AGUA PARA USO FARMACÉUTICO INTRODUCCIÓN El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, procesa miento, formulación y fabricación de productos farmacéutico farmacéuticos, s, ingredientes ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés) y productos intermedios, artículos farmacopeicos y reactivos analíticos. Este capítulo ofrece información adicio a dicional nal sobre so bre el el agua, atributos de calidad no incluidos en las monografías de agua, las técnicas de procesa proc esamiento miento que se pueden pued en usar para mejorar la calidad del agua y una u na descripción de las normas de calidad mínimas que se deben tener en cuenta a la hora de seleccionar una fuente de agua. Este capítulo de información no pretende reemplazar la normativa o las la s guías que e xisten en la actualidad para tratar temas relativos a las Buenas Prácticas de Fabricación en los. Estados Estado s Unidos e Internacionales Internacionales (ICH u OMS), las las guías de ingeniería ingeniería u otras guías para el agua de instituciones reglamentadoras (FDA, EPA u OMS). El El contenido contenido de este capítulo capítulo ayudará a los usuarios a entender mejor las cuestiones cuestiones relativas al agua para uso farmacéutico farmacéutico y algunos algunos de los los problemas pr oblemas microbiológicos microbio lógicos y químicos qu ímicos exclusivos del agua. Este capítulo capítu lo no es un documento e xhaustivo sobre los distintos tipos de agua para uso farmacéutico. farmacéutico. Contiene Contiene puntos con información básica a conside rar, rar , cua ndo sea apropia do, par a el proces pro cesami amient ento, o, conser vación vac ión y uso del agua. agua . Es respons res ponsabil abilidad idad del usuar io gar antizar antiz ar que el agua par a uso farmacéutico y su producción cumplan con c on las normas y guías gubernamentales y con las especificaciones farmacopeicas para los tipos de agua usada en los artículos farmacopeicos. El control de la pureza química de estos tipos de agua es importante y constituye el principal propósito propós ito de las monografías mono grafías de este e ste compe ndio. A difere d iferencia ncia de otros artículos art ículos oficiales, las monografías de agua a granel (Agua Purificada y Agua para Inyección) también establecen límites con respecto a la manera en la que se puede producir el artículo debido a que se considera que la naturaleza y la robustez del proceso de purificación están directamente relacionadas relac ionadas con la pureza resultante. resultante. Los atributos químicos que se consignan en estas monografías deberían considerarse como un conjunto de especificaciones espec ificaciones mínimas. Pueden ser necesarias especificaciones más estrictas para algunas aplicaciones a fin de garantizar la aptitud ara usos específicos. específicos. La informaci información ón básica sobre las la s aplicaciones adecuadas de estos tipos de agua se encuentra en las monografías correspondientes y se explica con mayor detalle en este capítulo. El control contro l de calidad microbioló micr obiológico gico del agua a gua es muy mu y importante important e para para muchos muchos de sus usos. usos. Todas las monografías de formas envasadas de agua requieren la condición de esterilidad debido a que los usos previstos hacen de este requisito un atributo importante por motivos de salud y seguridad. La USP ha determinado que no es apropiado establecer una especificación microbiana en las monografías para el agua a granel y tal especificación no se ha incluido en las monografías de estos tipos de agua. Estas aguas se pueden usar en diversas aplicaciones, algunas de las cuales requieren un control microbiológico extremo y algunas otras ningún control de este tipo. Las especificaciones microbiológicas necesarias para un agua a granel determinada dependerán de su uso.
Establecer una única especificación para este atributo tan difícil de controlar constituiría para algunos usuarios una carga innecesaria con pruebas y especificaciones irrelevantes. Sin embargo, algunas aplicaciones pueden requerir un control microbiano incluso más cuidadoso para evitar evitar la prolife proliferaci ración ón de los los microorg microorgani anismos smos presen presentes tes en el agua durante la la purificació purificación, n, el almacenamiento y la distribución de esta sustancia. Una especificación microbiana también sería inapropiada si se refiriera a la naturaleza de "servicio" o suministro continuo co ntinuo de esta materia prima. Las especificaciones microbianas se evalúan típicamente mediante métodos de prueba prue ba que necesitan como mínimo mínimo de 48 a 72 horas horas para generar generar result resultados ados.. Dado Dado que las aguas para uso farmacéutico generalmente se producen mediante procesos continuos y se usan rápidamente después de su generación en productos y procesos de fabricación, es probable que el agua se haya usado antes de que los resultados definitivos de las pruebas estén disponibles. La falta de cumplimiento con las especificaciones farmacopeicas requeriría investigar investigar el impacto y tomar una decisión respecto de si se deben aceptar o rechazar todos los lotes de productos desde que se obtuvo el resultado aceptable anterior en la prueba de la muestra hasta el siguiente resultado aceptable en la prueba de la muestra. Los problemas técnicos y logísticos ocasionados por un retraso en el resultado de tales análisis no eliminan la necesidad que tiene el usuario usuario de que se establezcan especificaciones especificaciones microbianas. m icrobianas. Por lo tanto, tales sistemas de agua necesitan una operación y un mantenimiento controlados, lo que requiere que el sistema sea validado para garantizar una estabilidad operativa y que se realice un seguimiento cuantitativo de sus atributos microbianos comparándolos con niveles establecidos de alerta y de acción que proporcionarí proporcionarían an una indicaci indicación ón temprana temprana del control control del sis sistem tema. a. En este est e capítulo c apítulo se incluyen inclu yen los temas relacionados a la validación del sistema de agua y los niveles de alerta y acción.
CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DE ALIMENTACIÓN Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad microbiológica y química mínimas, el agua usada en la producción de fármacos o la que se usa como fuente de alimentación para la preparación de distintos tipos de aguas purificadas debe cumplir los requisitos de las Reglamentaciones Básicas Nacionales relativas al Agua Potable (NPDWR, por sus siglas siglas en inglés) inglés) (40 CFR CFR 141) de la Dire Direcci cción ón de Prote Protecci cción ón Ambien Ambiental tal de los los EE.UU. EE.UU. (EPA, por sus siglas en inglés) o la normativa para el agua potable de la Unión Europea o Japón o las guías guías para el agua agua potable potable de la OMS. Los Los limites respecto a los tipos tip os y cant c antida idade dess de determinados contaminantes orgánicos e inorgánicos garantizan que el agua contendrá tan solo cantidades pequeñas y seguras de las especies químicas potencialmente objetables. Por lo tanto los sistemas para el tratamiento previo del agua sólo deberán eliminar pequeñas cantidades de estas sustancias químicas difíciles de eliminar. Asimismo, el control de los contaminantes químicos objetables en la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidad de realizar pruebas específicas para detectar algunos de ellos (por ejemplo, trihalometanos y metales metales pesados) después después de que el agua haya ha ya pasado etapas posteriores posteriores de purificación purificación.. Los requisitos microbiológicos del agua potable aseguran la ausencia de coliformes, que si se determina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otros microorganismos y virus virus potencialmente patógenos de origen fecal. El cumplimiento cumplimiento con estos requisitos microbiológicos no descarta la presencia de otros microorganismos, que podrían considerarse indeseables si se encontraran en el fármaco o producto formulado. Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales a cargo del Agua agregan desinfectantes al agua potable. Se han usado durante muchas décadas sustancias que contienen cloro y otros oxidantes o xidantes con co n este fin y gener almente se ha consider ado que son son relativ relativam amente ente inocuas para los seres humanos.
Establecer una única especificación para este atributo tan difícil de controlar constituiría para algunos usuarios una carga innecesaria con pruebas y especificaciones irrelevantes. Sin embargo, algunas aplicaciones pueden requerir un control microbiano incluso más cuidadoso para evitar evitar la prolife proliferaci ración ón de los los microorg microorgani anismos smos presen presentes tes en el agua durante la la purificació purificación, n, el almacenamiento y la distribución de esta sustancia. Una especificación microbiana también sería inapropiada si se refiriera a la naturaleza de "servicio" o suministro continuo co ntinuo de esta materia prima. Las especificaciones microbianas se evalúan típicamente mediante métodos de prueba prue ba que necesitan como mínimo mínimo de 48 a 72 horas horas para generar generar result resultados ados.. Dado Dado que las aguas para uso farmacéutico generalmente se producen mediante procesos continuos y se usan rápidamente después de su generación en productos y procesos de fabricación, es probable que el agua se haya usado antes de que los resultados definitivos de las pruebas estén disponibles. La falta de cumplimiento con las especificaciones farmacopeicas requeriría investigar investigar el impacto y tomar una decisión respecto de si se deben aceptar o rechazar todos los lotes de productos desde que se obtuvo el resultado aceptable anterior en la prueba de la muestra hasta el siguiente resultado aceptable en la prueba de la muestra. Los problemas técnicos y logísticos ocasionados por un retraso en el resultado de tales análisis no eliminan la necesidad que tiene el usuario usuario de que se establezcan especificaciones especificaciones microbianas. m icrobianas. Por lo tanto, tales sistemas de agua necesitan una operación y un mantenimiento controlados, lo que requiere que el sistema sea validado para garantizar una estabilidad operativa y que se realice un seguimiento cuantitativo de sus atributos microbianos comparándolos con niveles establecidos de alerta y de acción que proporcionarí proporcionarían an una indicaci indicación ón temprana temprana del control control del sis sistem tema. a. En este est e capítulo c apítulo se incluyen inclu yen los temas relacionados a la validación del sistema de agua y los niveles de alerta y acción.
CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DE ALIMENTACIÓN Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad microbiológica y química mínimas, el agua usada en la producción de fármacos o la que se usa como fuente de alimentación para la preparación de distintos tipos de aguas purificadas debe cumplir los requisitos de las Reglamentaciones Básicas Nacionales relativas al Agua Potable (NPDWR, por sus siglas siglas en inglés) inglés) (40 CFR CFR 141) de la Dire Direcci cción ón de Prote Protecci cción ón Ambien Ambiental tal de los los EE.UU. EE.UU. (EPA, por sus siglas en inglés) o la normativa para el agua potable de la Unión Europea o Japón o las guías guías para el agua agua potable potable de la OMS. Los Los limites respecto a los tipos tip os y cant c antida idade dess de determinados contaminantes orgánicos e inorgánicos garantizan que el agua contendrá tan solo cantidades pequeñas y seguras de las especies químicas potencialmente objetables. Por lo tanto los sistemas para el tratamiento previo del agua sólo deberán eliminar pequeñas cantidades de estas sustancias químicas difíciles de eliminar. Asimismo, el control de los contaminantes químicos objetables en la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidad de realizar pruebas específicas para detectar algunos de ellos (por ejemplo, trihalometanos y metales metales pesados) después después de que el agua haya ha ya pasado etapas posteriores posteriores de purificación purificación.. Los requisitos microbiológicos del agua potable aseguran la ausencia de coliformes, que si se determina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otros microorganismos y virus virus potencialmente patógenos de origen fecal. El cumplimiento cumplimiento con estos requisitos microbiológicos no descarta la presencia de otros microorganismos, que podrían considerarse indeseables si se encontraran en el fármaco o producto formulado. Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales a cargo del Agua agregan desinfectantes al agua potable. Se han usado durante muchas décadas sustancias que contienen cloro y otros oxidantes o xidantes con co n este fin y gener almente se ha consider ado que son son relativ relativam amente ente inocuas para los seres humanos.
Sin embargo, embargo, estos oxidantes pu eden interactuar interac tuar con co n las materias orgánicas orgánica s que existen naturalmente para producir productos derivados de la desinfección (DBP por sus siglas en inglés) tal como los trihalometanos (THM, que incluyen el cloroformo, el bromodiclorom bromodiclorometano etano y el dibromo dibromocloro clorometa metano) no) y los ácidos ácidos haloacét haloacéticos icos (HAA, por sus siglas en inglés, que incluyen el ácido dicloroacético y el ácido tricloroacetico). Los niveles de DBP producidos varían con el nivel y el tipo de desinfectante usado y con los niveles y tipos de materiales orgánicos que se encuentran en el agua, que pueden variar estacionalmente. Debido a que los niveles altos de DBP en el agua potable se consideran un u n riesgo para p ara la salud, los Reglamentos para el Agua Potable ordenan su control hasta niveles generalmente aceptados como no peligrosos. Sin embargo, dependiendo de las operaciones unitarias empleadas para una purificación posterior del agua, una pequeña fracción de los DBP del agua inicial puede trasladarse al agua terminada. Por lo tanto, es de considerable importancia importancia obtener niveles mínimos de DBP en el agua inicial, mientras se logra una desinfección desinfección efectiva. Los niveles de DBP en el agua potable se pueden reducir al mínimo usando desinfectantes tales como el ozono, las cloraminas o el dióxido de cloro. Al igual que el cloro, las propieda pro pieda des oxidante oxida ntess de estos reactivos son suficientes suficientes para dañar algunas unidades unidades de tratamiento previo y se deben eliminar en las etapas iniciales del proceso de tratamiento previo. La eliminación completa de alguno de estos desinfectantes puede ser problemática. Por ejemplo, las cloraminas se pueden degradar liberando amoníaco durante el proceso de desinfección o durante la eliminación en el tratamiento previo, el que a su vez se puede trasladar al agua agu a terminada. terminad a. Las Las operaciones operaciones unita unitarias rias de tratam tratamien iento to previo se deben debe n diseñar dis eñar y realizar de modo que eliminen adecuadamente el desinfectante, los DBP del agua potable y los productos de degradación del desinfectante que sean objetables. Se puede ocasionar un problema problema muy gra ve si las la s oper acione aci oness unitar unit arias ias diseña dis eñadas das par a elim inar ina r cloro cloro se enfrentaran, sin previo aviso, con agua potable conteniendo cloramina proveniente de una municipalidad a la que se le haya ordenado que deje de usar la desinfección con cloro para cumplir con las especificaciones especificaciones relativas a THM para el agua potable p otable de la EPA, EPA, que son cada c ada vez más estrictas. El proceso de descloración puede eliminar de forma incompleta la cloramina, lo que podría perjudicar perjudicar irreparable irreparablement mentee las operaciones operaciones unitari unitarias as siguientes siguientes en el proceso, proceso, y además, además, el amoníaco que se libera durante este proceso podría traspasar el tratamiento previo y aparecer en el agua terminada, evitando que ésta cumpla con las especificaciones de conductividad farmacopeicas. El proceso de purificación se debe evaluar nuevamente si se cambia el desinfectante del agua, enfatizando la necesidad de una buena relación de trabajo entre el fabricante de agua agua para uso farmacéuti farmacéutico co y el proveedor proveed or de agua potable.
TIPOS DE AGUA Se usan muchos grados distintos de agua para fines farmacéuticos. Varios se describen en monografías e la USP que especifican usos, métodos de preparación aceptables y atributos de calidad. Estas aguas se pueden dividir en dos tipos generales: las aguas a granel, que se producen típicamente típicamente en el lugar en el que se usan y las aguas envasadas, envasadas, que se producen, envasan y esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida útil envasada. Hay varios tipos especializados de aguas envasadas, que difieren en sus aplicaciones designadas, limitaciones de envasado y otros atributos de calidad.
También hay otros tipos de aguas que no cuentan con monografías. Estas son todas aguas a granel, con nombres que se proporcionan con fines descriptivos exclusivamente. Muchas de estas aguas se usan en métodos analíticos específicos. El texto asociado puede no espec ificar ni implicar determinados atributos de calidad o modos de pre par ación. Es posible que estas aguas sin monografías no cumplan necesariamente en forma estricta con los modos de preparación o atributos indicados o implícitos. Las aguas que se producen por otros medios o se controlan mediante otros atributos de prueba también pueden satisfacer los requisitos de los usos previstos para estas aguas. Es responsabilidad del usuario garantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan tal cual como se indica, sean adecuadas para su uso previsto. Siempre que se utilice el término "agua" en esta farmacopea sin otros adjetivos o cláusulas descriptivas, la intención es que se utilice agua que no tenga una pureza inferior a la del Agua Purificada. A continuación se ofrece una breve descripción de diversos tipos de aguas para uso farmacéutico y sus atributos o usos significativos. La Figura 1 también puede ser útil para entender algunos de los distintos tipos de aguas.
Vapor y Aguas a Granel con Monografía Las siguientes aguas se producen típicamente en grandes volúmenes mediante un sistema de agua de operaciones unitarias múltiples y se distribuye mediante un sistema de cañerías para su uso en el mismo lugar. Estas aguas farmacéuticas en particular deben cumplir con los atributos de calidad que se especifican en las monografías relacionadas.
Agua Purificada -El agua purificada (ver monografía USP) se emplea como excipiente en la producción de preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones farmacéuticas, tal como la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. A menos que se especifique algo diferente, el Agua Purificada también se debe usar para todas las pruebas y valoraciones en las que se indique agua (ver Advertencias y Requisitos Generales). También se hace referencia al Agua Purificada en toda la USP-NF. Independientemente de la tipografía y el uso de mayúsculas que se utilice para escribir su nombre, se pretende un agua que cumpla con los requisitos de la monografía de Agua Purificada. El Agua Purificada debe cumplir con los requisitos de pureza química orgánica e iónica y se debe proteger de la contaminación microbiana. La calidad mínima de la fuente de alimentación de agua para la producción de Agua Purificada es la del Agua Potable. Esta agua de alimentación puede purificarse usando operaciones unitarias que incluyen la desionización, la destilación, el intercambio iónico, la ósmosis inversa, la filtración u otros procedimientos de purificación adecuados. Los sistemas de agua purificada se deben validar para producir y distribuir agua de calidad microbiológica y química aceptable de manera confiable y regular. Los sistemas de agua purificada que funcionan bajo condiciones ambientales, son susceptibles a la formación de biopelículas de microorganismos, difíciles de erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas o microor ganismos viables en el agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren una frecuente higienización y seguimiento microbiológico para asegurar una apropiada calidad microbiológica del agua en los puntos de uso. La monografía de Agua Purificada también permite el envasado a granel para uso comercial en otros lugares. En estos casos, las especificaciones son las requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Estéril, con excepción de los requisitos de Esterilidad y Etiquetado. Existe la probabilidad de que se produzca contaminación microbiana y otros cambios de calidad de esta agua no estéril envasada a granel. Por lo tanto, esta forma de Agua Purificada debe prepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimiento microbiano o que simplemente se utilice de manera oportuna antes de que la proliferación microbiana la tome no apta para el uso previsto. También dependiendo del material que se utilice para el envasado, podría haber compuestos extraíbles que se lixiviarán desde el envase al agua. Aunque este artículo podría cumplir con los atributos químicos requeridos, tales sustancias extraíbles podrían hacer que la elección de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artículo envasado cuando se usa para fabricación o aplicaciones clínicas o analíticas en las que se indica la forma de agua pura a granel. ;
Agua para Inyección.- El Agua para Inyección (ver monografía de la USP) se emplea como excipiente en la producción de preparaciones parenterales y en otras preparaciones donde se debe controlar el contenido de endotoxinas, así como en otras aplicaciones farmacéuticas, tal como para la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral. La calidad mínima del agua de alimentación para la generación de Agua para Inyección es la del Agua Potable, según la definen la EPA de los EE.UU., la Unión Europea, Japón, o la OMS.
Esta agua de alimentación puede someterse a tratamiento previo para hacerla adecuada para su posterior destilación (o cualquier otro proceso validado que se emplee conforme a la monografía). El agua terminada debe cumplir con todos los requisitos químicos para el Agua Purificada así como con una especificación adicional de endotoxinas bacterianas. Dado que las endotoxinas son producidas por tipos de microorganismos proclives a habitar en el agua, los equipos y procedimientos usados por el sistema para purificar, almacenar y distribuir el Agua para Inyección deben estar diseñados para reducir al mínimo o evitar la contaminación microbiana así como para eliminar las endotoxinas que ingresan desde el agua inicial. Los sistemas de Agua para Inyección se deben validar para producir y distribuir esta calidad de agua de ma nera confiable y regular. La monografía del Agua para Inyección también permite su envasado a granel para uso comercial. Las especificaciones requeridas incluyen la prueba de Endotoxinas bacterianas, y las requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Estéril, con excepción de los requisitos de Etiquetado. Se requiere que el Agua para Inyección envasada a granel sea estéril, eliminando así los cambios de calidad por contaminación microbiana. Sin embargo, las sustancias extraíbles de los envases pueden hacer que la elección de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artículo envasado cuando se usa en la fabricación o en aplicaciones clínicas o analíticas en las que se indica la forma más pura de agua a granel.
Agua para Hemodiálisis.- El Agua para Hemodiálisis (ver la monografía de la USP) se usa en hemodiálisis, principalmente para la dilución de soluciones concentradas de hemodiálisis. Se produce en el mismo lugar donde se usa, a partir de Agua Potable de la EPA adicionalmente purificada para reducir los componentes químicos y microbiológicos. Se puede envasar y almacenar en envases no reactivos que imposibilite n el ingreso de bacterias. El término "enva ses no reactivos " implica que el envase, en espec ial las superficies que están en contacto con el agua, no sufren modificación alguna por el agua, como por ejemplo la lixiviación de compuestos relacionados con el envase o la reacción química o corrosión ocasionada por el agua. El agua no contiene ningún agente antimicrobiano agregado y no está destinada para inyección. Sus atributos incluyen especificaciones referentes a Conductividad del agua, Carbono orgánico total (o sustancias oxidables), Límites microbianos y Endotoxinas bacterianas. Los atributos de conductividad del agua y carbono orgánico total son idénticos a los establecidos para el Agua Purificada y el Agua para Inyección; sin embargo, en vez del carbono orgánico total, se puede medir alternativamente el contenido orgánico mediante la prueba de Sustancias oxidables. El atributo de Límites microbianos es exclusivo par a este tipo de agua entre las monografías de agua "a granel" pero se justifica por la aplicación específica de esta agua cuyos requisitos relativos al contenido microbiano se relacionan con la seguridad para este uso. El atributo de Endotoxinas bacterianas se establece igualmente a un nivel que se relaciona con la seguridad para este uso.
Vapor Puro.- El Vapor Puro se destina a la esterilización por vapor de equipos y cargas porosas y en otros procesos tal como por ejemplo la limpieza, donde el condensado entraría en contacto directo con los artículos oficiales, los envases para estos artículos, las superficies del proceso que a su vez estarían en contacto con estos artículos o mater iales que se usan para analizar tales art ículos. El Vapor Puro se puede usar para la humidificación del aire en áreas de fabricación controladas en las que los artículos oficiales o las superficies de contacto con el artículo están expuestas al aire acondicionado resultante.
La intención principal al usar esta calidad de vapor es asegurar que los artículos oficiales o las superficies en contacto con los artículos no se contaminen con los residuos contenidos en el vapor. El Vapor Puro se prepara a partir de agua de alimentación previamente tratada en forma adecuada, de manera análoga al tratamiento previo que se usa para el Agua Purificada o el Agua para Inyección, se vapor iza con tina eliminac ión de niebla adecuada y se distribuye a presión. Las fuentes de contaminantes indeseables en el Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua de alimentación arrastradas desde la fuente, aditivos anticorrosión del vapor, o partículas provenientes del sistema de producción y distribución del vapor en sí; por lo tanto, los atributos de la monografía debieran excluir la mayoría de los contaminantes que pudieran surgir de estas fuentes. Estos atributos de pureza se miden en el condensado del artículo más que en el artículo en sí. Esto, por supuesto, confiere una gran importancia a la limpieza del proceso de generación y recolección del condensado de Vapor Puro ya que este proceso no debe afectar la calidad del líquido condensado resultante. Otros atr ibutos de l vapor que no se detallan en la monografía, en particular la presencia de gases no condensables, incluso en cant idades pequeñas, o la existe ncia de un esta do seco o sobrecalentado, también pueden ser importantes para aplicaciones como por ejemplo, la esterilización. La gran liberación de energía (calor latente de condensación) a medida que el agua cambia del estado gaseoso al líquido es la clave de la eficacia de la esterilización por vapor, y en general, la clave de su eficiencia como agente de transferencia de ca lor. Si no se permite el cambio de estado (condensación) porque el vapor está extremadamente caliente y persiste en estado seco o sobrecalentado, entonces su utilidad se pondría seriamente en peligro. Los gases no condensables en el vapor tienden a estratificarse o acumularse en determinadas áreas de la cámara de esterilización o en su carga. Debido a e sto, a lgunas superficies estar ían parcialmente aisladas de l fenómeno de condensación de vapor, impidiendo que reciban toda la energía de las condiciones de esterilización. Por lo tanto, el control de estos tipos de atributos del vapor, además de su pureza química, también puede ser importante para determinadas aplicaciones del vapor Puro. Sin embargo, atributos adiciónales no se mencionan en la monografía del vapor Puro porque dependen del uso e specífico. El vapor de planta, cuya calidad es inferior al vapor puro, se puede usar para la esterilización por vapor de cargas no porosas, la limpieza general y la esterilización de equipos que no están en contacto con los equipos y materiales analíticos, la humidificación del aire en áreas que no sean las de producción, cuando se usa sin contacto con el producto como medio de intercambio de calor y en todas las aplicaciones compatibles relacionadas con la fabricación a granel de sustancias químicas farmacéuticas e ingredientes activos farmacéuticos.
Aguas Envasadas con Monografía Las siguientes aguas con monografía son formas envasadas de Agua Purificada o Agua para Inyección que se han esterilizado para preservar sus propiedades microbiológicas. Estas aguas pueden destinarse a usos específicos según lo indican sus nombres y también pueden tener restricciones referentes a la configuración del envasado relacionadas con tales usos. En general, estas aguas envasadas se pueden usar en lugar de la forma de agua a granel de la que se derivan. No obstante, el usuario debe tener en cuenta que los procesos de envasado y esterilización usados pueden lixiviar al agua materiales provenientes del e nvase a lo largo de su vida útil, tornándola menos pura que el agua original colocada en el envase. Los atributos químicos de estas aguas se definen mediante especificaciones y métodos de química húmeda similares a los que se usaban anteriormente para las aguas para uso farmacéutico a granel antes de que fueran reemplazados por las pruebas de conductividad del agua y el carbono orgánico total (COT). Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artículo cuando se usa para fabricación o aplicaciones clínicas o analíticas en las que se indica la forma más pura de agua a granel.
Agua Purificada Estéril.- El Agua Purificada Estéril (ver monografía de USP) es Agua Purificada, envasada y esterilizada. Se emplea en la preparación de formas farmacéuticas no parenterales de la farmacopea o en aplicaciones analíticas que requieran Agua Purificada cuando el acceso a un sistema validado de Agua Purificada no sea práctico, cuando sólo se necesita una cantidad relativamente pequeña, cuando se requiere Agua Purificada estéril o cuando el Agua Purificada envasada a granel no está controlada microbiológicamente de manera adecuada.
Agua Estéril para Inyección.- El Agua Estéril para Inyección (ver monografía de USP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada. Se emplea para preparaciones magistrales extemporáneas recetadas y como diluyente estéril para productos parenterales. También se puede usar para otras aplicaciones en las que se indica Agita para Inyección a granel o Agua Purificada pero cuando el acceso a un sistema de agua validado no es práctico o cuando sólo se necesita una cantidad relativamente pequeña. El Agua Estéril para Inyección se envasa en envases monodosis de un tamaño que no supere 1 L.
Agua Bacteriostática para Inyección.- El Agua Bacteriostática para inyección (ver monografía de USP) es Agua para Inyección estéril a la que se le ha agregado uno o más conservantes antimicrobianos adecuados. Está destinada al uso como diluyente en la preparación de productos parenterales, más típicamente para productos multidosis e n los que se requiere retirar parte del contenido de manera reiterada. Se puede envasar en envases monodosis o multidosis cuyo tamaño no sea superior a 30 ml
Agua Estéril para Irrigación.- El Agua Estéril para Irrigación (ver monografía de USP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada en envases monodosis de tamaños superiores a 1 L que permitan una rápida administración de su contenido. No es necesario que cumpla con los requisitos de inyecciones de pequeño volumen en el capítulo de pruebas generales Partículas en Inyecciones (788). También se puede usar en otras aplicaciones, que no tengan especificaciones referentes a partículas, en las que se indique Agua para Inyección a granel o Agua Purificada cuando el acceso a un sistema de agua validado no es práctico o cuando se necesitan cantidades algo mayores que las proporcionadas como Agua Estéril pa ra Inyección.
Agua Estéril para Inhalación.- El Agua Estéril para Inhalación (ver la monografía de la USP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada y está destinada para uso en inhaladores y en la preparación de soluciones para inhalación. Tiene una especificación menos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Estéril para Inyección, y por lo tanto no es adecuada para aplicaciones parenterales.
Aguas para Fabricación sin Monografía Además de las aguas a granel con monografía que se describen anteriormente, las aguas sin monografía también se pueden usar en etapas de procesos farmacéuticos, tal como en la limpieza, en etapas de síntesis o como material inicial para una purificación adicional. A continuación sigue una descripción de varias de estas aguas sin monografía que se citan en diversas partes de esta farmacopea.
Agua Potable.- Se puede hacer referencia a este tipo de agua como Agua Potable (que significa agua apta para beber), Agua Potable Primaria Nacional, Agua Potable Primaria o Agua Potable Nacional. Con excepción de los casos donde se establece una única especificación de agua potable (como por ejemplo las reglamentaciones NPDWR [Reglamentaciones Básicas Nacionales relativas al Agua Potable de la Agencia de Protección Ambiental de los EE.W; conforme se mencionan en 40 CFR Parte 141]), esta agua debe cumplir con los atributos de calidad de las NPDWR, o la normativa sobre agua potable de la Unión Europea o Japón, o las guías para el agua potable de la OMS. Puede provenir de distintas fuentes, incluyendo los servicios públicos de agua, un suministro de agua privado (por ejemplo un pozo) o una combinación de estas fuentes. El Agua Potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza de los equipos de fabricación farmacéutica y de componentes en contacto con los productos. El Agua Potable es también la mínima calidad de agua a usar en la preparación de sustancias oficiales y otros ingredientes farmacéuticos a granel. Los niveles de contaminantes permitidos en el Agua Potable se consideran generalmente seguros para emplearla con sustancias oficiales y otros fármacos; siempre que sean compatibles con los procesos. Cuando el procesamiento de los materiales así lo requiera para lograr su pureza final, pueden ser necesarias calidades de agua superiores en ciertas etapas de fabricación, tal vez incluso tanto como la del Agua para Inyección o la del Agua Purificada. Tales aguas de pureza superior, sin embargo, podrían requerir sólo atributos seleccionados para ser de pureza superior a la del Agua Potable (ver la Figura 2 que aparece a continuación). El Agua Potable es el agua fuente indicada para la producción de aguas de uso farmacéutico a granel con monografía: El empleo de especificaciones de Agua Potable establece un conjunto razonable de máximos niveles permitidos de contaminantes químicos y microbiológicos con los que se enfrentará un sistema de purificación de agua. Como pueden ocurrir variaciones estacionales en los atributos de calidad del Agua Potable; se deben tener en cuenta sus usos en síntesis y en limpieza. Las etapas de procesamiento en la producción de aguas para uso farmacéutico deben estar diseñadas para ajustarse a esta variabilidad.
Agua Purificada Caliente.- Esta agua se usa en las instrucciones de preparación de artículos USP-NF y con claridad se pretende que sea Agua Purificada que se calienta hasta una temperatura no e specificada para mejorar la solubiliz ación de otros ingredientes. No hay un límite superior de temperatura para el agua (excepto que ha de ser inferior a 100'), pero para cada monografía hay un límite inferior implícito por debajo del cual el efecto de solubilización deseado no ocurre.
Aguas Analíticas sin Monografía Tanto las Advertencias y Requisitos Generales como en la sección introductoria de Reactivos, Indicadores y Soluciones indican con claridad que cuando se indica el término "agua", sin ninguna calificación u otra especificación, para su uso en análisis la calidad de agua será la de Agua Purificada. Sin embargo, hay numerosas calificaciones. Algunas de estas calificaciones implican métodos de preparación, que van desde especificar la etapa de purificación primaria hasta especificar una purificación adicional. Otras calificaciones requieren que se cumplan atributos específicos que en caso contrario, podrían interferir con los procesos analíticos. En la mayoría de estos últimos casos, los atributos requeridos no se analizan específicamente. En su lugar, se especifica un "proceso de purificac ión" adicional que ostensiblemente permite que el agua cumpla en forma adecuada con este atributo requerido. Sin embargo, las instrucciones de preparación para muchos reactivos se tomaron del laboratorio del innovador y se trasladaron a la monografía introducida inicialmente para un artículo USP-01 o al capítulo de pruebas generales. La calidad del agua grado reactivo que se describe en estas pruebas puede reflejar la designación de calidad de agua del laboratorio del innovador. Estas designaciones de agua específicas se pueden haber originado sin que el innovador se diera cuenta del requisito de Agita Purificada en las pruebas de USP-NF. Independientemente de la razón original para la creación de estas numerosas aguas analíticas especiales, es posible se pueda cumplir ahora con los requisitos de los atributos de estas aguas especiales mediante las etapas de preparación básicas y las especificaciones actuales del Agua Purificada. Sin embargo, en algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamiento citado aún son necesarias para lograr de manera confiable los atributos requeridos. Los usuarios no están obligados a emplear formas específicas y quizás arcaicas de agua analítica cuando pueden existir alternativas con una calidad, disponibilidad o desempeño analítico igual o superior. La regularidad y confiabilidad para producir estas aguas analíticas alternativas deberían ser verificadas en lo que respecta a la producción de los atributos deseados. Asimismo, el usuario debe evaluar toda agua analítica alternativa individualmente para cada aplicación para garantizar su aptitud. A continuación se ofrece un resumen de las distintas aguas analíticas sin monografía que se mencionan en la USP-NF.
El Agua Potable cumple con los reglamentos para el agua potable de la EPA de EEUU (NPDWR) o de la Unión Europea o Japón o con las Gulas para el Agua Potable de la OMS. "El agua para Ingred. Farm. Activos estériles o para Formas Farmacéuticas estériles debe esterilizarse si no hubiera una etapa de esterilización posterior en el proceso donde se usa. "'Ver gulas en este capitulo para el Agua Purificada que requiere condiciones especiales en algunas pruebas y valoraciones de la USP. Nota: Todos los sistemas deben validarse para proveer un control microbiológico adecuado al destino de uso del agua.
Figura 2. Selección de agua para usos farmacéuticos.
Agua Destilada.- Esta agua se produce vaporizando agua líquida y condensándola en un estado más puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparación de reactivos, pero también se especifica en la ejecución de otros aspectos de pruebas, como por ejemplo para enjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensión espesa, como estándar de calibración o blanco analítico y para la limpieza de aparatos de prueba. También se menciona como agua inicial a emplear para la preparación de Agua de Alta Pureza. Debido a que ninguno de los usos mencionados de esta agua implica que es necesario un atributo de pureza determinado que solamente pueda derivar de la destilación, el agua que cumpla los requisitos del Agua Purificada derivada de otros medios de purificación podría ser igualmente aceptable cuando se especifica Agua Destilada.
Agua Recién Destilada.- También denominada "agua recientemente destilada, se produce de modo similar al Agua Destilada y debe usarse rápidamente después de su generación. Esto implica la necesidad de evitar la contaminación con endotoxinas así como con otras formas adventicias de contaminación provenientes del aire o de los envases que podría surgir con un almacenamiento prolongado. Se usa para preparar soluciones para inyecciones subcutáneas de pruebas realizadas en animales y como disolvente de reactivos en pruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta pureza determinada que pueda ser atribuible a estar "recién destilada". En el uso para "pruebas en animales", el término "recién destilada" y su uso en la prueba implica una pureza química, microbiológica y relacionada con la ausencia de endotoxinas que podría ser igualmente satisfecha por el Agua para Inyección (aunque no se hace referencia a estos atributos químicos, microbianos o relativos a las endotoxinas o a una protección específica de la recontaminación). Para los usos que no están relacionados con animales, el agua que cumple con los requisitos del Agua Purificada derivada por otros medios de purificación o períodos de almacenamiento, o ambos, podría ser igualmente adecuada cuando se especifica "agua recientemente destilada" o Agua Recién Destilada.
Agua Desionizada.- Esta agua se produce mediante un proceso de intercambio de iones e n el que los iones contaminantes se reemplazan con iones H+ u OH-. De manera similar al Agua Destilada, el Agua Desionizada se usa principalmente como disolvente para la preparación de reactivos, pero también se especifica en la ejecución de otras operaciones en las pruebas, como por ejemplo para transferir un analito en un procedimiento de prueba, como estándar de calibración o blanco analítico y para la limpieza de aparatos de prueba. Asimismo, ninguno de los usos mencionados de esta agua implican la necesidad de atributo de pureza alguno que se pueda lograr exclusivamente mediante la desionización. Por lo tanto, el agua que cumpla con los requisitos del Agua Purificada que se derive por otros medios de purificación podría ser igualmente adecuada cuando se especifica Agua Desionizada.
Agua Recién Desionizada.- Esta agua se prepara de manera similar al Agua Desionizada, aunque como su nombre lo sugiere, debe usarse rápidamente después de su producción. Esto implica la necesidad de evitar toda contaminación adventicia que pudiera surgir con el almacenamiento. Esta agua está indicada para su uso como disolvente de reactivos así cono para limpieza. Debido a la naturaleza de las pruebas, el Agua Purificada podría ser una alternativa razonable para estas aplicaciones.
Agua Destilada y Desionizada.- Esta agua se produce mediante la desionización (ver Agua Desionizada) del Agita Destilada. Esta agua se usa como reactivo en pruebas de cromatografía de líquidos que requieren una alta pureza. Debido a la importancia de esta alta pureza, es posible que el agua que apenas cumple con los requisit os del Agua Purificada no sea aceptable. El Agita de Alta Pureza (ver más adelante) podría ser una alternativa razonable para esta agua.
Agua Desionizada o Destilada Filtrada.- Esta agua es esencialmente Agua Purificada producida por destilación o desionización que se ha filtrado a través de una membrana con una clasificación de 1,2 µm. Esta agua se usa en pruebas de partículas en las que la presencia de partículas en el agua podría desviar los resultados de las pruebas (ver Partículas en Inyecciones (788)). Debido a que la pureza química del agua necesaria para esta prueba también podría ser proporcionada por procesos de purificación de agua diferentes de la destilación o desionización, el agua filtrada que cumpla con los requisitos del Agita Purificada, pero qué sea producida por medios diferentes a la destilación o desionización también podría ser igualmente aceptable.
Agua Filtrada.- Esta agua es Agua Purificada que se ha filtrado para eliminar las partículas que podrían interferir con los análisis en los que se utilice esta agua. Cuando se usa para preparar muestras para pruebas de partículas (ver Partículas en Inyecciones (788)), aunque no se especifique en las monografías, la filtración del agua se debe rea lizar a través de filtros de 1,2 µm para ser coherentes con el capítulo de pruebas generales. Cuando se usa como reactivo para cromatografía, los tamaños nominales de poro del filtro especificados en la monografía varían desde 0,5 µm a tamaños no especificados. .
Agua de Alta Pureza.- La preparación de esta agua se define en Envases (661). Es agua que se ha preparado desionizando agua previamente destilada y luego filtrándola a través de una membrana con tamaño de poro de 0,45 pm. Esta agua debe tener una conductividad medida en línea que no supere 0,15 µS/cm (6,67 Megaohmios -cm) a 25°. A los fines de comparación de pureza, los requisitos análogos de conductividad de la Etapa 1 y 2 para el Agua Purificada a la misma temperatura son 1,3 µS/cm y 2,1 µS/cm, respectivamente. La preparación que se especifica en Envases usa materiales que son desionizadores altamente eficientes y que no aportan iones cobre o sustancias orgánicas al agua, garantizando un agua de calidad muy alta. Si el agua de esta pureza entra en contacto con la atmósfera, incluso aunque sea brevemente cuando se está usando o extrayendo de su sistema de purificación su conductividad se degradará inmediatamente, tanto como aproximadamente 1,0 µS/cm, ya que el dióxido de carbono de la atmósfera se disuelve en el agua y se equilibra con iones bicarbonato. Por lo tanto, si el uso analítico requiere que la pureza del agua permanezca tan alta como sea posible, su uso debe de estar protegido de la exposición a la atmósfera. Esta agua se usa como reactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para la limpieza de aparatos de prueba cuando aguas menos puras no tienen un desempeño aceptable. Sin embargo, si el agua purificada disponible se purifica de manera rutinaria y cumple o excede las especificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza, podría usarse en lugar del Agita de Alta Pureza.
Agua Exenta de Amoníaco-Funcionalmente, esta agua debe tener una concentración de amoníaco inapreciable para impedir que interfiera en las pruebas sensibles al amoníaco. Se ha equiparado al Agua de Alta Pureza que tiene una especificación de conductividad de Etapa 1 significativamente más restringida que el Agita Purificada debido a que esta última permite un nivel mínimo de amoníaco entre otros iones. Sin embargo, si el Agua Purificada del usuario estuviera filtrada y cumpliera con las especificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza o las excediera, contendría cantidades inapreciables de amoníaco o de otros iones y podría usarse en lugar del Agua de Alta Pureza.
Agua Exenta de Dióxido de Carbono- La sección introductoria del apartado Reactivos, Indicadores y Soluciones define esta agua como Agua Purificada que se ha llevado a ebullición vigorosa durante un mínimo de 5 minutos y luego se ha enfriado y protegido de la absorción de dióxido de carbono de la atmósfera. Debido a que la absorción de dióxido de carbono tiende a hacer descender el pH del agua, la mayoría de los usos que se le dan al Agua Exenta de Dióxido de Carbono están asociados con su uso como disolvente en determinaciones relacionadas con el pH o sensibles al pH o como disolvente de reactivos sensibles a los carbonatos o determinaciones sensibles a los carbonatos. Otro de los usos de esta agua es para determinadas pruebas de rotación óptica y transparencia y color de la solución. Aunque es posible que esta agua esté indicada para estas pruebas simplemente por su pureza, también es posible que los efectos del pH del agua que contiene dióxido de carbono pudieran interferir con los resultados de estas pruebas. Otro motivo plausible por el que esta agua está indicada es que las burbujas de aire de desgasificación podrían interferir con estas pruebas de tipo fotométricas. El enfoque de la preparación de agua hervida también reduce en gran medida las concentraciones de muchos otros gases disueltos junto con el dióxido de carbono. Por lo tanto en algunas de las aplicaciones del Agita Exenta de Dióxido de Carbono podría ser el efecto inadvertido de desair eado el que tomará adecuada esta agua. Además de la ebullición, la desionización es tal vez un proceso incluso más eficiente para eliminar el dióxido de carbono disuelto (al desplazar el equilibrio del gas disuelto hacia el estado ionizado con la posterior eliminación mediante las resinas de intercambio iónico). Si el Agua Purificada inicial se prepara mediante un proceso de desionización eficiente y se protege contra la exposición al aire de la atmósfera después de la desionización, se puede obtener efectivamente agua exenta de dióxido de carbono sin la aplicación de calor. Sin embargo este proceso de desionización no logra la desaireación del agua, así que si el Agua Purificada preparada mediante la desionización se considera como sustituta del agua en pruebas que requieren Agua Exenta de Dióxido de Carbono, el usuario debe verificar que lo que en realidad se necesita para la prueba no es agua semejante al Agua Desaireada (que se trata a continuación). Tal como se indica en el Agua de Alta Pureza, incluso un breve contacto con la atmósfera puede hacer que pequeñas cantidades de dióxido de carbono se disuelvan, ionicen y degraden de manera significativa la conductividad y que disminuyan el pH. Si el uso analítico requiere que el agua siga siendo de pH tan neutro y que siga estando tan exenta de dióxido de carbono como sea posible, incluso el análisis debería protegerse de la exposición a la atmósfera ambiente. Sin embargo, en la mayoría de las aplicaciones, la exposición a la atmósfera ambiente durante la prueba no afecta en forma significativa su aptitud en la prueba.
Agua Exenta de Amoniaco y de Dióxido de Carbono-Según indica su nombre, esta agua se debe preparar mediante enfoques que sean compatibles con los que se mencionan para el Agua Exenta de A moní aco y el Agua Exenta de Dióxido de Carbono. Debido a que el atributo de estar exenta de dióxido de carbono requiere una posterior protección de la exposición a la atmósfera, es apropiado hacer que el agua sea en primer lugar agua exenta de amoníaco usando el proceso del Agita de Alta Pureza seguido de un proceso de ebullición y enfriamiento protegido del dióxido de carbono. El proceso de desionización del Agua de Alta Pureza para crear Agua Exenta de Amoníaco también eliminará los iones generados por el dióxido de carbono disuelto y finalmente, por equilibrio forzado al estado ionizado, eliminará todo el dióxido de carbono disuelto. Por lo tanto, dependiendo de su uso, un procedimiento aceptable para hacer Agua Exenta de Amoníaco de Dióxido de Carbono podría ser transferir y recolectar Agua de Alta Pureza en un envase protegido contra el ingreso de dióxido de carbono.
Agua Desaireada.- Esta agua es Agua Purificada que ha sido tratada para reducir el contenido de aire disuelto mediante "medios adecuados". En la sección Reactivos, se ofrecen enfoques para llevar a ebullición, enfriar (de manera similar al Agua Exenta de Dióxido de Carbono pero sin la protección contra el dióxido de carbono de la atmósfera), y someter a ultrasonido como aplicables para su uso en pruebas distintas de las pruebas de disolución y de liberación de fármacos. Aunque el Agua Desaireada no se menciona con este nombre en Disolución, los métodos sugeridos para los medios de disolución desaireados (que puede ser agua) incluyen el calentamiento hasta 41°, la filtración al vacío a través de una membrana con tamaño de poro de 0,45 µm y revolver vigorosamente el filtrado mientras se mantiene el vacío. Este capítulo indica específicamente que se pueden usar otros métodos validados. En otras monografías que tampoco mencionan el nombre de Agua Desaireada la desgasificación del agua y otros reactivos se logra mediante el burbujeo difuso con helio. El Agua Desaireada se usa en las pruebas de disolución y en aplicaciones de cromatografía de líquidos en las que la desgasificación podría interferir con el análisis en sí u ocasionar resultados erróneos debido a inexactitudes al tomar alícuotas volumétricamente. Las aplicaciones en las que los reactivos se preparan a temperatura ambiente, pero las pruebas en sí mismas se realizan a temperaturas más elevadas, son candidatas a sufrir los efectos de la evolución de gases. Si la desgasificación pudiera interferir con el desempeño de la prueba, incluyendo mediciones de flujo cromatográfico, colorimetría o fotometría, o exactitud volumétrica, entonces es probable que se deba usar el Agua Desaireada, ya sea que esta se especifique en el análisis o no. Los métodos de desaireación anteriormente mencionados no toman el agua en agua "exenta de gases". A lo sumo pueden reducir las concentraciones de gas disuelto de manera que la desgasificación ocasionada por los cambios de temperatura no sea probable.
Agua Recién Hervida.- Esta agua puede incluir agua recientemente hervida (con o sin mención al enfriamiento en el título), pero se entiende que el agua se enfría antes de usar. Ocasionalmente es necesario emplearla cuando aún está caliente. El Agua Recién Hervida se especifica en pruebas relativas al pH o en reactivos sensibles a los carbonatos, en pruebas o reactivos sensibles al oxigeno o en pruebas en las que la desgasificación podría interferir con el análisis tal como en pruebas de peso específico o apariencia.
Agua Exenta de Oxígeno- La preparación de esta agua no se describe específicamente en la farmacopea. Tampoco se menciona ninguna prueba o especificación relativa al oxígeno. Sin embargo, todos los usos implican análisis de materiales que podrían ser sensibles a la oxidación por el oxígeno atmosférico. Los procedimientos para la eliminación del oxígeno disuelto en disolventes, aunque no sean necesariamente agua, se mencionan en Polarografia y en Espectrofotometría y Dispersión de Luz. Estos procedimientos implican el burbujeo difuso del líquido con un gas inerte tal como nitrógeno o helio seguido de tina atmósfera de gas inerte para evitar la reabsorción de oxígeno. Los tiempos de burbujeo mencionados varían desde 5 a 15 minutos hasta un período no especificado. Algunos sistemas de Agua Purificada y Agita para Inyección producen agua que se mantiene en estado caliente y que está en una atmósfera de gas inerte durante su preparación y su almacenamiento y distribución. Aunque el oxígeno es escasamente soluble en agua caliente, es posible que esta agua no esté exenta de oxígeno. Se debe verificar que todo procedimiento que se utilice para eliminar oxígeno produzca de manera confiable agua apta para el uso indicado.
Agua Reactivo para LAL.- Esta agua también se denomina agua exenta de endotoxinas. Por lo general se trata de Agua para Inyección, que puede haber sido esterilizada. Está exenta de endotoxinas a un nivel tal que podrían producir una reacción o interferencia detectable con el reactivo de lisado de amebocitos de Limulus usado en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas.
Agua Exenta de Sustancias Orgánicas.- Esta agua, según se define en Impurezas Orgánicas Volátiles (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografía de gases. Las monografías que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparación de soluciones estándar y de prueba para la prueba de Impurezas orgánicas volátiles.
Agua Exenta de Sustancias Orgánicas-Esta agua, según se define en Disolventes Residuales (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografía de gases. Las monografías que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparación de soluciones estándar y de prueba para la prueba de Disolventes Residuales. (Oficial a partir del 1° de julio de 2007)
Agua Exenta de Plomo- Esta agua se usa como diluyente de transferencia para un analito en la prueba de Plomo. Aunque no se da ninguna instrucción específica para esta preparación, no debe contener plomo detectable. El Agua Purificada debería ser un sustituto adecuado para esta agua.
Agua Exenta de Cloruros-Esta agua se especifica como el disolvente a usar en una valoración que contenga un reactante que precipite en presencia de cloruros. Aunque no se dan instrucciones específicas de preparación para esta agua, su atributo, que es bastante obvio, consiste en tener un nivel de cloruros tan bajo que no reaccione con este reactante sensible a los cloruros. Se podría usar Agua Purificada en lugar de esta agua pero se debe analizar para garantizar que no es reactiva.
Agua Caliente.- Los usos de esta agua incluyen su uso como disolvente para lograr o mejorar la solubilización de reactivos, para restaurar el volumen original de soluciones en ebullición o calientes, enjuagar analitos insolubles exentos de impurezas solubles en agua caliente, como disolvente para la recristalización de reactivos, la limpieza de aparatos y como atributo de solubilidad para distintos artículos USR-NE Solamente en una monografía se
especifica una temperatura de agua "caliente"; así que en los restantes casos, la temperatura del agua es menos importante, pero debe ser lo suficientemente alta para lograr el efecto deseado. En todos los casos, la calidad química del agua está implícita que es la del Agua Purificada. ,
VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE PURIFICACIÓN, ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DE AGUA Establecer la confiabilidad de los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución de agria para uso farmacéutico, requiere un período apropiado de observación y seguimiento. Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con el mantenimiento de la pureza química del Agua Purificada y el Agua para Inyección. Sin embargo, el uso de la conductividad y del carbono orgánico total para definir la pureza química ha permitido que el usuario evalúe más cuantitativamente la pureza química del agua y su variabilidad como una función del mantenimiento y regeneración de rutina del sistema de tratamiento previo. Incluso la presencia de unidades operativas tales como intercambiadores de calor y el uso de mangueras puntuales pueden poner en peligro la calidad química del agua contenida en un sistema de agua y la que se suministra desde tal sistema, que de otra manera estaría bien controlado. Por lo tanto, la evaluación de la continuidad de la pureza química del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programa de validación. Sin embargo, incluso a pesar de que la calidad química del agua esté mejor controlada, a menudo es difícil cumplir de manera constante con los criterios de calidad microbiológica debido a los fenómenos que suceden durante y después de la purificación química. Un programa típico incluye un muestreo y un análisis intensivo diario de los principales puntos del proceso como mínimo durante un mes después de haber adoptado criterios de operación para cada operación unitaria, puntos de uso y puntos de muestreo. Un aspecto de la validación del sistema de agua que a menudo se pasa por alto es la entrega del agua a la ubicación donde se usa realmente. Si este proceso de transferencia desde las salidas del sistema de distribución hasta los lugares de uso del agua (por lo general con mangueras) se define como externo al sistema de agua, entonces aún se necesita validar este proceso de transferencia para asegurar que la calidad del agua no se afecta de manera adversa hasta ser inepta para su uso. Debido a que el seguimiento microbiológico de rutina se realiza para los mismos componentes y procesos de transferencia (por ejemplo, mangueras e intercambiadores de calor) que los del uso de agua rutinario (ver Consideraciones Relativas al Muestreo), es lógico incluir este proceso de transferencia de agua en la validación del sistema de distribución. La validación es el proceso mediante el cual se adquiere y documenta con un alto grado de seguridad la justificación de que un proceso específico producirá, de manera regular, un producto que se ajusta a un conjunto establecido de atributos de calidad. Anteriormente y durante las primeras etapas de la validación se establecen los parámetros críticos del proceso y sus intervalos de operación. Un programa de validación califica y documenta el diseño, la instalación, la operación y el funcionamiento del equipo. Comienza cuando se define el sistema y continúa a través de varias etapas: calificación de la instalación (CI), calificación operativa (CO) y calificación de funcionamiento (CF). En la Figura 3 se representa gráficamente un ciclo de validación típico de un sistema de agua.
Típicamente, un plan de validación para un sistema de agua incluye las siguientes etapas: (1) establecer normas para los atributos de calidad del agua terminada y del agua fuente; (2) definir las operaciones unitarias adecuadas y sus parámetros operativos para lograr los atributos de calidad deseados a partir del agua fuente disponible; (3) seleccionar cañerías, equipos, controles y tecnologías de seguimiento; (4) desarrollar una etapa de calificación de instalación (CI) que consiste en calibrar los instrumentos, realizar inspecciones para verificar que los planos ilustran exactamente la configuración final del sistema de agua y, cuando fuera necesario, realizar pruebas especiales para comprobar que la instalación cumple con los requisitos del diseño; (5) desarrollar de una etapa de calificación operativa (CO) que consiste en pruebas e inspecciones para verificar que el equipo, el sistema de alarmas y los controles operan en forma confiable y que se han establecido niveles de alerta y acción (esta fase de la calificación puede superponerse con algunos aspectos del siguiente paso); y (6) desarrollar de una etapa de calificación prospectiva del funcionamiento del sistema (CF) para confirmar que los intervalos operativos de los parámetros críticos del proceso son apropiados (durante esta fase de validación, se verifican los niveles de alerta y acción para los atributos clave de calidad y los parámetros operativos); (7) garantizar la adecuación de los procedimientos continuos de control, por ejemplo, la frecuencia de la higienización; (8) proporcionar un programa de mantenimiento de validación (también denominado ciclo de validación continua) que incluya un mecanismo para controlar los cambios en el sistema de agua y establecer y realizar el mantenimiento preventivo programado, lo que incluye la recalibración de los instrumentos (asimismo, el mantenimiento de la validación incluye un programa de seguimiento de los parámetros críticos del proceso y un programa de acción correctiva); (9) establecer un programa de revisión periódica del funcionamiento del sistema y su recalificación; y (10) completar los protocolos y documentación de los Pasos 1 a 9.
SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA INYECCIÓN El diseño, la instalación y la operación de sistemas para producir Agita Purificada y Agua para I n ye cc ió n incluyen componentes, técnicas de control y procedimientos similares. Los atributos de calidad de ambas aguas sólo difieren en la existencia de un requisito relativo a endotoxinas bacterianas para el Agua para Inyección y en sus métodos de preparación, al menos durante la última etapa de la preparación. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcionan una base común considerable para el diseño de sistemas de agua que cumplan alguno de estos requisitos. La diferencia crítica consiste en el grado de control del sistema y en las etapas finales de purificación necesarias para asegurar la eliminación de bacterias y endotoxinas bacterianas. La producción de agua para uso farmacéutico emplea operaciones unitarias secuenciales (etapas del proceso) que tratan los atributos específicos de calidad del agua y que protegen la operación de pasos subsiguientes del tratamiento. En el diagrama de decisión de la Figura 2 se muestra un proceso de evaluación típico para seleccionar una calidad adecuada de agua para un uso farmacéutico determinado. Este diagrama se puede usar para ayudar a definir requisitos para usos específicos del agua y para la selección de las operaciones unitarias. La operación unitaria final usada para producir Agua para Inyección se ha limitado a la destilación u otros procesos equivalentes o superiores a la destilación para la eliminación de impurezas químicas así como microorganismos y sus componentes.
La destilación tiene una larga historia de desempeño confiable y puede validarse como una operación unitaria para la preparación de Agua para Inyección, aunque otras tecnologías o combinaciones de tecnologías se pueden validar como equivalentes en efectividad. Otras tecnologías, como por ejemplo la ultrafiltración posterior a otro proceso de purificación química, pueden ser apropiadas para la producción de Agua para Inyección, si se demuestra mediante la validación que son tan efectivas y confiables como la destilación. La aparición de nuevos materiales para tecnologías antiguas, tal como la ósmosis inversa y la ultrafiltración, que permiten una operación intermitente o continua a temperaturas microbianas elevadas, son prometedor as en lo que respecta a su uso válid o para pr oducir Apta para Inyección. El plan de validación debe estar diseñado para establecer la aptitud del sistema y proporcionar una comprensión exhaustiva del mecanismo de purificación, el intervalo de condiciones operativas, el tratamiento previo requerido y la causa más probable de modos de falla. También es necesario demostrar la eficacia del esquema de seguimiento y establecer la documentación y los requisitos de calificación para el mantenimiento de la validación del sistema. Las pruebas realizadas en una instalación piloto pueden ser valiosas para definir los parámetros operativos, la calidad de agua esperada y para identificar los modos de falla. Sin embargo, la calificación de una operación unitaria específica sólo se puede realizar como parte de la validación del sistema operativo instalado. La selección de operaciones unitarias específicas y las características del diseño de un sistema de agua deben te ner en cuenta la calidad del agua de alirnentación, la tecnología elegida para las etapas de procesamiento posteriores, el grado y complejidad del sistema de distribución del agua y los requisitos farmacopeicos apropiados. Por ejemplo, en el diseño de un sistema para Agua para Inyección, el proceso final (la destilación o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monografía) debe tener una capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado.
CUESTIONES RELACIONADAS CON OPERACIONES UNITARIAS A continuación se ofrece una breve explicación de operaciones unitarias seleccionadas y las cuestiones de operación y validación asociadas a éstas. No se discuten todas las operaciones unitarias ni se tratan todos los problemas potenciales. El propósito es destacar temas que se centran en el diseño, la instalación, la operación, el mantenimiento y los parámetros de seguimiento que facilitan la validación del sistema de agua.
Filtración Previa El propósito de la filtración previa-también denominada filtración inicial, gruesa o de profundidad-es eliminar los contaminantes sólidos de hasta un tamaño de 7 a 10 µm provenientes del suministro de agua que ingresa al sistema y proteger a los componentes de mismo que están ubicados a continuación, que de otro modo inhibirían su desempeño y acortarían su vida útil debido a la presencia de partículas. Esta tecnología de filtración gruesa usa principalmente efectos de tamizado para la captura de par tículas y un medio de filtración de profundidad que tiene una gran capacidad de "carga sucia". Tales unidades de filtración están disponibles en una amplia gama de diseños y para diferentes aplicaciones. La eficiencia y capacidad de eliminación difiere significativamente ya que puede variar desde filtros de lecho granular como los de medios múltiples, o los de arena para sistemas de agua más grandes, hasta cartuchos filtrantes de profundidad para sistemas de agua más pequeños. Las configuraciones de la unidad y del sistema varían mucho con el tipo medio de filtración usado y la localización de los mismos en el proceso. Los filtros granulares o los filtros de cartucho para filtración previa a menudo están situados cerca de la cabecera del sistema de tratamiento previo de agua y antes de las operaciones unitarias diseñadas para eliminar los desinfectantes del agua de alimentación. Esta ubicación no excluye la necesidad de un control microbiano periódico ya que las biopelículas todavía pueden proliferar, aunque a una velocidad menor en virtud de la presencia de desinfectantes en el agua de alimentación del sistema. Los problemas re lat ivo s al diseño y operación que pueden tener un impacto sobre el funcionamiento de los filtros de profundidad incluyen la formación de canales en los medios filtrantes, la obstrucción por la formación de sedimento, el crecimiento microbiano, y la pérdida del medio de filtración durante un lavado a contracorriente inadecuado. Las medidas de control incluyen el seguimiento de la presión y del flujo durante el uso y el lavado a contracorriente, la higienización y el reemplazo de los medios de filtración. Una cuestión importante relativa al diseño es determinar el tamaño apropiado del filtro para impedir la formación de canales o la pérdida de medios a consecuencia de una velocidad inapropiada del flujo de agua, así como el tamaño apropiado para reducir al mínimo los lavados a contracorriente excesivamente frecuentes o infrecuentes o el reemplazo del filtro de cartucho.
Carbón Activado Los lechos de carbón activado adsorben material orgánico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, como por ejemplo, compuestos que contengan cloro y cloramina, eliminándolos del agua. Se los usa para lograr ciertos atributos de calidad y para proteger de ciertas reacciones a las superficies de acero inoxidable, a las resinas y a las membranas que están a continuación en el sistema. Las cuestiones operativas principales relativas a los lechos de carbón activado incluyen la propensión de este material a desarrollar crecimiento bacteriano, la posibilidad de formación de canales, la capacidad de adsorción orgánica, las velocidades de flujo de agua y tiempo de contacto adecuados, la incapacidad de regeneración in situ y el desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos químicos orgánicos y partículas finas de carbón. Las medidas de control pueden incluir el monitoreo de las velocidades de flujo y de las presiones diferenciales, la higienización con agua caliente o vapor, el lavado a contracorriente, las pruebas de capacidad de adsorción y el reemplazo frecuente del lecho de carbón. Si el lecho de carbón activado está destinado a lograr una reducción de sustancias orgánicas, también puede ser apropiado realizar un seguimiento del COT (Carbono Orgánico Total) del flujo entrante y del efluente.
Es importante notar que con frecuencia el uso de vapor para la higienización de los lechos de carbón no es completamente efectivo, debido a que se forman canales de vapor en vez de lograr una permeación uniforme a través del lecho. Generalmente se puede evitar este fenómeno empleando la higienización con agua caliente. También es importante observar que el desarrollo de una biopelícula microbiana en la superficie de las partículas de carbón granulado (así como en otras partículas como por ejemplo las que se encuentran en los lechos desionizadores y en los lechos de medios múltiples) puede ocasionar que los gránulos adyacentes del lecho se "aglomeren". Cuando se aglomeran grandes masas de gránulos de esta manera, es posible que los parámetros de flujo normales de lavado a contracorriente y fluidificación de lecho no sean suficientes para lograr su dispersión ocasionando una inefectiva eliminación de los residuos atrapados, que se desprenda la biopelicula y que se pierdan las condiciones de control microbiano (lo mismo pasa con los químicos regenerantes en el caso de las resinas desionizadoras aglomeradas). Se pueden usar tecnologías alternativas en lugar de los lechos de carbón activado para evitar los problemas microbianos propios de estos lechos, como por ejemplo los aditivos químicos que neutralizan desinfectantes y los dispositivos de captura de materia orgánica regenerables. Sin embargo, estas alternativas no tienen el mismo mecanismo de acción, pueden no ser tan eficaces para eliminar los desinfectantes o algunas sustancias orgánicas, y tienen un conjunto de problemas operativos y medidas de control diferentes que pueden ser tan problemáticos como los lechos de carbón activado.
Aditivos Los aditivos químicos se emplean en los sistemas de agua (a) para controlar microorganismos mediante el uso de sustancias higienizantes como los compuestos dorados y el ozono, (b) para mejorar la eliminación de sólidos en suspensión mediante el uso de agentes floculantes, (c) para eliminar compuestos clorados, (d) para evitar el depósito de sarro sobre las membranas de ósmosis inversa y (e) para ajustar el pH y lograr una eliminación más efectiva de compuestos que contienen amoníaco y carbonatos mediante ósmosis inversa. Estos aditivos no constituyen "sustancias agregadas" en tanto se eliminen mediante etapas de procesamiento posteriores o mientras estén ausentes de alguna otra manera del agua tern7inada. El control de los aditivos para asegurar una concentración efectiva continua y su post er ior seguim iento par a ase gurar su eliminac ión deben formar parte del diseño del sistema y estar incluidos dentro del programa de seguimiento.
Barrido Orgánico Los dispositivos de barrido orgánico emplean resinas de intercambio aniónico débilmente básicas macroreticulares capaces de eliminar del agua materiales orgánicos y endotoxinas. Pueden regenerarse con soluciones de salmuera biocidas apropiadas. Los problemas operativos se asocian con la capacidad de barrido orgánico, las partículas, la contaminación superficial microbiológica y química de la superficie de la resina reactiva, la velocidad de flujo, la frecuencia de regeneración y la descamación de fragmentos de resina. Las medidas de control incluyen el análisis del COT del flujo de entrada y del efluente, el lavado a contracorriente, el seguimiento del desempeño hidráulico y el uso de filtros ubicados a continuación en el sistema para eliminar escamas de resina.
Ablandadores Los ablandadores de agua pueden estar ubicados antes o a continua ción de las unidades de eliminación de desinfectante. Usan resinas de intercambio catiónico en su forma sódica para eliminar los iones que confieren la dureza al agua, como por ejemplo el calcio y el magnesio, que pueden ocasionar la contaminación superficial o interferir con el desempeño de los equipos de procesamiento ubicados a continuación en el sistema, como por ejemplo las membranas de ósmosis inversa, los dispositivos de desionización y las unidades de destilación. Los ablandadores de agua también se pueden usar para eliminar cationes de menor afinidad tal como el ión amonio, que se puede liberar a partir de los desinfectantes que contienen cloramina comúnmente usados en el agua potable y que de otra manera podrían trasladarse a las operaciones unitarias que están a continuación en el sistema. Si la eliminación del amoníaco es uno de sus propósitos, el ablandador debe estar ubicado en el sistema después de la operación de eliminación de desinfectante, que en sí puede liberar amonio de los desinfectantes neutralizados que contienen cloramina. Los lechos de resina ablandadora de agua se regeneran con solución de cloruro de sodio concentrada (salmuera). Las cuestiones de mayor inquietud incluyen la proliferación de microorganismos, la formación de canales debido a la aglomeración en biopelícula de partículas de resina, las velocidades de flujo y los tiempos de contacto adecuados del agua, la capacidad de intercambio iónico, la contaminación superficial de la resina con sustancias orgánicas y partículas, el lixiviado or gánico de resinas nuevas, la fractura de las perlas de resina, la degradación de la resina por agua excesivamente dorada y la contaminación proveniente de la solución salina usada para regenerar el sistema. Las medidas de control incluyen la recirculación de agua durante los períodos de escaso uso de agua, la higienización periódica del sistema de resina y salmuera, el uso de dispositivos de contr ol microbiano (por ejemplo, luz UVy cloro), ubicar antes el paso de eliminación del desinfectante en el sistema (si se usa exclusivamente para ablandar el agua), una frecuencia de regeneración apropiada, el seguimiento químico de los efluentes (por ejemplo de los iones de dureza y la posibilidad de que haya amonio) y la filtración poster ior en el sistema para eliminar escamas de resina. Si se usa un ablandador para la eliminación del amonio del agua fuente que contiene cloramina, entonces la capacidad, el tiempo de contacto, la contaminación superficial de la resina, el pH y la frecuencia de regeneración son muy importantes.
Desionización La desionización (DI), y la electrodesionización continua (EDIC) son métodos eficaces para mejorar los atributos de calidad química del agua mediante la eliminación de cationes y aniones. Los sistemas de DI tienen resinas cargadas que requieren una regeneración periódica con un ácido y una base. Usualmente, las resinas catiónicas se regeneran empleando ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, que reemplazan los iones positivos capturados con iones hidrógeno. Las resinas aniónicas se regeneran con hidróxido de sodio o de potasio, que reemplazan los iones negativos capturados con iones hidróxido. Debido a que las endotoxinas libres tienen carga negativa, se produce algo de eliminación de endotoxinas ocasionada por la resina aniónica. Ambos regenerantes químicos son biocidas y ofrecen una medida de control microbiano. El sistema puede estar diseñado de tal manera que las resinas catiónicas y aniónicas estén en lechos separados o "gemelos" o pueden estar mezcladas entre sí para formar un lecho mixto. Los lechos gemelos se pueden regenerar con facilidad pero desionizan el agua de manera menos eficiente que los lechos mixtos que tienen un proceso de regeneración considera blemente más complejo. También se pueden emplear envases de resina recargables para este
fin. El sistema de EDIC emplea una combinación de resina mixta, membranas selectivamente permeables y una carga eléctrica que proporciona un flujo continuo (del producto y del concentrado de desecho) y una regeneración continua. El agua ingresa tanto por la sección de resina como por la sección de desechos (concentrados), A medida que el agua pasa a través de la resina, se produce la desionización para convertirse en agua producto. La resina actúa como un conductor de electricidad que permite que el potencial eléctrico impulse los cationes y aniones capturados a través de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlos en la corriente de agua de desecho. El potencial eléctrico también separa el agua en la sección de la resina (producto) en iones hidrógeno e hidróxido. Esto permite la regeneración continua de la resina sin la necesidad de agregar aditivos regenerantes. Sin embargo, a diferencia de las unidades de desionización convencional, las unidades EDIC se deben alimentar con agua que ya esté parcialmente purificada porque generalmente no pueden producir una calidad de Agua Purificada cuando la carga de iones del agua de alimentación sin purificar es muy pesada. En todas las formas de desionización es importante el control microbiano y de endotoxinas, el impacto de los aditivos químicos sobre las resinas y membranas, y la pérdida, degradación y contaminación de las resinas. Los problemas específicos relativos a las unidades de desionización, incluyen la frecuencia y completitud de la regeneración, la formación de canales causada por la aglomeración de partículas de resina provocada por la formación de biopelículas, la lixiviación de material orgánico desde resinas nuevas, el logro de una separación completa de las resinas para regeneración del lecho mixto y la contaminación por el aire al mezclar las resinas (lechos mixtos). Las medidas de control varían pero incluyen típicamente circuitos de recirculación, control antimicrobiano del efluente mediante luz UV, seguimiento de la conductividad, análisis de la resina, filtración microporosa del aire de mezclado, seguimiento microbiano, regeneración frecuente para reducir al mínimo y controlar el crecimiento de microorganismos, uso de un equipo de tamaño adecuado para obtener un flujo de agua y un tiempo de contacto adecuado y el uso de temperaturas elevadas. Las cañerías de regeneración y del distribuidor interno para unidades de lecho mixto se deben configurar de manera que se asegure que los productos químicos de regeneración entren en contacto con todas las superficies internas del lecho y las cañerías y las resinas. Los envases recargables pueden ser una fuente de contaminación y se les debe realizar un seguimiento cuidadoso. El conocimiento cabal del uso previo de la resina, la minimización del tiempo de almacenamiento entre la regeneración y el uso, y los procedimientos de higienización apropiados son factores clave que garantizan un funcionamiento adecuado.
Ósmosis Inversa Las unidades de ósmosis inversa (OI) emplean membranas semipermeables. Los "poros" de las membranas de OI son en realidad espacios intersegmentales entre las moléculas del polímero. Estos espacios son lo suficientemente grandes para la permeación de las moléculas de agua, pero demasiado pequeños para permitir el pasa je de iones químicos hidra tados. Sin embargo, muchos factores incluyendo el pH, la temperatura y la presión diferencial a través de la membrana afectan la selectividad de esta permeación. Con los controles adecuados, las membranas de 01 pueden lograr mejorar la calidad química y de contenido microbiano y de endotoxinas. Las corrientes del proceso están formadas por agua de suministro, agua producto (permeato) y agua residual (desecho). Dependiendo de la fuente de agua empleada pueden ser necesarias variaciones en el tratamiento previo y en la
configuración del sistema para lograr el desempeño y la confiabilidad deseados. Un factor importante que afecta el desempeño de la OI es la velocidad de recuperación de permeato, es decir la cantidad de agua que pasa a través de la membrana en comparación con la cantidad que se rechaza. Esto se ve influenciado por varios factores, pero el más significativo es la presión de la bomba. Las recuperaciones de 75% son típic as y pueden lograr una purificación de 1 a 2 unidades logarítmicas de la mayoría de las impurezas. Para la mayoría de las aguas de alimentación, por lo general no es suficiente cumplir con las especificaciones de conductividad del Agua Purificada. Por lo general, un segundo pasaje de esta agua de permeato a través de otra etapa de OI logrará la pureza de permeato necesaria si otros factores tal como el pH y la temperatura se han ajustado apropiadamente y se ha eliminado previamente el amonio proveniente del agua fuente cloraminada. Incrementar la recuperación con presiones más altas para lograr reducir el volumen de agua rechazada producirá una reducción en la pureza del permeato. Si es necesario incrementar la presión a lo largo del tiempo para lograr el mismo flujo de permeato, es una indicación de que hay un bloqueo parcial de la membrana que necesita ser corregido antes de que se contamine superficialmente de manera irreversible y la opción de reemplazo de la membrana, que es costosa, sea la única opción. Otras cuestiones asociadas con el diseño y la operación de unidades de 01 incluyen la sensibilidad extrema de los materiales de la membrana a los agentes higienizantes y la contaminación superficial microbiana, química y por partículas de la membrana; la integridad de la membr ana y el se llo; el pasaje de ga ses disueltos, como por ejemplo dióxido de carbono y amoníaco y el volumen de agua residual, en particular cuando la eliminación de agua esta estrictamente regulada por las autoridades locales. Las fallas en la integridad de la membrana o el sello darán lugar a la contaminación del agua producto. Los métodos de control involucran el tratamiento previo adecuado de la corriente de agua que ingresa al sistema, la selección de un material de membrana apropiado, desafíos a la integridad, el diseño de la membrana y la tolerancia al calor, la higienización periódica y el seguimiento de las presiones diferenciales, la conductividad, los niveles microbianos y el COT. El desarrollo de unidades de OI que pueden tolerar temperaturas de higienización de agua y operar eficientemente y de manera continua a temperaturas elevadas ha contribuido al control microbiano y a prevenir la contaminación superficial biológica. Las unidades 01 pueden emplearse solas o en combinación con unidades DI y EDIC así como también con la ultrafiltración para mejorar la operatívidad y la calidad del agua.
Ultrafiltración La ultrafiltración es una tecnología que se usa muy a menudo en los sistemas de agua para uso farmacéutico para eliminar endotoxinas de una' Corriente de agua. También puede usar membranas semipermeables, pero a diferencia de la 01, éstas típicamente usan membranas de polisulfona cuyos "poros" intersegmentales se han exagerado íntencionalmente durante su fabricación a l evitar que las moléculas de polímero alcancen su menor proximidad en equilibrio entre sí. Dependiendo del nivel de control de equilibrio durante su fabricación, se pueden crear membranas con "cortes" de pesos moleculares diferentes de manera que las moléculas con pesos moleculares superiores a los nominales de corte sean rechazadas y no puedan penetrar la matriz de filtración.
Los ultrafiltros de cerámica son otra tecnología de tamizado molecular. Los ultrafiltros de cerámica se autosoportan y son extremadamente duraderos, admiten el lavado contracorriente, la limpieza química y la esterilización por vapor. Sin embargo, pueden requerir presiones de op erac ión má s alt as q ue los ultra filtros de tipo membrana. Todos los dispositivos de ultrafiltración funcionan principalmente mediante un principio de tamizado molecular. Los ultrafiltros con ¡in corte de pesos moleculares de i 0 000 a 20 000 Da se usan típicamente para eliminar endotoxinas en sistemas de agua. Esta tecnología puede ser apropiada como una etapa de purificación intermedia o final. De manera similar a la 01, el desempeño satisfactorio depende del tratamiento previo del agua con operaciones unitarias anteriores. Los problemas a tener en cuenta con los ultrafiltros incluyen la compatibilidad del material de la membrana con agentes higienizantes y con el calor, la integridad de la membrana, la contaminación superficial con partículas y microorganismos y la integridad del sello. Las medidas de control implican la selección del medio de filtración, la higienización, el diseño del flujo (sin salida contra tangencial), pruebas de desafío de la integridad, reemplazo regular del cartucho, temperatura elevada del agua de alimentación y seguimiento del COT y de la presión diferencial. Una flexibilidad adicional en la operación es posible basada en la disposición de las unidades de ultr afiltra ción, como por ejemplo e n configur aciones en paralelo o en serie. Deben tomarse precauciones para evitar el estancamiento del agua, lo cual podría promover el crecimiento de microorganismos en las unidades de reserva o de espera.
Filtración de Carga Modificada Los filtros de carga modificada son por lo general filtros de retención microbiana que se han sometido a un tratamiento durante su fabricación para que tengan una carga positiva en su superficie. La filtración de retención microbiana se describe en un apartado posterior, pero la característica significativa de estas membranas es su carga electrostática superficial. Tales filtros con carga pueden reducir los niveles de endotoxinas existentes en los fluidos que los atraviesan mediante adsorción (debido a la carga negativa de las endotoxinas) en la superficie de las membranas. A pesar de que los ultrafiltros se emplean más a menudo como una operación de unidad para eliminar endotoxinas en sistemas de agua, los filtros con carga modificada también pueden tener un lugar en la eliminación de endotoxinas, en particular cuando las presiones en la parte precedente del sistema no son suficientes para la ultrafiltración y para un uso único, durante mi período relativamente corto. Los filtros con carga modificada pueden ser difíciles de validar para la retención de endotoxinas durante períodos largos o grandes volúmenes. Incluso aunque su retención de endotoxina estándar purificada puede ser bien caracterizada, su capacidad de retención para endotoxinas "naturales" es difícil de calibrar. Sin embargo, su utilidad se puede demostrar y validar como filtros de un único uso a corto plazo en puntos de uso en sistemas de agua que no están diseñados para controlar endotoxinas o cuando se necesita tan solo un "pulido" de endotoxinas (eliminación de niveles ligeros u ocasionales de endotoxinas). Las cuestiones relativas al control y la validación incluyen el volumen y la duración de uso, la velocidad de flujo, la pureza y conductividad del agua, y la constanc ia y concentración de los niveles de endotoxinas que se eliminan. Es posible que todos estos factores deban ser evaluados y sometidos a una prueba de desafío antes de usar este enfoque, lo que hace que esta aplicación sea difícil de validar. Incluso así, es posible que sea necesaria una prueba de endotoxinas de respaldo realizada en
puntos anteriores y posteriores al filtro.
Filtros de Retención Microbiana Durante la pasada década, hubo una evolución en la comprensión de los filtros de retención microbiana que ha motivado que se reconsiderara la opinión sobre los mecanismos de retención teóricos. Estos filtros tienen un "tamaño de poro" efectivo mayor que los ultrafiltros y están destinados a evitar el pasaje de microorganismos y partículas de tamaños similares sin restringir indebidamente el flujo. Este tipo de filtración se usa ampliamente en los sistemas de agua para filtrar las bacterias del agua y de los gases comprimidos así como para filtros de ventilación en tanques y alambiques y otras operaciones unitarias. Sin embargo, las propiedades de los microorganismos del sistema de agua parecen desafiar la retención microbiana del agua de un filtro con fenómenos que están ausentes en otras aplicaciones de filtración asépticas, como por ejemplo la esterilización del filtro de formulaciones farmacéuticas antes del envasado. En esta última aplicación, generalmente se considera que los filtros de grado de esterilización tienen un tamaño de poro nominal de 0,2 a 0,22 pm. Esta clasificación bastante arbitraria está asociada a filtros que tienen la capacidad de retener en la prueba de desafío un alto nivel de un inóculo especialmente preparado de Brevundimonas (anteriormente Pseudomonas) diminuta. Es un pequeño microorganismo aislado originalmente décadas atrás a partir de un producto que se había "esterilizado por filtración" usando un filtro con una clasificación de 0,45 pm. Estudios adicionales revelaron que un porcentaje de las células de este microorganismo podrían penetrar de manera reproducible los filtros de esterilización de 0,45 µm. A través de la correlación histórica de filtros con una retención más estricta de B. diminuta, que se cree que son dos veces mejores que los filtros de 0,45 µm, con tamaños de poro nominal de 0,2 µm o 0,22 pm con un uso exitoso en la esterilización por filtrado de soluciones de producto, tanto la clasificación de este filtro como su nivel asociado de desafío de B. diminuta se han convertido en las referencias generales actuales para la filtración esterilizante. Nuevas evidencias sugieren en la actualidad que B. diminuta puede no ser el mejor modelo de microorganismo para los filtros de retención microbiana usados para el agua para uso farmacéutico. Una comprensión anticuada de la filtración de retención microbiana induciría a considerar erróneamente que la clasificación de un filtro es equivalente a un simple tamiz o criba que retiene de manera absoluta partículas con tamaños de la clasificación del filtro o superiores. Una comprensión actual de los mecanismos implicados en la retención microbiana y las variables que pueden afectar esos mecanismos ha producido una interacción de fenómenos mucho más compleja que la que se comprendía hasta ahora. Actualmente se sabe que la retención microbiana se logra por una combinación de los efectos de tamizado simple y de una adsorción sobre la superficie. Todas las variables que figuran a continuación interactúan para crear un fenómeno de retención inusual y sorprendente para los microorganismos del sistema de agua: la variabilidad en el intervalo y tamaño promedio de poro creado por los distintos procesos de fabricación de membranas, la variabilidad de la química de superficie y la estructura de tres dimensiones relacionada con los diferentes polímeros empleados en estas matrices de filtros, y el tamaño y propiedades de superficie de los microorganismos que se pretende que sean retenidos por los filtros- B. diminuta puede no ser el mejor microorganismo para la prueba de desafío para demostrar la retención bacteriana de filtros con tamaño de poro nominal de 0,2 µm a 0,22 µm para su uso en sistemas de aguas porque parece ser retenido con más facilidad por estos filtros que otros microorganismos de la flora del sistema de agua.
La aparición bien documentada de microorganismos del sistema de agua en los lados de las par tes ubica das a continuación de alguno s filtros con tamaño de poro nominal 0,2 µm a 0,22 µm después de un período de uso relativamente corto parece confirmar que suceden algunos fenómenos de penetración. No se sabe con certeza si esta aparición en puntos posteriores al filtro está causada por un fenómeno de "soplado" o algún otro fenómeno de traspaso del filtro que sucede como resultado de que las células sean muy pequeñas, por una "adherencia" menor de las células, o por un fenómeno de "crecimiento" como resultado de una hipotética replicación celular a través de los poros hacia la siguiente parte del sistema. Cualquiera sea el mecanismo de penetración, es posible que las membranas con tamaño de poro nominal de 0,2 µm a 0,22 µm no sean la mejor elección para algunos usos de sistemas de agua. Se han registrado éxitos en la retención microbiana en sistemas de agua con el uso de filtros de fabricantes clasificados arbitrariamente como de 0,1 [mi. Hay conse nso general respecto a que los filtros de un fabricante dado con tamaño de poro nominal de 0,1 µm tienen un tamaño de poro real menor que los filtros clasificados como de 0,2 µm a 0,22 µm. Sin embargo, es posible que filtros con una clasificación comparable de d istintos fabricantes de aplicaciones de filtración de agua no se comporten de manera equivalente debido a los distintos procesos de fabricación de filtros y a los procesos de pruebas de desafío de retención microbiana no normalizados que se usan actualmente para definir la clasificación de filtro de 0,1 µm. Debe tener se e n cuenta que e l uso de m embra nas clas ificada s como 0,1 µm por lo general da como resultado un sacrificio de la velocidad de flujo en comparación con las membranas de 0,2 µm a 0,22 µm, así que indistintamente de la membrana que se elija para una aplicación de un sistema de agua, el usuario debe verificar que las membranas son adecuadas para la aplicación a la que están destinadas, el periodo de uso y los procesos de uso, incluyendo la velocidad de flujo. Para la filtración de gases de retención microbiana, operan los mismos fenómenos de tamizado y de adsorción que en la filtración de líquidos, pero el fenómeno de adsorción mejora debido a interacciones electrostáticas adicionales entre las partículas y la matriz del filtro. Estas interacciones electrostáticas son tan fuertes que la retención de partículas para un filtro con una clasificación dada es significativamente más eficaz para filtrar gases que para filtrar agua o productos en solución. Esta adsorción adicional hace que estos filtros con clasificación de 0,2 µm a 0.22 µm sean incuestionablemente aptos para la retención microbiana en la filtración de gases. Cuando se usan filtros de retención microbiana en estas aplicaciones, la superficie de la membrana es típicamente hidrófoba (no es humedecible por el agua). Un área que merece consideración referente a la filtración de gases es el bloqueo de las ventilaciones de los tanques ocasionado por el condensado de vapor de agua, que puede ocasionar daños mecánicos al tanque. Las medidas de control incluyen el rastreo eléctrico o con vapor y la orientación autodrenante de los soportes de los filtros de ventilación para evitar la acumulación del condensado del vapor. Sin embargo, una temperatura de filtrado continuamente alta representaría una carga oxidativa para los componentes de polipropileno del filtro, así que se recomiendan, como métodos de control, la esterilización de la unidad antes de su uso inicial y periódicamente con posterioridad, así como inspecciones visuales regulares, pruebas de integridad y reemplazos. En aplicaciones para agua, los filtros de retención microbiana se pueden usar en puntos posteriores a las operaciones unitarias que tienden a liberar microorganismos, o en ubicaciones
anteriores a operaciones unitarias que son sensibles a los microorganismos. Los filtros de retención microbiana también se pueden usar para filtrar el agua que alimenta el sistema de distribución. Se debe tener en cuenta que las autoridades normativas permiten el uso de filtros de retención microbiana en los sistemas de distribución o incluso en los puntos de uso si se han validado debidamente y si están mantenidos apropiadamente. Un filtro de punto de uso sólo debe estar destinado a "pulir" la calidad microbiana de un sistema que por otro lado está bien mantenido y no deben estar destinados para su uso como dispositivo de control microbiano principal. La eficacia del sistema de medidas de control microbiano sólo puede evaluarse mediante el muestreo del agua en ubicaciones en el sistema anteriores a los filtros. Como medida de protección adicional, se pueden usar lámparas UV en línea, de tamaño adecuado a la velocidad de flujo, ubicadas en el sistema justo antes de los filtros de retención microbiana, para inactivar los microorganismos antes de que los capture el filtro. Este enfoque dual tiende a retrasar de forma considerable el fenómeno de penetración microbiana potencial y puede alargar sustancialmente la vida de servicio del filtro.
Luz Ultravioleta El uso de lámparas UV a presión reducida que emiten una longitud de onda de 254 nm para el control microbiano se trata en Higienización, pero también se está surgiendo la aplicación de luz UV en la purificación química. Esta longitud de onda de 254 nm también es útil para la destrucción del ozono. Con emisiones intensas a longitudes de onda de aproximadamente185 nm (así como también a 254 nm), las lámparas UV a presión media han demostrado utilidad para la destrucción de los desinfectantes que contienen cloro usados en el agua de alimentación, así como para las etapas intermedias del tratamiento previo del agua. Las altas intensidades de estas longitudes de onda solas o en combinación con otros higienizantes por oxidación, como por ejemplo el peróxido de hidrógeno, se han usado para hacer descender los niveles de COT en los sistemas e distribución recirculantes. Estas sustancias orgánicas se convierten típicamente en dióxido de carbono, que se equilibra en bicarbonato y en ácidos carboxílicos oxidados y ambas sustancias se pueden eliminar fácilmente mediante el pulido de resinas de intercambio iónico. Los aspectos que se deben tener en consideración incluyen una intensidad UV y un tiempo de permanencia adecuados, la pérdida gradual de la capacidad de emisión UV con el tiempo de vida de la lámpara, la formación gradual de una película que absorbe UV en la superficie de contacto con el agua, la fotodegradación incompleta durante una imprevista hipercloración del agua fuente, la liberación de amoníaco proveniente de la fotodegradación de cloramina, fallas no evidentes de la lámpara UV, y degradación de la conductividad en sistemas de distribución que usan lámparas UV de 185 nm. Las medidas de control incluyen inspecciones regulares o alarmas de emisión para detectar fallas de la lámpara u oclusiones de película, limpieza y secado regular del manguito de la lámpara UV, detectores de cloro ubicados más adelante en el sistema, desionizadores de pulido ubicados más adelante en el sistema y reemplazo regular de la lámpara (aproximadamente cada año).
Destilación Las unidades de destilación proporcionan una purificación química y microbiana por vaporización térmica, eliminación de niebla y condensación de vapor de agua. Existe una variedad de diseños disponibles que incluyen, destiladores de efecto sencillo, de efecto múltiple y por compresión de vapor. Generalmente estas dos últimas configuraciones se usan en sistemas más grandes dada su capacidad de generación y eficiencia. Los sistemas de agua destilada requieren controles del agua de alimentación distintos de los que requieren los
sistemas de membrana. Para la destilación, se debe tener en consideración la eliminación previa de la dureza del agua y las impurezas silíceas que pueden contaminar o corroer las superficies de transferencia así como la eliminación previa de aquellas impurezas que podrían volatilizarse y condensarse junto con el vapor de agua . A pesar de la per cepción general, inc luso el mejor proceso de destilación no puede proporcionar la eliminación absoluta de los iones y endotoxinas contaminantes. Se reconoce que la mayoría de los alambiques son capaces de lograr como mínimo una reducción de 3 a 4 unidades logarítmicas de estas concentraciones de impurezas. Las áreas a considerar incluyen el arrastre de impurezas orgánicas volátiles como por ejemplo los trihalometanos e impurezas gaseosas tales como el amoníaco y el dióxido de carbono, fallas en la eliminación de la niebla, desborde del evaporador, soplado inadecuado, agua estancada en los condensadores y evaporadores, diseño de los sellos de la bomba y del compresor, fugas por pinchaduras en el evaporador y el condensador, y variaciones de la conductividad (calidad) durante la activación y operación del sistema. Los métodos de control pueden incluir las etapas preliminares de descarbonación para eliminar el dióxido de carbono disuelto y otras impurezas volátiles o no condensables; la eliminación confiable de la niebla para reducir al mínimo el arrastre de gotitas al agua de alimentación: indicadores de nivel alto de agita visuales o automatizados para detectar el desborde y el derrame por ebullición; el uso de bombas y compresores sanitarios para reducir al mínimo la contaminación microbiana y con lubricante del agua de alimentación y el condensado; drenaje adecuado durante los períodos de inactividad para reducir al mínimo el crecimiento microbiano y la acumulación de endotoxinas asociadas en el agua de la caldera; control de soplado para limitar el efecto de concentración de impurezas en la caldera hasta niveles manejables; empleo de sensores de conductividad en línea con desviación automatizada del agua de calidad inaceptable a la corriente de desechos para evitar que ingrese al sistema de distribución de agua terminada con la puesta en marcha o el mal funcionamiento del alambique; y pruebas periódicas de integridad para detectar fugas por pinchaduras para asegurar de manera rutinaria que el condensado no está afectado por contaminantes no volátiles del agua de alimentación.
Tanques de Almacenamiento Los tanques de almacenamiento se incluyen como parte de los sistemas de distribución de agua para optimizar la capacidad del equipo de procesamiento. El almacenamiento también permite el mantenimiento de rutina dentro del tratamiento previo mientras se mantiene un suministro continuo de agua para satisfacer las necesidades de producción. Se necesita tener en cuenta el diseño y las condiciones de operación para impedir o reducir al mínimo el desarrollo de biopelículas, minimizar la corrosión, ayudar a usar la higienización química de los tanques y proteger la integridad mecánica. Estas consideraciones pueden incluir el uso de tanques cerrados con interiores lisos, la capacidad de rociar el espacio libre superior del tanque usando aspersores en ciclos de recirculación de retorno y el uso de tanques con aislamiento o camisas. Esto reduce al mínimo la corrosión y el desarrollo de una biopelícula y facilita la higienización térmica y química. Los tanques de almacenamiento requieren ventilación para compensar la dinámica del cambio de los niveles de agua. Esto puede lograrse con un soporte de filtro con rastreo térmico y debidamente orientado equipado con un filtro de membrana hidrófobo de retención microbiana unido a una ventilación atmosférica. Alternativamente, puede emplearse un sistema automático para proporcionar una atmósfera de gas comprimido filtrado por membrana. En ambos casos se deben usar discos de ruptura equipados con un
dispositivo de alarma como una protección adicional para la integridad mecánica del tanque. Las áreas a tener en cuenta incluyen el crecimiento microbiano o la corrosión ocasionada por una higienización irregular o incompleta y la contaminación microbiana por fallas de discos de ruptura sin alarma ocasionadas por los filtros de ventilación ocluidos por condensado. Sistemas de Distribución La configuración del sistema de distribución debe permitir el flujo continuo de agua en la cañería a través de la recirculación. El uso de sistemas o segmentos de sistemas de un solo sentido, sin salida no recirculantes debe evitarse siempre que sea posible. Si no fuera posible, estos sistemas se deben purgar periódicamente y realizar un seguimiento con más detenimiento. La experiencia ha indicado que los sistemas de recirculación continua son más fáciles de mantener. Las bombas deben estar diseñadas para que proporcionen condiciones de flujo de turbulencia total para facilitar la distribución exhaustiva del calor (para sistemas higienizados mediante agua caliente) así como para facilitar una distribución exhaustiva de las sustancias químicas higienizantes. El flujo turbulento también parece retardar el desarrollo de biopeliculas o reducir la tendencia a desprender bacterias al agua de estas biopelículas. Si se usan bombas redundantes, éstas deben estar configuradas y usarse de manera que se impida la contaminación del sistema. Los componentes y las líneas de distribución deben tener una pendiente y estar equipados con puntos de drenaje, de modo que el sistema pueda vaciarse por completo. En los sistemas de distribución de acero inoxidable donde el agua circula a temperaturas altas, se deben evitar las vías muertas y las condiciones de flujo bajo, y los puntos de conexión con válvulas deben tener una relación de longitud respecto a diámetro de seis o menor. Si están fabricados con plástico con tolerancia al calor, esta relación debe ser incluso menor para evitar puntos fríos en donde pudiera producir se el desarrollo de biopelícula. En los sistemas de distribución a temperatura ambiente, se debe prestar especial atención para prevenir o reducir al mínimo las relaciones de vías muertas de cualquier tamaño y permite un drenaje completo. Si el sistema está destinado a ser higienizado con vapor, es crucial realizar un drenaje cuidadoso por pendiente y punto bajo para lograr una buena eliminación del condensado e higienización. Si se quiere que los componentes de drenaje o las líneas de distribución sirvan como estrategia para el control microbiano, también deben estar configurados para permitir un secado completo usando aire comprimido seco (o nitrógeno tomando medidas de seguridad adecuadas para los empleados). Las superficies drenadas pero todavía húmedas continuarán promoviendo la proliferación microbiana. El agua que sale del sistema de distribución no debe retomar al sistema sin pasar antes a través de todo o parte del conjunto de purificación. El diseño de distribución debe incluir la colocación de válvulas de muestreo en el tanque de almacenamiento y en otros sitios, como por ejemplo, en la línea de retomo del sistema de recirculación de agua. Cuando sea factible, los sitios principales de muestreo de agua deben ser las válvulas que suministran agua a los puntos de uso. Las conexiones directas a procesos o equipos auxiliares deben estar diseñadas para impedir el flujo inverso hacia el sistema de agua controlado. Las mangueras y los intercambiadores de calor que están unidos en los puntos de uso para administrar agua para un propósito determinado no debe degradar la calidad del agua ni química ni microbio lógicamente. El sistema de distribución debe permitir la higienización para el control de los microorganismos. El sistema puede operarse de manera continua en condiciones de higienización o ser higienizado en forma periódica.
INSTALACIÓN, MATERIALES DE CONSTRUCCIÓN Y SELECCIÓN DE COMPONENTES Las técnicas de instalación son importantes porque pueden afectar la integridad mecánica, sanitaria y de corrosión del sistema. La instalación de válvulas debe hacerse a una altura tal que favorezca el drenaje por gravedad. Los soportes de las cañerías se deben instalar de loma que confieran pendientes apropiadas para el drenaje y estar diseñados para dar soporte a la cañería adecuadamente aún en las condiciones térmicas y de flujo más adversas. Los métodos de conexión de los componentes del sistema incluyendo unidades de operación, tanques y cañerías de distribución requieren una atención cuidadosa para excluir problemas potenciales. Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas confiables que posean super ficies internas lisas y exentas de cor rosión. El acero inoxidable de bajo contenido de carbono, el relleno de alambre compatible, cuando fuera necesario, el gas inerte, las máquinas de soldadura automática, y la inspección regular y la documentación ayudan a asegurar una calidad de soldadura aceptable. El seguimiento de la limpieza y la pasivación son importantes para eliminar los productos de contaminación y corrosión y restablecer la superficie resistente a la corrosión pasiva. Los materiales plásticos se pueden fundir (soldar) en algunos casos y también requieren superficies internas lisas y uniformes. Se deben evitar los adhesivos y los disolventes puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacíos y sustancias extraíbles. Los métodos mecánicos de unión, como por ejemplo, los conectores de brida, requieren atención para evitar la creación de desviaciones, brechas, penetraciones y vacíos. Las medidas de control incluyen una buena alineación, selección de un tamaño adecuado para las juntas, espaciamiento apropiado, fuerza de sellado uniforme y evitar los accesorios con uniones de rosca. Se deben seleccionar materiales de construcción que sean compatibles con las medidas de control, tales como la higienización, la limpieza y la pasivación. El intervalo de temperatura es un factor crítico para la elección de materiales apropiados puesto que puede requerirse que las superficies soporten temperaturas elevadas para la operación e higienización del sistema. Si se emplean productos químicos o aditivos para limpiar, controlar o higienizar el sistema, se deben usar materiales resistentes a estos productos químicos o aditivos. Los materiales deben ser capaces de soportar un flujo turbulento y altas velocidades sin desgastar la película resistente a la corrosión, como por ejemplo la superficie de óxido de cromo pasivo del acero inoxidable. El acabado de los materiales metálicos, como por ejemplo del acero inoxidable, ya sea un acabado de fábrica, un pulido hasta cierta textura específica, o un tratamiento de electropulido, debe complementar el diseño del sistema y proporcionar un grado satisfactorio de resistencia a la corrosión y al desarrollo microbiano y se debe poder higienizar químicamente. El equipo auxiliar y los accesorios con uniones que requieran sellos, juntas, diafragmas, medios de filtración y membranas deben excluir materiales que permitan la posibilidad de extracción de sus componentes, la descamación y el desarrollo microbiano. Los materiales aislantes expuestos a las superficies de acero inoxidable deben estar exentos de cloruros para evitar el fenómeno de fisura corrosiva por estrés, ya que puede producir la contaminación del sistema y la destrucción de los tanques y de componentes críticos del sistema. Las especificaciones son importantes para asegurar la selección adecuada de materiales y sirven como una referencia para la calificación y el mantenimiento del sistema. Se deben revisar para constatar su aptitud y retener como referencia informaciones tales como los datos provistos por el fabricante del acero inoxidable y los informes referentes a la
composición, clasificación y capacidad de manejo de sustancias no metálicas. La selección de componentes (equipo auxiliar) se debe realizar asegurándose de que no crean una fuente de ingreso de contaminación. Se deben construir intercambiadores de calor para evitar filtraciones de medio de transferencia de calor al agua para uso farmacéutico y para el caso de los diseños de intercambiadores de calor en los que la prevención puede fallar, deben existir medios para detectar fugas. Las bombas deben tener un diseño sanitario con sellos que impidan la contaminación del agua. Las válvulas deben poseer superficies internas lisas con el asiento y el dispositivo de cierre expuestos a la acción de descarga del agua como ocurre, por ejemplo, con las válvulas de diafragma. Se debe evitar el empleo de válvulas con cámaras o dispositivos de cierre (por ejemplo, esféricas, de tapón, de compuerta, de globo) que se desplacen entrando y saliendo de las áreas de flujo.
HIGIENIZACIÓN En Los sistemas de agua, e1 control microbiano se logra principalmente mediante prácticas de higienización. Los sistemas se pueden higienizar empleando medios térmicos o químicos. Los enfoques térmicos para la higienización del sistema incluyen la circulación periódica o continua del agua caliente y el uso de vapor. Comúnmente se usan para este propósito temperaturas de al menos 80°, pero una recirculación continua de agua a una temperatura de al menos 65' también se ha empleado eficazmente en sistemas de distribución de acero inoxidable aislados, cuando se presta atención a la uniformidad y distribución de tales temperaturas de autohigienización. Estas técnicas están limitadas a sistemas compatibles con las altas temperaturas que se requieren para lograr la higienización. Aunque los métodos térmicos controlan el crecimiento de biopelículas al inhibir continuamente su crecimiento o en el caso de aplicaciones intermitentes, al matar los microorganismos de las biopelículas, no son eficaces para eliminar las biopelículas que ya se han establecido. Las biopelículas con microorganismos ya muertos pero intactas pueden convertirse en una fuente de nutrientes para un nuevo crecimiento de la biopelícula después de que las condiciones de higienización se eliminan o cesan. En tales casos puede ser más efectiva una combinación de higienización térmica de rutina suplementada periódicamente con una higienización química. Cuanto más frecuente sea la higienización térmica, más probable será que se pueda eliminar el desarrollo y un nuevo crecimiento de la biopelícula. Se pueden emplear métodos químicos, dependiendo de su compatibilidad, sobre una amplia variedad de materiales de construcción- Típicamente estos métodos emplean agentes oxidantes, como por ejemplo, compuestos halogenados, peróxido de hidrógeno, ozono, ácido peracético o combinaciones de éstos. Los compuestos halogenados son higienizantes eficaces aunque difíciles de eliminar por lavado del sistema y tienden a dejar intactas las biopelículas. Compuestos, como por ejemplo el peróxido de hidrógeno, el ozono y el ácido peracético, oxidan las bacterias y biopelículas formando peróxidos reactivos y radicales libres (en particular, radicales hidroxilo). La breve vida media particularmente del ozono, y su limitación con respecto a las concentraciones que se pueden lograr, requiere una adición continua durante el proceso de higienización. El peróxido de hidrógeno y el ozono se degradan rápidamente en agua y oxígeno; el ácido peracético se convierte en ácido acético en presencia de luz iJV. De hecho, la facilidad del ozono para degradarse en oxígeno usando luz LJV a 254 mn en los puntos de uso permite su uso con mucha efectividad de manera continua para proporcionar condiciones de higienización continuas. La luz UV en línea a una longitud de onda de 254 nm también se puede usar para "higienizar" de manera continua el agua que circula en el sistema, pero el tamaño de estos dispositivos debe
determinarse adecuadamente para el flujo de agua. Tales dispositivos inactivan un alto porcentaje (pero no el 100%) de los microorganismos que fluyen a través del dispositivo, pero no se pueden usar directamente para controlar la biopelícula existente en ubicaciones en el sistema anteriores o posteriores a la del dispositivo. Sin embargo, cuando se suma a las tecnologías de higienización térmica o química o se ubica inmediatamente antes de un filtro de retención microbiana es muy efectiva y puede prolongar el intervalo entre las higienizaciones del sistema. Es importante señalar que los microorganismos en una biopelícula bien desarrollada pueden ser muy difíciles de matar, incluso por biocidas oxidantes agresivos. Cuanto menos desarrollada y por lo tanto, más fina sea la biopelícula, más efectiva será la acción del biocida. Por lo tanto, el control biocida óptimo se logra mediante un uso frecuente de biocidas que no permita un desarrollo significativo de biopelícula entre los tratamientos. Los pasos de higienización requieren validación para demostrar la capacidad de reducir y mantener la contaminación microbiana a niveles aceptables. La validación de los métodos térmicos debe incluir un estudio de distribución del calor para demostrar que las temperaturas de higienización se logran en todo el sistema, inclu yendo el cuerpo de las válvula s de punto de uso. La validación cíe los métodos químicos requiere una demostración de la concentración química adecuada en la totalidad del sistema, la exposición de todas las superficies húmedas, incluyendo el cuerpo de las válvulas de punto de uso y la completa eliminación del higienizante del sistema al completarse el tratamiento. Los métodos de validación para la detección y cuantificación de residuos del higienizante o los productos de su degradación objetables es tina parte esencial del programa de validación. La frecuencia de higienización debe estar avalada, si no disparada, por los resultados de1 seguimiento microbiano del sistema. Se deben emplea, las conclusiones obtenidas del análisis de tendencias de los datos microbiológicos como el mecanismo de alarma para el mantenimiento del sistema. Se debe establecer la frecuencia de higienización de tal maner a que el sistema opere en un estado de control microbiológico y no exceda en forma rutinaria los niveles de alerta (ver Niveles de Alerta y Acción y Especificaciones).
OPERACIÓN, MANTENIMIENTO Y CONTROL Se debe establecer un programa de mantenimiento preventivo que asegure que el sistema de agua permanece en un estado de control. El programa debe incluir: (1) procedimientos para operar el sistema; (2) programas de seguimiento de los atributos de calidad críticos y de las condiciones operativas que incluyan la calibración de instrumentos críticos; (3) un programa periódico de higienización; (4) el mantenimiento preventivo de los componentes; y (5) el control de cambios en el s istema mecánico y condiciones de funcionamiento.
Procedimientos Operativos.- Los procedimientos operativos del sistema de agua y la realización del mantenimiento de rutina y acciones correctivas deben estar por escrito; éstos además deben definir cuándo es necesaria una acción. Los procedimientos deben estar bien documentados, definiendo en detalle la función de cada tarea, asignando las personas responsables del cumplimiento del trabajo y describiendo cómo se debe realizar el trabajo. La efectividad de estos procedimientos debe evaluarse durante la validación del sistema de agua.
Programa de Seguimiento.- Los atributos clave de calidad y los parámetros operativos deben estar documentados y se debe realizar un seguimiento. El programa puede incluir una combinación de sensores o instrumentos automáticos en línea (por ejemplo, para COT, conductividad, dureza y cloro), documentación manual o automática de parámetros operativos (como por ejemplo, velocidades de flujo o caída de presión en el lecho de carbón, el filtr o o la unidad de 01) y pruebas de laboratorio (por ejemplo, recuentos microbianos totales). Se deben incluir la frecuencia de muestreo, el requisito para evaluar resultados de prueba y la necesidad de iniciación de medidas correctivas. Higienización-Según el diseño del sistema y las unidades de operación seleccionadas, puede requerirse una higienización periódica de rutina para el sistema en un estado de control microbiano. Las tecnologías de higienización se han descrito anteriormente.
Mantenimiento Preventivo.- Se debe desarrollar un programa de mantenimiento preventivo. El programa debe establecer el tipo de mantenimiento preventivo que se debe realizar, la frecuencia de tal trabajo de mantenimiento y cómo se debe documentar este trabajo.
Control de Cambios.- Se deben controlar la configuración mecánica y las condiciones operativas: Se deben evaluar las propuestas de cambios, considerando su impacto en el sistema total. Se debe determinar la necesidad de recalificar el sistema después de efectuados los cambios. Después de una decisión que modifique un sistema de agua, se deben revisar los planos, manuales y procedimientos afectados.
CONSIDERACIONES DE MUESTREO Se debe realizar un seguimiento a los sistemas de agua con la debida frecuencia para asegurar que el sistema está bajo control y que continúa produciendo agua de calidad aceptable. Se deben tomar muestras en sitios representativos dentro del sistema de procesamiento y distribución del agua. La frecuencia del muestreo se debe establecer basándose en los datos de validación del sistema y debe cubr ir las áreas crít icas incluyendo los sitios de las operaciones unitarias. El plan de muestreo debe tener en cuenta los atributos_ deseados del agua de la que se toma las muestras. Por ejemplo, los sistemas de Agua para Inyección pueden requerir una frecuencia de muestreo más r igurosa debido a que sus requisitos microbiológicos son más importantes. Los análisis de muestras de agua a menudo s irven para dos fines: realizar evaluaciones de control en proceso y evaluaciones de control de la ca lidad final. Los análisis de control en proceso por lo general se centran en los atributos del agua en el sistema. El control de calidad se ocupa principalmente de los atributos del agua suministrada por el sistema a sus distintos lugares de uso. Este último por lo general emplea algún tipo de dispositivo de transferencia, a menudo una manguera flexible, para unir el tramo entre la válvula de punto de uso del sistema de distribución y la ubicación real donde se usa el agua. El problema de la ubicación de la recolección de muestras y el procedimiento de muestreo a menudo se debate calurosamente debido al uso típicamente mezc lado de datos generados a partir de las muestras , tanto para el control en proceso como para el control de calidad. En estas situaciones de una única muestra y uso mezclado de datos, se debe usar el peor caso hipotético. En otras palabras, las muestras se deben recolectar de puntos de uso que usan los mismos dispositivos de suministro, como por ejemplo mangueras, y los mismos procedimientos, como por ejemplo descarga de salida o
manguera preliminar, tal y como son usados por la producción desde esos puntos de uso. Cuando no se pueden tomar muestras de los puntos de uso per se, como por ejemplo en el caso de conexiones de cañería rígida al equipo, se pueden usar puertos de muestreo especiales. En todos los casos la muestra debe representar de manera tan semejante como sea posible la calidad del agua usada en la producción. Si se emplea un filtro de punto de uso, es necesario realizar el muestreo antes y después del filtro dado que el filtro enmascarará el control microbiano logrado por los procedimientos operativos normales del sistema. Es necesario neutralizar las muestras que contienen agentes químicos higienizantes antes de su análisis microbiológico. Las muestras para análisis microbiológico deben analizarse de inmediato o refrigerarse adecuadamente para conservar los atributos microbianos originales hasta que se pueda comenzar el análisis. Las muestras tomadas del agua que fluye sólo indican la concentración de microorganismos del plancton (microorganismos que flotan libremente) presentes en el sistema. Los microorganismos de las biopeliculas (aquellos unidos a la superficie de los sistemas de agua), por lo general están presentes en mayor número y son la fuente de la población del plancton recuperada de las muestras únicas. Los microorganismos de la biopelícula representan una fuente continua de contaminación y son difíciles de muestrear y cuantificar directamente. Por consiguiente, la población del plancton se emplea generalmente como un indicador del nivel de contaminación del sistema y es la base para los Niveles de Alerta y Acción del sistema. La aparición persistente de altos niveles de plancton es generalmente una indicación del desarrollo avanzado de biopelícula que requiere un control correctivo. El control del sistema y la higienización son la clave para controlar la formación de la biopelícula y la consiguiente población del plancton. El muestreo para análisis químicos se realiza también con fines de control en proceso y de control de calidad. Sin embargo, a diferencia de los análisis microbiológicos, los análisis químicos pueden ser realizados y a menudo se los realiza usando instrumental en línea. Este tipo de prueba en línea tiene fines de control en proceso inequívocos porque no se realiza en el-'agua entregada por el sistema. Sin embargo, a diferencia de los atributos microbianos, las mangueras no degradan los atributos químicos significativamente. Por lo tanto, a través del análisis de verificación, es posible mostrar que los atributos químicos detectados por el instrumental en línea (análisis en proceso) son equivalentes a los detectados en los extremos de las mangueras de los puntos de uso (análisis de control de calidad). Esto nuevamente crea un caso de una sola muestra y un uso mezclado de datos. Es mucho mejor operar el instrumental de manera continua, generando grandes volúmenes de datos en proceso, pero usando solamente una muestra pequeña definida de esos datos para fines de Control de Calidad. Los ejemplos de enfoques aceptables incluyen usar los valores más altos para un período dado, el mayor promedio ponderado en el tiempo para un período dado (a partir de subperíodos fijos o rotativos) o valores a un momento prefijado del día. Cada enfoque tiene ventajas y desventajas con referencia a la complejidad del cálculo y su reflejo de calidad continua, de manera que el usuario debe decidir qué enfoque es el más adecuado o justificable.
CONSIDERACIONES QUÍMICAS Los atributos químicos del Agua Purificada y del Agua para Inyección fueron especificados mediante una serie de pruebas químicas para varios atributos específicos y no específicos con la intención de detectar la especie química indicativa de una purificación incompleta o inadecuada. A pesar de que estos métodos podrían haber sido considerados escasamente adecuados para controlar la calidad de estas a guas, sin embargo super aron la prueba de l tiempo. Esto se debe en parte a que la operación del sistema de agua estaba basada (y todavía lo está) en mediciones de conductividad en línea y en especificaciones que generalmente se piensa que imposibilitan la falla de estas prueba s arcaicas de atributos químicos. La USP dejó estas pruebas de atributos químicos reemplazándolas por tecnologías analíticas contemporáneas para las aguas a granel Agua Purificada y Agua para Inyección. La intención tire actualizar las tecnologías analíticas sin hacer más estrictos los requisitos de calidad. Las dos tecnologías analíticas contemporáneas usadas fueron el COT y la conductividad. La prueba de COT reemplazo la prueba de Sustancias oxidables que principalmente apuntaba a contaminantes orgánicos. Una prueba de Conductividad de múltiples etapas que detecta contaminantes iónicos (la mayoría inorgánicos) reemplazó, con la excepción de la prueba de Metales pesados, todas las pruebas químicas inorgánicas (es decir, Amoníaco, Calcio, Dióxido de carbono, Cloruro, Sulfato). Se consideró innecesario reemplazar el atributo de metales pesados porque (a) las especificaciones del agua fuente (que se encuentran en la NPDWR) para Metales pesados en forma individual eran más estrictas que el límite de detección aproximado de la prueba de Metales pesados para USP XXII Agua para Inyección y Agua Purificada (aproximadamente 0,1 ppm), (b) los materiales de construcción de los sistemas de agua contemporáneos no lixivian metales pesados contaminantes, y(c) los resultados de la prueba para este atributo han sido uniformemente negativos: no ha habido un caso confirmado de falla de una prueba individual (falla exclusiva de la prueba de Metales Pesados mientras los demás atributos pasaban las pruebas) desde que se han implementado las normas actuales de metales pesados en agua potable. Sin embargo, dado que la presencia de metales pesados en el Agua Purificada o el Agua para Inyección podría tener consecuencias directas, su ausencia debe estar documentada como mínimo durante la comisión y validación del nuevo sistema de agua o durante los registros de resultados de pruebas anteriores. Los Sólidos totales y el pH son las únicas prueba s que no e stán cubiertas por la prueba de conductividad. La prueba de Sólidos totales se consideró redundante porque las pruebas no selectivas de conductividad y COT podrían detectar la mayoría de las especies excepto sílice, que podría perma necer sin detectar en s u forma coloidal. El sílice coloidal e n el Agita Purificada y el Agua para Inyección se elimina con facilidad mediante la mayoría de las etapas de tratamiento previo del agua e incluso si está presente en el agua, no constituye un riesgo médico o funcional excepto en situaciones extremas e infrecuentes. En tales situaciones extremas, es probable que se detecten otros atributos extremos. Sin embar go, es responsabilidad ole¡ usuario garantizar la aptitud para su uso. Si el sílice es un componente signif icativo en el agua fuente y las operaciones unitaria s de purificación podr ían operarse o fallar y permitir selectivamente que se libere sílice en el agua terminada (en ausencia de contaminantes conjuntos detectables por conductividad), entonces se deberían usar las pruebas específicas para sílice o las del tipo de sólidos totales para supervisar y realizar un seguimiento de este problema poco común.
El atributo del pH finalmente se reconoció que era redundante para la prueba de conductividad (que incluía el pH como un aspecto de la prueba y especificación); por lo tanto se dejó de usar el pH como una prueba de atributo separada. La justificación usada por la USP para establecer su especificación de conductividad tomó en cuenta la conductividad contribuida por los dos atributos anteriores de menor conductividad de Cloruro y Amoniaco, por lo tanto imposibilitando su falla si estas pruebas de química húmeda se hubieran realizado. En esencia, las especificaciones de conductividad de la Etapa 3 se establecieron a partir de la suma de las conductividades de las concentraciones límite de los iones cloruro (desde un pH de 5,0 a 6,2), y los ione s amoníaco (desde un pH de 6,3 a 7,0), más la inevitable contribución de otros iones que contribuyen conductividad provenientes del agua (H* y OH-), COZ atmosférico disuelto (como HCO, ), y una cantidad para proporcionar equilibrio eléctrico de Ni' o Cl-, dependiendo del desequilibrio iónico inducido por el pH (ver la Tabla 1). La especificación de conductividad de la Etapa 2 es el valor menor de esta tabla, 2,1 µS/cm. Las especificaciones de la Etapa 1, diseñadas principalmente para mediciones en línea, se derivaron esencialmente sumando los valores menores de las columnas de los iones contribuyentes para cada tabla de una serie de tablas similares a la Tabla 1, creada para cada incremento de 5° entre 0° y 100°. A fines ilustrativos, los valores en itálicas en la Tabla 1, la tabla de datos de conductividad para 25°, se sumaron para dar un valor conservador de 1,3 µS/cm, la especificación de la Etapa 1 para una muestra de agua no equilibrada con la atmósfera y no compensada con la temperatura que realmente tuvo una temperatura medida de 25° a 29°. Cada tabla de incremento de 5°se trató de manera similar para proporcionar los valores individuales enumerados en la tabla de las especificaciones de la Etapa 1. Tal como se indicó anteriormente, este cambio radical al usar un atributo de conductividad así como la inclusión del COT permitieron las mediciones en línea. Este fue un cambio filosófico importante y permitió que la industria realizara importantes ahorros. Las pruebas de conductividad y de COT también se pueden realizar "fiera de línea" en los laboratorios usando muestras recolectadas, aunque la recolección de muestras tiende a introducir la posibilidad de contaminación adventicia que puede ocasionar lecturas altas falsas. Sin embargo, la recolección de datos en línea no está exenta de riesgos. Las lecturas continuas tienden a crear cantidades voluminosas de datos en donde antes sólo estaba disponible un solo punto de dato. Tal como se indica en Consideraciones relativas al Muestreo, los datos continuos en proceso son excelentes para entender cómo se desempeña un sistema de agua durante la totalidad de sus variados usos y ocasiones de mantenimiento en tiempo real, pero son demasiados datos para fines de control de calidad. Por lo tanto, se puede usar una fracción justificable o un promedio de datos que siga siendo representativo de la calidad de agua gen eral que se usa. Las aguas envasadas presentan un dilema particular con respecto a los atributos de conductividad y COT. El envase en sí es la fuente de sustancias químicas (inorgánicas y orgánicas) que lixivian a lo largo del tiempo en el agua y que se pueden detectar con facilida d. La ironía del lixiviado orgánico del envasado de plástico es que cuando la prueba de Sustancias oxidables era la única prueba de "contaminante orgánico" tanto para aguas a granel como para aguas envasadas, la falta de sensibilidad de esa prueba para aquellas sustancias orgánicas lixiviables presentaba su presencia en el agua envasada en concentraciones altas (varias veces la especificación de COT para agua a granel)
