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monitorear estos componentes en el Agua para Hemodia´lisis ´lisis que que se produ produce ce confo conforme rme a los proced procedimi imient entos os operat operativo ivoss esta´ndares ´ndar es establecidos. establec idos. Los niveles ni veles ma´ximos ´ximo s de aceptacio aceptac io´ n de estos elementos y compuestos se indican en la Tabla 1. (2) (2) Al meno menoss una una vez vez al an ˜o, ˜ o, se debe debe real realiz izar ar una una exte extens nsaa validacio validacio ´n ´n del sistema sistema de producci produccio o´n ´n de Agua para HemoHemodia´lisis, ´lisis, para asegurar que el equipo equipo de tratamiento tratamiento del agua esta´ funcionando funcionando adecuadamente. Los niveles ma´ximos ´ximos de aceptacio´ n de elementos y compuestos se indican en la Tabla 1. 1. Realizar las pruebas de rutina de acuerdo a lo que se indica en la monografı´a. ´a.
Tabla Tabla 1. Niveles Ma´ ximos Permitidos de Sustancias Quı´micas ´micas en Agua para Hemodia´ lisis (agua usada para preparar soluciones de dia´ lisis y concentrados a partir de polvos en una instalacio´ n de dia´ lisis y para reprocesar dializadores para usos mu´ ltiples)*
Concentr Conc entraci acio o´ n Ma M a´xima ´x ima de Elementos o Compuestos Calcio Magnesio Potasio Sodio Antimonio Arse´ nico Bario Berilio Cadmio Cromo Plomo Mercurio Selenio Plata Aluminio Cloraminas Cloro libre Cobre Fluoruro Nitratos (como N) Sulfato Talio Cinc
(mg/L) 2 (0,1 mEq/L) 4 (0,3 mEq/L) 8 (0,2 mEq/L) 70 (3,0 mEq/L) 0,006 0,005 0,10 0,0004 0,001 0,014 0,005 0,0002 0,09 0,005 0,01 0,10 0,50 0,10 0,20 2,00 100,00 0,002 0,10
*
Reprodu Reproducido cido con autorizac autorizacio io´n ´ n de ANSI/AA ANSI/AAMI MI RD62: RD62: 2001, 2001, Water treatment treatment equipment equipment for hemodialy hemodialysis sis applicatio applications, ns, copyright copyright Associati Association on for the Advancement of Medical Instrumentation, Arlington, VA.
Los lı´mites ´mites quı´micos ´ micos que se incluyen en la Tabla 1 han sido reconocidos por las agencias del gobierno federal como normas para Agua para Hemodia´lisis. ´li sis. El me´dico ´dic o a cargo car go o el administrador administrad or de las la s instalaciones designado debe establecer por escrito procedimientos operativos esta´ndares ´nda res para pa ra el e l ana´lisis ´li sis del de l agua. a gua. La decisio´ n sobre la frecuencia frecuenci a de los ana´lisis ´li sis se debe tomar t omar basa´ndose ´ndos e en el ana´lisis ´li sis de datos histo hist o´ ricos, la calidad de la fuente fue nte de agua agu a segu´ n informes de la instalacio´ n municipal de tratamiento del agua o la agencia de salud pu ´ blica del a´rea, ´rea, etc. Se deben mantener registros para documentar los niveles y cualquier accio´ n necesaria tomada. Los ana a na´ lisis lisi s quı´micos ´micos de los componentes del agua enumerados se deben llevar a cabo utilizando los me´todos ´todos indicados en Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater Wastewater,, 19th Edition, 1 de la American American Public Public Health Association Association aquellos aquellos indicados indicados en Methods for the Determ ination of Metals in Environment al Samples, 2 de la Agencia de Proteccio´ n Ambiental de los EE.UU. o me´todos ´todos equivalen equivalentes tes segu ´ n se describen describen en ANSI/AAMI ANSI/AAMI RD 62: 2001 2001..
1
American Public Health Association, Washington, DC 20005. Publicacio ´ n de la Agencia de Proteccio ´ n Ambiental de los EE.UU. EPAEPA600-R-94-111, Cincinnati, OH.
2
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´ GICAS CONSIDERACIONES MICROBIOLO La monogr monografı afı´a ´a Agua para Hemodia ´lisis ´ lisis incluye incluye lı´mites ´mites micro microbia biano noss de 100 100 ufc ufc por mL y lı´mite ´ mitess de endoto endotoxin xinas as de 2 Unidades USP de Endotoxinas por mL. Los medios de cultivo deben ser Medio Agar con Digerido de Caseı´na–Soja ´na–Soja o equivalente y las colonias se deben contar despue´s ´s de la incubacio ´ n a un intervalo de temperatu temperatura ra entre 308 308 y 358 358, duran durante te no menos menos de 48 horas. horas. El mues muestr treo eo del del agua agua se debe debe real realiz izar ar al final final de la casc cascad adaa de purificacio ´ n del agua en el punto en el que el agua ingresa al equipo de dia´lisis. Las muestras deben ser evaluadas dentro de un plazo de 30 minutos de su recoleccio´ n, o se deben refrigerar inmediatamente para evaluarlas luego dentro de las 24 horas de su recoleccio´ n. La cuantifica cuantificacio cio ´ n de endotoxi endotoxinas nas bacterian bacterianas as se realiza realiza utilizand utilizando o el me´todo ´todo de coagulacio coa gulacio´ n de Lisado de Amebocitos de Limulus (LAL) o cualqu cualquier ier otra prueb pruebaa LAL que se encuen encuentre tre en el capı capı´tulo ´tulo de pruebas generales Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i de USP. Debido al tiempo de incubacio´ n necesario para obtener resultados microb microbiol iolo o´gicos ´ gicos definiti definitivos vos,, los sistemas sistemas de agua agua se deben deben monitorear monitorear microbiolo microbiolo ´gicamente ´gicamente para confirmar confirmar que continu continu´ an produciendo produciendo agua de calidad aceptable. Por lo tanto es necesario establec establecer er los niveles niveles de ‘‘Alerta’ ‘Alerta’’’ e ‘‘Interv ‘Intervenc encio io´n’’ ´ n’’ para para la supervisio ´ n y el control del sistema. Un Nivel de Alerta constituye una advertencia advertencia y no requiere requiere una accio´n correctiv correctiva. a. Un Nivel Nivel de Intervencio ´ n indica una desviacio´ n de las condiciones de funcionamiento normales y requiere que se tome una accio´ n correctiva para llevar llevar el proceso proceso nuevament nuevamentee al intervalo intervalo de operacio operacio ´ n normal. normal. Superar Superar un Nivel Nivel de Alerta Alerta o de Intervenc Intervencio io´ n no implica que la cali calida dad d del del agua agua se haya haya vist visto o comp compro rome meti tida da.. El Nive Nivell de Intervencio ´ n recomendado para un recuento total de microorganismicroorganismos viables en el agua producto es de 50 ufc por mL, y el Nivel de Alerta Alerta recom recomend endado ado para para endoto endotoxin xinas as bacter bacterian ianas as es de 0,5 Unidades USP de Endotoxinas Endotoxinas por mL (ver tambie´n Consideraciones Microbiolo´ gicas en Agua para par a Uso Farmace´utico ´ut ico h1231 i).
h1231i AGUA PARA USO ´ UTICO FARMACE ´N INTRODUCCIO El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente disolvente en el procesamie procesamiento, nto, formulacio formulacio ´ n y fabricacio fabricacio ´ n de productos farmace´uticos, ´uticos, ingredientes farmace´uticos ´uticos activos (API, por sus siglas en ingle´s) y productos intermedios , artı´culos artı´culos farmacopeicos y reactivos analı´ticos. ´ticos. Este capı´tulo ´tulo ofrece informacio´ n adicional sobre el agua, atributos de calidad no incluidos en las monografı´as ´as de agua, las te´cnicas ´cnicas de procesamiento que se pueden usar para mejorar la calidad del agua y una descripcio´ n de las normas de calida calidad d mı´nim ´ nimas as que que se debe deben n tene tenerr en cuen cuenta ta a la hora hora de seleccionar una fuente de agua. Este capı´tulo ´tulo de informac io´ n no pretende reemplaza r eemplazarr la normativa normati va o las guı´as ´as que existen en la actualidad para tratar temas relativos a las Buenas Buenas Pra´cticas ´cticas de Fabricacio Fabricacio ´n ´n en los Estados Estados Unidos Unidos e Internacionales (ICH u OMS), las guı´as ´as de ingenierı´a ´a u otras guı´as ´as para el agua de instituciones reglamentadoras reglamentadoras (FDA, EPA EPA u OMS). El contenido de este capı´tulo ´tulo ayudara´ a los usuarios a entender entende r mejor las cuestiones relativas al agua para uso farmace´utico ´utico y algunos de los problemas proble mas microbiolo micr obiolo´ gicos y quı´micos ´micos exclusivos del agua. Este capı´tulo ´tulo no es un documento exhaustivo sobre los distinto tipos de agua para uso farmace f armace´utico. ´utic o. Contiene puntos con informacio´ n ba´sica ´s ica a consid considerar erar,, cuando cuando sea apropi apropiado ado,, para para el procesa procesamie miento nto,, conser conservac vacio io´n ´ n y uso uso del agua. agua. Es respon responsab sabili ilidad dad del usuari usuario o garantiza garantizarr que el agua para uso farmace farmace´utico ´utico y su produccio produccio ´n ´n cump cumpla lan n con con las las norm normas as y guı guı´as ´ as guber gubernam nament entales ales y con las especificaciones farmacopeicas para los tipos de agua usada en los artı´culos ´culos farmacopeicos. farmacopeicos. El cont contro roll de la pure pureza za quı quı´mic ´ micaa de esto estoss tipo tiposs de agua agua es importante y constituye el principal propo´ sito de las monografı´as ´as de este este comp compen endi dio. o. A dife difere renc ncia ia de otro otross artı artı´culos ´ culos oficial oficiales, es, las monografı´as de agua agua a gran granel el ( Agua Purificada y Agua para para
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Inyeccio´ n) tambie tambi e´n ´n establecen establec en lı´mites ´mites con respecto a la manera en la que se puede producir el artı´culo ´culo debido a que se considera que la naturalez naturalezaa y la robuste robustezz del proceso proceso de purifica purificacio cio ´n ´ n esta´n ´n directamen directamente te relacionad relacionadas as con la pureza pureza resultant resultante. e. Los atributos atributos quı´micos ´micos que se consignan en estas monografı´as monografı´as deberı´an ´an considerarse como un conjunto conjunto de especificac especificaciones iones mı´nimas. ´nimas. Pueden Pueden ser necesarias especificaciones ma´s ´s estrictas para algunas aplicaciones a fin de garantizar garantizar la aptitud aptitud para usos usos especı especı´ficos. ´ficos. La informacio´ n ba´sica ´sica sobre las aplicaciones adecuadas de estos tipos de agua se encuentra encuentra en las monogra monografı fı´as ´as correspondi correspondientes entes y se explica explica con mayor detalle en este capı´tulo. ´tulo. El control de calidad microbiolo ´ gico del agua es muy importante para muchos de sus usos. Todas Todas las monografı´as ´ as de form formas as envasadas envasadas de agua requieren requieren la condicio condicio ´n ´n de esterilida esterilidad d debido debido a que los usos previstos hacen de este requisito un atributo importante por motivos de salud y seguridad. La USP ha determinado que no es apropiado establecer una especificacio´ n microbiana en las monografı´as ´as para el agua a granel y tal especificacio´ n no se ha incluido en las monografı´as ´as de estos tipos de agua. Estas aguas se pueden usar en diversas aplicaciones, algunas de las cuales requieren un control microbiolo´ gico extremo ext remo y algunas a lgunas otras otr as ningu´ n control de este tipo. Las especificac especificaciones iones microbio microbiolo lo´gicas ´gicas necesarias necesarias para un agua a granel determinada dependera´n ´n de su uso. Establecer una u´ nica especificacio´ n para este atributo tan difı´cil ´cil de controlar constituirı´a ´a para algunos usuarios una carga innecesa ria con pruebas y especificaci especificaciones ones irrelevan irrelevantes. tes. Sin embargo embargo,, algunas algunas aplicacion aplicaciones es pueden requerir un control microbiano incluso ma´s ´s cuidadoso para evitar la proliferacio ´ n de los microorganismos presentes en el agua durante la purificacio´ n, el almacenamiento y la distribucio ´ n de esta sustancia. sustanci a. Una especificacio especific acio´ n microbiana microbi ana tambie ta mbie´n serı´a ´a inapropiada si se refiriera a la naturaleza de ‘‘servicio’’ o suministro continuo de esta materia materia prima. prima. Las especificac especificacione ioness microbian microbianas as se evalu ´ an tı´pica ´ picamen mente te median mediante te me´todos ´ todos de prueba prueba que que necesi necesitan tan como como mı´nimo ´ nimo de 48 a 72 horas horas para para genera generarr result resultado ados. s. Dado Dado que que las aguas para uso farmace farmace´utico ´utico generalme generalmente nte se producen producen mediante mediante procesos continuos y se usan ra´pidamente despue´s ´s de su generacio´ n en productos y procesos de fabricacio´ n, es probable que el agua se haya usado antes de que los resultados definitivos de las pruebas este´n ´n disponibles. La falta de cumplimiento con las especificaciones farmacopeicas requerirı´a ´a investigar el impacto y tomar una decisio´ n resp respec ecto to de si se debe deben n acep acepta tarr o rech rechaz azar ar todo todoss los los lote lotess de productos desde que se obtuvo el resultado aceptable anterior en la prueba de la muestra hasta el siguiente resultado aceptable en la prueba de la muestr a. Los problem as te´cn icos y logı´sticos ´sticos ocasio ocasionad nados os por por un retras retraso o en el result resultado ado de tales tales ana´lisis ´ lisis no eliminan eliminan la necesidad necesidad que tiene el usuario usuario de que se establezcan establezcan especificaciones microbianas. Por lo tanto, tales sistemas de agua necesitan necesitan una operacio operacio ´n ´n y un mantenim mantenimiento iento controlad controlados, os, lo que requiere que el sistema sea validado para garantizar una estabilidad operat operativa iva y que se realic realicee un seguim seguimien iento to cuanti cuantitat tativo ivo de sus sus atributos microbianos compara´ndolos ´ndolos con niveles establecidos de alerta y de accio´ n que proporcionarı´an ´an una indicacio indicaci o´ n temprana tempra na del contr control ol del del sistem sistema. a. En este este capı cap´tulo ı´ tulo se inclu incluyen yen los temas temas relacionad relacionados os a la validacio validacio ´n ´n del sistema sistema de agua y los niveles de alerta y accio´ n.
CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DE ´N ALIMENTACIO Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad microbiolo´ gica y quı´mica ´mica mı´nimas, ´nimas, el agua usada en la produccio ´n de fa´rmacos ´rmacos o la que se usa como fuente fuente de alimentac alimentacio io´ n para la preparacio ´ n de distintos tipos de aguas purificadas debe cumplir los requisitos de las Reglamentaciones Reglamentaciones Ba´sicas ´sicas Nacionales relativas al Agua Potable (NPDWR, por sus siglas en ingle´s) ´s) (40 CFR 141) de la Direccio´ n de Proteccio´ n Ambiental de los EE.UU. (EPA, (EPA, por sus siglas en ingle´s) ´s) o la normativa para el agua potable de la Unio´ n Europea o Japo´ n o las guı´as ´as para el agua potable de la OMS. Los lı´mite ´ mitess respe respecto cto a los tipos tipos y cantid cantidade adess de determ determina inado doss contamina contaminantes ntes orga orga´nicos ´nicos e inorga inorga´nicos ´nicos garantizan garantizan que el agua contendra´ tan solo cantidades pequen˜ as y seguras de las especies quı´micas ´micas potencialmente objetables. Por lo tanto los sistemas para el tratamiento previo del agua so´ lo debera´n ´n eliminar pequen ˜ as cantida cantidades des de estas estas sustan sustancias cias quı´micas ´ micas difı dif´ciles ´ı ciles de eliminar eliminar.. Asimismo, el control de los contaminantes quı´micos quı´micos objetables en
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la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidad de realizar pruebas especı´ficas ´ficas para detectar algunos algunos de ellos (por ejemplo, ejemplo, trihalom trihalometano etanoss y metales metales pesados) pesados) despue´s ´s de que el agua haya pasado etapas posteriores de purificacio ´ n. Los requisito requisitoss microbio microbiolo lo´gicos ´gicos del agua potable potable aseguran aseguran la ausencia de coliformes, que si se determina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otros microorganismos microorganismos y virus potencialmente pato´ genos de origen fecal. El cumplimiento con estos estos requisito requisitoss microbio microbiolo lo´gicos ´gicos no descarta descarta la presencia presencia de otros microorganismos, que podrı´an podrı´an considerarse indeseables si se encontraran en el fa´rmaco ´rmaco o producto formulado. Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales a cargo del Agua agregan desinfectantes al agua potable. Se han usado durante durante muchas muchas de´cadas ´cadas sustancia sustanciass que contienen contienen cloro cloro y otros otros oxidantes con este fin y generalmente se ha considerado que son relativamente inocuas para los seres humanos. Sin embargo, estos oxidantes pueden interactuar con las materias orga´nicas que existen naturalmente para producir productos derivados de la desinfeccio ´n (DBP por sus siglas en ingle´s) tal como los trihalometanos (THM, que incluyen el cloroformo, el bromodiclorometano y el dibromocloromet clorometano) ano) y los a´cidos ´cidos haloace haloace´ticos ´ticos (HAA, por sus siglas siglas en ingle´s, que incluyen el a´cido ´ci do dicloroace´tico ´tic o y el e l a´cido ´c ido tricloroacetricloroa cetico). Los niveles de DBP producidos varı´an varı´an con el nivel y el tipo de desinfectante usado y con los niveles y tipos de materiales orga´nicos ´nicos que se encuentran en el agua, que pueden variar estacionalmente. Debido a que los niveles altos de DBP en el agua potable se consideran un riesgo para la salud, los Reglamentos para el Agua Potable Potable ordenan ordenan su control control hasta hasta niveles niveles generalmen generalmente te aceptados aceptados como no peligrosos. Sin embargo, dependiendo de las operaciones unitarias empleadas para una purificacio ´ n posterior del agua, una pequen ˜a ˜a fraccio ´ n de los DBP del agua inicial puede trasladarse al agua terminada. Por lo tanto, es de considerable importancia obtener niveles mı´nimos ´nimos de DBP en el agua inicial, mientras se logra una desinfeccio desinfecc io´ n efectiva. efecti va. Los Los nivele niveless de DBP en el agua agua potab potable le se puede pueden n reduci reducirr al mı´nimo ´nimo usando desinfectantes tales como el ozono, las cloraminas o el dio´ xido de cloro. Al igual que el cloro, las propiedades oxidantes de estos reactivos reactivos son suficiente suficientess para dan ˜ar ˜ar algunas algunas unidades unidades de tratamiento previo y se deben eliminar en las etapas iniciales del proceso de tratamiento previo. La eliminacio´ n completa de alguno de estos estos desinf desinfect ectante antess puede puede ser proble problema ma´tica. ´ tica. Por ejemplo ejemplo,, las cloram cloramina inass se puede pueden n degrad degradar ar libera liberando ndo amonı amonı´aco ´ aco duran durante te el proceso de desinfeccio ´ n o durante la eliminacio´ n en el tratamiento previo, el que a su vez se puede trasladar al agua terminada. Las operacion operaciones es unitarias unitarias de tratamien tratamiento to previo previo se deben deben disen ˜ar ˜ar y realizar de modo que eliminen adecuadamente el desinfectante, los DBP DBP del agua agua potab potable le y los produ producto ctoss de degrad degradaci acio o´n ´ n del desinfectante que sean objetables. Se puede ocasionar un problema muy grave si las operaciones unitarias disen˜ adas para eliminar cloro se enfren enfrentar taran, an, sin previo previo aviso, aviso, con agua agua potab potable le conten contenien iendo do cloramin cloraminaa provenie proveniente nte de una municipali municipalidad dad a la que se le haya ordenado que dej e de usar la desinfeccio de sinfeccio´ n con cloro para c umplir con las especificaciones relativas a THM para el agua potable de la EPA, que son cada vez ma´s estrictas. El proceso de descloracio ´ n puede eliminar de forma incompleta la cloramina, lo que podrı´a podrı´a perjudicar irreparablemente las operaciones unitarias siguientes en el proceso, y adema´s, ´s, el amonı´aco ´ aco que se libera libera duran durante te este este proce proceso so podrı podrı´a ´a traspasar traspasar el tratamien tratamiento to previo previo y aparecer aparecer en el agua terminada, terminada, evitando que e´sta ´sta cumpla con las especificaciones de conductividad conductividad farmacop farmacopeica eicas. s. El proceso proceso de purificac purificacio io´n ´ n se debe debe evaluar evaluar nuevamente si se cambia el desinfectante del agua, enfatizando la necesidad necesidad de una buena relacio relacio´n ´n de trabajo trabajo entre entre el fabricant fabricantee de agua para uso farmace´utico ´utico y el proveedor de agua potable.
TIPOS DE AGUA Se usan muchos grados distintos de agua para fines farmace´uticos. ´uticos. Varios se describen en monografı´as ´as de la USP que USP que especifican usos, me´todos ´todos de preparacio ´ n aceptables y atributos de calidad. Estas aguas se pueden dividir en dos tipos generales: las aguas a granel, que se producen tı´picamente ´picamente en el lugar en el que se usan y las aguas envasadas, que se producen, envasan y esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida u´ til envasada. Hay varios
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tipos especializados de aguas envasadas, que difieren en sus aplicaciones designadas, limitaciones de envasado y otros atributos de calidad. Tambie´n hay otros tipos de aguas que no cuentan con monografı´as. Estas son todas aguas a granel, con nombres que se proporcionan con fines descriptivos exclusivamente. Muchas de estas aguas se usan en me´todos analı´ticos especı´ ficos. El texto asociado puede no especificar ni implicar determinados atributos de calidad o modos de preparacio´n. Es posible que estas aguas sin monografı´as no cumplan necesariamente en forma estricta con los modos de preparacio ´ n o atributos indicados o implı´citos. Las aguas que se producen por otros medios o se controlan mediante otros atributos de prueba tambie´n pueden satisfacer los requisitos de los usos previstos para estas aguas. Es responsabilidad del usuario garantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan tal cual como se indica, sean adecuadas para su uso previsto. Siempre que se utilice el te´rmino ‘‘agua’’ en esta farmacopea sin otros adjetivos o cla´usulas descriptivas, la intencio ´ n es que se utilice agua que no tenga una pureza inferior a la del Agua Purificada. A continuacio ´ n se ofrece una breve descripcio´n de diversos tipos de aguas para uso farmace´utico y sus atributos o usos significativos. La Figura 1 tambie´n puede ser u´til para entender algunos de los distintos tipos de aguas.
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Vapor y Aguas a Granel con Monografı´a Las siguientes aguas se producen tı´ picamente en grandes volu ´ menes mediante un sistema de agua de operacioens unitarias mu´ltiples y se distribuye mediante un sistema de can˜erı´as para su uso en el mismo lugar. Estas aguas farmace´uticas en particular deben cumplir con los atributos de calidad que se especifican en las monografı´as relacionadas. Agua Purificada— El agua purificada (ver monografı´a USP ) se emplea como excipiente en la produccio ´ n de preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones farmace´uticas, tal como la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. A menos que se especifique algo diferente, el Agua Purificada tambie´n se debe usar para todas las pruebas y valoraciones en las que se indique agua (ver Advertencias y Requisitos Generales). Tambie´n se hace referencia al Agua Purificada en toda la USP–NF . Independientemente de la tipografı´a y el uso de mayu ´ sculas que se utilice para escribir su nombre, se pretende un agua que cumpla con los requisitos de la monografı´a de Agua Purificada. El Agua Purificada debe cumplir con los requisitos de pureza quı´mica orga´nica e io´nica y se debe proteger de la contaminacio ´ n microbiana. La calidad mı´nima de la fuente de alimentacio´n de agua para la produccio ´ n de Agua Purificada es la del Agua Potable. Esta agua de alimentacio ´n puede purificarse usando operaciones unitarias que incluyen la desionizacio ´ n, la destilacio ´ n, el intercambio io´nico, la o´smosis inversa, la filtracio´n u otros procedimientos de purificacio ´n adecuados. Los sistemas de agua purificada se deben validar para
Figura 1. Agua para usos farmace´uticos.
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producir y distribuir agua de calidad microbiolo ´ gica y quı´mica aceptable de manera confiable y regular. Los sistemas de agua purific ada que funciona n bajo condici ones ambien tales , son susceptibles a la formacio ´n de biopelı´culas de microorganismos, difı´ciles de erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas o microorganismos viables en el agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren una frecuente higienizacio ´n y seguimiento microbiolo´gico para asegurar una apropiada calidad microbiolo ´ gica del agua en los puntos de uso. La monografı´a de Agua Purificada tambie´n permite el envasado a granel para uso comercial en otros lugares. En estos casos, las especificaciones son las requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Este´ril , con excepcio´n de los requisitos de Esterilidad y Etiquetado. Existe la probabilidad de que se produzca contaminacio´n microbiana y otros cambios de calidad de esta agua no este´ril envasada a granel. Por lo tanto, esta forma de Agua Purificada debe prepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimiento microbiano o que simplemente se utilice de manera oportuna antes de que la proliferacio ´n microbiana la torne no apta para el uso previsto. Tambie´n dependiendo del material que se utilice para el envasado, podrı´ a haber compuestos extraı´bles que se lixiviara´n desde el envase al agua. Aunque este artı´culo podrı´a cumplir con los atributos quı´micos requeridos, tales sustancias extraı´bles podrı´an hacer que la eleccio´n de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artı´culo envasado cuando se usa para fabricacio´n o aplicaciones clı´nicas o analı´ticas en las que se indica la forma de agua pura a granel. Agua para Inyeccio´n— El Agua para Inyeccio´n (ver monografı´a de la USP ) se emplea como excipiente en la produccio´n de preparaciones parenterales y en otras preparaciones donde se debe controlar el contenido de endotoxinas, ası´ como en otras aplicaciones farmace´uticas, tal como para la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral. La calidad mı´nima del agua de alimentacio´n para la generacio´ n de Agua para Inyeccio´n es la del Agua Potable, segu´n la definen la EPA de los EE.UU., la Unio ´ n Europea, Japo´n, o la OMS. Esta agua de alimentacio´n puede someterse a tratamiento previo para hacerla adecuada para su posterior destilacio ´n (o cualquier otro proceso validado que se emplee conforme a la monografı´ a). El agua terminada debe cumplir con todos los requisitos quı´micos para el Agua Purificada ası´ como con una especificacio´n adicional de endotoxinas bacterianas. Dado que las endotoxinas son producidas por tipos de microorganismos proclives a habitar en el agua, los equipos y procedimientos usados por el sistema para purificar, almacenar y distribuir el Agua para Inyeccio´n deben estar disen˜ados para reducir al mı´nimo o evitar la contaminacio ´n microbiana ası´ como para eliminar las endotoxinas que ingresan desde el agua inicial. Los sistemas de Agua para Inyeccio´n se deben validar para producir y distribuir esta calidad de agua de manera confiable y regular. La monografı´ a del Agua para Inyeccio´n tambie´n permite su envasado a granel para uso comercial. Las especificaciones requeridas incluyen la prueba de Endotoxinas bacterianas, y las requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Este´ril , con excepcio´n de los requisitos de Etiquetado. Se requiere que el Agua para Inyeccio´n envasada a granel sea este´ril, eliminando ası´ los cambios de calidad por contaminacio ´ n microbiana. Sin embargo, las sustancias extraı´bles de los envases pueden hacer que la eleccio´n de esta agua fuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artı´culo envasado cuando se usa en la fabricacio´n o en aplicaciones clı´nicas o analı´ticas en las que se indica la forma ma´s pura de agua a granel. Agua para Hemodia´lisis— El Agua para Hemodia´lisis (ver la monografı´a de la USP ) se usa en hemodia´lisis, principalmente para la dilucio ´ n de soluciones concentradas de hemodia´lisis. Se produce en el mismo lugar donde se usa, a partir de Agua Potable de la EPA adicionalmente purificada para reducir los componentes quı´micos y microbiolo´gicos. Se puede envasar y almacenar en envases no reactivos que imposibiliten el ingreso de bacterias. El te´rmino ‘‘envases no reactivos’’ implica que el envase, en especial las superficies que esta´n en contacto con el agua, no sufren modificacio´n alguna por el agua, como por ejemplo la lixiviacio´n de compuestos relacionados con el envase o la reaccio´n quı´mica o corrosio ´n ocasionada por el agua. El agua no contiene ningu ´ n agente antimicrobiano agregado y no esta´ destinada para inyeccio ´ n. Sus
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atributos incluyen especificaciones referentes a Conductividad del agua, Carbono orga ´ nico total (o sustancias oxidables), Lı´mites microbianos y Endotoxinas bacterianas. Los atributos de conductividad del agua y carbono orga´nico total son ide´nticos a los establecidos para el Agua Purificada y el Agua para Inyeccio´n; sin embargo, en vez del carbono orga´nico total, se puede medir alternativamente el contenido orga ´nico mediante la prueba de Sustancias oxidables. El atributo de Lı´mites microbianos es exclusivo para este tipo de agua entre las monografı´as de agua ‘‘a granel’’ pero se justifica por la aplicacio´n especı´fica de esta agua cuyos requisitos relativos al contenido microbiano se relacionan con la seguridad para este uso. El atributo de Endotoxinas bacterianas se establece igualmente a un nivel que se relaciona con la seguridad para este uso. Vapor Puro— El Vapor Puro se destina a la esterilizacio´n por vapor de equipos y cargas porosas y en otros procesos tal como por ejemplo la limpieza, donde el condensado entrarı´ a en contacto directo con los artı´culos oficiales, los envases para estos artı´culos, las superficies del proceso que a su vez estarı´an en contacto con estos artı´culos o materiales que se usan para analizar tales artı´culos. El Vapor Puro se puede usar para la humidificacio´n del aire en a´reas de fabricacio ´n controladas en las que los artı´ culos oficiales o las superficies de contacto con el artı´culo esta´n expuestas al aire acondicionado resultante. La intencio´n principal al usar esta calidad de vapor es asegurar que los artı´culos oficiales o las superficies en contacto con los artı´ culos no se contaminen con los residuos contenidos en el vapor. El Vapor Puro se prepara a partir de agua de alimentacio´n previamente tratada en forma adecuada, de manera ana´loga al tratamiento previo que se usa para el Agua Purificada o el Agua para Inyeccio´n, se vaporiza con una eliminacio ´n de niebla adecuada y se distribuye a presio´n. Las fuentes de contaminantes indeseables en el Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua de alimentacio´n arrastradas desde la fuente, aditivos anticorrosio ´ n del vapor, o partı´culas provenientes del sistema de produccio ´n y distribucio ´ n del vapor en sı´ ; por lo tanto, los atributos de la monografı´a debieran excluir la mayorı´a de los contaminantes que pudieran surgir de estas fuentes. Estos atributos de pureza se miden en el condensado del artı´culo ma´s que en el artı´culo en sı´. Esto, por supuesto, confiere una gran importancia a la limpieza del proceso de generacio ´ n y recoleccio ´n del condensado de Vapor Puro ya que este proceso no debe afectar la calidad del lı´quido condensado resultante. Otros atributos del vapor que no se detallan en la monografı´a, en particular la presencia de gases no condensables, incluso en cantidades pequen˜as, o la existencia de un estado seco o sobrecalentado, tambie´n pueden ser importantes para aplicaciones como por ejemplo, la esterilizacio´n. La gran liberacio´ n de energı´a (calor latente de condensacio´n) a medida que el agua cambia del estado gaseoso al lı´quido es la clave de la eficacia de la esterilizacio´n por vapor, y en general, la clave de su eficiencia como agente de transferencia de calor. Si no se permite el cambio de estado (condensacio ´ n) porque el vapor esta´ extremadamente caliente y persiste en estado seco o sobrecalentado, entonces su utilidad se pondrı´a seriamente en peligro. Los gases no condensables en el vapor tienden a estratificarse o acumularse en determinadas a´reas de la ca´mara de esterilizacio´n o en su carga. Debido a esto, algunas superficies estarı´an parcialmente aisladas del feno ´meno de condensacio ´ n de vapor, impidiendo que reciban toda la energı´ a de las condiciones de esterilizacio´n. Por lo tanto, el control de estos tipos de atributos del vapor, adema´s de su pureza quı´mica, tambie´n puede ser importante para determinadas aplicaciones del Vapor Puro. Sin embargo, atributos adicionales no se mencionan en la monografı´a del Vapor Puro porque dependen del uso especı´fico. El vapor de planta, cuya calidad es inferior al vapor puro, se puede usar para la esterilizacio´n por vapor de cargas no porosas, la limpieza general y la esterilizacio´n de equipos que no esta´n en contacto con los equipos y materiales analı´ticos, la humidificacio ´ n del aire en a´reas que no sean las de produccio´n, cuando se usa sin contacto con el producto como medio de intercambio de calor y en todas las aplicaciones compatibles relacionadas con la fabricacio´n a granel de sustancias quı´micas farmace´uticas e ingredientes activos farmace´uticos.
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Aguas Envasadas con Monografı´a Las siguientes aguas con monografı´a son formas envasadas de Agua Purificada o Agua para Inyeccio´n que se han esterilizado para preservar sus propiedades microbiolo ´ gicas. Estas aguas pueden destinarse a usos especı´ficos segu´n lo indican sus nombres y tambie´n pueden tener restricciones referentes a la configuracio´n del envasado relacionadas con tales usos. En general, estas aguas envasadas se pueden usar en lugar de la forma de agua a granel de la que se derivan. No obstante, el usuario debe tener en cuenta que los procesos de envasado y esterilizacio´n usados pueden lixiviar al agua materiales provenientes del envase a lo largo de su vida u´til, torna´ndola menos pura que el agua original colocada en el envase. Los atributos quı´ micos de estas aguas se definen mediante especificaciones y me´todos de quı´mica hu´ meda similares a los que se usaban anteriormente para las aguas para uso farmace´utico a granel antes de que fueran reemplazados por las pruebas de conductividad del agua y el carbono orga´nico total (COT). Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artı´culo cuando se usa para fabricacio´n o aplicaciones clı´nicas o analı´ticas en las que se indica la forma ma´s pura de agua a granel. Agua Purificada Este´ril— El Agua Purificada Este´ril (ver monografı´ a de USP ) es Agua Purificada, envasada y esterilizada. Se emplea en la preparacio´n de formas farmace´uticas no parenterales de la farmacopea o en aplicaciones analı´ticas que requieran Agua Purificada cuando el acceso a un sistema validado de Agua Purificada no sea pra´ctico, cuando so´lo se necesita una cantidad relativamente pequen˜a, cuando se requiere Agua Purificada este´ril o cuando el Agua Purificada envasada a granel no esta´ controlada microbiolo´gicamente de manera adecuada. Agua Este´ril para Inyeccio´n— El Agua Este´ril para Inyeccio´n (ver monografı´ a de USP ) es Agua para Inyeccio´n envasada y esterilizada. Se emplea para preparaciones magistrales extempora´neas recetadas y como diluyente este´ril para productos parenterales. Tambie´n se puede usar para otras aplicaciones en las que se indica Agua para Inyeccio´n a granel o Agua Purificada pero cuando el acceso a un sistema de agua validado no es pra´ctico o cuando so´lo se necesita una cantidad relativamente pequen˜a. El Agua Este´ril para Inyeccio´n se envasa en envases monodosis de un taman ˜o que no supere 1 L. Agua Bacteriosta´ tica para Inyeccio´n — El Agua Bacteriosta´tica para Inyeccio´n (ver monografı´a de USP ) es Agua para Inyeccio´n este´ril a la que se le ha agregado uno o ma´s conservantes antimicrobianos adecuados. Esta´ destinada al uso como diluyente en la preparacio ´ n de productos parenterales, ma´s tı´picamente para productos multidosis en los que se requiere retirar parte del contenido de manera reiterada. Se puede envasar en envases monodosis o multidosis cuyo taman˜o no sea superior a 30 mL. Agua Este´ril para Irrigacio´ n — El Agua Este´ril para Irrigacio´n (ver monografı´ a de USP ) es Agua para Inyeccio´n envasada y esterilizada en envases monodosis de taman˜os superiores a 1 L que permitan una ra´pida administracio ´ n de su contenido. No es necesario que cumpla con los requisitos de inyecciones de pequen˜o volumen en el capı´tulo de pruebas generales Partı´culas en Inyecciones h788i. Tambie´n se puede usar en otras aplicaciones, que no tengan especificaciones referentes a partı´culas, en las que se indique Agua para Inyeccio´n a granel o Agua Purificada cuando el acceso a un sistema de agua validado no es pra´ctico o cuando se necesitan cantidades algo mayores que las proporcionadas como Agua Este´ril para Inyeccio´n. Agua Este´ril para Inhalacio´n— El Agua Este´ril para Inhalacio´n (ver la monografı´ a de la USP ) es Agua para Inyeccio´n envasada y esterilizada y esta´ destinada para uso en inhaladores y en la preparacio ´ n de soluciones para inhalacio ´ n. Tiene una especificacio´n menos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Este´ril para Inyeccio´n, y por lo tanto no es adecuada para aplicaciones parenterales.
Aguas para Fabricacio´n sin Monografı´a Adema´s de las aguas a granel con monografı´a que se describen anteriormente, las aguas sin monografı´a tambie´n se pueden usar en etapas de procesos farmace´uticos, tal como en la limpieza, en etapas
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de sı´ntesis o como material inicial para una purificacio´n adicional. A continuacio ´ n sigue una descripcio ´ n de varias de estas aguas sin monografı´a que se citan en diversas partes de esta farmacopea. Agua Potable— S e puede hacer referencia a este tipo de agua como Agua Potable (que significa agua apta para beber), Agua Potable Primaria Nacional, Agua Potable Primaria o Agua Potable Nacional. Con excepcio´n de los casos donde se establece una u´nica especificacio´n de agua potable (como por ejemplo las reglamentaciones NPDWR [Reglamentaciones Ba´sicas Nacionales relativas al Agua Potable de la Agencia de Proteccio´n Ambiental de los EE.UU, conforme se mencionan en 40 CFR Parte 141]), esta agua debe cumplir con los atributos de calidad de las NPDWR, o la normativa sobre agua potable de la Unio´n Europea o Japo´n, o las guı´as para el agua potable de la OMS. Puede provenir de distintas fuentes, incluyendo los servicios pu ´ blicos de agua, un suministro de agua privado (por ejemplo un pozo) o una combinacio ´ n de estas fuentes. El Agua Potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza de los equipos de fabricacio ´ n farmace´utica y de componentes en contacto con los productos. El Agua Potable es tambie´n la mı´nima calidad de agua a usar en la preparacio´n de sustancias oficiales y otros ingredientes farmace´uticos a granel. Los niveles de contaminantes permitidos en el Agua Potable se consideran generalmente seguros para emplearla con sustancias oficiales y otros fa´rmacos, siempre que sean compatibles con los procesos. Cuando el procesamiento de los materiales ası´ lo requiera para lograr su pureza final, pueden ser necesarias calidades de agua superiores en ciertas etapas de fabricacio´n, tal vez incluso tanto como la del Agua para Inyeccio´n o la del Agua Purificada. Tales aguas de pureza superior, sin embargo, podrı´an requerir so´lo atributos seleccionados para ser de pureza superior a la del Agua Potable (ver la Figura 2 que aparece a continuacio ´ n). El Agua Potable es el agua fuente indicada para la produccio ´ n de aguas de uso farmace´utico a granel con monografı´a. El empleo de especificaciones de Agua Potable establece un conjunto razonable de ma´ximos niveles permitidos de contaminantes quı´micos y microbiolo ´ gicos con los que se enfrentara´ un sistema de purificacio ´n de agua. Como pueden ocurrir variaciones estacionales en los atributos de calidad del Agua Potable, se deben tener en cuenta sus usos en sı´ntesis y en limpieza. Las etapas de procesamiento en la produccio´n de aguas para uso farmace´utico deben estar disen˜adas para ajustarse a esta variabilidad. Agua Purificada Caliente— Esta agua se usa en las instrucciones de preparacio´n de artı´culos USP–NF y con claridad se pretende que sea Agua Purificada que se calienta hasta una temperatura no especificada para mejorar la solubilizacio ´ n de otros ingredientes. No hay un lı´mite superior de temperatura para el agua (excepto que ha de ser inferior a 1008), pero para cada monografı´ a hay un lı´mite inferior implı´cito por debajo del cual el efecto de solubilizacio ´n deseado no ocurre.
Aguas Analı´ticas sin Monografı´a Tanto las Advertencias y Requisitos Generales como en la seccio´n introductoria de Reactivos, Indicadores y Soluciones indican con claridad que cuando se indica el te´rmino ‘‘agua’’, sin ninguna calificacio´n u otra especificacio´n, para su uso en ana´lisis la calidad de agua sera´ la de Agua Purificada. Sin embargo, hay numerosas calificaciones. Algunas de estas calificaciones implican me´todos de preparacio ´ n, que van desde especificar la etapa de purificacio ´n primaria hasta especificar una purificacio ´ n adicional. Otras calificaciones requieren que se cumplan atributos especı´ficos que en caso contrario, podrı´ an interferir con los procesos analı´ ticos. En la mayorı´ a de estos u´ltimos casos, los atributos requeridos no se analizan especı´ficamente. En su lugar, se especifica un ‘‘proceso de purificacio ´ n’’ adicional que ostensiblemente permite que el agua cumpla en forma adecuada con este atributo requerido. Sin embargo, las instrucciones de preparacio´n para muchos reactivos se tomaron del laboratorio del innovador y se trasladaron a la monografı´a introducida inicialmente para un artı´culo USP–NF o al capı´tulo de pruebas generales. La calidad del agua grado reactivo que se describe en estas pruebas puede reflejar la designacio ´ n de calidad de agua del laboratorio del innovador. Estas designaciones de agua especı´ficas se pueden haber originado sin que el innovador se diera cuenta del requisito de Agua Purificada en las pruebas de USP–NF . Independientemente de la razo´n original para la creacio´n
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Figura 2. Seleccio´n de agua para usos farmace´uticos. de estas numerosas aguas analı´ticas especiales, es posible se pueda cumplir ahora con los requisitos de los atributos de estas aguas especiales mediante las etapas de preparacio´n ba´sicas y las especificaciones actuales del Agua Purificada. Sin embargo, en algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamiento citado au ´ n son necesarias para lograr de manera confiable los atributos requeridos. Los usuarios no esta´n obligados a emplear formas especı´ficas y quiza´s arcaicas de agua analı´tica cuando pueden existir alternativas con una calidad, disponibilidad o desempen ˜o analı´ tico igual o superior. La regularidad y confiabilidad para producir estas aguas analı´ticas alternativas deberı´an ser verificadas en lo que respecta a la produccio ´ n de los atributos deseados. Asimismo, el usuario debe evaluar toda agua analı´tica alternativa individualmente para cada
aplicacio´n para garantizar su aptitud. A continuacio ´ n se ofrece un resumen de las distintas aguas analı´ticas sin monografı´ a que se mencionan en la USP–NF. Agua Destilada— Esta agua se produce vaporizando agua lı´quida y condensa´ndola en un estado ma´s puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparacio ´ n de reactivos, pero tambie´n se especifica en la ejecucio ´n de otros aspectos de pruebas, como por ejemplo para enjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensio´n espesa, como esta´ndar de calibracio´n o blanco analı´tico y para la limpieza de aparatos de prueba. Tambie´n se menciona como agua inicial a emplear para la preparacio´n de Agua de Alta Pureza. Debido a que ninguno de los usos mencionados de esta agua implica que es necesario un atributo de pureza determinado que solamente pueda derivar de la destilacio´n, el agua que cumpla los requisitos del Agua Purificada derivada de otros medios de purificacio ´ n podrı´a ser igualmente aceptable cuando se especifica Agua Destilada.
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Agua Recie´n Destilada— Tambie´n denominada ‘‘agua recientemente destilada’’, se produce de modo similar al Agua Destilada y debe usarse ra´pidamente despue´s de su generacio´n. Esto implica la necesidad de evitar la contaminacio ´ n con endotoxinas ası´ como con otras formas adventicias de contaminacio ´ n provenientes del aire o de los envases que podrı´a surgir con un almacenamiento prolongado. Se usa para preparar soluciones para inyecciones subcuta´neas de pruebas realizadas en animales y como disolvente de reactivos en pruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta pureza determinada que pueda ser atribuible a estar ‘‘recie´n destilada’’. En el uso para ‘‘pruebas en animales’’, el te´rmino ‘‘recie´n destilada’’ y su uso en la prueba implica una pureza quı´mica, microbiolo´gica y relacionada con la ausencia de endotoxinas que podrı´a ser igualmente satisfecha por el Agua para Inyeccio´n (aunque no se hace referencia a estos atributos quı´micos, microbianos o relativos a las endotoxinas o a una proteccio´n especı´fica de la recontaminacio´n). Para los usos que no esta´n relacionados con animales, el agua que cumple con los requisitos del Agua Purificada derivada por otros medios de purificacio ´ n o perı´odos de almacenamiento, o ambos, podrı´ a ser igualmente adecuada cuando se especifica ‘‘agua recientemente destilada’’ o Agua Recie´n Destilada . Agua Desionizada— Esta agua se produce mediante un proceso de intercambio de iones en el que los iones contaminantes se reemplazan con iones H+ u OH – . De manera similar al Agua Destilada, el Agua Desionizada se usa principalmente como disolvente para la preparacio ´ n de reactivos, pero tambie´n se especifica en la ejecucio ´n de otras operaciones en las pruebas, como por ejemplo para transferir un analito en un procedimiento de prueba, como esta´ndar de calibracio ´ n o blanco analı´ tico y para la limpieza de aparatos de prueba. Asimismo, ninguno de los usos mencionados de esta agua implican la necesidad de atributo de pureza alguno que se pueda lograr exclusivamente mediante la desionizacio ´ n. Por lo tanto, el agua que cumpla con los requisitos del Agua Purificada que se derive por otros medios de purificacio´n podrı´ a ser igualmente adecuada cuando se especifica Agua Desionizada. Agua Recie´n Desionizada— E sta agua se prepara de manera similar al Agua Desionizada, aunque como su nombre lo sugiere, debe usarse ra´pidamente despue´s de su produccio´n. Esto implica la necesidad de evitar toda contaminacio ´ n adventicia que pudiera surgir con el almacenamiento. Esta agua esta´ indicada para su uso como disolvente de reactivos ası´ como para limpieza. Debido a la naturaleza de las pruebas, el Agua Purificada podrı´a ser una alternativa razonable para estas aplicaciones. Agua Destilada y Desionizada— Esta agua se produce mediante la desionizacio´n (ver Agua Desionizada) del Agua Destilada. Esta agua se usa como reactivo en pruebas de cromatografı´a de lı´quidos que requieren una alta pureza. Debido a la importancia de esta alta pureza, es posible que el agua que apenas cumple con los requisitos del Agua Purificada no sea aceptable. El Agua de Alta Pureza (ver ma´s adelante) podrı´a ser una alternativa razonable para esta agua. Agua Desionizada o Destilada Filtrada— Esta agua es esencialmente Agua Purificada producida por destilacio´n o desionizacio´n que se ha filtrado a trave´s de una membrana con una clasificacio´n de 1,2 mm. Esta agua se usa en pruebas de partı´culas en las que la presencia de partı´culas en el agua podrı´a desviar los resultados de las pruebas (ver Partı´culas en Inyecciones h788i). Debido a que la pureza quı´mica del agua necesaria para esta prueba tambie´n podrı´a ser proporcionada por procesos de purificacio ´ n de agua diferentes de la destilacio ´ n o desionizacio´n, el agua filtrada que cumpla con los requisitos del Agua Purificada, pero que sea producida por medios diferentes a la destilacio´n o desionizacio ´ n tambie´n podrı´ a ser igualmente aceptable. Agua Filtrada— Esta agua es Agua Purificada que se ha filtrado para eliminar las partı´culas que podrı´an interferir con los ana´lisis en los que se utilice esta agua. Cuando se usa para preparar muestras para pruebas de partı´culas (ver Partı´culas en Inyecciones h788i), aunque no se especifique en las monografı´as, la filtracio´n del agua se debe realizar a trave´s de filtros de 1,2 mm para ser coherentes con el capı´tulo de pruebas generales. Cuando se usa como reactivo para cromatografı´a, los taman˜os nominales de poro del filtro especificados en la monografı´ a varı´ an desde 0,5 mm a taman˜os no especificados.
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Agua de Alta Pureza— La preparacio´n de esta agua se define en Envases h661i. Es agua que se ha preparado desionizando agua previamente destilada y luego filtra´ndola a trave´s de una membrana con taman ˜ o de poro de 0,45 mm. Esta agua debe tener una conductividad medida en lı´nea que no supere 0,15 mS/cm (6,67 Megaohmios Á cm) a 258. A los fines de comparacio´n de pureza, los requisitos ana´logos de conductividad de la Etapa 1 y 2 para el Agua Purificada a la misma temperatura son 1,3 mS/cm y 2,1 ´ n que se especifica en mS/cm, respectivamente. La preparacio Envases h661i usa materiales que son desionizadores altamente eficientes y que no aportan iones cobre o sustancias orga´nicas al agua, garantizando un agua de calidad muy alta. Si el agua de esta pureza entra en contacto con la atmo´sfera, incluso aunque sea brevemente cuando se esta´ usando o extrayendo de su sistema de purificacio ´ n su conductividad se degradara´ inmediatamente, tanto como aproximadamente 1,0 mS/cm, ya que el dio´xido de carbono de la atmo´sfera se disuelve en el agua y se equilibra con iones bicarbonato. Por lo tanto, si el uso analı´tico requiere que la pureza del agua permanezca tan alta como sea posible, su uso debe de estar protegido de la exposicio ´ n a la atmo´sfera. Esta agua se usa como reactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para la limpieza de aparatos de prueba cuando aguas menos puras no tienen un desempen˜o aceptable. Sin embargo, si el agua purificada disponible se purifica de manera rutinaria y cumple o excede las especificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza, podrı´a usarse en lugar del Agua de Alta Pureza. Agua Exenta de Amonı´aco— Funcionalmente, esta agua debe tener una concentracio ´ n de amonı´aco inapreciable para impedir que interfiera en las pruebas sensibles al amonı´aco. Se ha equiparado al Agua de Alta Pureza que tiene una especificacio´n de conductividad de Etapa 1 significativamente ma´s restringida que el Agua Purificada debido a que esta u´ltima permite un nivel mı´nimo de amonı´aco entre otros iones. Sin embargo, si el Agua Purificada del usuario estuviera filtrada y cumpliera con las especificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza o las excediera, contendrı´ a cantidades inapreciables de amonı´ aco o de otros iones y podrı´ a usarse en lugar del Agua de Alta Pureza. Agua Exenta de Dio´ xido de Carbono— La seccio´ n introductoria del apartado Reactivos, Indicadores y Soluciones define esta agua como Agua Purificada que se ha llevado a ebullicio ´ n vigorosa durante un mı´nimo de 5 minutos y luego se ha enfriado y protegido de la absorcio´n de dio´xido de carbono de la atmo´sfera. Debido a que la absorcio ´ n de dio´xido de carbono tiende a hacer descender el pH del agua, la mayorı´ a de los usos que se le dan al Agua Exenta de Dio´xido de Carbono esta´n asociados con su uso como disolvente en determinaciones relacionadas con el pH o sensibles al pH o como disolvente de reactivos sensibles a los carbonatos o determinaciones sensibles a los carbonatos. Otro de los usos de esta agua es para determinadas pruebas de rotacio´n o´ptica y transparencia y color de la solucio ´ n. Aunque es posible que esta agua este´ indicada para estas pruebas simplemente por su pureza, tambie´n es posible que los efectos del pH del agua que contiene dio´xido de carbono pudieran interferir con los resultados de estas pruebas. Otro motivo plausible por el que esta agua esta´ indicada es que las burbujas de aire de desgasificacio´n podrı´ an interferir con estas pruebas de tipo fotome´tricas. El enfoque de la preparacio´n de agua hervida tambie´n reduce en gran medida las concentraciones de muchos otros gases disueltos junto con el dio´xido de carbono. Por lo tanto en algunas de las aplicaciones del Agua Exenta de Dio´xido de Carbono podrı´a ser el efecto inadvertido de desaireado el que tornara´ adecuada esta agua. Adema´s de la ebullicio´n, la desionizacio´n es tal vez un proceso incluso ma´s eficiente para eliminar el dio´xido de carbono disuelto (al desplazar el equilibrio del gas disuelto hacia el estado ionizado con la posterior eliminacio´ n mediante las resinas de intercambio io´nico). Si el Agua Purificada inicial se prepara mediante un proceso de desionizacio´n eficiente y se protege contra la exposicio´ n al aire de la atmo´sfera despue´s de la desionizacio ´ n, se puede obtener efectivamente agua exenta de dio´xido de carbono sin la aplicacio´n de calor. Sin embargo este proceso de desionizacio ´ n no logra la desaireacio´n del agua, ası´ que si el Agua Purificada preparada mediante la desionizacio ´ n se considera como sustituta del agua en pruebas que requieren Agua Exenta de Dio ´ xido de Carbono, el usuario debe verificar que lo que en realidad se necesita para la prueba no es agua semejante al Agua Desaireada (que se trata a continuacio ´ n). Tal como se indica en el Agua de Alta Pureza, incluso un breve contacto con la atmo´sfera puede hacer que pequen˜as cantidades de dio´xido de
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carbono se disuelvan, ionicen y degraden de manera significativa la conductividad y que disminuyan el pH. Si el uso analı´tico requiere que el agua siga siendo de pH tan neutro y que siga estando tan exenta de dio ´ xido de carbono como sea posible, incluso el ana´lisis deberı´a protegerse de la exposicio ´ n a la atmo´sfera ambiente. Sin embargo, en la mayorı´a de las aplicaciones, la exposicio ´n a la atmo´sfera ambiente durante la prueba no afecta en forma significativa su aptitud en la prueba. Agua Exenta de Amonı´aco y de Dio´ xido de Carbono— Segu´ n indica su nombre, esta agua se debe preparar mediante enfoques que sean compatibles con los que se mencionan para el Agua Exenta de Amonı´aco y el Agua Exenta de Dio´xido de Carbono. Debido a que el atributo de estar exenta de dio´xido de carbono requiere una posterior proteccio ´ n de la exposicio´n a la atmo´sfera, es apropiado hacer que el agua sea en primer lugar agua exenta de amonı´aco usando el proceso del Agua de Alta Pureza seguido de un proceso de ebullicio ´n y enfriamiento protegido del dio ´xido de carbono. El proceso de desionizacio´n del Agua de Alta Pureza para crear Agua Exenta de Amonı´aco tambie´n eliminara´ los iones generados por el dio´xido de carbono disuelto y finalmente, por equilibrio forzado al estado ionizado, eliminara´ todo el dio´xido de carbono disuelto. Por lo tanto, dependiendo de su uso, un procedimiento aceptable para hacer Agua Exenta de Amonı´aco y de Dio´xido de Carbono podrı´a ser transferir y recolectar Agua de Alta Pureza en un envase protegido contra el ingreso de dio´xido de carbono. Agua Desaireada— E sta agua es Agua Purificada que ha sido tratada para reducir el contenido de aire disuelto mediante ‘‘medios adecuados’’. En la seccio´ n Reactivos, se ofrecen enfoques para llevar a ebullicio ´ n, enfriar (de manera similar al Agua Exenta de Dio´xido de Carbono pero sin la proteccio´n contra el dio´xido de carbono de la atmo´sfera), y someter a ultrasonido como aplicables para su uso en pruebas distintas de las pruebas de disolucio ´ n y de liberacio´n de fa´rmacos. Aunque el Agua Desaireada no se menciona con este nombre en Disolucio´n h711i , los me´todos sugeridos para los medios de disolucio ´ n desaireados (que puede ser agua) incluyen el calentamiento hasta 418, la filtracio ´ n al vacı´ o a trave´s de una membrana con taman˜o de poro de 0,45 mm y revolver vigorosamente el filtrado mientras se mantiene el vacı´ o. Este capı´tulo indica especı´ficamente que se pueden usar otros me´todos validados. En otras monografı´ as que tampoco mencionan el nombre de Agua Desaireada la desgasificacio ´ n del agua y otros reactivos se logra mediante el burbujeo difuso con helio. El Agua Desaireada se usa en las pruebas de disolucio ´ n y en aplicaciones de cromatografı´ a de lı´quidos en las que la desgasificacio´n podrı´a interferir con el ana´lisis en sı´ u ocasionar resultados erro´neos debido a inexactitudes al tomar alı´cuotas volume´tricamente. Las aplicaciones en las que los reactivos se preparan a temperatura ambiente, pero las pruebas en sı´ mismas se realizan a temperaturas ma´s elevadas, son candidatas a sufrir los efectos de la evolucio ´n de gases. Si la desgasificacio ´n pudiera interferir con el desempen ˜o de la prueba, incluyendo mediciones de flujo cromatogra´fico, colorimetrı´a o fotometrı´a, o exactitud volume´trica, entonces es probable que se deba usar el Agua Desaireada, ya sea que esta se especifique en el ana´lisis o no. Los me´todos de desaireacio´n anteriormente mencionados no tornan el agua en agua ‘‘exenta de gases’’. A lo sumo pueden reducir las concentraciones de gas disuelto de manera que la desgasificacio ´n ocasionada por los cambios de temperatura no sea probable. Agua Recie´n Hervida— Esta agua puede incluir agua recientemente hervida (con o sin mencio ´ n al enfriamiento en el tı´tulo), pero se entiende que el agua se enfrı´a antes de usar. Ocasionalmente es necesario emplearla cuando au ´ n esta´ caliente. El Agua Recie´n Hervida se especifica en pruebas relativas al pH o en reactivos sensibles a los carbonatos, en pruebas o reactivos sensibles al oxı´geno o en pruebas en las que la desgasificacio´n podrı´a interferir con el ana´lisis tal como en pruebas de peso especı´fico o apariencia. ´ n de esta agua no se Agua Exenta de Oxı´geno— La preparacio describe especı´ficamente en la farmacopea. Tampoco se menciona ninguna prueba o especificacio´n relativa al oxı´geno. Sin embargo, todos los usos implican ana´lisis de materiales que podrı´ an ser sensibles a la oxidacio ´n por el oxı´geno atmosfe´rico. Los procedimientos para la eliminacio´n del oxı´geno disuelto en disolventes, aunque no sean necesariamente agua, se mencionan en Polarografı´a h801i y en Espectrofotometrı´a y Dispersio´n de Luz h851i. Estos procedimientos implican el burbujeo difuso del lı´quido con un gas inerte tal como nitro´ geno o helio seguido de una atmo´sfera de gas
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inerte para evitar la reabsorcio´ n de oxı´geno. Los tiempos de burbujeo mencionados varı´ an desde 5 a 15 minutos hasta un perı´odo no especificado. Algunos sistemas de Agua Purificada y Agua para Inyeccio´n producen agua que se mantiene en estado caliente y que esta´ en una atmo´sfera de gas inerte durante su preparacio ´ n y su almacenamiento y distribucio ´ n. Aunque el oxı´geno es escasamente soluble en agua caliente, es posible que esta agua no este´ exenta de oxı´geno. Se debe verificar que todo procedimiento que se utilice para eliminar oxı´geno produzca de manera confiable agua apta para el uso indicado. Agua Reactivo para LAL— Esta agua tambie´n se denomina agua exenta de endotoxinas. Por lo general se trata de Agua para Inyeccio´n, que puede haber sido esterilizada. Esta´ exenta de endotoxinas a un nivel tal que podrı´an producir una reaccio´n o interferencia detectable con el reactivo de lisado de amebocitos de Limulus usado en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i. ´ n se Agua Exenta de Sustancias Orga´nicas— Esta agua, segu define en Impurezas Orga´nicas Vola´tiles h467i, no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografı´a de gases. Las monografı´as que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparacio ´ n de soluciones esta´ndar y de prueba para la prueba de Impurezas orga´nicas vola´tiles. (Oficial hasta el 18 de julio de 2007) ´ n se Agua Exenta de Sustancias Orga´nicas— Esta agua, segu define en Disolventes Residuales h467i, no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografı´ a de gases. Las monografı´ as que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparacio ´ n de soluciones esta´ndar y de prueba para la prueba de Disolventes Residuales. (Oficial a partir del 18 de julio de 2007) Agua Exenta de Plomo— Esta agua se usa como diluyente de transferencia para un analito en la prueba de Plomo h251i. Aunque no se da ninguna instruccio´n especı´fica para esta preparacio ´ n, no debe contener plomo detectable. El Agua Purificada deberı´a ser un sustituto adecuado para esta agua. Agua Exenta de Cloruros— Esta agua se especifica como el disolvente a usar en una valoracio´n que contenga un reactante que precipite en presencia de cloruros. Aunque no se dan instrucciones especı´ficas de preparacio ´ n para esta agua, su atributo, que es bastante obvio, consiste en tener un nivel de cloruros tan bajo que no reaccione con este reactante sensible a los cloruros. Se podrı´a usar Agua Purificada en lugar de esta agua pero se debe analizar para garantizar que no es reactiva. Agua Caliente— L os usos de esta agua incluyen su uso como disolvente para lograr o mejorar la solubilizacio ´ n de reactivos, para restaurar el volumen original de soluciones en ebullicio ´ n o calientes, enjuagar analitos insolubles exentos de impurezas solubles en agua caliente, como disolvente para la recristalizacio ´n de reactivos, la limpieza de aparatos y como atributo de solubilidad para distintos artı´culos USP–NF . Solamente en una monografı´a se especifica una temperatura de agua "caliente"; ası´ que en los restantes casos, la temperatura del agua es menos importante, pero debe ser lo suficientemente alta para lograr el efecto deseado. En todos los casos, la calidad quı´mica del agua esta´ implı´cita que es la del Agua Purificada.
´ N Y CALIFICACIO ´ N DE LOS VALIDACIO ´ N, SISTEMAS DE PURIFICACIO ´ N DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIO AGUA Establecer la confiabilidad de los sistemas de purificacio ´ n, almacenamiento y distribucio ´n de agua para uso farmace´utico, requiere un perı´odo apropiado de observacio ´n y seguimiento. Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con el mantenimiento de la pureza quı´mica del Agua Purificada y el Agua para Inyeccio´n. Sin embargo, el uso de la conductividad y del carbono orga´nico total para definir la pureza quı´mica ha permitido que el usuario evalu´ e ma´s cuantitativamente la pureza quı´mica del agua y su variabilidad como una funcio´n del mantenimiento y regeneracio ´ n de rutina del sistema de tratamiento previo. Incluso la presencia de unidades operativas tales como intercambiadores de calor y el uso de mangueras puntuales pueden poner en peligro la
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calidad quı´mica del agua contenida en un sistema de agua y la que se suministra desde tal sistema, que de otra manera estarı´a bien controlado. Por lo tanto, la evaluacio´ n de la continuidad de la pureza quı´mica del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programa de validacio ´ n. Sin embargo, incluso a pesar de que la calidad quı´mica del agua este´ mejor controlada, a menudo es difı´cil cumplir de manera constante con los criterios de calidad microbiolo´gica debido a los feno ´menos que suceden durante y despue´s de la purificacio ´ n quı´mica. Un programa tı´pico incluye un muestreo y un ana´lisis intensivo diario de los principales puntos del proceso como mı´nimo durante un mes despue´s de haber adoptado criterios de operacio ´ n para cada operacio ´ n unitaria, puntos de uso y puntos de muestreo. Un aspecto de la validacio´n del sistema de agua que a menudo se pasa por alto es la entrega del agua a la ubicacio ´ n donde se usa realmente. Si este proceso de transferencia desde las salidas del sistema de distribucio ´n hasta los lugares de uso del agua (por lo general con mangueras) se define como externo al sistema de agua, entonces au´n se necesita validar este proceso de transferencia para asegurar que la calidad del agua no se afecta de manera adversa hasta ser inepta para su uso. Debido a que el seguimiento microbiolo ´ gico de rutina se realiza para los mismos componentes y procesos de transferencia (por ejemplo, mangueras e intercambiadores de calor) que los del uso de agua rutinario (ver Consideraciones Relativas al Muestreo), es lo´gico incluir este proceso de transferencia de agua en la validacio´n del sistema de distribucio´n. La validacio ´ n es el proceso mediante el cual se adquiere y documenta con un alto grado de seguridad la justificacio´n de que un proceso especı´fico producira´, de manera regular, un producto que se ajusta a un conjunto establecido de atributos de calidad. Anteriormente y durante las primeras etapas de la validacio ´ n se establecen los para´metros crı´ticos del proceso y sus intervalos de operacio ´n. Un programa de validacio ´n califica y documenta el disen˜o, la instalacio´n, la operacio´ n y el funcionamiento del equipo. Comienza cuando se define el sistema y continu ´ a a trave´s de varias etapas: calificacio´n de la instalacio´n (CI), calificacio´n operativa (CO) y calificacio´n de funcionamiento (CF). En la Figura 3 se representa gra´ficamente un ciclo de validacio´n tı´pico de un sistema de agua. Tı´picamente, un plan de validacio ´n para un sistema de agua incluye las siguientes etapas: (1) establecer normas para los atributos de calidad del agua terminada y del agua fuente; (2) definir las operaciones unitarias adecuadas y sus para´metros operativos para lograr los atributos de calidad deseados a partir del agua fuente disponible; (3) seleccionar can˜erı´as, equipos, controles y tecnologı´as de seguimiento; (4) desarrollar una etapa de calificacio ´ n de instalacio ´ n (CI) que consiste en calibrar los instrumentos, realizar inspecciones para verificar que los planos ilustran exactamente la configuracio ´ n final del sistema de agua y, cuando fuera necesario, realizar pruebas especiales para comprobar que la instalacio´n cumple con los requisitos del disen˜o; (5) desarrollar de una etapa de calificacio´n operativa (CO) que consiste en pruebas e inspecciones para verificar que el equipo, el sistema de alarmas y los controles operan en forma confiable y que se han establecido niveles de alerta y accio´ n (esta fase de la calificacio´n puede superponerse con algunos aspectos del siguiente paso); y (6) desarrollar de una etapa de calificacio´n prospectiva del funcionamiento del sistema (CF) para confirmar que los intervalos operativos de los para´metros crı´ticos del proceso son apropiados (durante esta fase de validacio ´ n, se verifican los niveles de alerta y accio´n para los atributos clave de calidad y los para´metros operat ivos); (7) garan tizar la adecua cio´ n de los procedimientos continuos de control, por ejemplo, la frecuencia de la higienizacio ´ n; (8) proporcionar un programa de mantenimiento de validacio´n (tambie´n denominado ciclo de validacio´n continua) que incluya un mecanismo para controlar los cambios en el sistema de agua y establecer y realizar el mantenimiento preventivo programado, lo que incluye la recalibracio´n de los instrumentos (asimismo, el mantenimiento de la validacio ´ n incluye un programa de seguimiento de los para´metros crı´ticos del proceso y un programa de accio ´n correctiva); (9) establecer un programa de revisio ´n perio´dica del funcionamiento del sistema y su recalificacio´n; y (10) completar los protocolos y documentacio´n de los Pasos 1 a 9.
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SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUA ´N PARA INYECCIO El disen˜o, la instalacio´n y la operacio´n de sistemas para producir Agua Purificada y Agua para Inyeccio´n incluyen componentes, te´cnicas de control y procedimientos similares. Los atributos de calidad de ambas aguas so´lo difieren en la existencia de un requisito relativo a endotoxinas bacterianas para el Agua para Inyeccio´n y en sus me´todos de preparacio´n, al menos durante la u´ ltima etapa de la preparacio ´ n. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcionan una base comu´ n considerable para el disen˜o de sistemas de agua que cumplan alguno de estos requisitos. La diferencia crı´tica consiste en el grado de control del sistema y en las etapas finales de purificacio ´ n necesarias para asegurar la eliminacio ´ n de bacterias y endotoxinas bacterianas. La produccio´n de agua para uso farmace´utico emplea operaciones unitarias secuenciales (etapas del proceso) que tratan los atributos especı´ficos de calidad del agua y que protegen la operacio´n de pasos subsiguientes del tratamiento. En el diagrama de decisio´n de la Figura 2 se muestra un proceso de evaluacio´n tı´pico para seleccionar una calidad adecuada de agua para un uso farmace´utico determinado. Este diagrama se puede usar para ayudar a definir requisitos para usos especı´ficos del agua y para la seleccio ´ n de las operaciones unitarias. La operacio ´ n unitaria final usada para producir Agua para Inyecc io´n se ha limitado a la destilacio ´ n u otros procesos equivalentes o superiores a la destilacio ´ n para la eliminacio ´ n de impurezas quı´micas ası´ como microorganismos y sus componentes. La destilacio ´ n tiene una larga historia de desempen ˜o confiable y puede validarse como una operacio ´ n unitaria para la preparacio ´ n de Agua para Inyeccio´n , aunque otras tecnologı´as o combinaciones de tecnologı´as se pueden validar como equivalentes en efectividad. Otras tecnologı´as, como por ejemplo la ultrafiltracio´n posterior a otro proceso de purificacio ´ n quı´ mica, pueden ser apropiadas para la produccio ´ n de Agua para Inyeccio´n, si se demuestra mediante la validacio´n que son tan efectivas y confiables como la destilacio´n. La aparicio´n de nuevos materiales para tecnologı´as antiguas, tal como la o´smosis inversa y la ultrafiltracio ´ n, que permiten una operacio ´n intermitente o continua a temperaturas microbianas elevadas, son prometedoras en lo que respecta a su uso va´lido para producir Agua para Inyeccio´n. El plan de validacio´n debe estar disen˜ado para establecer la aptitud del sistema y proporcionar una comprensio´n exhaustiva del mecanismo de purificacio ´ n, el intervalo de condiciones operativas, el tratamiento previo requerido y la causa ma´s probable de modos de falla. Tambie´n es necesario demostrar la eficacia del esquema de seguimiento y establecer la documentacio ´ n y los requisitos de calificacio´n para el mantenimiento de la validacio ´ n del sistema. Las pruebas realizadas en una instalacio ´ n piloto pueden ser valiosas para definir los para´metros operativos, la calidad de agua esperada y para identificar los modos de falla. Sin embargo, la calificacio ´n de una operacio´ n unitaria especı´fica so´lo se puede realizar como parte de la validacio ´ n del sistema operativo instalado. La seleccio ´ n de operaciones unitarias especı´ficas y las caracterı´sticas del disen˜o de un sistema de agua deben tener en cuenta la calidad del agua de alimentacio´n, la tecnologı´a elegida para las etapas de procesamiento posteriores, el grado y complejidad del sistema de distribucio ´ n del agua y los requisitos farmacopeicos apropiados. Por ejemplo, en el disen˜o de un sistema para Agua para Inyeccio´n, el proceso final (la destilacio ´ n o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monografı´a) debe tener una capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado.
CUESTIONES RELACIONADAS CON OPERACIONES UNITARIAS A continuacio ´ n se ofrece una breve explicacio ´ n de operaciones unitarias seleccionadas y las cuestiones de operacio ´ n y validacio ´n asociadas a e´stas. No se discuten todas las operaciones unitarias ni se tratan todos los problemas potenciales. El propo´sito es destacar temas que se centran en el disen˜o, la instalacio ´ n, la operacio ´ n, el mantenimiento y los para´metros de seguimiento que facilitan la validacio ´ n del sistema de agua.
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Figura 3. Ciclo de validacio´n de un sistema de agua.
Filtracio´n Previa El propo ´ sito de la filtracio´n previa—tambie´n denominada filtracio ´ n inicial, gruesa o de profundidad—es eliminar los contaminantes so´lidos de hasta un taman˜o de 7 a 10 mm provenientes del suministro de agua que ingresa al sistema y proteger a los componentes de mismo que esta´n ubicados a continuacio ´ n, que de otro modo inhibirı´an su desempen˜o y acortarı´an su vida u´ til debido a la presencia de partı´culas. Esta tecnologı´a de filtracio´n gruesa usa principalmente efectos de tamizado para la captura de partı´culas y un medio de filtracio´n de profundidad que tiene una gran capacidad de ‘‘carga sucia’’. Tales unidades de filtracio´n esta´n disponibles en una
amplia gama de disen˜os y para diferentes aplicaciones. La eficiencia y capacidad de eliminacio´n difiere significativamente ya que puede variar desde filtros de lecho granular como los de medios mu´ltiples, o los de arena para sistemas de agua ma´s grandes, hasta cartuchos filtrantes de profundidad para sistemas de agua ma´s pequen˜os. Las configuraciones de la unidad y del sistema varı´an mucho con el tipo medio de filtracio ´ n usado y la localizacio ´ n de los mismos en el proceso. Los filtros granulares o los filtros de cartucho para filtracio´ n previa a menudo esta´n situados cerca de la cabecera del sistema de tratamiento previo de agua y antes de las operaciones unitarias disen˜adas para eliminar los desinfectantes del agua de alimentacio´n. Esta ubicacio ´n no excluye la necesidad de un control microbiano
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perio´dico ya que las biopelı´culas todavı´a pueden proliferar, aunque a una velocidad menor en virtud de la presencia de desinfectantes en el agua de alimentacio´n del sistema. Los problemas relativos al disen˜o y operacio´n que pueden tener un impacto sobre el funcionamiento de los filtros de profundidad incluyen la formacio ´ n de canales en los medios filtrantes, la obstruccio ´ n por la formacio ´ n de sedimento, el crecimiento microbiano, y la pe´rdida del medio de filtracio´n durante un lavado a contracorriente inadecuado. Las medidas de control incluyen el seguimiento de la presio ´ n y del flujo durante el uso y el lavado a contracorriente, la higienizacio ´n y el reemplazo de los medios de filtracio´n. Una cuestio´n importante relativa al disen˜o es determinar el taman˜o apropiado del filtro para impedir la formacio ´n de canales o la pe´rdida de medios a consecuencia de una velocidad inapropiada del flujo de agua, ası´ como el taman˜o apropiado para reducir al mı´nimo los lavados a contracorriente excesivamente frecuentes o infrecuentes o el reemplazo del filtro de cartucho.
Carbo´n Activado Los lechos de carbo´n activado adsorben material orga´nico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, como por ejemplo, compuestos que contengan cloro y cloramina, elimina´ndolos del agua. Se los usa para lograr ciertos atributos de calidad y para proteger de ciertas reacciones a las superficies de acero inoxidable, a las resinas y a las membranas que esta´n a continuacio ´ n en el sistema. Las cuestiones operativas principales relativas a los lechos de carbo ´n activado incluyen la propensio´n de este material a desarrollar crecimiento bacteriano, la posibilidad de formacio ´ n de canales, la capacidad de adsorcio ´ n orga´nica, las velocidades de flujo de agua y tiempo de contacto adecuados, la incapacidad de regeneracio´n in situ y el desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos quı´micos orga´nicos y partı´culas finas de carbo ´n. Las medidas de control pueden incluir el monitoreo de las velocidades de flujo y de las presiones diferenciales, la higienizacio´n con agua caliente o vapor, el lavado a contracorriente, las pruebas de capacidad de adsorcio´n y el reemplazo frecuente del lecho de carbo´n. Si el lecho de carbo´n activado esta´ destinado a lograr una reduccio´n de sustancias orga´nicas, tambie´n puede ser apropiado realizar un seguimiento del COT (Carbono Orga´nico Total) del flujo entrante y del efluente. Es importante notar que con frecuencia el uso de vapor para la higienizacio´n de los lechos de carbo´n no es completamente efectivo, debido a que se forman canales de vapor en vez de lograr una permeacio ´ n uniforme a trave´s del lecho. Generalmente se puede evitar este feno ´ meno empleando la higienizacio ´ n con agua caliente. Tambie´n es importante observar que el desarrollo de una biopelı´cula microbiana en la superficie de las partı´culas de carbo ´ n granulado (ası´ como en otras partı´culas como por ejemplo las que se encuentran en los lechos desionizadores y en los lechos de medios mu´ltiples) puede ocasi onar que los gra´nulos adyac entes del lecho se ‘‘aglomeren’’. Cuando se aglomeran grandes masas de gra´nulos de esta manera, es posible que los para´metros de flujo normales de lavado a contracorriente y fluidificacio´n de lecho no sean suficientes para lograr su dispersio ´ n ocasionando una inefectiva eliminacio ´ n de los residuos atrapados, que se desprenda la biopelı´ cula y que se pierdan las condiciones de control microbiano (lo mismo pasa con los quı´micos regenerantes en el caso de las resinas desionizadoras aglomeradas). Se pueden usar tecnologı´as alternativas en lugar de los lechos de carbo ´n activado para evitar los problemas microbianos propios de estos lechos, como por ejemplo los aditivos quı´micos que neutralizan desinfectantes y los dispositivos de captura de materia orga´nica regenerables. Sin embargo, estas alternativas no tienen el mismo mecanismo de accio ´ n, pueden no ser tan eficaces para eliminar los desinfectantes o algunas sustancias orga´nicas, y tienen un conjunto de problemas operativos y medidas de control diferentes que pueden ser tan problema´ticos como los lechos de carbo´n activado.
Aditivos Los aditivos quı´micos se emplean en los sistemas de agua (a) para controlar microorganismos mediante el uso de sustancias higienizantes como los compuestos clorados y el ozono, (b) para mejorar la eliminacio ´ n de so´lidos en suspensio ´ n mediante el uso de agentes floculantes, (c) para eliminar compuestos clorados, (d) para evitar el
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depo´sito de sarro sobre las membranas de o´smosis inversa y (e) para ajustar el pH y lograr una eliminacio ´ n ma´s efectiva de compuestos que contienen amonı´aco y carbonatos mediante o´smosis inversa. Estos aditivos no constituyen ‘‘sustancias agregadas’’ en tanto se eliminen mediante etapas de procesamiento posteriores o mientras este´n ausentes de alguna otra manera del agua terminada. El control de los aditivos para asegurar una concentracio ´ n efectiva continua y su posterior seguimiento para asegurar su eliminacio ´ n deben formar parte del disen˜o del sistema y estar incluidos dentro del programa de seguimiento.
Barrido Orga´ nico Los dispositivos de barrido orga´nico emplean resinas de intercambio anio´nico de´bilmente ba´sicas macroreticulares capaces de eliminar del agua materiales orga´nicos y endotoxinas. Pueden regenerarse con soluciones de salmuera biocidas apropiadas. Los problemas operativos se asocian con la capacidad de barrido orga´nico, las partı´culas, la contaminacio´n superficial microbiolo´gica y quı´mica de la superficie de la resina reactiva, la velocidad de flujo, la frecuencia de regeneracio ´ n y la descamacio ´ n de fragmentos de resina. Las medidas de control incluyen el ana´lisis del COT del flujo de entrada y del efluente, el lavado a contracorriente, el seguimiento del desempen˜o hidra´ulico y el uso de filtros ubicados a continuacio´n en el sistema para eliminar escamas de resina.
Ablandadores Los ablandadores de agua pueden estar ubicados antes o a continuacio ´ n de las unidades de eliminacio ´ n de desinfectante. Usan resinas de intercambio catio´nico en su forma so´dica para eliminar los iones que confieren la dureza al agua, como por ejemplo el calcio y el magnesio, que pueden ocasionar la contaminacio ´ n superficial o interferir con el desempen ˜ o de los equipos de procesamiento ubicados a continuacio´n en el sistema, como por ejemplo las membranas de o´smosis inversa, los dispositivos de desionizacio ´n y las unidades de destilacio´n. Los ablandadores de agua tambie´n se pueden usar para eliminar cationes de menor afinidad tal como el io´n amonio, que se puede liberar a partir de los desinfectantes que contienen cloramina comu´nmente usados en el agua potable y que de otra manera podrı´an trasladarse a las operaciones unitarias que esta´n a continuacio ´ n en el sistema. Si la eliminacio ´ n del amonı´aco es uno de sus propo´sitos, el ablandador debe estar ubicado en el sistema despue´s de la operacio ´ n de eliminacio ´ n de desinfectante, que en sı´ puede liberar amonio de los desinfectantes neutralizados que contienen cloramina. Los lechos de resina ablandadora de agua se regeneran con solucio ´ n de cloruro de sodio concentrada (salmuera). Las cuestiones de mayor inquietud incluyen la proliferacio ´ n de microorganismos, la formacio´n de canales debido a la aglomeracio´n en biopelı´cula de partı´culas de resina, las velocidades de flujo y los tiempos de contacto adecuados del agua, la capacidad de intercambio io´nico, la contaminacio ´n superficial de la resina con sustancias orga´nicas y partı´culas, el lixiviado orga´nico de resinas nuevas, la fractura de las perlas de resina, la degradacio´n de la resina por agua excesivamente clorada y la contaminacio´ n proveniente de la solucio´n salina usada para regenerar el sistema. Las medidas de control incluyen la recirculacio ´ n de agua durante los perı´odos de escaso uso de agua, la higienizacio´n perio´dica del sistema de resina y salmuera, el uso de dispositivos de control microbiano (por ejemplo, luz UV y cloro), ubicar antes el paso de eliminacio ´ n del desinfectante en el sistema (si se usa exclusivamente para ablandar el agua), una frecuencia de regeneracio ´ n apropiada, el seguimiento quı´mico de los efluentes (por ejemplo de los iones de dureza y la posibilidad de que haya amonio) y la filtracio ´n posterior en el sistema para eliminar escamas de resina. Si se usa un ablandador para la eliminacio ´ n del amonio del agua fuente que contiene cloramina, entonces la capacidad, el tiempo de contacto, la contaminacio ´ n superficial de la resina, el pH y la frecuencia de regeneracio´n son muy importantes.
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Desionizacio´ n La desionizacio´ n (DI), y la electrodesionizacio´n continua (EDIC) son me´todos eficaces para mejorar los atributos de calidad quı´mica del agua mediante la eliminacio´n de cationes y aniones. Los sistemas de DI tienen resinas cargadas que requieren una regeneracio´n perio´dica con un a´cido y una base. Usualmente, las resinas catio´nicas se regeneran empleando a´cido clorhı´drico o a´cido sulfu´rico, que reemplazan los iones positivos capturados con iones hidro ´ geno. Las resinas anio´nicas se regeneran con hidro ´ xido de sodio o de potasio, que reemplazan los iones negativos capturados con iones hidro´xido. Debido a que las endotoxinas libres tienen carga negativa, se produce algo de eliminacio ´ n de endotoxinas ocasionada por la resina anio´nica. Ambos regenerantes quı´micos son biocidas y ofrecen una medida de control microbiano. El sistema puede estar disen˜ado de tal manera que las resinas catio ´nicas y anio ´nicas este´n en lechos separados o ‘‘gemelos’’ o pueden estar mezcladas entre sı´ para formar un lecho mixto. Los lechos gemelos se pueden regenerar con facilidad pero desionizan el agua de manera menos eficiente que los lechos mixtos que tienen un proceso de regeneracio´n considera blemente ma´s complejo. Tambie´n se pueden emplear envases de resina recargables para este fin. El sistema de EDIC emplea una combinacio´n de resina mixta, membranas selectivamente permeables y una carga ele´ctrica que proporciona un flujo continuo (del producto y del concentrado de desecho) y una regeneracio´n continua. El agua ingresa tanto por la seccio´ n de resina como por la seccio´ n de desechos (concentrados). A medida que el agua pasa a trave´s de la resina, se produce la desionizacio ´ n para convertirse en agua producto. La resina actu´a como un conductor de electricidad que permite que el potencial ele´ctrico impulse los cationes y aniones capturados a trave´s de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlos en la corriente de agua de desecho. El potencial ele´ctrico tambie´n separa el agua en la seccio ´ n de la resina (producto) en iones hidro´geno e hidro´xido. Esto permite la regeneracio´n continua de la resina sin la necesidad de agregar aditivos regenerantes. Sin embargo, a diferencia de las unidades de desionizacio ´ n convencional, las unidades EDIC se deben alimentar con agua que ya este´ parcialmente purificada porque generalmente no pueden producir una calidad de Agua Purificada cuando la carga de iones del agua de alimentacio´n sin purificar es muy pesada. En todas las formas de desionizacio ´n es importante el control microbiano y de endotoxinas, el impacto de los aditivos quı´micos sobre las resinas y membranas, y la pe´rdida, degradacio ´n y contaminacio ´ n de las resinas. Los problemas especı´ficos relativos a las unidades de desionizacio´n, incluyen la frecuencia y completitud de la regeneracio ´ n, la formacio ´ n de canales causada por la aglomeracio´n de partı´culas de resina provocada por la formacio ´n de biopelı´culas, la lixiviacio ´ n de material orga´nico desde resinas nuevas, el logro de una separacio ´ n completa de las resinas para regeneracio´n del lecho mixto y la contaminacio ´n por el aire al mezclar las resinas (lechos mixtos). Las medidas de control varı´an pero incluyen tı´ picamente circuitos de recirculacio´n, control antimicrobiano del efluente mediante luz UV, seguimiento de la conductividad, ana´lisis de la resina, filtracio´n microporosa del aire de mezclado, seguimiento microbiano, regeneracio´n frecuente para reducir al mı´nimo y controlar el crecimiento de microorganismos, uso de un equipo de taman˜o adecuado para obtener un flujo de agua y un tiempo de contacto adecuado y el uso de temperaturas elevadas. Las can˜erı´as de regeneracio´n y del distribuidor interno para unidades de lecho mixto se deben configurar de manera que se asegure que los productos quı´micos de regeneracio´ n entren en contacto con todas las superficies internas del lecho y las can˜erı´as y las resinas. Los envases recargables pueden ser una fuente de contaminacio ´ n y se les debe realizar un seguimiento cuidadoso. El conocimiento cabal del uso previo de la resina, la minimizaco ´ n del tiempo de almacenamiento entre la regeneracio´n y el uso, y los procedimientos de higienizacio´n apropiados son factores clave que garantizan un funcionamiento adecuado.
´ smosis Inversa O Las unidades de o´smosis inversa (OI) emplean membranas semipermeables. Los ‘‘poros’’ de las membranas de OI son en realidad espacios intersegmentales entre las mole´culas del polı´mero.
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Estos espacios son lo suficientemente grandes para la permeacio ´ n de las mole´culas de agua, pero demasiado pequen ˜ os para permitir el pasaje de iones quı´micos hidratados. Sin embargo, muchos factores incluyendo el pH, la temperatura y la presio ´ n diferencial a trave´s de la membrana afectan la selectividad de esta permeacio ´n. Con los controles adecuados, las membranas de OI pueden lograr mejorar la calidad quı´mica y de contenido microbiano y de endotoxinas. Las corrientes del proceso esta´n formadas por agua de suministro, agua producto (permeato) y agua residual (desecho). Dependiendo de la fuente de agua empleada pueden ser necesarias variaciones en el tratamiento previo y en la configuracio ´ n del sistema para lograr el desempen ˜o y la confiabilidad deseados. Un factor importante que afecta el desempen˜o de la OI es la velocidad de recuperacio´n de permeato, es decir la cantidad de agua que pasa a trave´s de la membrana en comparacio ´ n con la cantidad que se rechaza. Esto se ve influenciado por varios factores, pero el ma´s significativo es la presio ´ n de la bomba. Las recuperaciones de 75% son tı´picas y pueden lograr una purificacio´n de 1 a 2 unidades logarı´tmicas de la mayorı´a de las impurezas. Para la mayorı´a de las aguas de alimentacio´n, por lo general no es suficiente cumplir con las especificaciones de conductividad del Agua Purificada. Por lo general, un segundo pasaje de esta agua de permeato a trave´s de otra etapa de OI lograra´ la pureza de permeato necesaria si otros factores tal como el pH y la temperatura se han ajustado apropiadamente y se ha eliminado previamente el amonio proveniente del agua fuente cloraminada. Incrementar la recuperacio ´ n con presiones ma´s altas para lograr reducir el volumen de agua rechazada producira´ una reduccio ´ n en la pureza del permeato. Si es necesario incrementar la presio ´ n a lo largo del tiempo para lograr el mismo flujo de permeato, es una indicacio ´ n de que hay un bloqueo parcial de la membrana que necesita ser corregido antes de que se contamine superficialmente de manera irreversible y la opcio ´ n de reemplazo de la membrana, que es costosa, sea la u´nica opcio´n. Otras cuestiones asociadas con el disen ˜o y la operacio ´n de unidades de OI incluyen la sensibilidad extrema de los materiales de la membrana a los agentes higienizantes y la contaminacio ´n superficial microbiana, quı´mica y por partı´culas de la membrana; la integridad de la membrana y el sello; el pasaje de gases disueltos, como por ejemplo dio´ xido de carbono y amonı´aco y el volumen de agua residual, en particular cuado la eliminacio´n de agua esta estrictamente regulada por las autoridades locales. Las fallas en la integridad de la membrana o el sello dara´n lugar a la contaminacio ´n del agua producto. Los me´todos de control involucran el tratamiento previo adecuado de la corriente de agua que ingresa al sistema, la seleccio ´n de un material de membrana apropiado, desafı´os a la integridad, el disen˜o de la membrana y la tolerancia al calor, la higienizacio ´ n perio ´ dica y el seguimiento de las presiones diferenciales, la conductividad, los niveles microbianos y el COT. El desarrollo de unidades de OI que pueden tolerar temperaturas de higienizacio ´ n de agua y operar eficientemente y de manera continua a temperaturas elevadas ha contribuido al control micro biano y a prevenir la contaminacio ´ n superficial biolo ´ gica. Las unidades OI pueden emplearse solas o en combinacio ´ n con unidades DI y EDIC ası´ como tambie´n con la ultrafiltracio ´ n para mejorar la operatividad y la calidad del agua.
Ultrafiltracio´n La ultrafiltracio ´ n es una tecnologı´a que se usa muy a menudo en los sistemas de agua para uso farmace´utico para eliminar endotoxinas de una corriente de agua. Tambie´n puede usar membranas semipermeables, pero a diferencia de la OI, e´stas tı´picamente usan membranas de polisulfona cuyos ‘‘poros’’ intersegmentales se han exagerado intencionalmente durante su fabricacio´n al evitar que las mole´culas de polı´mero alcancen su menor proximidad en equilibrio entre sı´. Dependiendo del nivel de control de equilibrio durante su fabricacio ´ n, se pueden crear membranas con ‘‘cortes’’ de pesos moleculares diferentes de manera que las mole´culas con pesos moleculares superiores a los nominales de corte sean rechazadas y no puedan penetrar la matriz de filtracio´ n. Los ultrafiltros de cera´mica son otra tecnologı´ a de tamizado molecular. Los ultrafiltros de cera´mica se autosoportan y son extremadamente duraderos, admiten el lavado contracorriente, la
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limpieza quı´mica y la esterilizacio´ n por vapor. Sin embargo, pueden requerir presiones de operacio ´ n ma´s altas que los ultrafiltros de tipo membrana. Todos los dispositivos de ultrafiltracio ´ n funcionan principalmente mediante un principio de tamizado molecular. Los ultrafiltros con un corte de pesos moleculares de 10 000 a 20 000 Da se usan tı´picamente para eliminar endotoxinas en sistemas de agua. Esta tecnologı´a puede ser apropiada como una etapa de purificacio´n intermedia o final. De manera similar a la OI, el desempen˜o satisfactorio depende del tratamiento previo del agua con operaciones unitarias anteriores. Los problemas a tener en cuenta con los ultrafiltros incluyen la compatibilidad del material de la membrana con agentes higienizantes y con el calor, la integridad de la membrana, la contaminacio ´n superficial con partı´culas y microorganismos y la integridad del sello. Las medidas de control implican la seleccio´n del medio de filtracio´n, la higienizacio´n, el disen˜o del flujo (sin salida contra tangencial), pruebas de desafı´o de la integridad, reemplazo regular del cartucho, temperatura elevada del agua de alimentacio ´n y seguimiento del COT y de la presio ´ n diferencial. Una flexibilidad adicional en la operacio ´ n es posible basada en la disposicio ´ n de las unidades de ultrafiltracio ´ n, como por ejemplo en configuraciones en paralelo o en serie. Deben tomarse precauciones para evitar el estancamiento del agua, lo cual podrı´a promover el crecimiento de microorganismos en las unidades de reserva o de espera.
Filtracio´n de Carga Modificada Los filtros de carga modificada son por lo general filtros de retencio ´ n microbiana que se han sometido a un tratamiento durante su fabricacio´n para que tengan una carga positiva en su superficie. La filtracio ´n de retencio ´n microbiana se describe en un apartado posterior, pero la caracterı´stica significativa de estas membranas es su carga electrosta´tica superficial. Tales filtros con carga pueden reducir los niveles de endotoxinas existentes en los fluidos que los atraviesan mediante adsorcio ´ n (debido a la carga negativa de las endotoxinas) en la superficie de las membranas. A pesar de que los ultrafiltros se emplean ma´s a menudo como una operacio´n de unidad para eliminar endotoxinas en sistemas de agua, los filtros con carga modificada tambie´n pueden tener un lugar en la eliminacio ´n de endotoxinas, en particular cuando las presiones en la parte precedente del sistema no son suficientes para la ultrafiltracio ´n y para un uso u´nico, durante un perı´odo relativamente corto. Los filtros con carga modificada pueden ser difı´ciles de validar para la retencio´n de endotoxinas durante perı´odos largos o grandes volu ´menes. Incluso aunque su retencio ´n de endotoxina esta´ndar purificada puede ser bien caracterizada, su capacidad de retencio´n para endotoxinas ‘‘naturales’’ es difı´ cil de calibrar. Sin embargo, su utilidad se puede demostrar y validar como filtros de un u´nico uso a corto plazo en puntos de uso en sistemas de agua que no esta´n disen˜ados para controlar endotoxinas o cuando se necesita tan solo un ‘‘pulido’’ de endotoxinas (eliminacio´n de niveles ligeros u ocasionales de endotoxinas). Las cuestiones relativas al control y la validacio´n incluyen el volumen y la duracio´n de uso, la velocidad de flujo, la pureza y conductividad del agua, y la constancia y concentracio ´n de los niveles de endotoxinas que se eliminan. Es posible que todos estos factores deban ser evaluados y sometidos a una prueba de desafı´o antes de usar este enfoque, lo que hace que esta aplicacio´n sea difı´cil de validar. Incluso ası´, es posible que sea necesaria una prueba de endotoxinas de respaldo realizada en puntos anteriores y posteriores al filtro.
Filtros de Retencio´n Microbiana Durante la pasada de´cada, hubo una evolucio´n en la comprensio´ n de los filtros de retencio ´ n microbiana que ha motivado que se reconsiderara la opinio´n sobre los mecanismos de retencio´n teo´ricos. Estos filtros tienen un ‘‘taman˜o de poro’’ efectivo mayor que los ultrafiltros y esta´n destinados a evitar el pasaje de microorganismos y partı´culas de taman˜os similares sin restringir indebidamente el flujo. Este tipo de filtracio ´n se usa ampliamente en los sistemas de agua para filtrar las bacterias del agua y de los gases comprimidos ası´ como para filtros de ventilacio´ n en tanques y alambiques y otras operaciones unitarias. Sin embargo, las propiedades de los micro-
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organismos del sistema de agua parecen desafiar la retencio ´n microbiana del agua de un filtro con feno ´ menos que esta´n ausentes en otras aplicaciones de filtracio ´ n ase´pticas, como por ejemplo la esterilizacio´n del filtro de formulaciones farmace´uticas antes del envasado. En esta u´ltima aplicacio´n, generalmente se considera que los filtros de grado de esterilizacio´n tienen un taman ˜o de poro nominal de 0,2 a 0,22 mm. Esta clasificacio´n bastante arbitraria esta´ asociada a filtros que tienen la capacidad de retener en la prueba de desafı´o un alto nivel de un ino´culo especialmente preparado de Brevundimonas (anteriormente Pseudomonas) diminuta. Es un pequen ˜o microorganismo aislado originalmente de´cadas atra´s a partir de un producto que se habı´a ‘‘esterilizado por filtracio´n’’ usando un filtro con una clasificacio ´ n de 0,45 mm. Estudios adicionales revelaron que un porcentaje de las ce´lulas de este microorganismo podrı´an penetrar de manera reproducible los filtros de esterilizacio´n de 0,45 mm. A trave´s de la correlacio´n histo´rica de filtros con una retencio´ n ma´s estricta de B. diminuta, que se cree que son dos veces mejores que los filtros de 0,45 mm, con taman˜os de poro nominal de 0,2 mm o 0,22 mm con un uso exitoso en la esterilizacio´n por filtrado de soluciones de producto, tanto la clasificacio´n de este filtro como su nivel asociado de desafı´o de B. diminuta se han convertido en las referencias generales actuales para la filtracio ´ n esterilizante. Nuevas evidencias sugieren en la actualidad que B. diminuta puede no ser el mejor modelo de microorganismo para los filtros de retencio ´ n microbiana usados para el agua para uso farmace´utico. Una comprensio ´ n anticuada de la filtracio ´ n de retencio´n micro biana inducirı´a a considerar erro´neamente que la clasificacio´ n de un filtro es equivalente a un simple tamiz o criba que retiene de manera absoluta partı´culas con taman ˜os de la clasificacio ´n del filtro o superiores. Una comprensio ´ n actual de los mecanismos implicados en la retencio ´ n microbiana y las variables que pueden afectar esos mecanismos ha producido una interaccio´n de feno´menos mucho ma´s compleja que la que se comprendı´a hasta ahora. Actualmente se sabe que la retencio ´ n microbiana se logra por una combinacio ´ n de los efectos de tamizado simple y de una adsorcio´n sobre la superficie. Todas las variables que figuran a continuacio ´ n interactu ´ an para crear un feno ´meno de retencio ´n inusual y sorprendente para los microorganismos del sistema de agua: la variabilidad en el intervalo y taman ˜o promedio de poro creado por los distintos procesos de fabricacio´n de membranas, la variabilidad de la quı´mica de superficie y la estructura de tres dimensiones relacionada con los diferentes polı´meros empleados en estas matrices de filtros, y el taman ˜o y propiedades de superficie de los microorganismos que se pretende que sean retenidos por los filtros. B. diminuta puede no ser el mejor microorganismo para la prueba de desafı´ o para demostrar la retencio´n bacteriana de filtros con taman˜o de poro nominal de 0,2 mm a 0,22 mm para su uso en sistemas de aguas porque parece ser retenido con ma´s facilidad por estos filtros que otros microorganismos de la flora del sistema de agua. La aparicio ´ n bien documentada de microorganismos del sistema de agua en los lados de las partes ubicadas a continuacio ´ n de algunos filtros con taman˜o de poro nominal 0,2 mm a 0,22 mm despue´s de un perı´odo de uso relativamente corto parece confirmar que suceden algunos feno´menos de penetracio´n. No se sabe con certeza si esta aparicio ´n en puntos posteriores al filtro esta´ causada por un feno´meno de ‘‘soplado’’ o algu ´ n otro feno ´ meno de traspaso del filtro que sucede como resultado de que las ce´lulas sean muy pequen˜as, por una ‘‘adherencia’’ menor de las ce´lulas, o por un feno´meno de ‘‘crecimiento’’ como resultado de una hipote´tica replicacio´n celular a trave´s de los poros hacia la siguiente parte del sistema. Cualquiera sea el mecanismo de penetracio´ n, es posible que las membranas con taman˜o de poro nominal de 0,2 mm a 0,22 mm no sean la mejor eleccio´n para algunos usos de sistemas de agua. Se han registrado e´xitos en la retencio´n microbiana en sistemas de agua con el uso de filtros de fabricantes clasificados arbitrariamente como de 0,1 mm. Hay consenso general respecto a que los filtros de un fabricante dado con taman˜o de poro nominal de 0,1 mm tienen un taman˜o de poro real menor que los filtros clasificados como de 0,2 mm a 0,22 mm. Sin embargo, es posible que filtros con una clasificacio´n comparable de distintos fabricantes de aplicaciones de filtracio ´ n de agua no se comporten de manera equivalente debido a los distintos procesos de fabricacio ´n de filtros y a los procesos de pruebas de desafı´o de retencio´n microbiana no normalizados que se usan actualmente para definir la clasificacio ´n de filtro de 0,1 mm. Debe tenerse en cuenta que el uso de membranas clasificadas como
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0,1 mm por lo general da como resultado un sacrificio de la velocidad de flujo en comparacio´n con las membranas de 0,2 mm a 0,22 mm, ası´ que indistintamente de la membrana que se elija para una aplicacio´n de un sistema de agua, el usuario debe verificar que las membranas son adecuadas para la aplicacio ´ n a la que esta´n destinadas, el perı´odo de uso y los procesos de uso, incluyendo la velocidad de flujo. Para la filtracio´n de gases de retencio´n microbiana, operan los mismos feno´menos de tamizado y de adsorcio´n que en la filtracio´n de lı´quidos, pero el feno ´ meno de adsorcio ´n mejora debido a interacciones electrosta´ticas adicionales entre las partı´culas y la matriz del filtro. Estas interacciones electrosta´ticas son tan fuertes que la retencio ´ n de partı´culas para un filtro con una clasificacio´n dada es significativamente ma´s eficaz para filtrar gases que para filtrar agua o productos en solucio ´ n. Esta adsorcio ´ n adicional hace que estos filtros con clasificacio´n de 0,2 mm a 0,22 mm sean incuestionablemente aptos para la retencio´n microbiana en la filtracio´n de gases. Cuando se usan filtros de retencio ´ n microbiana en estas aplicaciones, la superficie de la membrana es tı´picamente hidro´foba (no es humedecible por el agua). Un a´rea que merece consideracio ´ n referente a la filtracio´n de gases es el bloqueo de las ventilaciones de los tanques ocasionado por el condensado de vapor de agua, que puede ocasionar dan ˜os meca´nicos al tanque. Las medidas de control incluyen el rastreo ele´ctrico o con vapor y la orientacio´n autodrenante de los soportes de los filtros de ventilacio´n para evitar la acumulacio ´ n del condensado del vapor. Sin embargo, una temperatura de filtrado continuamente alta representarı´ a una carga oxidativa para los componentes de polipropileno del filtro, ası´ que se recomiendan, como me´todos de control, la esterilizacio´n de la unidad antes de su uso inicial y perio ´ dicamente con posterioridad, ası´ como inspecciones visuales regulares, pruebas de integridad y reemplazos. En aplicaciones para agua, los filtros de retencio´ n microbiana se pueden usar en puntos posteriores a las operaciones unitarias que tienden a liberar microorganismos, o en ubicaciones anteriores a operaciones unitarias que son sensibles a los microorganismos. Los filtros de retencio´ n microbiana tambie´n se pueden usar para filtrar el agua que alimenta el sistema de distribucio´n. Se debe tener en cuenta que las autoridades normativas permiten el uso de filtros de retencio´n microbiana en los sistemas de distribucio´n o incluso en los puntos de uso si se han validado debidamente y si esta´n mantenidos apropiadamente. Un filtro de punto de uso so´lo debe estar destinado a ‘‘pulir’’ la calidad microbiana de un sistema que por otro lado esta´ bien mantenido y no deben estar destinados para su uso como dispositivo de control microbiano principal. La eficacia del sistema de medidas de control microbiano so´lo puede evaluarse mediante el muestreo del agua en ubicaciones en el sistema anteriores a los filtros. Como medida de proteccio´n adicional, se pueden usar la´mparas UV en lı´nea, de taman˜o adecuado a la velocidad de flujo (ver Higienizacio´n), ubicadas en el sistema justo antes de los filtros de retencio´ n microbiana, para inactivar los microorganismos antes de que los capture el filtro. Este enfoque dual tiende a retrasar de forma considerable el feno ´ meno de penetracio ´ n microbiana potencial y puede alargar sustancialmente la vida de servicio del filtro.
Luz Ultravioleta El uso de la´mparas UV a presio´n reducida que emiten una longitud de onda de 254 nm para el control microbiano se trata en Higienizacio ´ n, pero tambie´n se esta´ surgiendo la aplicacio´n de luz UV en la purificacio ´ n quı´mica. Esta longitud de onda de 254 nm tambie´n es u´ til para la destruccio´n del ozono. Con emisiones intensas a longitudes de onda de aproximadamente 185 nm (ası´ como tambie´n a 254 nm), las la´mparas UV a presio ´ n media han demostrado utilidad para la destruccio ´ n de los desinfectantes que contienen cloro usados en el agua de alimentacio´n, ası´ como para las etapas intermedias del tratamiento previo del agua. Las altas intensidades de estas longitudes de onda solas o en combinacio´n con otros higienizantes por oxidacio´n, como por ejemplo el pero´ xido de hidro´geno, se han usado para hacer descender los niveles de COT en los sistemas de distribucio´n recirculantes. Estas sustancias orga´nicas se convierten tı´picamente en dio´xido de carbono, que se equilibra en bicarbonato y en a´cidos carboxı´licos oxidados y ambas sustancias se pueden eliminar fa´cilmente mediante el pulido de resinas de intercambio io´nico. Los aspectos que se deben tener en
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consideracio ´ n incluyen una intensidad UV y un tiempo de permanencia adecuados, la pe´rdida gradual de la capacidad de emisio´n UV con el tiempo de vida de la la´mpara, la formacio ´n gradual de una pelı´cula que absorbe UV en la superficie de contacto con el agua, la fotodegradacio´n incompleta durante una imprevista hipercloracio ´ n del agua fuente, la liberacio´n de amonı´aco proveniente de la fotodegradacio´n de cloramina, fallas no evidentes de la la´mpara UV, y degradacio´n de la conductividad en sistemas de distribucio ´ n que usan la´mparas UV de 185 nm. Las medidas de control incluyen inspecciones regulares o alarmas de emisio´n para detectar fallas de la la´mpara u oclusiones de pelı´cula, limpieza y secado regular del manguito de la la´mpara UV, detectores de cloro ubicados ma´s adelante en el sistema, desionizadores de pulido ubicados ma´s adelante en el sistema y reemplazo regular de la la´mpara (aproximadamente cada an˜o).
Destilacio´n Las unidades de destilacio ´ n proporcionan una purificacio ´n quı´mica y microbiana por vaporizacio ´ n te´rmica, eliminacio ´ n de niebla y condensacio´n de vapor de agua. Existe una variedad de disen˜os disponibles que incluyen, destiladores de efecto sencillo, de efecto mu ´ ltiple y por compresio ´ n de vapor. Generalmente estas dos u´ltimas configuraciones se usan en sistemas ma´s grandes dada su capacidad de generacio ´ n y eficiencia. Los sistemas de agua destilada requieren controles del agua de alimentacio´n distintos de los que requieren los sistemas de membrana. Para la destilacio ´n, se debe tener en consideracio ´ n la eliminacio ´ n previa de la dureza del agua y las impurezas silı´ ceas que pueden contaminar o corroer las superficies de transferencia ası´ como la eliminacio´n previa de aquellas impurezas que podrı´an volatilizarse y condensarse junto con el vapor de agua. A pesar de la percepcio ´ n general, incluso el mejor proceso de destilacio´n no puede proporcionar la eliminacio ´ n absoluta de los iones y endotoxinas contaminantes. Se reconoce que la mayorı´a de los alambiques son capaces de lograr como mı´nimo una reduccio´ n de 3 a 4 unidades logarı´tmicas de estas concentraciones de impurezas. Las a´reas a considerar incluyen el arrastre de impurezas orga´nicas vola ´tiles como por ejemplo los trihalometanos (ver, Consideraciones con Respecto al Agua de Alimentacio´n ) e impurezas gaseosas tales como el amonı´aco y el dio´xido de carbono, fallas en la eliminacio ´ n de la niebla, desborde del evaporador, soplado inadecuado, agua estancada en los condensadores y evaporadores, disen˜o de los sellos de la bomba y del compresor, fugas por pinchaduras en el evaporador y el condensador, y variaciones de la conductividad (calidad) durante la activacio ´n y operacio´ n del sistema. Los me´todos de control pueden incluir las etapas preliminares de descarbonacio´n para eliminar el dio´ xido de carbono disuelto y otras impurezas vola´tiles o no condensables; la eliminacio´ n confiable de la niebla para reducir al mı´nimo el arrastre de gotitas al agua de alimentacio ´ n; indicadores de nivel alto de agua visuales o automatizados para detectar el desborde y el derrame por ebullicio´n; el uso de bombas y compresores sanitarios para reducir al mı´nimo la contaminacio´n microbiana y con lubricante del agua de alimentacio´ n y el condensado; drenaje adecuado durante los perı´ odos de inactividad para reducir al mı´nimo el crecimiento microbiano y la acumulacio´n de endotoxinas asociadas en el agua de la caldera; control de soplado para limitar el efecto de concentracio ´ n de impurezas en la caldera hasta niveles manejables; empleo de sensores de conductividad en lı´nea con desviacio ´ n automatizada del agua de calidad inaceptable a la corriente de desechos para evitar que ingrese al sistema de distribucio´n de agua terminada con la puesta en marcha o el mal funcionamiento del alambique; y pruebas perio ´ dicas de integridad para detectar fugas por pinchaduras para asegurar de manera rutinaria que el condensado no esta´ afectado por contaminantes no vola´tiles del agua de alimentacio´n.
Tanques de Almacenamiento Los tanques de almacenamiento se incluyen como parte de los sistemas de distribucio´n de agua para optimizar la capacidad del equipo de procesamiento. El almacenamiento tambie´n permite el mantenimiento de rutina dentro del tratamiento previo mientras se mantiene un suministro continuo de agua para satisfacer las
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necesidades de produccio ´ n. Se necesita tener en cuenta el disen˜o y las condiciones de operacio ´ n para impedir o reducir al mı´nimo el desarrollo de biopelı´culas, minimizar la corrosio ´ n, ayudar a usar la higienizacio´n quı´ mica de los tanques y proteger la integridad meca´nica. Estas consideraciones pueden incluir el uso de tanques cerrados con interiores lisos, la capacidad de rociar el espacio libre superior del tanque usando aspersores en ciclos de recirculacio´n de retorno y el uso de tanques con aislamiento o camisas. Esto reduce al mı´nimo la corrosio ´ n y el desarrollo de una biopelı´cula y facilita la higienizacio´n te´rmica y quı´mica. Los tanques de almacenamiento requieren ventilacio´n para compensar la dina´mica del cambio de los niveles de agua. Esto puede lograrse con un soporte de filtro con rastreo te´rmico y debidamente orientado equipado con un filtro de membrana hidro´fobo de retencio ´ n microbiana unido a una ventilacio´n atmosfe´rica. Alternativamente, puede emplearse un sistema automa´tico para proporcionar una atmo´sfera de gas comprimido filtrado por membrana. En ambos casos se deben usar discos de ruptura equipados con un dispositivo de alarma como una proteccio´n adicional para la integridad meca´nica del tanque. Las a´reas a tener en cuenta incluyen el crecimiento microbiano o la corrosio ´ n ocasionada por una higienizacio ´ n irregular o incompleta y la contaminacio ´n microbiana por fallas de discos de ruptura sin alarma ocasionadas por los filtros de ventilacio ´ n ocluidos por condensado.
Sistemas de Distribucio´ n La configuracio´n del sistema de distribucio´n debe permitir el flujo continuo de agua en la can˜erı´a a trave´s de la recirculacio´n. El uso de sistemas o segmentos de sistemas de un solo sentido, sin salida no recirculantes debe evitarse siempre que sea posible. Si no fuera posible, estos sistemas se deben purgar perio ´ dicamente y realizar un seguimiento con ma´s detenimiento. La experiencia ha indicado que los sistemas de recirculacio´n continua son ma´s fa´ciles de mantener. Las bombas deben estar disen ˜adas para que proporcionen condiciones de flujo de turbulencia total para facilitar la distribucio´n exhaustiva del calor (para sistemas higienizados mediante agua caliente) ası´ como para facilitar una distribucio´n exhaustiva de las sustancias quı´micas higienizantes. El flujo turbulento tambie´n parece retardar el desarrollo de biopelı´ culas o reducir la tendencia a desprender bacterias al agua de estas biopelı´culas. Si se usan bombas redundantes, e´stas deben estar configuradas y usarse de manera que se impida la contaminacio ´ n del sistema. Los componentes y las lı´neas de distribucio ´ n deben tener una pendiente y estar equipados con puntos de drenaje, de modo que el sistema pueda vaciarse por completo. En los sistemas de distribucio ´n de acero inoxidable donde el agua circula a temperaturas altas, se deben evitar las vı´as muertas y las condiciones de flujo bajo, y los puntos de conexio ´ n con va´lvulas deben tener una relacio´n de longitud respecto a dia´metro de seis o menor. Si esta´n fabricados con pla´stico con tolerancia al calor, esta relacio´n debe ser incluso menor para evitar puntos frı´os en donde pudiera producirse el desarrollo de biopelı´cula. En los sistemas de distribucio´n a temperatura ambiente, se debe prestar especial atencio´n para prevenir o reducir al mı´nimo las relaciones de vı´as muertas de cualquier taman ˜o y permitir un drenaje completo. Si el sistema esta´ destinado a ser higienizado con vapor, es crucial realizar un drenaje cuidadoso por pendiente y punto bajo para lograr una buena eliminacio ´ n del condensado e higienizacio ´n. Si se quiere que los componentes de drenaje o las lı´neas de distribucio ´ n sirvan como estrategia para el control microbiano, tambie´n deben estar configurados para permitir un secado completo usando aire comprimido seco (o nitro´geno tomando medidas de seguridad adecuadas para los empleados). Las superficies drenadas pero todavı´a hu´medas continuara´n promoviendo la proliferacio´n microbiana. El agua que sale del sistema de distribucio ´n no debe retornar al sistema sin pasar antes a trave´s de todo o parte del conjunto de purificacio´n. El disen˜o de distribucio´n debe incluir la colocacio´n de va´lvulas de muestreo en el tanque de almacenamiento y en otros sitios, como por ejemplo, en la lı´nea de retorno del sistema de recirculacio ´ n de agua. Cuando sea factible, los sitios principales de muestreo de agua deben ser las va´lvulas que suministran agua a los puntos de uso. Las conexiones directas a procesos o equipos auxiliares deben estar disen ˜adas para impedir el flujo inverso hacia el sistema de agua controlado. Las mangueras y los intercambiadores de calor que esta´n unidos en los puntos de uso para administrar agua para un propo ´ sito
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determinado no debe degradar la calidad del agua ni quı´mica ni microbiolo ´ gicamente. El sistema de distribucio ´ n debe permitir la higienizacio ´n para el control de los microorganismos. El sistema puede operarse de manera continua en condiciones de higienizacio ´n o ser higienizado en forma perio´dica.
´ N, MATERIALES DE INSTALACIO ´ N Y SELECCIO ´ N DE CONSTRUCCIO COMPONENTES Las te´cnicas de instalacio´n son importantes porque pueden afectar la integridad meca´nica, sanitaria y de corrosio ´n del sistema. La instalacio´n de va´lvulas debe hacerse a una altura tal que favorezca el drenaje por gravedad. Los soportes de las can˜erı´as se deben instalar de foma que confieran pendientes apropiadas para el drenaje y estar disen˜ados para dar soporte a la can˜erı´a adecuadamente au´ n en las condiciones te´rmicas y de flujo ma´s adversas. Los me´todos de conexio ´ n de los componentes del sistema incluyendo unidades de operacio´ n, tanques y can˜erı´as de distribucio´n requieren una atencio´n cuidadosa para excluir problemas potenciales. Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas confiables que posean superficies internas lisas y exentas de corrosio´n. El acero inoxidable de bajo contenido de carbono, el relleno de alambre compatible, cuando fuera necesario, el gas inerte, las ma´quinas de soldadura automa´tica, y la inspeccio ´ n regular y la documentacio ´ n ayudan a asegurar una calidad de soldadura aceptable. El seguimiento de la limpieza y la pasivacio ´ n son importantes para eliminar los productos de contaminacio ´ n y corrosio ´ n y restablecer la superficie resistente a la corrosio ´n pasiva. Los materiales pla´sticos se pueden fundir (soldar) en algunos casos y tambie´n requieren superficies internas lisas y uniformes. Se deben evitar los adhesivos y los disolventes puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacı´ os y sustancias extraı´bles. Los me´todos meca´nicos de unio´n, como por ejemplo, los conectores de brida, requieren atencio´n para evitar la creacio´n de desviaciones, brechas, penetraciones y vacı´ os. Las medidas de control incluyen una buena alineacio´n, seleccio´n de un taman˜o adecuado para las juntas, espaciamiento apropiado, fuerza de sellado uniforme y evitar los accesorios con uniones de rosca. Se deben seleccionar materiales de construccio ´ n que sean compatibles con las medidas de control, tales como la higienizacio ´ n, la limpieza y la pasivacio ´ n. El intervalo de temperatura es un factor crı´tico para la eleccio´ n de materiales apropiados puesto que puede requerirse que las superficies soporten temperaturas elevadas para la operacio ´ n e higienizacio´n del sistema. Si se emplean productos quı´micos o aditivos para limpiar, controlar o higienizar el sistema, se deben usar materiales resistentes a estos productos quı´ micos o aditivos. Los materiales deben ser capaces de soportar un flujo turbulento y altas velocidades sin desgastar la pelı´cula resistente a la corrosio´ n, como por ejemplo la superficie de o´xido de cromo pasivo del acero inoxidable. El acabado de los materiales meta´licos, como por ejemplo del acero inoxidable, ya sea un acabado de fa´brica, un pulido hasta cierta textura especı´fica, o un tratamiento de electro pulido, debe complementar el disen˜o del sistema y proporcionar un grado satisfactorio de resistencia a la corrosio ´n y al desarrollo microbiano y se debe poder higienizar quı´micamente. El equipo auxiliar y los accesorios con uniones que requieran sellos, juntas, diafragmas, medios de filtracio ´ n y membranas deben excluir materiales que permitan la posibilidad de extraccio´n de sus componentes, la descamacio ´n y el desarrollo microbiano. Los materiales aislantes expuestos a las superficies de acero inoxidable deben estar exentos de cloruros para evitar el feno ´meno de fisura corrosiva por estre´s, ya que puede producir la contaminacio ´ n del sistema y la destruccio´n de los tanques y de componentes crı´ticos del sistema. Las especificaciones son importantes para asegurar la seleccio´n adecuada de materiales y sirven como una referencia para la calificacio´n y el mantenimiento del sistema. Se deben revisar para constatar su aptitud y retener como referencia informaciones tales como los datos provistos por el fabricante del acero inoxidable y los informes referentes a la composicio ´ n, clasificacio´n y capacidad de manejo de sustancias no meta´licas. La seleccio´n de componentes (equipo auxiliar) se debe realizar asegura´ndose de que no crean una fuente de ingreso de contaminacio ´ n. Se deben construir intercam biadores de calor para evitar filtraciones de medio de transferencia de
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calor al agua para uso farmace´utico y para el caso de los disen˜os de intercambiadores de calor en los que la prevencio ´n puede fallar, deben existir medios para detectar fugas. Las bombas deben tener un disen˜o sanitario con sellos que impidan la contaminacio ´ n del agua. Las va´lvulas deben poseer superficies internas lisas con el asiento y el dispositivo de cierre expuestos a la accio´ n de descarga del agua como ocurre, por ejemplo, con las va´lvulas de diafragma. Se debe evitar el empleo de va´lvulas con ca´maras o dispositivos de cierre (por ejemplo, esfe´ricas, de tapo ´ n, de compuerta, de globo) que se desplacen entrando y saliendo de las a´reas de flujo.
´N HIGIENIZACIO En los sistemas de agua, el control microbiano se logra principalmente mediante pra´cticas de higienizacio ´ n. Los sistemas se pueden higienizar empleando medios te´rmicos o quı´micos. Los enfoques te´rmicos para la higienizacio´n del sistema incluyen la circulacio ´ n perio´dica o continua del agua caliente y el uso de vapor. Comu ´ nmente se usan para este propo ´ sito temperaturas de al menos 808, pero una recirculacio´n continua de agua a una temperatura de al menos 658 tambie´n se ha empleado eficazmente en sistemas de distribucio´n de acero inoxidable aislados, cuando se presta atencio´n a la uniformidad y distribucio´n de tales temperaturas de autohigienizacio´n. Estas te´cnicas esta´n limitadas a sistemas compatibles con las altas temperaturas que se requieren para lograr la higienizacio ´ n. Aunque los me´todos te´rmicos controlan el crecimiento de biopelı´culas al inhibir continuamente su crecimiento o en el caso de aplicaciones intermitentes, al matar los microorganismos de las biopelı´culas, no son eficaces para eliminar las biopelı´culas que ya se han establecido. Las biopelı´culas con microorganismos ya muertos pero intactas pueden convertirse en una fuente de nutrientes para un nuevo crecimiento de la biopelı´cula despue´s de que las condiciones de higienizacio ´ n se eliminan o cesan. En tales casos puede ser ma´s efectiva una combinacio ´ n de higienizacio ´ n te´rmica de rutina suplementada perio´dicamente con una higienizacio´n quı´mica. Cuanto ma´s frecuente sea la higienizacio´n te´rmica, ma´s probable sera´ que se pueda eliminar el desarrollo y un nuevo crecimiento de la biopelı´cula. Se pueden emplear me´todos quı´micos, dependiendo de su compatibilidad, sobre una amplia variedad de materiales de construccio´n. Tı´picamente estos me´todos emplean agentes oxidantes, como por ejemplo, compuestos halogenados, pero´xido de hidro´geno, ozono, a´cido perace´tico o combinaciones de e´stos. Los compuestos halogenados son higienizantes eficaces aunque difı´ciles de eliminar por lavado del sistema y tienden a dejar intactas las biopelı´ culas. Compuestos, como por ejemplo el pero´xido de hidro ´ geno, el ozono y el a´cido perace´tico, oxidan las bacterias y biopelı´culas formando pero ´xidos reactivos y radicales libres (en particular, radicales hidroxilo). La breve vida media particularmente del ozono, y su limitacio´n con respecto a las concentraciones que se pueden lograr, requiere una adicio´n continua durante el proceso de higienizacio ´ n. El pero ´ xido de hidro ´ geno y el ozono se degradan ra´pidamente en agua y oxı´geno; el a´cido perace´tico se convierte en a´cido ace´tico en presencia de luz UV. De hecho, la facilidad del ozono para degradarse en oxı´geno usando luz UV a 254 nm en los puntos de uso permite su uso con mucha efectividad de manera continua para proporcionar condiciones de higienizacio´n continuas. La luz UV en lı´nea a una longitud de onda de 254 nm tambie´n se puede usar para ‘‘higienizar’’ de manera continua el agua que circula en el sistema, pero el taman˜o de estos dispositivos debe determinarse adecuadamente para el flujo de agua. Tales dispositivos inactivan un alto porcentaje (pero no el 100%) de los microorganismos que fluyen a trave´s del dispositivo, pero no se pueden usar directamente para controlar la biopelı´ cula existente en ubicaciones en el sistema anteriores o posteriores a la del dispositivo. Sin embargo, cuando se suma a las tecnologı´as de higienizacio´n te´rmica o quı´mica o se ubica inmediatamente antes de un filtro de retencio´n microbiana es muy efectiva y puede prolongar el intervalo entre las higienizaciones del sistema. Es importante sen˜alar que los microorganismos en una biopelı´cula bien desarrollada pueden ser muy difı´ciles de matar, incluso por biocidas oxidantes agresivos. Cuanto menos desarrollada y por lo tanto, ma´s fina sea la biopelı´cula, ma´s efectiva sera´ la accio´n del biocida. Por lo tanto, el control biocida o´ptimo se logra mediante un uso frecuente de biocidas que no permita un desarrollo significativo de biopelı´cula entre los tratamientos.
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Los pasos de higienizacio´n requieren validacio´ n para demostrar la capacidad de reducir y mantener la contaminacio ´ n microbiana a niveles aceptables. La validacio´n de los me´todos te´rmicos debe incluir un estudio de distribucio´n del calor para demostrar que las temperaturas de higienizacio ´ n se logran en todo el sistema, incluyendo el cuerpo de las va´lvulas de punto de uso. La validacio ´n de los me´todos quı´ micos requiere una demostracio ´ n de la concentracio´n quı´ mica adecuada en la totalidad del sistema, la exposicio´n de todas las superficies hu´medas, incluyendo el cuerpo de las va´lvulas de punto de uso y la completa eliminacio ´ n del higienizante del sistema al completarse el tratamiento. Los me´todos de validacio ´ n para la deteccio´n y cuantificacio´n de residuos del higienizante o los productos de su degradacio´n objetables es una parte esencial del programa de validacio´n. La frecuencia de higienizacio ´ n debe estar avalada, si no disparada, por los resultados del seguimiento microbiano del sistema. Se deben emplear las conclusiones obtenidas del ana´lisis de tendencias de los datos microbiolo´gicos como el mecanismo de alarma para el mantenimiento del sistema. Se debe establecer la frecuencia de higienizacio´n de tal manera que el sistema opere en un estado de control microbiolo ´ gico y no exceda en forma rutinaria los niveles de alerta (ver Niveles de Alerta y Accio´n y Especificaciones).
´ N, MANTENIMIENTO Y CONTROL OPERACIO Se debe establecer un programa de mantenimiento preventivo que asegure que el sistema de agua permanece en un estado de control. El programa debe incluir: (1) procedimientos para operar el sistema; (2) programas de seguimiento de los atributos de calidad crı´ticos y de las condiciones operativas que incluyan la calibracio ´ n de instrumentos crı´ticos; (3) un programa perio ´ dico de higienizacio ´ n; (4) el mantenimiento preventivo de los componentes; y (5) el control de cambios en el sistema meca´nico y condiciones de funcionamiento. Procedimientos Operativos— Los procedimientos operativos del sistema de agua y la realizacio ´n del mantenimiento de rutina y acciones correctivas deben estar por escrito; e´stos adema´s deben definir cua´ndo es necesaria una accio´n. Los procedimientos deben estar bien documentados, definiendo en detalle la funcio ´ n de cada tarea, asignando las personas responsables del cumplimiento del trabajo y describiendo co ´ mo se debe realizar el trabajo. La efectividad de estos procedimientos debe evaluarse durante la validacio ´ n del sistema de agua. Programa de Seguimiento— Los atributos clave de calidad y los para´metros operativos deben estar documentados y se debe realizar un seguimiento. El programa puede incluir una combinacio´n de sensores o instrumentos automa´ticos en lı´nea (por ejemplo, para COT, conductividad, dureza y cloro), documentacio ´n manual o automa´tica de para´metros operativos (como por ejemplo, velocidades de flujo o caı´da de presio ´ n en el lecho de carbo ´ n, el filtro o la unidad de OI) y pruebas de laboratorio (por ejemplo, recuentos microbianos totales). Se deben incluir la frecuencia de muestreo, el requisito para evaluar resultados de prueba y la necesidad de iniciacio´n de medidas correctivas. ´ n el disen˜o del sistema y las unidades de Higienizacio´ n— Segu operacio ´ n seleccionadas, puede requerirse una higienizacio ´ n perio´dica de rutina para el sistema en un estado de control microbiano. Las tecnologı´as de higienizacio ´ n se han descrito anteriormente. Mantenimiento Preventivo— Se debe desarrollar un programa de mantenimiento preventivo. El programa debe establecer el tipo de mantenimiento preventivo que se debe realizar, la frecuencia de tal trabajo de mantenimiento y co´mo se debe documentar este trabajo. ´n Control de Cambios— Se deben controlar la configuracio meca´nica y las condiciones operativas. Se deben evaluar las propuestas de cambios, considerando su impacto en el sistema total. Se debe determinar la necesidad de recalificar el sistema despue´s de efectuados los cambios. Despue´s de una decisio´n que modifique un sistema de agua, se deben revisar los planos, manuales y procedimientos afectados.
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CONSIDERACIONES DE MUESTREO Se debe realizar un seguimiento a los sistemas de agua con la debida frecuencia para asegurar que el sistema esta´ bajo control y que continua produciendo agua de calidad aceptable. Se deben tomar muestras en sitios representativos dentro del sistema de procesamiento y distribucio ´ n del agua. La frecuencia del muestreo se debe establecer basa´ndose en los datos de validacio ´ n del sistema y debe cubrir las a´reas crı´ticas incluyendo los sitios de las operaciones unitarias. El plan de muestreo debe tener en cuenta los atributos deseados del agua de la que se toma las muestras. Por ejemplo, los sistemas de Agua para Inyeccio´n pueden requerir una frecuencia de muestreo ma´s rigurosa debido a que sus requisitos microbiolo ´ gicos son ma´s importantes. Los ana´lisis de muestras de agua a menudo sirven para dos fines: realizar evaluaciones de control en proceso y evaluaciones de control de la calidad final. Los ana´lisis de control en proceso por lo general se centran en los atributos del agua en el sistema. El control de calidad se ocupa principalmente de los atributos del agua suministrada por el sistema a sus distintos lugares de uso. Este u´ltimo por lo general emplea algu´n tipo de dispositivo de transferencia, a menudo una manguera flexible, para unir el tramo entre la va´lvula de punto de uso del sistema de distribucio´n y la ubicacio ´ n real donde se usa el agua. El problema de la ubicacio ´ n de la recoleccio´n de muestras y el procedimiento de muestreo a menudo se debate calurosamente debido al uso tı´picamente mezclado de datos generados a partir de las muestras, tanto para el control en proceso como para el control de calidad. En estas situaciones de una u´nica muestra y uso mezclado de datos, se debe usar el peor caso hipote´tico. En otras palabras, las muestras se deben recolectar de puntos de uso que usan los mismos dispositivos de suministro, como por ejemplo mangueras, y los mismos procedimientos, como por ejemplo descarga de salida o manguera preliminar, tal y como son usados por la produccio ´ n desde esos puntos de uso. Cuando no se pueden tomar muestras de los puntos de uso per se, como por ejemplo en el caso de conexiones de can˜erı´ a rı´gida al equipo, se pueden usar puertos de muestreo especiales. En todos los casos la muestra debe representar de manera tan semejante como sea posible la calidad del agua usada en la produccio ´ n. Si se emplea un filtro de punto de uso, es necesario realizar el muestreo antes y despue´s del filtro dado que el filtro enmascarara´ el control microbiano logrado por los procedimientos operativos normales del sistema. Es necesario neutralizar las muestras que contienen agentes quı´micos higienizantes antes de su ana´lisis microbiolo ´ gico. Las muestras para ana´lisis microbiolo´gico deben analizarse de inmediato o refrigerarse adecuadamente para conservar los atributos micro bianos originales hasta que se pueda comenzar el ana´lisis. Las muestras tomadas del agua que fluye so´lo indican la concentracio ´n de microorganismos del plancton (microorganismos que flotan libremente) presentes en el sistema. Los microorganismos de las biopelı´culas (aquellos unidos a la superficie de los sistemas de agua), por lo general esta´n presentes en mayor nu´mero y son la fuente de la poblacio ´ n del plancton recuperada de las muestras u´nicas. Los microorganismos de la biopelı´cula representan una fuente continua de contaminacio ´ n y son difı´ ciles de muestrear y cuantificar directamente. Por consiguiente, la poblacio´n del plancton se emplea generalmente como un indicador del nivel de contaminacio ´n del sistema y es la base para los Niveles de Alerta y Accio´n del sistema. La aparicio ´n persistente de altos niveles de plancton es generalmente una indicacio ´ n del desarrollo avanzado de biopelı´cula que requiere un control correctivo. El control del sistema y la higienizacio ´ n son la clave para controlar la formacio ´ n de la biopelı´cula y la consiguiente poblacio´n del plancton. El muestreo para ana´lisis quı´micos se realiza tambie´n con fines de control en proceso y de control de calidad. Sin embargo, a diferencia de los ana´lisis microbiolo´gicos, los ana´lisis quı´micos pueden ser realizados y a menudo se los realiza usando instrumental en lı´nea. Este tipo de prueba en lı´ nea tiene fines de control en proceso inequı´vocos porque no se realiza en el agua entregada por el sistema. Sin embargo, a diferencia de los atributos microbianos, las mangueras no degradan los atributos quı´micos significativamente. Por lo tanto, a trave´s del ana´lisis de verificacio´n, es posible mostrar que los atributos quı´micos detectados por el instrumental en lı´nea (ana´lisis en proceso) son equivalentes a los detectados en los extremos de las mangueras de los puntos de uso (ana´lisis de control de calidad). Esto nuevamente crea un caso de una sola muestra y un
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uso mezclado de datos. Es mucho mejor operar el instrumental de manera continua, generando grandes volu´menes de datos en proceso, pero usando solamente una muestra pequen ˜ a definida de esos datos para fines de Control de Calidad. Los ejemplos de enfoques aceptables incluyen usar los valores ma´s altos para un perı´odo dado, el mayor promedio ponderado en el tiempo para un perı´odo dado (a partir de subperı´ odos fijos o rotativos) o valores a un momento prefijado del dı´a. Cada enfoque tiene ventajas y desventajas con referencia a la complejidad del ca´lculo y su reflejo de calidad continua, de manera que el usuario debe decidir que´ enfoque es el ma´s adecuado o justificable.
CONSIDERACIONES QUI´MICAS Los atributos quı´micos del Agua Purificada y del Agua para Inyeccio´n fueron especificados mediante una serie de pruebas quı´micas para varios atributos especı´ficos y no especı´ficos con la intencio´n de detectar la especie quı´mica indicativa de una purificacio ´ n incompleta o inadecuada. A pesar de que estos me´todos podrı´ an haber sido considerados escasamente adecuados para controlar la calidad de estas aguas, sin embargo superaron la prueba del tiempo. Esto se debe en parte a que la operacio ´ n del sistema de agua estaba basada (y todavı´a lo esta´) en mediciones de conductividad en lı´nea y en especificaciones que generalmente se piensa que imposibilitan la falla de estas pruebas arcaicas de atributos quı´micos. La USP dejo´ esta pruebas de atributos quı´micos reemplaza´ndolas por tecnologı´as analı´ticas contempora´neas para las aguas a granel Agua Purificada y Agua para Inyeccio´n. La intencio´ n fue actualizar las tecnologı´as analı´ticas sin hacer ma´s estrictos los requisitos de calidad. Las dos tecnologı´ as analı´ticas contempora´neas usadas fueron el COT y la conductividad. La prueba de COT reemplazo la prueba de Sustancias oxidables que principalmente apuntaba a contaminantes orga´nicos. Una prueba de Conductividad de mu´ltiples etapas que detecta contaminantes io´nicos (la mayorı´a inorga´nicos) reemplazo´, con la excepcio´ n de la prueba de Metales pesados, todas las pruebas quı´micas inorga´nicas (es decir, Amonı´aco, Calcio, Dio´xido de carbono, Cloruro, Sulfato). Se considero ´ innecesario reemplazar el atributo de metales pesados porque (a) las especificaciones del agua fuente (que se encuentran en la NPDWR) para Metales pesados en forma individual eran ma´s estrictas que el lı´mite de deteccio´n aproximado de la prueba de Metales pesados para USP XXII Agua para Inyeccio´n y Agua Purificada (aproximadamente 0,1 ppm), (b) los materiales de construccio ´ n de los sistemas de agua contempora´neos no lixivian metales pesados contaminantes, y (c) los resultados de la prueba para este atributo han sido uniformemente negativos: no ha habido un caso confirmado de falla de una prueba individual (falla exclusiva de la prueba de Metales Pesados mientras los dema´s atributos pasaban las pruebas) desde que se han implementado las normas actuales de metales pesados en agua potable. Sin embargo, dado que la presencia de metales pesados en el Agua Purificada o el Agua para Inyeccio´n podrı´ a tener consecuencias directas, su ausencia debe estar documentada como mı´nimo durante la comisio´n y validacio ´n del nuevo sistema de agua o durante los registros de resultados de pruebas anteriores. Los So´lidos totales y el pH son las u´nicas pruebas que no esta´n cubiertas por la prueba de conductividad. La prueba de So´lidos totales se considero ´ redundante porque las pruebas no selectivas de conductividad y COT podrı´an detectar la mayorı´a de las especies excepto sı´lice, que podrı´ a permanecer sin detectar en su forma coloidal. El sı´lice coloidal en el Agua Purificada y el Agua para Inyeccio´n se elimina con facilidad mediante la mayorı´a de las etapas de tratamiento previo del agua e incluso si esta´ presente en el agua, no constituye un riesgo me´dico o funcional excepto en situaciones extremas e infrecuentes. En tales situaciones extremas, es probable que se detecten otros atributos extremos. Sin embargo, es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para su uso. Si el sı´ lice es un componente significativo en el agua fuente y las operaciones unitarias de purificacio ´ n podrı´ an operarse o fallar y permitir selectivamente que se libere sı´lice en el agua terminada (en ausencia de contaminantes conjuntos detectables por conductividad), entonces se deberı´an usar las pruebas especı´ficas para sı´lice o las del tipo de so´lidos totales para supervisar y realizar un seguimiento de este problema poco comu´n.
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El atributo del pH finalmente se reconocio ´ que era redundante para la prueba de conductividad (que incluı´a el pH como un aspecto de la prueba y especificacio´n); por lo tanto se dejo´ de usar el pH como una prueba de atributo separada. La justificacio´ n usada por la USP para establecer su especificacio´n de conductividad tomo ´ en cuenta la conductividad contribuida por los dos atributos anteriores de menor conductividad de Cloruro y Amonı´aco, por lo tanto imposibilitando su falla si estas pruebas de quı´mica hu´meda se hubieran realizado. En esencia, las especificaciones de conductividad de la Etapa 3 (ver Conductividad del Agua h645i) se establecieron a partir de la suma de las conductividades de las concentraciones lı´mite de los iones cloruro (desde un pH de 5,0 a 6,2) y los iones amonı´ aco (desde un pH de 6,3 a 7,0), ma´s la inevitable contribucio´n de otros iones que contribuyen conductividad provenientes del agua (H+ y OH – ), CO2 atmosfe´rico disuelto (como HCO3 – ), y una cantidad para proporcionar equilibrio ele´ctrico de Na+ o Cl – , dependiendo del desequilibrio io´nico inducido por el pH (ver la Tabla 1). La especificacio´n de conductividad de la Etapa 2 es el valor menor de esta tabla, 2,1 mS/cm. Las especificaciones de la Etapa 1, disen˜adas principalmente para mediciones en lı´ nea, se derivaron esencialmente sumando los valores menores de las columnas de los iones contribuyentes para cada tabla de una serie de tablas similares a la Tabla 1, creada para cada incremento de 58 entre 08 y 1008. A fines ilustrativos, los valores en ita´licas en la Tabla 1, la tabla de datos de conductividad para 258, se sumaron para dar un valor conservador de 1,3 mS/cm, la especificacio´n de la Etapa 1 para una muestra de agua no equilibrada con la atmo ´ sfera y no compensada con la temperatura que realmente tuvo una temperatura medida de 258 a 298. Cada tabla de incremento de 5 8se trato´ de manera similar para proporcionar los valores individuales enumerados en la tabla de las especificaciones de la Etapa 1 (ver Conductividad del Agua h645i). Tal como se indico´ anteriormente, este cambio radical al usar un atributo de conductividad ası´ como la inclusio´ n del COT permitieron las mediciones en lı´nea. Este fue un cambio filoso´fico importante y permitio ´ que la industria realizara importantes ahorros. Las pruebas de conductividad y de COT tambie´n se pueden realizar ‘‘fuera de lı´nea’’ en los laboratorios usando muestras recolectadas, aunque la recoleccio ´ n de muestras tiende a introducir la posibilidad de contaminacio ´ n adventicia que puede ocasionar lecturas altas falsas. Sin embargo, la recoleccio ´n de datos en lı´nea no esta´ exenta de riesgos. Las lecturas continuas tienden a crear cantidades voluminosas de datos en donde antes so´lo estaba disponible un solo punto de dato. Tal como se indica en Consideraciones relativas al Muestreo, los datos continuos en proceso son excelentes para entender co´mo se desempen˜a un sistema de agua durante la totalidad
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de sus variados usos y ocasiones de mantenimiento en tiempo real, pero son demasiados datos para fines de control de calidad. Por lo tanto, se puede usar una fraccio ´ n justificable o un promedio de datos que siga siendo representativo de la calidad de agua general que se usa. Las aguas envasadas presentan un dilema particular con respecto a los atributos de conductividad y COT. El envase en sı´ es la fuente de sustancias quı´micas (inorga´nicas y orga´nicas) que lixivian a lo largo del tiempo en el agua y que se pueden detectar con facilidad. La ironı´a del lixiviado orga´nico del envasado de pla´stico es que cuando la prueba de Sustancias oxidables era la u´nica prueba de ‘‘contaminante orga´nico’’ tanto para aguas a granel como para aguas envasadas, la falta de sensibilidad de esa prueba para aquellas sustancias orga´nicas lixiviables presentaba su presencia en el agua envasada en concentraciones altas (varias veces la especificacio´n de COT para agua a granel) virtualmente indetectable. De manera similar, los envases de vidrio tambie´n pueden lixiviar sustancias inorga´nicas, como por ejemplo sodio, que se detectan con facilidad mediante la conductividad, pero que no se detectan mediante las pruebas de quı´mica hu´meda para el agua (que no se traten del pH o los So´lidos totales ). Segu´ n la opinio´n general y las normas actuales, la mayorı´a de estas sustancias lixiviables se consideran inocuas a las concentraciones bastante significativas en las que esta´n presentes. No obstante, degradan efectivamente la calidad de las aguas de alta pureza que se colocan en esos sistemas de envasado. Algunos materiales de envasado contienen ma´s sustancias lixiviables que otros y pueden no ser tan adecuados para contener agua y mantener su pureza. Los atributos de conductividad y COT tienden a revelar ma´s sobre las sustancias lixiviables del envasado que sobre la pureza original del agua. Estas sustancias lixiviables ‘‘permitidas’’ podrı´an hacer que las versiones envasadas del agua a granel equivalente original fueran esencialmente inadecuadas para muchos usos en los que las aguas a granel son perfectamente adecuadas.
´ GICAS CONSIDERACIONES MICROBIOLO La principal fuente exo ´ gena de contaminacio ´ n microbiana del agua para uso farmace´utico a granel es el agua fuente o de alimentacio´n. La calidad del agua de alimentacio´n debe reunir, como mı´nimo, los atributos de calidad del Agua Potable, para la cual se reglamenta el nivel de coliformes. Pueden estar presentes en el agua que ingresa una amplia gama de otros microorganismos, principalmente bacterias Gram negativas. Estos microorganismos pueden poner en riesgo los pasos de purificacio ´ n posteriores. Los ejemplos
Tabla 1. Conductividades de Iones Contribuyentes del Modelo Cloruro–Amonı´aco como una Funcio´ n del pH (en agua equilibrada en la atmo´sfera a 258)
Conductividad (mS/cm) pH 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7,0
H+ 3,49 2,77 2,20 1,75 1,39 1,10 0,88 0,70 0,55 0,44 0,35 0,28 0,22 0,18 0,14 0,11 0,09 0,07 0,06 0,04 0,03
OH – 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,02
HCO3 – 0,02 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,08 0,10 0,12 0,16 0,20 0,25 0,31 0,39 0,49 0,62 0,78 0,99 1,24 1,56 1,97
Cl – 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 1,01 0,63 0,45 0,22 0 0 0 0 0
Na+ 0,19 0,29 0,38 0,46 0,52 0,58 0,63 0,68 0,73 0,78 0,84 0,90 0,99 0 0 0 0,04 0,27 0,56 0,93 1,39
NH4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22 1,22
Conductividades Combinadas 4,71 4,09 3,62 3,26 2,97 2,75 2,60 2,49 2,41 2,39 2,40 2,44 2,53 2,42 2,31 2,18 2,14 2,56 3,09 3,77 4,63
Lı´mite de Etapa 3 4,7 4,1 3,6 3,3 3,0 2,8 2,6 2,5 2,4 2,4 2,4 2,4 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,6 3,1 3,8 4,6
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de otras fuentes exo´genas potenciales de contaminacio´n microbiana incluyen las ventilaciones sin proteccio ´ n, los filtros de aire defectuosos, los discos de ruptura rotos, el flujo inverso de agua proveniente de salidas contaminadas, ‘‘aberturas’’ del sistema de distribucio ´ n no higienizadas, incluyendo el reemplazo de componentes, inspecciones, reparaciones y extensiones de rutina, un drenaje e interruptores de aire inadecuados y el reemplazo del carbo´ n activado, las resinas desionizantes y las sustancias quı´micas regenerantes. En estas situaciones, los contaminantes exo ´genos pueden no ser bacterias acua´ticas normales sino de microorganismos del suelo o incluso de origen humano. La deteccio ´n de microorganismos no acua´ticos puede ser una indicacio´n de una falla de un componente del sistema, que deberı´a disparar investigaciones que repararı´an su fuente. Se debe prestar especial atencio´ n al disen˜o del sistema y al mantenimiento para minimizar la contaminacio ´n microbiana proveniente de estas fuentes exo´genas. Las operaciones unitarias pueden ser una fuente importante de contaminacio ´ n microbiana endo ´ gena. Los microorganismos presentes en el agua de alimentacio´n pueden adsorberse en los lechos de carbo ´ n, las resinas desionizantes, las membranas de los filtros y otras superficies de las operaciones unitarias e iniciar la formacio ´ n de una biopelı´cula. En un sistema de agua de alta pureza la biopelı´cula es una respuesta de adaptacio ´ n de ciertos microorganismos para sobrevivir en un medio ambiente con escasos nutrientes. La colonizacio ´ n en ubicaciones posteriores en el sistema puede ocurrir cuando se desprenden los microorganismos de las superficies colonizadas por biopelı´culas y se trasladan a otras a´reas del sistema de agua. Los microorganismos tambie´n pueden adherirse a partı´culas en suspensio´n, como por ejemplo partı´culas de los lechos de carbo´n o partı´culas de resina fracturadas. Cuando los microorganismos se convierten en plancton, sirven como fuente de contaminacio ´ n para el equipo de purificacio´ n que esta´ a continuacio´ n (poniendo en peligro su funcionalidad) y para los sistemas de distribucio ´ n. Otra fuente de contaminacio ´ n microbiana endo´gena es el sistema de distribucio´n en sı´. Los microorganismos pueden formar colonias en la superficie de las can˜erı´as, las soldaduras a´speras, los rebordes mal alineados, las va´lvulas y otras vı´as muertas no identificadas, en donde proliferan formando una biopelı´cula. La composicio ´ n y el grado de lisura de la superficie pueden afectar la velocidad de adsorcio´n microbiana inicial, pero una vez producida la adsorcio´n, se desarrolla la biopelı´cula independientemente de la superficie, a menos que se inhiba de alguna otra manera mediante las condiciones de higienizacio´n. Una vez formada la biopelı´cula constituye una fuente de contaminacio ´ n microbiana continua.
CONSIDERACIONES RELATIVAS A LAS ENDOTOXINAS Las endotoxinas son lipopolisaca´ridos que se encuentran en la envoltura celular externa a la pared celular de las bacterias Gram negativas, de la que se desprenden. Las bacterias Gram negativas forman fa´cilmente biopelı´culas que pueden convertirse en una fuente de endotoxinas en las aguas para uso farmace´utico. Las endotoxinas pueden presentarse como grupos de mole´culas de lipopolisaca´ridos asociadas a microorganismos vivos, a fragmentos de microorganismos muertos, o a la capa mucosa de polisaca´ridos que rodea las bacterias de la biopelı´cula, o como mole´culas libres. La forma libre de las endotoxinas puede desprenderse de la superficie celular de las bacterias que colonizan el sistema de agua o provenir del agua de alimentacio´n que puede ingresar al sistema de agua. Debido a la multiplicidad de las fuentes de endotoxinas en un sistema de agua, la cuantificacio´n de las endotoxinas en un sistema de agua no es un buen indicador del nivel de la abundancia de la biopelı´cula en un sistema de agua. Los niveles de endotoxina pueden reducirse al mı´nimo controlando la entrada de endotoxinas libres y microorganismos en el agua de alimentacio ´ n y reduciendo al mı´nimo la proliferacio ´n microbiana dentro del sistema. Esto puede lograrse mediante la exclusio´n normal o una accio´n de eliminacio´n a trave´s de diversas operaciones unitarias dentro del sistema de tratamiento, ası´ como tambie´n mediante la higienizacio ´ n del sistema. Otros me´todos de control incluyen el uso de ultrafiltros o filtros modificadores de
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carga, tanto en lı´nea como en el punto de uso. Se puede hacer un seguimiento de la presencia de endotoxinas segu´ n se describe en el capı´tulo de pruebas generales en Prueba de Endotoxinas Bacterianas h85i.
CONSIDERACIONES RELATIVAS AL RECUENTO MICROBIANO El objetivo de un programa de seguimiento microbiolo´gico del sistema de agua es proporcionar suficiente informacio´n para controlar y evaluar la calidad microbiolo´gica del agua producida. Los requisitos de calidad del producto deben dictar las especificaciones de calidad del agua. Se puede mantener un nivel apropiado de control mediante el empleo de te´cnicas de tendencia de datos y si fuera necesario, limitando los microorganismos contraindicados especı´ficos. Por consiguiente, puede no ser necesario detectar todas las especies de microorganismos presentes en una muestra dada. El programa de control y la metodologı´a deben indicar las tendencias adversas y detectar los microorganismos que sean potencialmente nocivos para el producto terminado, el proceso o para el consumidor. La seleccio´ n final de las variables del me´todo debe basarse en los requisitos individuales del sistema que se esta´ controlando. Se debe reconocer que no existe un solo me´todo que sea capaz de detectar todos los contaminantes microbianos potenciales de un sistema de agua. Los me´todos usados para el control microbiolo´gico deben tener la capacidad de aislar el nu´ mero y tipo de organismos que se consideran significativos en relacio´n al control del sistema en proceso y al impacto del producto para cada sistema individual. Se deben considerar varios criterios al seleccionar un me´todo para controlar el contenido microbiano de un sistema de agua para uso farmace´utico. Estos criterios incluyen la sensibilidad del me´todo, la gama de tipos de organismos o especies recuperados, la capacidad global de procesamiento de muestras, los perı´odos de incubacio´n, el costo y la complejidad metodolo´gica. Una propuesta alternativa al uso de los enfoques cla´sicos de ‘‘cultivo’’ es un instrumental sofisticado o un me´todo de prueba ra´pida que puede proporcionar resultados ma´s oportunos. Sin embargo se debe tener cuidado al seleccionar tales enfoques alternativos para asegurarse de que tienen sensibilidad y que hay una correlacio ´ n con los enfoques de cultivo cla´sicos, que se consideran generalmente como las normas aceptadas para el recuento microbiano. Se debe considerar tambie´n la oportunidad de la prueba de recuento microbiano despue´s de la recoleccio´n de la muestra. El nu ´ mero de bacterias provenientes del plancton detectables en una muestra recolectada en un envase para muestras escrupulosamente limpio por lo general descendera´ a medida que transcurra el tiempo. Las bacterias del plancton que esta´n en la muestra tendera´n a morir o a adsorberse de manera irreversible en las paredes del envase, reduciendo el nu ´ mero de bacterias viables del plancton que se pueden extraer de la muestra para su ana´lisis. Tambie´n puede suceder el efecto opuesto si el envase de la muestra no esta escrupulosamente limpio y contiene una concentracio´n baja de algu´ n nutriente microbiano que podrı´a promover el crecimiento micro biano en el envase de la muestra. Dado que la cantidad de bacterias recuperables en una muestra puede cambiar positiva o negativamente con el transcurso del tiempo despue´s de la recoleccio ´ n, es mejor realizar las pruebas tan pronto como sea posible despue´s de recolectarlas. Si no fuera posible analizar la muestra dentro de las 2 horas despue´s de su recoleccio´n, la muestra debe mantenerse a temperaturas de refrigeracio´n (de 2 8 a 88) durante un ma´ximo de 12 horas para mantener los atributos microbianos hasta el ana´lisis. En situaciones en las que incluso esto no es posible (como cuando se usan laboratorios contratados externos), el ana´lisis de estas muestras refrigeradas debe realizarse dentro de las 48 horas con posterioridad a la recoleccio´n de las muestras. En el caso de un ana´lisis retrasado, los niveles microbianos recuperados pueden no ser iguales a los que se habrı´an recuperado si la prueba se hubiera realizado ra´pidamente despue´s de la recoleccio ´ n de la muestra. Por lo tanto, se deben realizar estudios para determinar la existencia y la aceptabilidad de aberraciones potenciales del recuento microbiano ocasionadas por retrasos prolongados en los ana´lisis.
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Enfoque Cla´sico de Cultivo Los enfoques cla´sicos de cultivo para el ana´lisis microbiolo´gico del agua incluyen, de manera no taxativa, la prueba de vertido en placa, la dispersio ´ n en placa, la filtracio´n por membranas y la prueba del nu ´ mero ma´s probable (MPN, por sus siglas en ingle´s). Por lo general, estos me´todos son fa´ciles de realizar, son menos costosos y proporcionan una excelente capacidad global de procesamiento de muestras. Se puede aumentar la sensibilidad del me´todo mediante el uso de muestras de mayor taman˜o. Esta estrategia se usa en el me´todo de filtracio´n por membrana. Ma´s adelante se definen los enfoques de cultivo segu´n el tipo de medio empleado en combinacio´n con la temperatura y duracio´n de la incubacio´ n. Esta combinacio ´ n debe seleccionarse segu ´ n las necesidades de control que presenta un sistema especı´fico de agua, ası´ como tambie´n por su capacidad de recuperacio ´ n de los microorganismos de intere´s: los que podrı´an ejercer un efecto perjudicial sobre el producto o los usos del proceso ası´ como los que reflejan el estado de control microbiano del sistema. Existen dos formas ba´sicas de medios disponibles para realizar el ana´lisis microbiolo´ gico tradicional: los medios con ‘‘alto contenido de nutrientes’’ y los medios con ‘‘bajo contenido de nutrientes’’. Los medios con alto contenido de nutrientes como por ejemplo el agar de recuento de placa (TGYA) y agar m-HPC (anteriormente agar mSPC) esta´n concebidos como medios generales para conseguir el aislamiento y la enumeracio´n de las bacterias heterotro ´ficas o ‘‘copiotro ´ ficas’’. Los medios con bajo contenido de nutrientes como por ejemplo el agar R2A y el agar NWRI (HPCA) pueden ser beneficiosos para aislar las bacterias ‘‘oligotro ´ ficas’’ de crecimiento lento y las bacterias que requieren niveles bajos de nutrientes para crecer de manera o´ptima. A menudo algunas bacterias oligotro ´ ficas facultativas son capaces de crecer en medios con alto contenido de nutrientes y algunas bacterias copiotro ´ ficas facultativas son capaces de crecer en medios con bajo contenido de nutrientes, pero esta superposicio ´ n no es completa. Los enfoques de cultivo con alto y bajo contenido de nutrientes se pueden usar en forma conjunta, especialmente durante la validacio ´ n de un sistema de agua, ası´ como perio´dicamente con posterioridad. Este ana´lisis conjunto podrı´a determinar si se pueden recuperar preferentemente cantidades o tipos adicionales de bacterias mediante uno de los enfoques. Si ası´ fuera, se podrı´a evaluar el impacto de estas bacterias aisladas adicionales sobre el sistema de control y los usos finales del agua. Asimismo, la eficacia de los sistemas de control y la higienizacio ´ n de estos microorganismos aislados se podrı´a evaluar. La duracio´n y la temperatura de incubacio´n son tambie´n aspectos importantes de un me´todo de prueba microbiolo ´ gico. Las metodologı´as cla´sicas que emplean medios con alto contenido de nutrientes realizan tı´picamente la incubacio´n a entre 308 y 358, durante 48 a 72 horas. Debido a la flora presente en ciertos sistemas de agua, la incubacio ´ n a temperaturas inferiores (por ejemplo, entre 208 y 258) durante perı´odos ma´s largos (por ejemplo, de 5 a 7 dı´as) puede producir recuentos microbianos mayores cuando se los compara con los me´todos cla´sicos. Los medios con bajo contenido en nutrientes esta´n disen˜ados para estas temperaturas menores y estas condiciones de incubacio ´ n ma´s prolongadas (algunas veces tan prolongadas como de 14 dı´as para maximizar la recuperacio ´ n de microorganismos lesionados por la sustancia higienizante u oligotrofos de crecimiento muy lento), pero incluso los medios de alto contenido en nutrientes pueden algunas veces incrementar su recuperacio ´ n con estas condiciones de incubacio´ n ma´s prolongadas y ma´s frı´as. Si un sistema determinado necesita o no usar medios con alto o bajo contenido de nutrientes con temperaturas de incubacio ´ n ma´s altas o ma´s bajas o con tiempos de incubacio ´ n mayores o menores se debe determinar durante o antes de la validacio´ n del sistema y reevaluarse perio´dicamente a medida que la flora microbiana de un nuevo sistema de agua establece gradualmente un estado estable con respecto a sus procedimientos de higienizacio ´ n y mantenimiento de rutina. Hasta que se establezca un ‘‘estado estacionario’’ pueden pasar meses o incluso an˜os y se puede interrumpir por un cambio en los patrones de uso, un cambio en el mantenimiento de rutina y preventivo o en los procedimientos y frecuencias de higienizacio ´n u otro tipo de intrusio ´ n en el sistema, tal como el reemplazo, eliminacio ´ n o adicio´n de un componente. La decisio ´ n de emplear perı´odos de incubacio´ n ma´s largos debe tomarse despue´s de sopesar la necesidad de informacio ´ n oportuna y el tipo de medidas
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correctivas que se requieren cuando se excede un nivel de alerta o de accio´ n frente a la capacidad de recuperar los microorganismos de intere´s. Las ventajas ganadas al prolongar las incubaciones durante perı´ odos ma´s largos, ya sean debidas a la recuperacio ´ n de microorganismos lesionados, de crecimiento lento o a la presencia de microorganismos exigentes, debe sopesarse frente a la necesidad de realizar una investigacio ´n oportuna y efectuar las medidas correctivas, ası´ como de la capacidad de estos microorganismos de afectar perjudicialmente los productos o procesos. Sin embargo, en ningu´n caso la incubacio´n de 308 a 358 debe ser inferior a 48 horas o inferior a 96 horas de 208 a 258. Normalmente los microorganismos que pueden prosperar en ambientes con condiciones extremas se cultivan mejor en el laboratorio usando condiciones que simulen ese entorno con condiciones extremas del que se tomaron. Por lo tanto, las bacterias termofı´licas podrı´ an ser capaces de existir en los entornos con condiciones extremas de los sistemas de agua para uso farmace´utico calientes, y si ese fuera el caso, solo se podrı´an recuperar y cultivar en el laboratorio si se proporcionaran condiciones te´rmicas similares. Los microorganismos acua´ticos termofı´licos existen en la naturaleza pero tı´picamente derivan su energı´a para crecer del aprovechamiento de la energı´ a de la luz solar, de las reacciones de oxidacio ´ nreduccio´n de elementos tales como el azufre o el hierro, o indirectamente de otros microorganismos que derivan su energı´a de estos procesos. Tales condiciones quı´micas o nutricionales no existen en los sistemas de agua de alta pureza, ya sea que este´n a temperatura ambiente o caliente. Por lo tanto, generalmente se considera inu ´ til investigar la existencia de microorganismos termofı´ licos provenientes de los sistemas de agua para uso farmace´utico calientes debido a su incapacidad para crecer en los mismos. Los microorganismos que viven en los sistemas calientes tienden a ser encontrados en lugares mucho ma´s frı´ os dentro de estos sistemas, por ejemplo en las mangueras de transferencia o los intercambiadores de calor de los puntos de uso. Si esto sucede, el tipo de microorganismos recuperados son generalmente de los mismos tipos que los que se esperarı´a recuperar de sistemas de agua a temperatura ambiente. Por lo tanto las condiciones de cultivo microbiano mesofı´ licas que se describen posteriormente en este capı´tulo son generalmente adecuadas para su recuperacio ´ n.
Enfoques ‘‘Instrumentales’’ Dentro de los ejemplos de enfoques instrumentales se incluyen las te´cnicas de recuento visual microsco ´ pico (por ejemplo, por epifluorescencia e inmunofluorescencia), y enfoques similares por barrido de la´ser automa´tico y las metodologı´as radiome´tricas, impedome´tricas y las basadas en la bioquı´mica. Todos estos me´todos poseen una variedad de ventajas y desventajas. Las ventajas podrı´an ser su precisio ´ n y exactitud o la velocidad de la disponibilidad del resultado de la prueba en comparacio´n con el enfoque de cultivo cla´sico. En general, los enfoques instrumentales permiten obtener resultados con tiempos de espera menores, lo que facilita el control oportuno del sistema. Sin embargo, a menudo esta ventaja se ve contrarrestada por el limitado rendimiento global del procesamiento de muestras debido a tiempos ma´s largos de recoleccio´n de muestras, un procesamiento de muestras que demanda ma´s trabajo o que tiene mayores costos y otras limitaciones de los instrumentos y la sensibilidad. Adema´s, los enfoques que emplean instrumentos son destructivos, lo que impide manipulaciones posteriores de los microorganismos aislados con propo ´ sitos de caracterizacio´n. Generalmente, alguna forma de caracterizacio´n del aislamiento microbiano, si no una completa identificacio ´ n, puede ser un elemento requerido del seguimiento del sistema de agua. Por consiguiente, tradicionalmente se han preferido los enfoques de cultivo sobre los procedimientos instrumentales porque ofrecen un equilibrio de atributos de prueba deseables y tienen capacidades ulteriores a la realizacio ´ n de la prueba.
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Metodologı´as Sugeridas
´ N DE MICROORGANISMOS IDENTIFICACIO
Los siguientes me´todos generales se obtuvieron originalmente de Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater, 17th Edition, American Public Health Association, Washington, DC 20005. A pesar de que esta publicacio´n ha sufrido varias revisiones desde que se cito ´ por primera vez en este capı´tulo, los me´todos todavı´a se siguen considerando apropiados para establecer tendencias en el nu´ mero de unidades formadoras de colonias observadas en el control microbiolo ´ gico de rutina de las aguas para uso farmace´utico. Sin embargo, se reconoce que otras combinaciones de medios, tiempos y temperatura de incubacio ´ n pueden ocasionalmente, y au ´ n sistema´ticamente, dar como resultado que se observen cantidades mayores de unidades formadoras de colonias o que se recuperen distintas especies o ambas cosas. Los perı´odos de incubacio ´ n prolongados que requieren generalmente algunos de los me´todos alternativos disponibles ofrecen desventajas que pueden superar las ventajas de los mayores recuentos que se pueden obtener. Los recuentos de lı´nea de base algo mayores que se pueden observar usando condiciones de cultivo alternativas, no tendrı´an necesariamente una mayor utilidad en la deteccio´n de una variacio´n o de una tendencia. Adema´s, algunas condiciones de cultivo alternativas que usan medios con bajo contenido de nutrientes tienden a producir el desarrollo de colonias microbianas que esta´n mucho menos diferenciadas en lo que respecta a la apariencia de la colonia, un atributo en el que se basan los microbio ´ logos cuando seleccionan los tipos microbianos para una caracterizacio´ n posterior. Tambie´n es iro´nico que la naturaleza de algunos de los microorganismos de crecimiento lento y los tiempos de incubacio ´ n ma´s prolongados necesarios para su desarrollo en forma de colonias visibles tambie´n puede llevar a que estas colonias sean en gran parte no viables, lo que limita su posterior caracterizacio´n y excluye su subcultivo e identificacio´n. Las metodologı´ as que se pueden sugerir como generalmente satisfactorias para realizar un seguimiento de los sistemas de agua para uso farmace´utico aparecen a continuacio ´ n. Sin embargo, se debe considerar que estas metodologı´as no son me´todos determinantes ni son necesariamente o´ptimas para recuperar microorganismos de todos los sistemas de agua. Los usuarios deben determinar mediante la experimentacio´n con varios enfoques que´ metodologı´as son las mejores para realizar el seguimiento de sus sistemas de agua para fines de control en proceso y de control de calidad, ası´ como para recuperar toda especie contraindicada que puedan haber especificado.
La identificacio´n de los microorganismos aislados, recuperados por los me´todos de seguimiento del agua, puede ser importante en los casos en que los microorganismos especı´ficos que se propagan en agua pueden ser perjudiciales para los productos o los procesos en los que se emplea el agua. La informacio ´ n sobre microorganismos como la descrita anteriormente, tambie´n puede ser u´til cuando se identifica la fuente de contaminacio ´ n microbiana en un producto o proceso. A menudo se recupera de manera rutinaria un grupo limitado de microorganismos de un sistema de agua. Despue´s de una recuperacio ´ n y caracterizacio´n repetida, un microbio ´ logo experimentado puede saber a ciencia cierta su identificacio´n basa´ndose solamente en unos pocos rasgos reconocibles, como por ejemplo, la morfologı´a de la colonia y las caracterı´sticas de tincio´n. Esto puede permitir una reduccio ´ n del nu ´ mero de identificaciones a realizar hasta llegar a un tipo de colonia representativo, o, con la adecuada calificacio´n del analista, puede incluso analizar atajos a tomar para estas identificaciones microbianas.
Agua Potable:
´N Y NIVELES DE ALERTA Y ACCIO ESPECIFICACIONES Aunque el uso de niveles de alerta y accio´n esta´ asociado en su mayorı´a a datos microbianos, e´stos se pueden asociar con a cualquier atributo. En los sistemas de agua para uso farmace´utico casi todos los atributos de calidad, distintos de la calidad microbiana, se pueden determinar con rapidez, obteniendo resultados casi en tiempo real. Estos datos con poca demora pueden proporcionar informacio´n inmediata sobre el desempen˜o del sistema, sirviendo como indicadores continuos del control del proceso. Sin embargo, debido a que es posible que a algunos atributos no se les realice un seguimiento continuo o que se produzcan largos retrasos en la disponibilidad de datos (como en el caso de los datos de seguimiento microbiano), los Niveles de Alerta y Accio´n apropiadamente establecidos pueden servir como una advertencia o indicacio ´n temprana de que se aproxima un posible cambio de calidad que sucedera´ entre seguimientos o en el momento del siguiente seguimiento perio´dico. En un sistema de agua validado, los controles de proceso deberı´an proporcionar valores relativamente constantes y ma´s que adecuados para estos atributos a los que se les realiza el seguimiento de manera que sus Niveles de Alerta y Accio ´n se abordan raras veces.
´ N POR MEMBRANA O ME´ TODO DE VERTIDO EN PLACA1 ME´TODO DE FILTRACIO
Volumen de Muestra—1,0 mL mı´nimo2 Medio de Crecimiento—Agar de Recuento de Placa 3 Tiempo de Incubacio ´ n—48 a 72 horas mı´nimo Temperatura de Incubacio´n—308 a 358 Agua Purificada:
´ N POR MEMBRANA O VERTIDO EN PLACA1 ME´TODO DE FILTRACIO
Volumen de Muestra—1,0 mL mı´nimo2 Medio de Crecimiento—Agar de Recuento de Placa 3 Tiempo de Incubacio ´ n—48 a 72 horas mı´nimo Temperatura de Incubacio´n—308 a 358 Agua para Inyeccio´n:
ME´TODO DE FILTRACION POR MEMBRANA1
Volumen de Muestra—100 mL mı´nimo2 Medio de Crecimiento—Agar de Recuento de Placa 3 Tiempo de Incubacio ´ n—48 a 72 horas mı´nimo Temperatura de Incubacio´n—308C a 358C 1
Generalmente se considera preferible un filtro con membrana con clasificacio´ n de 0,45 mm incluso aunque el ancho celular de algunas bacterias en la muestra sea menor a este valor. La eficiencia del proceso de filtracio´n todavı´a permite la retencio´ n de un porcentaje muy alto de estas ce´lulas ma´s pequen˜ as y es adecuado para esta aplicacio´ n. Los filtros con clasificaciones ma´s pequen ˜ as se pueden usar si se desea, pero por diferentes razones la capacidad que tienen las ce´lulas retenidas de desarrollarse hasta formar colonias visibles se puede poner en peligro, ası´ que se debe verificar la exactitud del recuento mediante un enfoque de referencia. 2 Cuando los recuentos de colonias son de bajos a indetectables usando el volumen de muestra mı ´nimo indicado, se reconoce generalmente que se deberı´a analizar un volumen mayor de muestra para tener una mayor seguridad de que el recuento de colonias es ma´s representativo desde el punto de vista estadı´stico. El volumen de muestra a considerar para su ana´lisis depende de lo que necesite conocer el usuario (que esta´ relacionado con los niveles de alerta y accio ´n establecidos y las capacidades de control microbiano del sistema de agua) y de la confiabilidad estadı´stica del recuento de colonias resultante. Para analizar un volumen de muestra mayor es posible que se necesite cambiar las te´cnicas de ana´lisis, por ejemplo, cambiar de un enfoque de vertido en placa a filtracio´ n por membrana. Sin embargo en una situacio´n de recuento con valores de muy bajos a cero, se considera generalmente que un volumen de muestra ma´ximo de aproximadamente 250 mL a 300 mL representa un equilibrio razonable entre la facilidad de recoleccio´n de la muestra y del procesamiento y el aumento de la confiabilidad estadı´stica. Sin embargo, cuando se necesitan volu´menes mayores a aproximadamente 2 mL, e´stos solo se pueden procesar usando el me´todo de filtracio´n por membrana. 3 Tambie´n conocido como Agar de Me´todos Esta´ndar, Agar de Recuento de Placa de Me´todos Esta´ndar o TGYA, este medio contiene triptona (digerido pancrea´tico de caseı´na), glucosa y extracto de levadura.
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Como indicadores de control de proceso, los niveles de alerta y accio´n esta´n disen˜ados para permitir que se tomen las acciones correctivas que impedira´n que un sistema se desvı´e totalmente fuera de control y produzca agua no apta para su uso previsto. Esta calidad mı´nima del ‘‘uso previsto’’ se denomina algunas veces ‘‘especificacio´ n’’ o ‘‘lı´mite’’. En los pa´rrafos introductorios de este capı´tulo se justificaba la falta de especificaciones microbianas en el texto de las monografı´ as del agua a granel ( Agua Purificada y Agua para Inyecci o´n). Esto no significa que el usuario no deba tener especificaciones microbiolo´gicas para estas aguas. Por el contrario, en la mayorı´a de las situaciones, tales especificaciones debera´n ser establecidas por el usuario. Las especificaciones microbianas deben reflejar el nivel microbiano ma´ximo en el que el agua es todavı´a apta para su uso sin comprometer las necesidades de calidad del proceso o producto en el que se usa el agua. Dado que el agua de un sistema dado puede tener muchos usos, se debe usar el ma´s estricto de esos usos para establecer esta especificacio´n. Cuando sea adecuado, una especificacio´n microbiana podrı´a ser cualitativa ası´ como cuantitativa. En otras palabras, la cantidad total de microorganismos puede ser tan importante como la cantidad de un microorganismo especı´fico o incluso la ausencia de un microorganismo especı´fico. Los microorganismos que se sabe que son problema´ticos podrı´an incluir los pato ´genos oportunistas o manifiestos, los indicadores no patoge´nicos de pato´genos potencialmente no detectados o los microorganismos que se sabe que ponen en peligro un proceso o producto, tal como los que son resistentes a un conservante o los que son capaces de proliferar en un producto o degradarlo. Estos microorganismos comprenden un grupo a menudo mal definido denominado ‘‘microorganismos objetables’’. Dado que objetable es un te´rmino que se refiere al uso del agua, la lista de los microorganismos que forman parte de ese grupo debera´ adaptarse a esas especies que tengan el potencial de estar presentes y ser problema´ticas. Su impacto negativo se demuestra con mayor frecuencia cuando esta´n presentes en grandes cantidades, pero dependiendo de la especie puede existir un nivel permisible, por debajo del cual no sera´n consideradas objetables. Como se indico ´ anteriormente, los niveles de alerta y accio´n para un atributo de control de un proceso dado se usan para ayudar a mantener el control del sistema y evitar exceder la especificacio´n de aceptar o rechazar para ese atributo. Los niveles de alerta y accio´n pueden ser tanto cuantitativos como cualitativos. Pueden implicar niveles de recuentos microbianos totales o recuperaciones de microorganismos especı´ficos. Los niveles de alerta son episodios o niveles que cuando ocurren o se exceden, indican que un proceso puede haber experimentado un desvı´o con respecto a su condicio ´n operativa normal. Las variaciones en un nivel de alerta constituyen una advertencia y no requieren necesariamente una accio ´n correctiva. Sin embargo, las desviaciones de nivel de alerta generalmente conducen a alertar al personal de operacio ´ n del sistema de agua ası´ como al de garantı´a de calidad. Las desviaciones de nivel de alerta tambie´n pueden conducir a un seguimiento adicional con un escrutinio ma´s intenso de los resultados y de los datos adyacentes ası´ como de otros indicadores del proceso. Los niveles de accio´n son sucesos o niveles ma´s altos que, cuando tienen lugar o se exceden, indican que un proceso puede haber experimentado un desvı´ o su intervalo operativo normal. Los ejemplos de tipos de ‘‘sucesos’’ de nivel de accio´n incluyen exceder los niveles de alerta repetidamente; o en ubicaciones simulta´neas mu´ltiples, un solo suceso de exceso de un nivel microbiano ma´s alto; o la recuperacio´n individual o repetida de microorganismos objetables especı´ficos. Exceder un nivel de accio´n debera´ llevar a notificar de inmediato tanto al personal de garantı´a de calidad como al personal que participa en las operaciones del sistema de agua de manera que se puedan emprender acciones correctivas de inmediato para hacer que el sistema regrese a su intervalo operativo normal. Tales acciones correctivas deben incluir esfuerzos para entender y eliminar o por lo menos reducir la incidencia de que suceda de nuevo en el futuro. Es posible que se necesite una investigacio´n del origen del problema para desarrollar una estrategia de accio´n preventiva efectiva. Dependiendo de la naturaleza del desvı´ o del nivel de accio´n, puede ser tambie´n necesario evaluar su impacto sobre los usos del agua durante ese tiempo. Las evaluaciones del impacto pueden incluir la descripcio ´ n de los lotes afectados y pruebas de producto ma´s extensivas o adicionales. Tambie´n puede involucrar pruebas de desafı´o de producto experimentales.
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Los niveles de alerta y accio´n deben derivarse de una evaluacio´ n de datos de seguimiento histo ´ ricos denominada ana´lisis de tendencias. Se han publicado otras guı´ as sobre enfoques que se pueden usar, que van desde las de tipo ‘‘inspeccio ´ n’’ hasta la evaluacio´n estadı´stica de los datos histo ´ ricos. El propo ´ sito final es entender la variabilidad normal de los datos durante lo que se considera un perı´odo operativo normal. Luego, se pueden establecer niveles o puntos disparadores que sen˜alara´n cuando los datos futuros puedan estar acerca´ndose (nivel de alerta) o excediendo (nivel de accio´n) los lı´mites de esa ‘‘variabilidad normal’’. Tales niveles de alerta y accio´n se basan en la capacidad de control del sistema segu´ n estaba siendo controlado y mantenido durante ese perı´odo histo´rico de control tı´pico. En los sistemas de agua nuevos en donde hay muy pocos o ningu ´n dato histo´rico a partir de los cuales se podrı´an derivar tendencias de datos, es comu ´ n establecer sencillamente niveles iniciales de alerta y accio´n basados en una combinacio´n de las capacidades de disen˜o del equipo pero por debajo de las especificaciones para el proceso y el producto en donde se usa el agua. Tambie´n es comu´ n, especialmente para sistemas de agua a temperatura ambiente, ‘‘madurar’’ micro biolo ´ gicamente durante el primer an˜o de uso. Al final de este perı´odo se habra´ permitido o promovido el desarrollo de un estado de poblac io´n microb iana (nive les y tipos de micro organis mos) relativamente estacionario como resultado de los esfuerzos colectivos de operacio ´ n y mantenimiento rutinario del sistema, incluyendo al frecuencia de la reposicio ´n del lecho, los lavados a contracorriente, las regeneraciones e higienizaciones de la operacio ´n de unidad. Esta poblacio´ n microbiana sera´ tı´picamente mayor que la que se observaba cuando el sistema de agua era nuevo, ası´ que se debe esperar que las tendencias de los datos (y los niveles de alerta y accio´n resultantes) se incrementara´n a lo largo de este perı´odo de ‘‘maduracio´n’’ y eventualmente se equilibrara´. Un sistema de agua debe estar disen ˜ado de manera tal que los niveles de alerta y accio´n basados en el desempen ˜o este´n bien por debajo de las especificaciones para el agua. Con los sistemas de agua que tienen un disen˜o o un mantenimiento deficiente, el propietario del sistema puede descubrir que los niveles microbianos iniciales del sistema nuevo eran aceptables para las especificaciones y usos del agua, pero los niveles del sistema maduro no. E´ sta es una situacio´ n grave, que si no se puede corregir con una higienizacio´n y mantenimiento del sistema ma´s frecuente, puede requerir una costosa renovacio ´n del sistema de agua o incluso su reemplazo. Por lo tanto, no es excesivo el e´nfasis que se pone en aclarar que los sistemas de agua deben estar disen˜ados para facilitar el control microbiano de manera que cuando se controla frente a los niveles de alerta y accio´n, y se mantiene en consecuencia, el agua cumple de manera continua todas las especificaciones aplicables. No se debe establecer un nivel de accio´ n a un nivel equivalente al de la especificacio´n. Esto no dejarı´a margen para el mantenimiento correctivo del sistema que podrı´ a evitar un desvı´o de una especificacio´n. Exceder una especificacio´n es mucho ma´s grave que una desviacio ´ n del nivel de accio´n. Un desvı´o de una especificacio´n puede disparar una investigacio´n detallada de impacto sobre el producto terminado, acciones correctivas substanciales en el sistema de agua que puede incluir un cierre total y posiblemente incluso el rechazo del producto. Otra situacio ´ n que debe evitarse es establecer un nivel de accio´n arbitrariamente alto y generalmente basado en la falta de desempen˜o. Tales niveles de accio´n no realistas privan a los usuarios de valores indicadores significativos que podrı´an disparar un mantenimiento del sistema correctivo. Los niveles de accio ´ n exageradamente altos permiten que los sistemas se salgan totalmente de control antes de que se tome alguna accio´n, cuando su propo´sito debiera ser detectar un desequilibrio antes de que quede totalmente fuera de control. Dado que los niveles de alerta y accio ´ n deben basarse en el desempen ˜o real del sistema, y los datos de desempen ˜ o del sistema por lo general son generados por un me´todo de prueba determinado se infiere que los niveles de alerta y accio ´ n deben ser va´lidos solamente para los resultados de la prueba generados por el mismo me´todo de prueba. No es va´lido aplicar criterios de nivel de alerta y accio´n a resultados de pruebas generados por me´todos de prueba distintos. Es posible que los dos me´todos de prueba no recuperen microorganismos en forma equivalente partiendo de las mismas muestras de agua. Del mismo modo, tampoco es va´lido usar datos de tendencia para derivar niveles de alerta y accio´ n para un sistema de
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agua, pero aplicar esos niveles de alerta y accio ´n a un sistema de agua distinto. Los niveles de alerta y accio´n son especı´ficos para el sistema de agua y el me´todo de prueba. Sin embargo hay determinados niveles microbianos ma´ximos por encima de los cuales no se deben establecer nunca niveles de accio´n. Los sistemas de agua con estos niveles deben considerase fuera de control de manera indiscutible. Usando las metodologı´ as de enumeracio ´n microbiana sugeridas anteriormente, por lo general los niveles de accio´n considerados ma´ximos son de 100 ufc por mL para el Agua Purificada y 10 ufc por 100 mL para el Agua para Inyeccio´n. Sin embargo, si un sistema de agua dado controla los microorganismos de forma mucho ma´s estricta que estos niveles, los niveles de alerta y accio´n se deben establecer a partir de estos niveles de control ma´s estrictos, de manera que puedan indicar fehacientemente cuando los sistemas de agua esta´n empezando a salirse de control. Estos para´metros de control microbiano en proceso se deben establecer bien por debajo de las especificaciones microbianas definidas por el usuario que determinan la aptitud del agua para su uso. Se debe prestar una atencio´n especial para establecer niveles microbianos ma´ximos de accio´n para el Agua Potable porque el agua se suministra a la instalacio´n en condiciones sobre las que el usuario tiene poco control. Los altos niveles microbianos en el Agua Potable pueden indicar una perturbacio ´ n en el sistema de agua municipal, una can˜erı´a principal de agua rota o una desinfeccio ´ n inadecuada y por lo tanto una contaminacio ´ n potencial con microorganismos objetables. Usando la metodologı´a de enumeracio ´n microbiana sugerida, un nivel ma´ximo de accio´n razonable para el Agua Potable es de 500 ufc por mL. Teniendo en cuenta la preocupacio ´ n potencial de la cantidad de microorganismos objetables que surge por dichos niveles microbianos altos en el agua de alimentacio´n, un primer paso inmediato debe ser informar el problema a la municipalidad de manera que se puedan emprender acciones correctivas. Las acciones correctivas internas pueden ser necesarias o no, pero podrı´an incluir realizar pruebas adicionales de coliformes en el agua que ingresa y tratar previamente el agua ya sea con cloracio ´n adicional o con irrigacio´n con luz UV o una combinacio´n de ambos enfoques.
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Es muy frecuente que tanto las materias primas como las formas farmace´uticas so´lidas, entren en contacto con agua durante su procesamiento y almacenamiento. Esto puede ocurrir (1) durante la cristalizacio´n, liofilizacio´n, granulacio´n hu´meda o secado al rocı´o y (2) debido a la exposicio ´ n, durante su manipulacio ´ n y almacenamiento, a una atmo ´ sfera que contenga vapor de agua o por exposicio ´ n a otros materiales de la forma farmace´utica que contengan agua capaz de transferirse a otros ingredientes. Entre las propiedades que, segu ´ n se ha comprobado, resultan alteradas por la asociacio ´n de so´lidos con agua se encuentran la velocidad de degradacio´n quı´ mica en ‘‘estado so ´ lido’’, el crecimiento y la disolucio ´ n de cristales, propiedades de dispersio ´ n, humectacio ´ n, lubricacio ´ n, deslizamiento y compactibilidad de polvos, y la fuerza de comprensio´n. El agua puede asociarse con los so´lidos de dos maneras diferentes. Puede interactuar u´nicamente en la superficie (adsorcio´n) o penetrar en la masa de la estructura so´lida (absorcio ´ n). Cuando se produce tanto adsorcio´n como absorcio´ n, suele utilizarse el te´rmino sorcio´n. La adsorcio´n afecta particularmente a las propiedades de los so´lidos cuando el a´rea especı´fica es grande. Se encuentran a´reas especı´ficas grandes en so´lidos que tienen partı´culas muy pequen˜as, ası´ como en so´lidos que tienen un alto grado de porosidad intraparticular. La absorcio´n se caracteriza por una asociacio´n de agua por g de so´lido mucho mayor que la resultante de la formacio ´ n de una capa monomolecular sobre la superficie disponible y en una cantidad generalmente independiente del a´rea especı´fica. La mayorı´ a de los so´lidos cristalinos no absorben agua en la masa de sus estructuras
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debido a la alta compactacio´n y grado de ordenamiento del retı´culo cristalino. De hecho, se ha comprobado que el grado de absorcio´n en so´lidos que exhiben una cristalinidad parcial y una estructura amorfa parcial suele ser inversamente proporcional al grado de cristalinidad. No obstante, en algunos so´lidos cristalinos se pueden formar hidratos cristalinos. Estos hidratos pueden exhibir una relacio´n estequiome´trica, en te´rminos de mole´culas de agua unidas por mole´cula de so´lido, o una relacio´n no estequiome´trica. Al deshidratarse, los hidratos cristalinos pueden (1) conservar su estructura cristalina original, (2) perder su cristalinidad y volverse amorfos, o (3) convertirse en una nueva forma cristalina anhidra o menos hidratada. Los so ´lidos amorfos o parcialmente amorfos pueden absorber grandes cantidades de agua cuando hay un desorden molecular suficiente en el so´lido para permitir la penetracio´n y disolucio´n de las mole´culas de agua. Dicho comportamiento se observa en la mayorı´a de los polı´meros amorfos y en los so´lidos de bajo peso molecular que se han vuelto amorfos durante su preparacio´n, por ejemplo, en la liofilizacio´n o despue´s de la molienda. La introduccio´n de defectos en so´lidos altamente cristalinos tambie´n genera este comportamiento. Cuanto mayor sea la afinidad quı´mica del agua por el so´ lido, mayor sera´ la cantidad total que puede absorberse. Cuando el agua es absorbida por so´lidos amorfos, las propiedades originales de la masa del so ´ lido pueden verse considerablemente alteradas. Se sabe fehacientemente, por ejemplo, que los so´lidos amorfos, segu´ n la temperatura, pueden existir en al menos uno de dos estados: ‘‘vı´treo’’ o ‘‘fluido’’; la temperatura a la que un estado pasa al otro es la temperatura de transicio´n vı´trea, Tg. El agua absorbida en la masa de la estructura so ´ lida, debido a su efecto sobre el volumen libre del so´lido, puede actuar como un plastificante eficiente y reducir el valor de Tg . Como las propiedades reolo´gicas de los estados ‘‘fluido’’ y ‘‘vı´treo’’ son bastante diferentes, por ejemplo, el estado ‘‘fluido’’ muestra mucha menos viscosidad a medida que aumenta la temperatura por encima de la temperatura de transicio ´ n vı´trea, no es sorprendente que una cantidad de propiedades originales importantes que dependen de la reologı´a del so´lido se vean afectadas por el contenido de humedad. Debido a que los so´lidos amorfos son metaestables en relacio´n con la forma cristalina del material, es posible que en materiales de bajo peso molecular, la humedad absorbida inicie la reversio ´n del so´lido a la forma cristalina, particularmente si el so´lido es transformado por el agua sorbida a un estado lı´quido. E´ sta es la base del ‘‘colapso’’ que suele observarse durante el proceso de liofilizacio ´n. Otro feno ´meno observado especı´ficamente en so´lidos solubles en agua es su tendencia a la delicuescencia, es decir a disolverse en su propia agua sorbida, a humedades relativas, HR i, que exceden la humedad relativa de una solucio ´ n saturada del so´lido, HR o. La delicuescencia se produce debido a la alta solubilidad del so ´ lido en agua y al efecto significativo que tiene en las propiedades coligativas del agua. Es un proceso dina´mico que continu´ a producie´ndose mientras la HR i sea mayor que la HR o. Aunque pueden tomarse precauciones cuando se percibe que el agua puede causar problemas, como por ejemplo, eliminar toda la humedad, reducir el contacto con la atmo´sfera o controlar la humedad relativa de la atmo´sfera, por lo general dichas precauciones aumentan los gastos del proceso y no garantizan que aparezcan nuevos problemas asociados con la humedad durante la vida u´til del product o. Tambie´n es importan te reconoc er que en muchas situaciones un so ´ lido requiere un cierto nivel de agua para su funcionamiento adecuado, por ejemplo en la compactacio´n de polvos. En consecuencia, es fundamental por ambas razones conocer lo mejor posible los efectos de la humedad en los so´lidos antes de desarrollar estrategias para su manipulacio ´ n, almacenamiento y uso. Algunos de los datos ma´s importantes que se deben conocer en relacio´n a las interacciones agua-so´lido son (1) la cantidad total de agua presente, (2) el grado de adsorcio ´ n y absorcio ´ n, (3) la posibilidad de que se formen hidratos cristalinos, (4) la superficie especı´fica del so´lido y otras propiedades tales como el grado de cristalinidad, el grado de porosidad y las temperaturas de transicio´n vı´trea y de fusio´n, (5) el lugar de la interaccio´n del agua, el grado de unio´n y el grado de movilidad molecular, (6) los efectos de la temperatura y la humedad relativa, (7) los diversos factores que podrı´an influir en la velocidad a la que un so´lido puede absorber el vapor de agua y (8) en el caso de so ´ lidos solubles en agua que pueden ser solubilizados por el agua sorbida, bajo que´ condiciones tiene lugar la delicuescencia.
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Determinacio´ n de Isotermas de Sorcio´ n-Desorcio´ n— La mejor manera de determinar la tendencia a la absorcio´n de vapor de agua es midiendo la sorcio´n o desorcio´ n en funcio´n de la humedad relativa a temperatura constante, y en condiciones las que la sorcio´n o desorcio ´ n se producen independientemente del tiempo, es decir en equilibrio. La humedad relativa, HR, se define como:
HR = ( P c) / ( P o) 6 100, donde P c es la presio ´ n del vapor de agua en el sistema y P o es la presio ´ n del vapor del agua pura en las mismas condiciones. El cociente P c / P o se denomina presio´n relativa. Por lo general, se consiguen HR variables con el uso de soluciones salinas saturadas en un sistema cerrado. La mejor manera de determinar la sorcio´n o captacio ´ n de agua es comenzando con muestras secas y sometie´ndolas a una humedad relativa conocida. La desorcio ´ n se estudia reduciendo la humedad relativa en un sistema que ya contiene agua sorbida. Normalmente, en condiciones de equilibrio, el contenido de humedad a una humedad relativa determinada deberı´a ser el mismo, ya sea determinado a partir de la medicio ´n de la sorcio´n o de la desorcio´n. No obstante, es comu´n ver histe´resis de sorcio´n-desorcio´n en ciertos tipos de sistemas, particularmente aquellos con so´ lidos microporosos y so´lidos amorfos, ambos capaces de sorber grandes cantidades de vapor de agua. En estos casos, la cantidad de agua asociada con el so´lido a medida que se reduce la humedad relativa es mayor que la cantidad que se sorbio´ originalmente con el aumento de la humedad relativa. En el caso de los so´lidos microporosos, la histe´resis de adsorcio´ndesorcio ´ n de vapor es un feno ´ meno de equilibrio asociado con el proceso de condensacio ´ n capilar. Este proceso tiene lugar debido al alto grado de curvatura irregular de los microporos y al hecho de que ‘‘se llenan’’ (adsorcio ´ n) y ‘‘se vacı´an’’ (desorcio´n) bajo diferentes condiciones de equilibrio. En el caso de los so ´lidos no porosos capaces de absorber agua, la histe´resis se produce por cambios en el grado de interaccio´n vapor–so ´ lido debido a un cambio en el estado de equilibrio del so ´lido, como por ejemplo la conformacio ´ n de cadenas de polı´meros, o debido a que la escala de tiempo para el equilibrio estructural es mayor que la escala de tiempo para la desorcio´ n del agua. Al medir las isotermas de sorcio´n-desorcio´n, es importante establecer que se ha alcanzado un estado cercano a un estado de equilibrio. En particular, con los polı´meros hidro´filos a altas humedades relativas, el establecimiento de valores de sorcio´n o desorcio ´ n de agua independientemente del tiempo es muy difı´cil, ya que, por lo general, se esta´ tratando con un polı´mero plastificado en su estado ‘‘fluido’’, en el que el so´lido sufre un cambio considerable. Lo ma´s comu ´n es almacenar las muestras en ca´maras a varias humedades relativas y retirarlas para medir el aumento o pe´rdida de peso. La principal ventaja de este me´todo es su conveniencia; las principales desventajas son la baja velocidad en alcanzar un peso constante, particularmente a altas humedades relativas y el error introducido al abrir y cerrar la ca´mara para pesar las muestras. Los estudios realizados al vacı´o en un sistema cerrado, utilizando una electrobalanza para medir la variacio ´ n de peso, evitan estos problemas pero reducen el nu´mero de muestras que pueden analizarse en forma simulta´nea. Tambie´n es posible medir las cantidades de agua captada no detectables gravime´tricamente utilizando te´cnicas volume´tricas. En la adsorcio ´ n, para mejorar la sensibilidad, se puede aumentar la superficie especı´fica de la muestra reduciendo el taman˜o de las partı´culas o utilizando muestras ma´s grandes para aumentar el a´rea total. No obstante, es importante que dicha conminucio´n del so´lido no altere la estructura de su superficie y que no lo haga ma´s amorfo ni desordene su cristalinidad. En el caso de la absorcio´n, en la que la captacio´ n de agua es independiente de la superficie especı´fica, so´lo sera´ u´til aumentar el taman˜o de la muestra. No obstante, al aumentar el taman ˜ o de la muestra aumentara´ el tiempo necesario para establecer algu´n tipo de equilibrio. Para establecer valores exactos, es importante secar la muestra lo mejor posible. Las temperaturas ma´s altas y las presiones ma´s bajas (vacı´o) facilitan este proceso. No obstante, es importante estar consciente de los efectos adversos que esto podrı´a tener sobre el so´lido, como por ejemplo su degradacio´n quı´mica o su sublimacio´n. El uso de temperaturas ma´s altas para inducir la desorcio ´ n, como en un aparato termogravime´trico, tambie´n debe realizarse con cuidado teniendo en cuenta estas posibles dificultades. En algunos casos, puede ser ventajoso el ana´lisis directo del contenido de agua utilizando me´todos como el de volumetrı´ a de Karl Fischer o una
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cromatografı´a de gas inversa. La sorcio´n suele expresarse como el peso de agua absorbido por unidad de peso del so´lido en funcio ´ n de la humedad relativa. En la mayorı´a de los casos, la forma de la curva obtenida se asemeja a la que suele observarse para la adsorcio ´ n de gas segu´ n las ecuaciones de Langmuir o Brunauer, Emmett y Teller. Como la formacio ´ n de hidratos cristalinos con cambio de fase suele ser una transicio´ n de fase de primer orden bien marcada, el gra´fico de captacio´n de agua en funcio ´ n de la presio ´ n o la humedad relativa mostrara´ en estos casos un marcado aumento de la absorcio ´ n a una determinada presio´n y la cantidad de agua captada, por lo general, mostrara´ una estequiometrı´a molar: relacio´n molar de agua a so´lido. En algunos casos, no obstante, los hidratos cristalinos no sufren un cambio de fase evidente o la forma anhidra tiene un aspecto amorfo. En consecuencia, la sorcio ´ n o desorcio ´ n de agua puede asemejarse ma´s a la observada en los procesos de adsorcio ´n. Los ana´lisis cristalogra´ficos mediante rayos X y los ana´lisis te´rmicos resultan particularmente u´tiles para el estudio de estos sistemas. En los casos en los que predomina la adsorcio´n de vapor de agua, es u´til medir la superficie especı´fica del so´lido utilizando un me´todo independiente y expresar la adsorcio ´ n como el peso del agua sorbida por unidad de superficie del so ´lido. Esto puede ser u´til para evaluar la posible importancia de la sorcio ´ n de agua y co´ mo afecta a las propiedades del so´lido. Por ejemplo, una captacio´n de agua de 0,5% p/p apenas podrı´a cubrir una superficie descubierta de un so´lido que tenga una superfice especı´ fica de 100 m 2/g, mientras que esto equivale a una cobertura 100 veces mayor en so´lido con una superficie especı´fica de 1,0 m2/g. Como por lo general los so´lidos farmace´uticos esta´n en el rango de 0,01 a 10 m 2/g de a´rea especı´fica, lo que parece ser un bajo contenido de agua podrı´a representar una cantidad considerable si se tiene en cuenta la superficie disponible. Como la ‘‘superficie seca’’ no influye en la absorcio´n, la sorcio´n de agua en so´lidos amorfos o parcialmente amorfos se expresa mejor con referencia a la unidad de masa corregida segu´n la cristalinidad cuando el cristal no sorbe cantidades considerables de agua en relacio´n con las regiones amorfas. Velocidades de captacio´n de agua— L a velocidad a la que los so´lidos expuestos a la atmo´sfera podrı´an sorber o desorber vapor de agua puede ser un factor importante en la manipulacio ´n de los so´lidos. Incluso el simple acto de pesar muestras de so´lidos en una balanza analı´tica y la exposicio ´ n, por consiguiente, de una capa delgada de polvo a la atmo ´ sfera durante algunos minutos puede llevar a un error significativo en la estimacio ´ n de los valores de pe´rdida por secado, por ejemplo. Esta´ bien establecido que los so´lidos solubles en agua expuestos a humedades relativas superiores a la exhibida por una solucio´n saturada de ese so´lido se disuelven esponta´neamente por delicuescencia y continu ´ an su disolucio ´n durante un perı´odo prolongado. La velocidad de captacio´n de agua, en general, depende de una serie de para´metros que no se consideran crı´ticos en las mediciones de equilibrio debido a que las velocidades de sorcio ´ n esta´n controladas principalmente por la transferencia de masa, con cierta intervencio ´ n de los mecanismos de transferencia te´rmica. En consecuencia, algunos factores, como por ejemplo los coeficientes de difusio´n del vapor en el aire y en el so´lido, el flujo de aire convectivo, la superficie y geometrı´a del lecho so´lido y el entorno pueden desempen ˜ar un papel importante. De hecho, el me´todo utilizado para tomar dichas mediciones puede ser con frecuencia el factor determinante de la velocidad debido a estos factores ambientales y geome´tricos. Estados fı´sicos del agua sorbida— La clave para entender los efectos que puede tener el agua sobre las propiedades de los so´lidos, y viceversa, radica en entender la ubicacio´n de la mole´cula de agua y su estado fı´sico. Ma´s especı´ficamente, el agua asociada con los so´lidos puede existir en un estado altamente inmo´vil, ası´ como en un estado de movilidad que se acerca al del agua pura. Esta diferencia en movilidad se ha observado a trave´s de mediciones tales como calores de sorcio ´ n, punto de congelacio ´ n, resonancia magne´tica nuclear, propiedades diele´ctricas y difusio ´ n. Se ha considerado que dichos cambios de movilidad se deben a los cambios en el estado termodina´mico del agua a medida que se sorbe ma´s y ma´s agua. En consecuencia, el agua unida directamente a un so ´ lido suele considerarse como ‘‘fuertemente’’ ligada y no disponible para afectar a las propiedades del so´lido, mientras que cantidades ma´s grandes de agua sorbida tienden a agruparse ma´s y formar agua con mayores propiedades disolventes. En el caso de los hidratos cristalinos, la combinacio ´ n de fuerzas intermoleculares (puentes de hidro ´ geno) con la compactacio´n de los cristales pueden producir
