras que la CID suele ser secundaria a la liberación de material de tipo tromboplastínico en el torrente circulatorio. Los datos de laboratorio en los tres síndromes incluyen anemia microangiopática con esquistocitos (hematíes fragmentados), trombopenia, hiperbilirrubinemia y aumento de productos de degradación de la fibrina (PDF). Mientras que en la PTT y en el SHU las pruebas de coagulación (tiempo de trombina parcial activado [TTPA] y tiempo de protrombina [TP]) no suelen alterarse, y los niveles de fibrinógeno pueden incluso aumentar (reactante de fase aguda). En la CID el nivel de fibrinógeno suele estar disminuido, y suele existir un alargamiento tanto del TP como del tiempo de trombina (TT). El tratamiento de elección en la PTT/SHU es el intercambio plasmático diario (65-140 ml/kg) durante un tiempo mínimo de una semana; si esto no es posible en el momento agudo, ha de transfundirse plasma fresco congelado, estando contraindicadas las transfusiones de plaquetas. En el SHU, se vigilará además el soporte hidroelectrolítico y la hipertensión, y se llevará a cabo la transfusión de plaquetas sólo en caso de sangrado intenso; un 75% de los pacientes requieren hemodiálisis. La terapia básica de la CID consiste en tratar la causa desencadenante del cuadro, y en medidas comunes como la transfusión de plaquetas y de crioprecipitados con/sin plasma fresco congelado. El empleo de concentrados de proteína C activada debe ser considerado en la CID relacionada con sepsis, aunque su administración a pacientes con trombopenias inferiores a 30 x 10 9 /l debe realizarse con precaución por el incremento en el riesgo de hemorragia cerebral. Otras estrategias terapéuticas más discutidas son la administración de concentrados de antitrombina, heparina profiláctica o agentes antifibrinolíticos. Es importante diferenciar la PTT y el SHU de otros cuadros que pueden tener presentaciones muy similares: trombopenia inducida por heparina, síndrome antifosfolípido, síndrome de Evans, complicaciones durante el embarazo (preeclampsia/eclampsia, síndrome HELLP, hígado graso agudo en el embarazo) y fallo multiorgánico12. Otras causas
Durante el embarazo es frecuente la aparición de trombopenia. La causa más habitual es la denominada trombopenia
gestacional, que afecta globalmente al 6-7% de las embarazadas, y representa el 75-80% de los casos de trombopenias durante el embarazo. Habitualmente ocurre durante el segundo o tercer trimestre de gestación, y ocasiona una disminución leve del recuento plaquetario. En un 10% de las mu jeres la caída de plaquetas puede ser mayor, aunque raramente cursa con cifras inferiores a 70 x 10 9 /l. En este cuadro, atribuido a la hemodilución y al aumento de aclaramiento de las plaquetas por la circulación placentaria, el tratamiento ha de ser conservador, ya que no se asocia a riesgo de sangrado ni en la madre ni en el niño. Por el contrario, las trombopenias asociadas a trastornos hipertensivos del embarazo suelen ser más graves y clínicamente relevantes, como en los casos de preeclampsia (15-20% de incidencia de trombopenia) y sobre todo en eclampsia (40% con trombopenias). Un subgrupo de estas pacientes puede presentar hemólisis microangiopática, elevación de las enzimas hepáticas y trombopenia (síndrome de HELLP), cuadro grave con mortalidad materna que varía entre 1-3% de los casos. Es fundamental distinguir este cuadro de la PTT, ya que el tratamiento primario es la inducción del parto en cuanto la madurez fetal lo permita. También se pueden presentar trombopenias como complicación de infecciones bacterianas, virales, por hongos o protozoos. Asimismo, las trombopenias pueden estar ocasionadas por secuestro y destrucción, bien en el bazo ( hiperes plenismo), o en los grandes vasos (síndrome de Kasabach-Merrit o hemangioma cavernoso). Esta destrucción aumentada se puede igualmente favorecer por anomalías anatómicas en el torrente circulatorio (cardiopatías, catéteres, prótesis o circulación extracorpórea).
Trombopenias hereditarias La mayoría de las trombopenias hereditarias, como las macrotrombopenias constitucionales puras, presentan recuentos de plaquetas de 50-100 x 10 9 /l, y suelen ser asintomáticas o asociarse a mínimos sangrados. Las excepciones incluyen: Síndrome de Wiskott-Aldrich
Cuadro que afecta a varones de corta edad, caracterizado por eccema, infecciones recurrentes, deficiencia inmune por fallo en la maduración de linfocitos –descenso de CD43–, con una reducción en la supervivencia plaquetaria. Trombopenia con ausencia de radio
Trastorno con presentación en recién nacidos, que cursa con trombopenia grave, reacción leucemoide y tendencia a remisiones espontáneas. Existe una disminución de megacariocitos en la médula ósea, el radio está ausente y las agregaciones plaquetarias a epinefrina y a colágeno son deficientes. Síndrome de Chediak-Higashi
Característicamente se asocia a albinismo oculocutáneo, infecciones recurrentes, grandes inclusiones granulares leucocitarias y defecto en el almacenamiento de gránulos densos plaquetarios. Las agregaciones plaquetarias también suelen ser defectuosas. Medicine. 2008;10(22):1465-74
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) Síndrome de Bernard-Soulier
Ver apartado de trombopatías. En caso de sangrado intenso, la transfusión de concentrados de plaquetas es el tratamiento de elección en estos cuadros. Para sangrados moderados suele emplearse desmopresina, y antifibrinolíticos para complicaciones leves. En algunos casos se puede emplear el factor VII activo recombinante (FVIIa), indicándose el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en enfermedades graves, siendo la terapia génica una alternativa prometedora en el futuro13.
químicos y el análisis de la expresión de receptores y otras proteínas plaquetarias mediante citometría de flujo. La limitación de todas estas pruebas, tanto de cribado como diagnósticas, es que mientras que su resultado está invariablemente afectado en trombopatías severas, en trastornos más moderados el resultado puede ser normal en un alto porcentaje de enfermos. Por ello, en ningún caso estas pruebas pueden sustituir o excluir a la historia clínica y a la exploración del enfermo, herramientas que siguen siendo la clave para la identificación de las trombopatías.
Trombocitosis
Trombopatías adquiridas
La elevación de la cifra de plaquetas por encima de 450 x 109 /l puede ser de causa reactiva o primaria.
Las disfunciones plaquetarias son causas frecuentes de hemorragia, especialmente cuando coexiste una agresión traumática o una cirugía, debiendo sospecharse estos defectos en pacientes que desarrollan equimosis extensas o espontáneas, sangrado por mucosas o asociado a traumatismos. La tabla 3 muestra las principales entidades asociadas a trastornos plaquetarios adquiridos.
Reactivas La trombocitosis reactiva generalmente presenta cifras inferiores a 800 x 10 9 /l y se asocia a tumores, hemorragias, enfermedades inflamatorias, ferropenia o esplenectomía. La trombocitosis no suele tener consecuencias clínicas.
Primarias Las plaquetas suelen estar aumentadas en los síndromes mieloproliferativos, fundamentalmente en la trombocitemia esencial hemorrágica, con recuentos que pueden ser superiores a 1.000 x 10 9 /l. Por este motivo, pueden ocurrir episodios trombóticos, aunque las alteraciones cualitativas plaquetarias presentes es en estos cuadros (defectos de gránulos plaquetarios o de procesos de liberación tras activación), pueden ocasionar también complicaciones hemorrágicas (síndrome paradójico).
Trastornos cualitativos plaquetarios. Trombopatías Las trombopatías constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por cifras de plaquetas normales y defectos en el funcionalismo de las mismas que reducen su capacidad hemostática, facilitando el sangrado. La diversidad de alteraciones posibles dificulta el diagnóstico, ya que ninguno de los ensayos disponibles es sensible y específico a todos los posibles defectos. En la práctica, la mayoría de los laboratorios especializados disponen para el estudio de estas alteraciones una batería de pruebas de laboratorio. Genéricamente, estas pruebas se clasifican en pruebas de cribado rápido y pruebas especializadas para identificar alteraciones o aspectos concretos de la estructura o función plaquetar. Entre los primeros, el más clásico es el tiempo de hemorragia, que actualmente puede ser sustituido por pruebas in vitro equivalentes, como el PFA-100. Entre las pruebas diagnósticas destacan los estudios estructurales y ultraestructurales de microscopía, la agregación plaquetaria, algunos ensayos bio1470
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Trombopatía asociada a uremia
El sangrado ha sido una complicación frecuente y fatal de la uremia en el pasado, pero su incidencia ha descendido considerablemente debido a la mejora en el manejo de alteraciones asociadas a este cuadro, incluyendo la anemia. Se obser va trombopenia en un 16 a 55% de los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) 14. Además, está bien documentado que la IRC cursa con un proceso inflamatorio sistémico, con aumento de citocinas inflamatorias, disfunción endotelial y activación de la coagulación y fibrinolisis que determinan un perfil de laboratorio muy similar al de la CID crónica, subclínica, que en función del balance de estos procesos determinará la tendencia clínica: hemorragia o trombosis. En conjunto, la disfunción plaquetaria en la uremia es compleja, e incluye alteraciones en múltiples aspectos de la activación plaquetaria, incluyendo la adhesión, agregación, secreción, transmisión de señales de activación y actividad procoagulante plaquetaria. El defecto hemostático se asocia a la acumulación de moléculas dializables y no dializables en el plasma. Aunque la hemorragia espontánea puede ser rara, sin embargo, procedimientos invasivos como la cirugía, los traumatismos o las lesiones del tubo digestivo pueden ocasionar un sangrado grave. El tratamiento en pacientes con problemas hemorrágicos y uremia se basa en la diálisis y en el aumento de hematocrito con administración de eritropo yetina. La desmopresina, en dosis de 0,3 g/kg, constituye uno de los pilares en el tratamiento o prevención de la hemorragia, disminuyendo el tiempo de sangrado hasta en un 75%. Cuando se busca un efecto hemostático menos inmediato se valorará el empleo de estrógenos conjugados y de antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico (20-25 mg/kg/día). Trombopatía de las enfermedades hematológicas
El sangrado en enfermedades hematológicas como la mielodisplasia generalmente se debe a defectos funcionales plaquetarios y/o a trombopenia. Se han descrito alteraciones en
ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y ACTITUDES TERAPÉUTICAS TABLA 3
Principales causas de trombopatías adquiridas Activación plaquetaria
Cardiopatías Valvulopatías By-pass cardiovascular Al teraciones vasculares Aneurisma aórtico Hemangioma cavernoso Enfermedades renales Aterosclerosis
Proteínas circulantes
Inmunoglobulinas Enfermedades autoinmunes: PTI, LES Disproteinemias: mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldeström
Productos de degradación de fibrina CID Terapia fibrinolítica Hepatopatía
Microangiopatías PTT SHU CID Otros Drepanocitosis Esplenomegalia masiva Daño térmico
Fármacos
Inhibidores de ciclooxigenasa Ácido acetilsalicílico Agentes antiinflamatorios no esteroideos Al teración de la unión de agonistas a sus receptores Antibióticos -lactámicos Tienopiridinas: ticlopidina, clopidogrel Antagonistas de GPIIb/IIIa
Otras
Enfermedades hematológicas Síndromes mieloproliferativos Síndromes mielodisplásicos Leucemias Otras Uremia Defectos en almacenamiento de glucógeno Cirrosis hepática
Otros Dextrano Halotano Bloqueadores Nitroglicerina Etanol
CID: coagulación intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistémico; PTI: púrpura trombopénica idiopática; PTT: púrpura trombótica trombopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico.
la adhesión, en la síntesis de tromboxano (Tx) y en reacciones de liberación y agregación plaquetarias. Las medidas terapéuticas generalmente incluyen la transfusión de plaquetas y la terapia antifibrinolítica local para el sangrado mucoso. Aunque la desmopresina podría ser útil, hay que ser cauto en su uso en pacientes ancianos con aterosclerosis. Los pacientes con síndromes mieloproliferativos pueden presentar trombosis arterial o venosa por la trombocitosis, o clínica hemorrágica por los defectos funcionales plaquetarios. Estos últimos comprenden anomalías en los receptores a agonistas, defectos adquiridos en el almacenamiento de gránulos, alteraciones en la síntesis de eicosanoides, agregaciones defectuosas y enfermedad de von Willebrand (EvW) adquirida. En este tipo de pacientes, la terapia se basa en la citorreducción y en fármacos antiplaquetarios si existe un riesgo elevado de trombosis. Pueden ocurrir defectos hemostáticos en pacientes con gammapatías monoclonales, y esto se relaciona con múltiples mecanismos, incluyendo la disfunción plaquetaria, anomalías específicas de la coagulación, hiperviscosidad y depósito de amiloide en la pared vascular. Los defectos plaquetarios cualitativos ocurren en el 33% de los pacientes con mieloma IgA o con macroglobulinemia de Waldeström, en 15% de pacientes con mieloma múltiple IgG, siendo infrecuentes en pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto. La disfunción plaquetaria se correlaciona con los niveles de paraproteína sérica. Así, los episodios de sangrado agudo pueden manejarse con plasmaféresis para disminuir los niveles de paraproteína, y el sangrado crónico puede controlarse con quimioterapia con el propósito de disminuir la concentración de la proteína anómala.
dores, coagulación intravascular diseminada, descenso de los inhibidores de la fibrinolisis e incremento de la actividad fibrinolítica, trombopenia y trastornos plaquetarios cualitati vos, además de la hipertensión portal que precipita la hemorragia. En el control del riesgo hemorrágico de estos pacientes se emplean productos que corrijan la coagulopatía. Las transfusiones de plaquetas se indican en pacientes con sangrado grave y trombopenia. La administración de desmopresina intravenosa o subcutánea acorta el riesgo de sangrado en estos pacientes y resulta de utilidad en el sangrado moderado.
Trombopatía en hepatopatía
Trombopatía secundaria a fármacos
El defecto hemostático en la insuficiencia hepática crónica es el resultado de múltiples mecanismos, incluyendo alteraciones de los factores de coagulación sanguínea y de sus inhibi-
Trombopatías secundarias a activación plaquetaria
Algunas alteraciones adquiridas de la función plaquetaria se producen por anomalías en la interacción de las plaquetas con los vasos sanguíneos, lo que ocasiona activación, liberación del material intracitoplasmático y frecuentemente un consumo elevado de las plaquetas. Estas anomalías se denominan defectos adquiridos del almacenamiento de gránulos, y pueden dar lugar a manifestaciones hemorrágicas, habitualmente leves o moderadas. El defecto adquirido del almacenamiento de gránulos se asocia a arteriopatías, enfermedad valvular, pacientes con injertos aórticos de Dacron, y en pacientes sometidos a by-pass cardiopulmonar. También se ha descrito este cuadro en sujetos con CID, SHU, rechazo al trasplante renal, hemangiomas cavernosos congénitos y leucemias. El tratamiento de las diátesis hemorrágicas asociadas con los defectos adquiridos del almacenamiento de gránulos debe ser el de la enfermedad de base. Los sangrados son generalmente leves, y raramente precisarán profilaxis o terapia con desmopresina o con transfusiones de plaquetas. Un gran número de fármacos afecta la función plaquetaria. En muchos casos, estos efectos antiplaquetarios sólo han sido demostrados in vitro, y su relevancia en la práctica clíni Medicine. 2008;10(22):1465-74
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) TABLA 4 ca no está establecida. El uso de Evaluación inicial de una trombopenia drogas es la causa más frecuente de disfunción plaquetaria adquirida. Historia de sangrado PTI Congénita Estos fármacos presentan un efecto Comienzo de sangrado Reciente Crónico antiplaquetario que si bien, por lo Cambios en estado físico/medicaciones Evaluar si los ha habido No cambios general, no es suficiente por sí misSangrado excesivo en partos/cirugía/extracción dental/ No Sí menstruaciones mo para causar una hemorragia en Historia familiar de sangrado No Sí individuos sanos, en combinación Recuentos plaquetarios previos normales en alguna ocasión Sí No con otras condiciones que afectan Respuesta a tratamientos previos (esteroides, IgIV, esplenectomía) Sí No la hemostasia (por ejemplo, ciruHistoria de respuesta a transfusiones de plaquetas Pobre Buen incremento gía, infecciones, tratamiento antiIgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PTI: púrpura trombopénica idiopática. coagulante, EvW) exacerban el riesgo de sangrado patológico. Algunos fármacos se emplean intencionadamente para inhibir Ante la evidencia de defectos plaquetarios asociados a la función plaquetaria y prevenir o tratar los episodios isquéfármacos con expresión hemorrágica se debe, en primer lumicos arteriales. Entre ellos, destacan el ácido acetilsalicílico gar, retirar el fármaco si la clínica lo justifica, y en caso de (AAS) y el clopidogrel. El uso de estos fármacos se aborda de sangrados importantes se debe valorar la transfusión con forma detallada en la última revisión de esta unidad temáticoncentrados de plaquetas. ca. Los individuos con defectos hemostáticos subyacentes, como la EvW, hemofilia o defectos plaquetarios leves, y aquellos con anticoagulantes orales pueden desarrollar sanTrombopatías congénitas grado postoperatorio (e incluso espontáneo) considerable, con la administración concomitante de estos fármacos. Así, Aunque menos frecuentemente que los adquiridos, los trasse recomienda evitar el uso de AAS o de clopidogrel entre 7tornos de la función plaquetaria también pueden tener un 10 días antes de cirugías, fundamentalmente aquéllas en las origen congénito. Este grupo heterogéneo de enfermedades que aun sangrados de baja magnitud pueden ocasionar riesraras pueden cursar con sangrado clínicamente significativo, gos, como son la neurocirugía o la cirugía ocular. Otros analparticularmente ante situaciones de riesgo hemorrágico gésicos antiinflamatorios, como los antiinflamatorios no escomo partos, traumas, intervenciones dentales o cirugías. Se teroideos (AINE), inhiben también la función plaquetaria, ha caracterizado un número de defectos genéticos que se aunque la vida media de estos es más corta que la del AAS. asocian a alteraciones específicas de la función plaquetaria 15 Los antibióticos -lactámicos requieren dosis elevadas y y conviene conocer las diferencias de presentación de estos mantenidas (hasta 48 horas) para tener un efecto antiagrecuadros con las patologías adquiridas (tabla 4). Las deficiengante, que también puede durar hasta 7-10 días. El sangrado cias congénitas de los principales receptores plaquetarios, las asociado a estos fármacos (hematomas, epistaxis, sangrado glucoproteínas (GP) Ib o GPIIb/IIIa suelen dar lugar a mapostquirúrgico) generalmente tan sólo se observa en paciennifestaciones clínicas graves. Sin embargo, la mayor parte de tes con una tendencia hemorrágica (sepsis, malnutrición, los defectos hereditarios del funcionalismo plaquetario son trombopenia, cáncer, cuidados intensivos), y en ocasiones se cuadros que presentan una clínica hemorrágica moderada, asocia al déficit de vitamina K inducido por el antibiótico. incluso ausente, y relacionados con alteraciones en el meca Algunos inhibidores de la enzima convertidora de la angionismo de secreción plaquetaria (trastornos de liberación o de tensina (IECA) (captopril, perindopril, y fosinopril) han almacenamiento). Los principios generales de la profilaxis mostrado inhibir la agregación plaquetaria en estudios in videl sangrado en estos cuadros se basan en la educación del paciente en un estilo de vida que minimice el riesgo hemotro. Tanto la heparina como los fibrinolíticos afectan la función plaquetaria. Mientras no existe evidencia directa que rrágico, evitar golpes, drogas que interfieren con la función culpe a las plaquetas de contribuir a las hemorragias causadas plaquetaria, inyecciones intramusculares, mantener una buepor la terapia con heparina, en los sangrados por fibrinolítina higiene oral, y en algunos casos la toma de anticoncepticos se transfunden plaquetas para mejorar la hemostasia pri vos para evitar la menorragia. El tratamiento en caso de sanmaria en estos pacientes. Los expansores de volumen, dexgrado relevante o ante maniobras clínicas de alto riesgo trano 40 o 70 KD o el hidroxietil almidón pueden adsorberse hemorrágico se basa en la transfusión de plaquetas, aunque a la superficie de las plaquetas e interferir en su actividad dumuchas veces terapias sustitutivas, como la desmopresina, o rante varias horas, predisponiendo así a un sangrado anorel factor VIIa pueden ser eficaces. El trasplante de progenimal, especialmente si se asocia heparina. Ocasionalmente se tores hematopoyéticos se puede contemplar en casos graves, detectan individuos “excepcionalmente susceptibles”, sin de y en un futuro quizá se pueda disponer de terapia génica 13,16. fectos hemostáticos aparentes, pero que presentan hemorragias tras la toma de cualquiera de estos agentes. También suSíndrome de Bernard-Soulier plementos de herboristerías, como ginkgo ( Gingko biloba) y Se trata de un trastorno autosómico recesivo, caracterizado ajo ( Allium sativum), inhiben la función plaquetaria y se han por trombopenia variable y plaquetas gigantes disfuncionaasociado con un incremento en el sangrado, particularmente les. Es una enfermedad con herencia autosómica recesiva si se administra de forma conjunta con otras medicinas (andebida a un defecto del complejo glucoproteico de la memticoagulantes o AAS). brana plaquetaria GPIb/IX/V, receptor que interviene en la
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ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS. ETIOPATOGENIA, CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y ACTITUDES TERAPÉUTICAS
adhesión al endotelio a través de su unión al FvW. En general, los enfermos homocigotos presentan un cuadro clínico de sangrado mucoso intenso, mientras que los heterocigotos son asintomáticos. Estos enfermos suelen presentar síntomas hemorrágicos tempranos, como epistaxis, equimosis, menometrorragias, gingivorragias o sangrado digestivo. El diagnóstico se alcanza ante la ausencia de aglutinación plaquetaria con ristocetina, y el déficit de GPIb/IX/V por citometría de flujo. El diagnóstico diferencial incluye otras macrotrombopenias, la EvW y la PTI. El tratamiento generalmente suele ser de soporte, recurriendo a las transfusiones de plaquetas sólo en caso de sangrado relevante o alto riesgo hemorrágico. También se han empleado el factor VIIa y la desmopresina, aunque no existen estudios que demuestren fehacientemente la eficacia de su empleo generalizado en estos enfermos17. Trombastenia de Glanzmann
La trombastenia de Glanzmann es un trastorno autosómico recesivo raro, que se caracteriza por la ausencia de agregación plaquetaria inducida por agonistas. La base molecular estriba en anomalías cuantitativas o cualitativas de la GPIIb/III, receptor que media la unión de puentes de fibrinógeno entre plaquetas para asegurar la formación del trombo en sitios de lesión vascular. La gravedad clínica en estos pacientes es variable: algunos pacientes tienen una mínima diátesis hemorrágica, mientras que otros tienen hemorragias mucocutáneas frecuentes, graves y potencialmente fatales. En la mayoría de los casos la sintomatología comienza de forma precoz tras el nacimiento, debiéndose considerar este cuadro en individuos con recuentos y morfología plaquetarios normales, sangrado mucocutáneo y ausencia de agregación plaquetaria con todos los agonistas 18. Las medidas terapéuticas incluyen medidas hemostáticas locales, antifibrinolíticos y/o desmopresina. Si estas medidas son inefectivas o el sangrado es relevante, se debe considerar la transfusión de plaquetas (preferiblemente HLA-compatibles) y/o la administración de factor VIIa 16,19. Defectos de secreción (trastorno de depósito de gránulos)
La secreción del contenido de los gránulos plaquetarios es un proceso necesario para una eficaz función hemostática de las plaquetas. Estas células contienen distintos tipos de gránulos de diferente tamaño y contenido. Los gránulos alfa almacenan proteínas sintetizadas en el megacariocito (por ejemplo, factor 4 plaquetario) o que se han endocitado del plasma. El síndrome de la plaqueta gris es un cuadro autosómico recesivo caracterizado por gránulos alfa vacíos, debido a una incapacidad de almacenamiento de éstos. Aunque se desconoce la base molecular concreta de esta enfermedad, parece que el trastorno se debe a un fallo en la maduración de los gránulos alfa durante la diferenciación de los megacariocitos. Como consecuencia se produce una salida continuada de factores de crecimiento y citocinas a la médula, lo que origina mielofibrosis. Estos pacientes presentan macrotrombopenia y tiempo de hemorragia alargado, y las agregaciones inducidas por trombina y/o colágeno suelen ser muy deficientes, pudiendo ocurrir una deficiencia adquirida de GPVI. El tratamiento consiste en la administración de des-
mopresina, y en caso de hemorragias graves la transfusión de plaquetas20. Los gránulos densos son el sitio donde se almacenan la serotonina, el calcio y los nucleótidos como el adenosindifosfato (ADP) y el adenosintrifosfato (ATP). Los trastornos de almacenamiento que afectan a los gránulos densos son relativamente frecuentes, y siempre se deben considerar en pacientes con defectos moderados en la agregación a agonistas débiles. La deficiencia de gránulos puede ser total o parcial, y en ocasiones se produce un déficit mixto de gránulos alfa y densos, que puede tener una herencia autosómica dominante. La deficiencia de gránulos densos ha sido descrita en enfermedades hereditarias, tales como en el síndrome de Hermansky-Pudlak y en el síndrome de Chediak-Higashi (ambos asociados a albinismo oculocutáneo tirosinasa positi vo), síndrome de Wiskott Aldrich, síndrome de Ehler-Danlos, o la TAR. Estos pacientes presentan una tendencia hemorrágica generalmente moderada, con tiempos de hemorragia normales o alargados, y con recuentos y morfología de plaquetas normales. El tratamiento de elección en estos cuadros es la administración de desmopresina, reser vando las transfusiones para sangrados clínicamente relevantes. El diagnóstico de confirmación de los cuadros de deficiencias de gránulos alfa y densos requiere un análisis de la ultraestructura plaquetaria por microscopía electrónica. La gran mayoría de los pacientes con defectos hereditarios en la función plaquetaria pueden encuadrarse en defectos de liberación conjunta de gránulos densos y alfa. La función plaquetaria en este grupo de enfermos se asemeja a la de sujetos tratados con drogas antiagregantes, como el ácido acetilsalicílico. Normalmente, el tiempo de hemorragia en estos pacientes está discretamente alargado. También se observan alteraciones en el patrón de agregación plaquetaria inducida por agonistas débiles. Por lo general, estos pacientes raramente precisan transfusiones de plaquetas, y en caso de sangrado suele ser suficiente el empleo de desmopresina.
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Importante
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