Acido Úrico Bioquímica y Fisiología El acido úrico (2,6,8-trihidroxipurina) es el principal producto del catabolismo de los nucleotidos de purina (adenina y guanina) en los humanos. Existen tres fuentes de bases puricas: las provenientes de la degradacion de nucleotidos endogenos, las provenientes de la síntesis de novo de nucleotidos (ambas son fuentes endogenas) y las obtenidas a traves de la dieta. Las purinas provenientes de fuentes endógenas o de los ácidos nucleicos dietarios son convertidas a acido úrico directamente. La mayoría de las purinas excretadas como acido úrico provienen de la degradación de los ácidos nucleicos endógenos. Dada esta conversión en acido urico, el pool corporal de uratos (y, por tanto la concentración plasmatica) depende de la velocidades relativas de formación de acido urico y de excrecion del mismo. La síntesis diaria de acido úrico es de aprox. 400 mg; las fuentes dietarias contribuyen con otros 300 mg. En hombres bajo una dieta libre de purinas, el pool de urato intercambiable se estima en 1200 mg; en mujeres esta estimación es de 600 mg. En contraste, los pacientes con artritis gotosa y deposición tisular de urato tienen pools tan grandes como 18000 a 30000 mg. La sobreproducción de acido úrico puede ser debida a un aumento de la síntesis de los precursores de purinas. La formación de 5’-fosforibosilamina es el segundo paso enzimático en la vía sintética; es el primer paso irreversible en la biosíntesis de purinas. La concentración intracelular del sustrato fosforibosilpirofosfato (PRPP) regula la síntesis de novo de purinas. La enzima PRPP-amidotransferasa (que cataliza el segundo paso enzimatico de la via) es controlada por feedback negativo de los nucleótidos de purina, que son los productos finales de la vía biosintetica. El primer nucleótido de purina formado por cierre anular es la iosina monofosfato (IMP); la adenosina y guanina monofosfato se derivan de la IMP por conversiones enzimáticas. Los nucleótidos de adenina y guanina luego pueden ser utilizados como precursores de los nucleosidos correspondientes que son los bloques de construcción del DNA y el RNA, o mediante fosforilaciones adicionales, como portadores de enlaces de alta energía (ATP y GTP). El catabolismo de los nucleótidos comienza por la remoción del fosfato unido a la ribosa, un proceso que es catalizado por una purina 5’-nucleotidasa. La remoción de la ribosa de la iosina y la guanosina mediante la acción de la purina-nucleosido fosforilasa forma hipoxantina y guanina, y ambas son convertidas a xantina. La Xantina es convertida a acido úrico por la acción de la xantina oxidasa. La reutilización de las principales bases puricas adenina, hipoxantina y guanina se consigue a través de vías de “rescate”, en las que la fosforibosilacion de las bases libres causa la resintesis de los respectivos nucleótidos monofosfato. La adenina se convierte en adenosina monofosfato (AMP) por la acción de la adenina fosforibosiltransferasa (APRT), la hipoxantina y la guanina son convertidas a sus monofosfatos a través de la hipoxantinaguanina fosforibosiltransferasa (HGPRT). La vía de la HGPRT es cuantitativamente mas importante que la de la APRT. Los primates inferiores y otros mamíferos distintos del humano realizan un paso metabólico adicional que implica la formación de alantoína a partir del acido úrico, un paso enzimático catalizado por la uricasa ([urato:oxígeno] oxidoreductasa, EC 1.7.3.3). En humanos, aproximadamente el 75% del acido úrico excretado se elimina por orina; la mayoría del remanente se secreta al tracto gastrointestinal donde es degradado a alantoína y otros compuestos por acción de las enzimas bacterianas (uricolisis).
El manejo renal del acido úrico es complejo e involucra cuatro etapas secuenciales: (1) el acido urico filtra libremente a nivel glomerular; (2) reabsorción en el tubulo contorneado proximal de alrededor del 98% a 100% del acido úrico filtrado; (3) secreción subsecuente del acido úrico hacia el lumen tubular en la porción distal del tubulo proximal; y (4) reabsorción adicional en el tubulo distal. La excreción urinaria neta de acido úrico es de 6% a 12% de la cantidad filtrada; en los sujetos normales la excrecion se incrementa si aumenta la carga filtrada. En la insuficiencia renal cronica, la concentración plasmatica de acido urico aumenta solo cuando el filtrado glomerular cae por debajo de los 20 ml/min. Las propiedades fisicoquímicas del acido úrico son importantes al considerar la concentración en circulación, en los tejidos y en los riñones. El primer pKa del acido úrico es 5.57; por sobre este pH, el acido úrico existe principalmente como ion urato, que es mas soluble que el acido úrico; al pH sanguineo, el ácido úrico se encuentra disociado en un 98%, por lo que se halla principalmente como ion urato. Dado que el sodio es el principal cation del fluido extracelular, en este fluido el acido urico existe como una solucion de la sal sodica de urato (urato monosodico). Esta sal es muy poco soluble (en una solucion acuosa de pH 7.4, a 37ºC y con una fuerza ionica similar a la del plasma, su solubilidad es 0.57 mmol/L; la presencia de proteinas en el plasma parece reducir un poco esta solubilidad) por lo que el fluido extracelular rapidamente se satura a concentraciones de acido urico levemente mayores a las normalmente halladas; asi, en pacientes con un ligero aumento de las concentraciones de acido urico en el ECF existe una tendencia a la precipitación de cristales de urato monosodico. A un pH urinario menor a 5.57, el acido úrico es la forma predominante. Importancia Clínica Se conocen mas de 20 desordenes hereditarios del metabolismo de las purinas que dan origen a hipo e hiperuricemia. La mayoría son muy raros y el diagnostico requiere el aporte de un laboratorio especializado en purinas. Los síntomas que deben despertar sospechas incluyen falla renal o cálculos en niños o adultos jóvenes; “priedritas” o “ripio” en el pañal de un infante; problemas neurológicos inexplicados en infantes, niños o adolescentes; y gota en hombres o mujeres menores de 30 años. Hiperuricemia La hiperuricemia generalmente se define como una concentración plasmática de acido úrico superior a 7.0 mg/dl (0.42 mmol/L) en hombres o mayor a 6.0 mg/dl (0.36 mmol/L) en mujeres. La hiperuricemia asintomática generalmente se detecta en pruebas de screening; el seguimiento a largo plazo de los pacientes con hiperuricemia asintomática se recomienda ya que muchos están en riesgo de desarrollar enfermedad renal como resultado de la hiperuricemia y la hiperuricosuria; solo pocos desarrollaran gota. La determinación de la concentración plasmática de acido úrico se realiza principalmente para la investigación de la gota, ya sea como resultado de una hiperuricemia primaria o causada por otras condiciones o tratamientos que dan lugar a hiperuricemias secundarias. También se realiza para el diagnostico y seguimiento la hipertensión inducida por el embarazo (toxemia preeclamptica).
Etiología de la hiperuricemia Producción incrementada Primaria Idiopática Desordenes metabólicos hereditarios Secundaria Exceso dietario de purinas Recambio de ácidos nucleicos incrementado (Ej., leucemia, mieloma, radioterapia, quimioterapia, trauma) Psoriasis Metabolismo del ATP alterado Hipoxia tisular Preeclampsia Alcohol excreción disminuida Primaria (idiopática) Secundaria Insuficiencia renal aguda o crónica Reabsorción renal incrementada secreción reducida Intoxicación con plomo Preeclampsia ácidos orgánicos (Ej., lactato y acetoacetato) Salicilatos (dosis bajas) Tiazidas Trisomia 21 (síndrome de Down)
La gota ocurre cuando precipitan cristales de urato monosodico a partir de fluidos corporales sobresaturados; los depósitos de uratos son responsables de los signos y síntomas clínicos. La artritis gotosa puede estar asociada a cristales de urato en el fluido articular y con depósitos de cristales en el tejido lindante a la articulación. Los depósitos también pueden ocurrir en otros tejidos blandos, y siempre que ocurran desatan una reacción inflamatoria intensa que consiste en leucocitos polimorfonucleares y macrófagos. La articulación del dedo gordo (primer metatarso falange) es el sitio clásico de la gota. La gota es una condición caracterizada por ataques ocasionales y largos periodos de remisión; es importante apreciar que la concentración plasmática de acido úrico usualmente es normal durante un ataque agudo. La enfermedad renal asociada con la hiperuricemia puede tomar una o mas formas: (1) nefropatia gotosa con deposición de uratos en el parénquima renal, (2) deposición aguda intratubular de cristales de urato, y (3) nefrolitiasis por uratos. La gota se clasifica como primaria o secundaria. La gota primaria se asocia a hiperuricemia “esencial”, que tiene una base poligenica. En mas del 99% de los casos, la causa es desconocida pero probablemente se deba a una combinación de sobreproducción metabólica de purinas (25% de los pacientes tienen actividad incrementada de PRPP-amidotransferasa), disminución de la excreción renal (80% de los pacientes tienen una secreción tubular de acido úrico disminuida), y a un aumento de la ingesta dietaria. Muy raramente, la gota primaria es atribuible a defectos hereditarios de enzimas en la vía metabólica de las purinas. El síndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por una deficiencia completa de la enzima HGPRT (EC 2.4.2.8), la principal enzima en la vía de rescate (reutilización) de las purinas. Este es un desorden ligado al cromosoma X, que se manifiesta clínicamente por retardo mental, movimientos musculares anormales, y problemas conductuales (automutilacion y agresividad patológica). Los pacientes pueden presentarse en las primeras semanas de vida con síntomas de cristaluria, falla renal aguda, y gota. Se halla hiperuricemia, hiperuricosuria y actividad de HGPRT marcadamente disminuida en eritrocitos, fibroblastos, y otras células. Las concentraciones intracelulares de PRPP y las velocidades de síntesis de purinas están incrementadas. Los síntomas neurológicos de este síndrome pueden estar relacionados a una menor disponibilidad de purinas durante el desarrollo del cerebro, el cual tiene una capacidad de síntesis de purinas limitada y, por lo tanto, depende de la vía de rescate (reutilización) de
purinas para abastecer sus necesidades de nucleótidos de purina. La deficiencia parcial de HGPRT (gota severa ligada al X) se presenta en la adolescencia o la adultez temprana como gota temprana, falla renal, o nefrolitiasis. También pueden encontrarse concentraciones intracelulares incrementadas de PRPP, con el consecuente incremento en la producción de acido úrico, debido a mutaciones en la PRPP sintetasa (EC 2.7.6.1) (superactividad de fosforibosil pirofosfatasa sintetasa), que también es un rasgo recesivo ligado al X. También se ha hallado una nefropatia hiperuricemica juvenil familiar, de carácter autosomico dominante. La deficiencia de glucosa-6-fosfatasa también produce hiperuricemia como resultado tanto de una sobreproducción y subexcrecion de acido úrico. La gota secundaria es resultado de una hiperuricemia atribuible a varias causas identificables. La retención renal de acido úrico puede ocurrir en la falla renal aguda o crónica de cualquier tipo, o como consecuencia de la administración de medicamentos; en particular diuréticos. La acidemia orgánica causada por un incremento del acido acetoacetico en la cetoacidosis diabética o por una acidosis láctica puede interferir en la secreción tubular de uratos. El incremento en el recambio de ácidos nucleicos y el consecuente incremento en el catabolismo de las purinas puede darse durante la rápida proliferación de células tumorales y en la destrucción masiva de estas células durante la terapia con ciertos agentes quimioterapeuticos. El tratamiento de un ataque agudo de gota generalmente implica el uso de antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs). Se debe avisar a los pacientes que eviten los alimentos con un alto contenido en purinas (Ej., hígado, riñones, carne roja, y sardinas) y las drogas que puedan afectar la excreción urinaria de uratos (tizidas y salicilatos). Las intervenciones farmacológicas especificas involucran el uso de fármacos uricosuricos (Ej., probenecid y sulfinpirazona), que aumentan la excreción renal de acido úrico bloqueando los transportadores en las células tubulares que median la reabsorción, o el uso de alopurinol, un inhibidor suicida de la xantino oxidasa. La determinación de la excreción urinaria de acido úrico es de ayuda en la selección de tratamiento adecuado. Los pacientes que excretan menos de 600 mg/día (3.6 mmol/día) de acido úrico son candidatos para el tratamiento con fármacos uricosuricos, que están contraindicados en pacientes con cálculos renales o falla renal. A la inversa, los pacientes que excretan más de 600 mg/día son candidatos para el tratamiento con alopurinol. Los NSAIDs azapropazona y acido tiaprofenico tienen efectos uricosuricos y, por tanto, tienen utilidad tanto en el tratamiento a corto como a largo plazo de la gota. Piedras urinarias. Alrededor de 1 de cada 5 pacientes con gota también presentan piedras renales de acido úrico. Aunque la concentración plasmática y urinaria de acido úrico debe determinarse en pacientes formadores de piedras, muchos de estos no demuestran hiperuricemia o hiperuricosuria. Esto, sin embargo, puede reflejar el uso de intervalos de referencia obtenidos en poblaciones occidentales, con dietas ricas en purinas. La etiología de la formación de piedras de acido úrico también involucra el pasaje persistente de una orina acida, con perdida de la marea alcalina posprandial. El acido úrico no disociado (pKa 5.57) es relativamente insoluble, mientras que el urato a pH 7.0 es mas de 10 veces mas soluble. Así, en pacientes con un pH urinario persistentemente menor de 6.0, las concentraciones urinarias normales de acido úrico producirán sobresaturación. La medición del pH urinario durante el día puede resultar de utilidad. Las piedras de acido úrico puras dan cuenta de aproximadamente el 8% de todos los cálculos renales y, al contrario de muchas piedras que contienen calcio, son radiolucentes (no son radioopacas). El alopurinol es el principal tratamiento para las piedras de acido úrico. La hiperuricosuria también es un factor de riesgo para la formación de piedras conteniendo calcio. Por consiguiente, los intentos de aumentar el pH urinario con sales alcalinas de potasio puede ser contraproducente por dar como resultado un incremento en la formación de piedras de calcio. Toxemia preeclapsica. Esta condición esta asociada con una concentración plasmática incrementada de acido úrico, probablemente causada por el recambio del tejido uteroplacental y una perfusion renal disminuida. La medición del urato plasmático puede ser usado como un indicador de la severidad de la preeclampsia. Una concentración mayor a 6.0 mg/dl (0.36 mmol/L) a la semana 32 de gestación se asocia con una alta tasa de mortalidad perinatal. Hipouricemia
La hipouricemia, generalmente definida como concentraciones plasmáticas de acido úrico menores a 2.0 mg/dl (0.12 mmol/L), es mucho menos común que la hiperuricemia. Puede estar asociada a muchas condiciones subyacentes. La enfermedad hepatocelular severa, que cursa con reducción de la síntesis de purinas o de la de acitidad xantina oxidasa, es una posibilidad. Otra es la reabsorción tubular defectuosa de acido úrico. La reabsorción defectuosa puede ser congénita, como en el síndrome de Fanconi generalizado, o adquirida. El defecto de la reabsorción puede ser adquirido en forma aguda debido a la inyección de contrastes radiográficos o en forma crónica debido a la exposición a agentes tóxicos. El sobretratamiento de la hiperuricemia con alopurinol o drogas uricosuricas y el tratamiento del cáncer con drogas que inhiben la biosíntesis de purinas (6-mercaptopurina o azatioprina) también pueden causar hipouricemia. Muy raramente, la hipouricemia puede ocurrir como resultado de un defecto metabólico hereditario. La hipouricemia, en combinación con xantinuria, se encuentra muy rara vez y es sugestivo de una deficiencia de xantino oxidasa, ya sea en forma aislada o como parte de una deficiencia del cofactor molibdeno (deficiencia combinada de sulfito oxidasa/xantino oxidasa). La deficiencia de la purina nucleosido fosforilasa (EC 2.4.2.1) y otros desordenes hereditarios también han sido descriptos.
