ALTERACIONES DE LAS HDL Hiperalfalipoproteinemia La elevación de las concentraciones de cHDL por encima del percentil 90 se denomina hiperalfa hiperalfalipop lipoprotein roteinemia emia que generalme generalmente, nte, está asociada asociada a una disminució disminuciónn del riesgo riesgo cardiovascular. Se evidencia un aumento de la concentración de los niveles de apo A!, aunque se desconoce si este "ltimo hecho se de#e a un aumento de la s$ntesis de HDL o una disminución de su cata#olismo. Las causas de hiperalfalipoproteinemia son gen%ticas & am#ientales' entre las primeras destacan la hiperproducción de apo A!, el d%ficit de Lipasa Hepática o el d%ficit de ()*+ -+rote$na transferidora de %steres de colesterol/. Aunq Aunque ue la elev elevac ación ión de los los nive nivele less de cHDL cHDL se asoc asocia ia a una una dism dismin inuc ución ión del del ries riesgo go cardiovascular' en algunos casos, como en el d%ficit de ()*+ parece que la cantidad de part$culas de HDL presentes no es tan importante como para que puedan llevar a ca#o su función de transporte de colesterol correctamente, & esto eplicar$a el aumento de riesgo (1 encontrado en algunos estudios. )stas alteraciones son defectos raros, si #ien el d%ficit familiar de ()*+ es una enfermedad frecuente en 2apón, afectando al 34 de la po#lación & siendo la principal causa de cHDL elevado. Al contrario de lo que ca#r$a esperar, el diagnóstico de estas alteraciones es importante porque algunas de ellas, pese a cursar con elevación de los niveles de cHDL, pueden estar asociadas a un ma&or riesgo cardiovascular. Hipoalfalipoproteinemia Se ha#la de hipoalfalipoproteinemia cuando las concentraciones de cHDL son inferiores a 56 mg7dl, & desde el punto de vista epidemiológico supone un ma&or riesgo cardiovascular. Las hipoalfalipoproteinemias de #ase gen%tica se caracteri8an, en menor o ma&or medida, por la disminución de los niveles de cHDL hasta cifras prácticamente indetecta#les como consecuencia de la presencia de mutaciones en distintos genes A:(A; )nfermedad de *angier e hipoalfalipoproteinemia familiar/, Apo A! D%ficit familiar de apo A!/ o el gen de la glucocere#rosidasa ácida <:A, )nfermedad de
, 5, ;;, ;? & 30. As$ como no todo cHDL alto es predictor de un menor riesgo cardiovascular, tampoco todo cHDL #a=o implica un ma&or riesgo. )n este sentido, se ha descrito la presencia de una mutación en la apo A!, conocida como Apo A! @ilano, que condic condicion ionaa concen concentra tracio ciones nes de cHDL cHDL mu& #a=as #a=as & sin em# em#arg argo, o, no ha& evidenci evidenciaa de desarrollo de enfermedad cardiovascular. Algunos genes candidatos y sus polimorfismos a) ACA! )l gen A:(A; A*+#inding cassette transporter A;/ es responsa#le de la enfermedad de *angier, una entidad autosómica recesiva poco frecuente que cursa con niveles mu& #a=os de HDL( 6 mg7dL/, formación de depósitos de colesterol en macrófagos tisulares, & un riesgo alto de )A( prematura.5;55 Los heterocigotos cursan con una enfermedad más
leve conocida como hipoBlipoproteinemia familiar, con herencia autosómica dominante. )ste gen codifica una prote$na de mem#rana dependiente de A*+, que transporta colesterol & fosfol$pidos hacia las apolipoprote$nas propias de las HDL. @"ltiples estudios tanto en humanos como en modelos animales han demostrado que A:(A; es el principal determinante de los niveles plasmáticos de HDL.Si #ien las mutaciones que suprimen la función del gen son raras, A:(A; es un gen con una gran cantidad de SC+s. :runham & cols. investigaron el efecto funcional de varios SC+s in vitro, encontrando que las variantes !5@ & S;>5;( disminu&en significativamente el flu=o de colesterol, mientras que la variante 1>>;@ parece incrementarlo. Sin em#argo, una de las variantes más estudiadas E3;9F/, asociada en muchos estudios a niveles más altos de HDL(, no mostró diferencia alguna con el alelo silvestre. ") Apolipoprote#na A$I %ApoA$I) La apo A! es la principal prote$na estructural de la part$cula de HDL, & es primordial para su meta#olismo. )sta prote$na acepta a los l$pidos transportados por la prote$na A:(A;, formando part$culas de HDL discoidales conocidas como preG; . )s tam#i%n cofactor de la lecitincolesterol aciltransferasa L(A*/, que esterifica el colesterol li#re en la part$cula de HDL naciente, para formar una part$cula más grande & esf%rica. Apo A! tam#i%n es mediador de la interacción de las HDL con receptores celulares tales como el receptor #asurero SE:;. Se han descrito numerosas mutaciones del gen A+A; que causan reducción de los niveles de HDL( de manera dosisdependiente, con una virtual ausencia de HDL en los homocigotos, & niveles 604 menores a lo normal en los heterocigotos.I +ara ciertas mutaciones se ha sugerido un efecto dominante negativo, &a que los heterocigotos muestran reducciones de los niveles de HDL hasta del 04. )s importante mencionar que a pesar de que las mutaciones en A+A; #a=an los niveles de HDL(, no siempre se reporta aumento del riesgo de )A(. Jn caso particularmente interesante es la mutación E;>5( @ilano, que disminu&e dramáticamente los niveles de HDL(, pero que aparentemente causa una ganancia de función de la prote$na me=orando sus propiedades antiaterog%nicas. c) Lecitin$colesterol aciltransferasa %LCAT) )sta en8ima es responsa#le de sinteti8ar %steres de colesterol )(/ en plasma, participando en la formación & maduración de las HDL(. )sterifica al colesterol li#re en la superficie de las part$culas de HDL siendo activada principalmente por apo A!. @utaciones en am#os alelos de L(A* que conllevan a una ausencia total de la actividad en8imática causan deficiencia familiar de L(A* KLD/, mientras que la ausencia de actividad en8imática en las HDL sin afectar la esterificación del colesterol en las LDL causa la enfermedad del o=o de pe8 K)D por sus siglas en ingl%s para Kish )&e Disease/. Am#os fenotipos se caracteri8an por niveles mu& #a=os de HDL(, & la hipertrigliceridemia es un halla8go frecuente pero no constante. La KLD cursa además con opacidad corneal, anemia, proteinuria, hematuria e insuficiencia renal crónica' mientras que los individuos con K)D sólo presentan opacidad corneal dependiente de la edad. Los individuos que portan mutaciones en un solo alelo de L(A* presentan un fenotipo #ioqu$mico intermedio, presentando niveles de HDL( & apo A! más #a=os que individuos sin mutaciones, pero más altos que los homocigotos. As$, aunque estas mutaciones son infrecuentes, podr$an ser causa de hipoBlipoproteinemia en algunos individuos. Sin em#argo, a pesar de su papel fundamental en el transporte reverso del colesterol & de causar enfermedad mendeliana
que cursan con niveles mu& #a=os de HDL(, este gen no parece ser importante en modular los niveles de HDL( en la po#lación general. d) &rote#na transportadora de 'steres de colesterol %CET&) La deficiencia de ()*+ es la causa más frecuente de hiperlipoproteinemia en =aponeses. La ()*+ promueve la transferencia de )( presentes en las HDL hacia part$culas que contienen apolipoprote$na : apo :/ lipoprote$nas de #a=a densidad LDL/ & lipoprote$nas de mu& #a=a densidad 1LDL/M, a cam#io de triacilgliceroles. As$, la ausencia total de la función de ()*+ causa una falla en la transferencia de )( de las HDL a otras lipoprote$nas. Jno de los polimorfismos más estudiados del gen L+L es el *aq!: locali8ado en el intrón ; del gen. )ste polimorfismo está en desequili#rio de ligamiento con un cam#io de una ( por una A en la posición ?30 del gen (?39A/, que disminu&e la actividad del promotor & por lo tanto la epresión del gen.?3 Se ha asociado a ma&ores niveles de HDL( & menor riesgo cardiovascular en varios estudios'?5?6 aunque este halla8go no fue consistente en otros. +or otro lado, el cam#io de una valina por isoleucina en la posición I06 de la prote$na !I061/ se ha asociado a menor actividad en8imática & ma&ores niveles de HDL( en varios estudios. e) Lipasa (eptica %LI&C) La lipasa hepática es sinteti8ada & secretada por el h$gado, e hidroli8a a los triglic%ridos & fosfol$pidos en las lipoprote$nas de alta, intermedia !DL/ & #a=a densidad, transformándolas en part$culas más pequeNas & más densas. Además de su actividad en8imática, es un ligando que promueve la entrada de remanentes de lipoprote$ nas que contienen apo : & HDLs a las c%lulas. Jno de los polimorfismos más estudiados del gen L!+( locali8ado en la región promotora es el cam#io de una citosina por una timina en la posición 6;I del gen 6;I( */. Se ha demostrado que el alelo * se asocia con una disminución de 50I04 de la actividad de L!+(, la presencia de part$culas grandes de LDL, & niveles incrementados de HDL3 colesterol, pero necesariamente de HDL total. →
f) Lipasa lipoproteica %L&L) La L+L es una glicoprote$na sinteti8ada principalmente en adipocitos, miocitos & macrófagos, que se encuentra en la superficie de las c%lulas endoteliales. Su función es hidroli8ar los *< en lipoprote$nas circulantes, transformando los quilomicrones O@/ en remanentes de O@ e !DL, & transformando las 1LDL en LDL, mientras que las mol%culas de superficie en eceso son transferidas a las HDL. *no de los polimorfismos más estudiados para este gen es el Asn39;Ser. Siendo relativamente frecuente en po#laciones caucásicas ;>4/, m"ltiples estudios han #uscado asociar este SC+ con niveles plasmáticos de *< & HDL(, tam#i%n con resultados controversiales. )ste parece ser un SC+ funcional, &a que estudios tanto in vivo como in vitro han demostrado que la prote$na Asn39;Ser tiene actividad catal$tica disminuida. Otro polimorfismo interesante del gen L+L es la presencia de un codón de terminación en la posición II> de la prote$na SII>P/, resultando en una prote$na truncada con 3 aminoácidos faltantes. )iste evidencia de que la prote$na truncada incrementa su actividad catal$tica, & consecuentemente me=ora la depuración de lipoprote$nas ricas en triglic%ridos de la circulación. Alrededor del 304 de los individuos
de po#laciones caucásicas estudiadas son portadores de esta variante, & se asocia a un perfil lip$dico antiaterog%nico con menores niveles de *<, ma&ores niveles de HDL(, menor presión arterial, me=or función vascular & menor riesgo cardiovascular.
