FISIOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO PÁNCREAS ENDOCRINO Dra. Gabriela Vargas Serna
[email protected] Fisiología 30 de abril de 2016
30 de abril de 2016
Dra Gabriela Vargas Serna
Introducción
Páncreas Endocrino Introducción •
La existencia en el páncreas de algunos vertebrados, de células de distinta estructura histológica a la de las células acinosas: –
•
Fue reconocida por Langerhans en 1869.
Esas células fueron estudiadas en el páncreas humano por Laguesse en 1893: –
Quien, por su disposición agrupada, les dio el nombre de islotes de Langerhans. Islote de Langerhans
Células Acinosas: productoras de jugo pancreático
Paul Langerhans (1847-1888)
Cola
Islotes de Langerhans
Acinos pancreáticos
Hematíes Glándula Mixta
Páncreas Endocrino Introducción •
• • •
La falta de conducto excretor y su rica vascularización orientó hacia el carácter endocrino de esos elementos. La forma de los islotes es redondeada. Se encuentran distribuidos en todo el páncreas. Siendo más abundantes en la región caudal.
•
•
•
Su número oscila entre unos 600.000 a 2.000.000, según el tamaño del páncreas. El peso total de los islotes varía también con el peso del páncreas. La masa de los islotes corresponde al 1% del peso total de la glándula.
Páncreas Endocrino Introducción
•
La unidad anátomo funcional del páncreas endocrino son los islotes de Langerhans.
•
En ellos se sintetizan: – La insulina (células beta). El glucagón (células alfa). – La somatostasina (células delta). –
Páncreas Endocrino Estructura
Páncreas Endocrino Estructura
Páncreas Endocrino Estructura En verde: las células beta
En rojo: las células alfa • • • •
Los islotes tienen una fina red vascular. Están dotados de un sistema venoso tipo portal orientado desde las células beta, hacia las alfa y delta. Están inervados por el sistema nervioso autónomo. Y existen comunicaciones intercelulares.
Las células beta y la insulina
• • •
Síntesis de Insulina El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11. El primer péptido de su síntesis es la "pre-proinsulina". En el retículo endoplásmico: – Se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formándose la "proinsulina".
Las células beta y la insulina •
•
•
Síntesis de Insulina En el Golgi. – Se estructura una membrana alrededor de un número de moléculas, constituyendo un gránulo. Por la acción de enzimas proteolíticas: – La pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y péptido C. Adicionalmente: – Existe captación de zinc, formándose moléculas de zincinsulina.
Configuración hexa mérica de la insulina, producida por agregados de tres pares de hormonas unidas entre sí a través de la cadena B en presencia de zinc
Las células beta y la insulina Síntesis de Insulina
Modelo del funcionamiento de la célula beta pancreática
•La glucosa es capaz de estimular la secreción de insulina luego de su ingreso a la célula beta a través del transportador Glut-2 y su posterior metabolización. •Esto se traduce en el aumento de la relación ATP/ADP intracelular, con lo que se produce el cierre de los canales de potasio (SUR/Kir6.2) sensibles a ATP. •A su vez, esto provoca un aumento en el potencial de membrana (despolarización), que determina la apertura de canales de calcio dependientes de potencial (VDCC). •Finalmente, la entrada de calcio a través de estos canales es el estímulo directo para la secreción (exocitosis) de los gránulos de
secreción de insulina.
Síntesis de Insulina Las células beta y la insulina
•
•
La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática o celular se hace a través de: – Microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles. – Y gradientes de potencial electroquímico. Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis.
Modelo del funcionamiento de la célula beta pancreática
Las células beta y la insulina
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•
Síntesis de Insulina La insulina en forma de , junto al monómeros péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina).
Las células beta y la insulina Regulación de la secreción de insulina La secreción de insulina está regulada porde: la interacción • • • •
Sustratos. Sistema nervioso autónomo. Hormonas. Y señales intercelulares (paracrinas).
Regulación de la secreción de insulina Son estímulos primarios: -Glucosa. -Aminoácidos (arginina y leucina). -Cetoácidos. -Ácidos grasos. Al metabolizarse: • Incrementan la concentración de ATP. • Inhiben los canales de potasio ATP sensibles. • Y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles.
Las células beta y la insulina
Las células beta y la insulina Regulación de la secreción de insulina Los agentes potenciadores, como:
Glucagon. Glucagon like peptide-1 (GLP-1). Secretina. Pancreozimina. Péptido inhibidor gástrico (GIP). Y la acetilcolina. Estimulan a la adenilciclasa
Y así incrementan la concentración de AMP cíclico. Que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes.
Las células beta y la insulina Regulación de la secreción de insulina • • •
El calcio se une a una proteína: la calmomodulina La calmodulina interactúa con otras proteínas como la proteinkinasa C. La proteinkinasa C activa el citoesqueleto promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles.
Las células beta y la insulina Regulación de la secreción de insulina Los neurotransmisores: Adrenalina. Noradrenalina. Somatostatina. Actúan como inhibidores. Ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando Diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas.
Las células beta y la insulina
Regulación de lanervioso secreción de insulina El sistema autónomo: (Es un importante modulador de la secreción insulínica)
*El parasimpático la estimula. *El simpático la inhibe.
El efecto adrenérgico es complejo: •La estimulación de los 2 receptores inhibe la secreción. •La estimulación crónica de los ß receptores la incrementa.
Las células beta y la insulina Regulación de la secreción de insulina Las enterohormonas llamadas “incretinas”: • •
• •
Destacan el GLP-1 y el GIP. Son secretadas en las células L del ileon y K del yeyuno respectivamente, luego de la ingestión de alimentos. Estimulan la secreción de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial.
Las células beta y la insulina
Regulación de la secreción de insulina •
• •
La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles de glicemia en un estrecho margen fisiológico. La célula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeños cambios de la glicemia. Respondiendo de inmediato con una secreción insulínica proporcional.
Células beta en verde
Las células beta y la insulina Regulación de la secreción de insulina En condiciones normales: •
•
Si existe una mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella. Y luego es capaz de estimular la replicación de las células beta.
Las células beta y la insulina Regulación de la secreción de insulina
• • •
Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: En segundos: responde a los cambios de la glicemia. En minutos: aumenta la sensibilidad. En semanas: se adapta incrementando la masa celular.
Regulación de la secreción de insulina •
•
La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: – Una fase precoz y rápida: • Dura 10 minutos. • Presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados. – Y otra más tardía: • Menos intensa y sostenida. • Se debe a biosíntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifásica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.
Las células beta y la insulina
Las células beta y la insulina Circulación y Metabolización de la Insulina • • • •
El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 minutos. Su degradación se realiza en el hígado y algo en el riñón. La degradación del péptido C y proinsulina se realiza a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es captada en su primer paso por el hígado, no así el péptido C.
Las células beta y la insulina Péptido C
Circulación y Metabolización de la Insulina •
• •
El catabolismo se inicia con: – La ruptura de los puentes disulfuros por la acción de la glutation insulintransferasa. Para luego iniciarse: – La proteólisis, liberando péptidos inactivos. Actividad biológica: – De la proinsulina: es del 10% de la insulina. – El péptido C es totalmente inactivo.
Las células beta y la insulina Circulación y Metabolización de la Insulina •
La medición de las concentraciones de péptido C en ayunas o post estímulo de glucagon: – Es una buena expresión de la síntesis y secreción de insulina. – Se puede medir aún en los pacientes que reciben insulina exógena, ya que no tiene reacción cruzada con el péptido C.
Circulación y Metabolización de la Insulina • La acción biológica de la insulina se realiza a través de su interacción con receptores específicos. •
Se componen de:
2 unidades alfa: • Responsables del reconocimiento de la insulina. – 2 unidades beta: • De ubicación al interior de la membrana. • Con la función de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares. –
Las células beta y la insulina
Las células beta y la insulina Receptores de Insulina •
Los receptores: – Son degradados y resintetizados continuamente.
•
El número de receptores: – Está contrarregulado en forma negativa por la concentración de la insulina (Down regulation).
•
Su afinidad se reduce por la acción de otras hormonas: – Catecolaminas. – Glucagon. – Hormona de crecimiento. – Corticoides. – Estrógenos. – Progesterona. – Lactógeno placentario.
Las células beta y la insulina
Receptores de Insulina Se ha podido establecer que el bioefecto máximo de la insulina se puede mantener aún con una concentración del 10% de receptores.
Las células beta y la insulina Receptores de Insulina Efecto Post-receptor de la Insulina
La unión de la genera: insulina al receptor La autofosforilación de las unidades beta (en posición tirosina). – Esta autofosforilación activa factores de transcripción y proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripción genética. –
Receptores de Insulina •
•
Efecto Post-receptor de la Insulina La acción de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, induce: – Traslocación de proteínas. – Aumentan la síntesis de proteínas. – Y aumentan el transporte de glucosa, aminoácidos y iones. Ejemplo: – La insulina activa el transporte de glucosa a través de la membrana de las células del tejido adiposo y muscular aumentando la síntesis y traslocación del tranportador GLUT4.
Las células beta y la insulina Efectos Moleculares de la Insulina en Músculo y Adipocito
Las células beta y la insulina Receptores de Insulina Efecto Post-receptor de la Insulina 1. La insulina incrementa la acción de la
glucokinasa hepática, estimulando la transcripción genética de la enzima. 2. La insulina activa directamente a la: *Dehidrogenasa pirúvica. *Acetil Co A carboxilasa. *Y la glicógeno sintetasa.
La enzima es la enzima determinante en la utilización de la glucosa en el hígado y en el páncreas. Esta enzima fosforila a una molécula de glucosa utilizando una molécula de ATP para la formación de , la glucosa fosforilada no sale de las células del hígado.
Las células beta y la insulina Receptores de Insulina Efecto Post-receptor de la Insulina
La insulina inhibe en forma directa a:
-- La intracelular. Y alipasa las fosforilasas.
Que son res ponsables de la movilización de sustratos endógenos:
- Ácidos grasos desde el adipocito. -Y glucosa desde el hígado.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina “
La insulina tiene un destacado rol en l a regulación metabólica” Se le define como una hormona:
Anábolica: Promueve el depósito de sustratos energéticos y la síntesis de proteínas.
Anticatabólica: Frena la movilización de sustratos.
Las células beta y la insulina
Efectos metabólicos de la Insulina
El aumento de secreción luego de una comida induce una vasodilatación:
•
Por su efecto de síntesis de óxido nítrico al
•
estimular la oxido nítrico sintasa endotelial. Que facilita la distribución de sustratos
hacia los tejidos.
Las células beta y la insulina
Efectos metabólicos de la Insulina • •
Sus efectos son más evidentes en: – La regulación de la homeostasis de la glucosa. Pero, tiene un papel fundamental en la metabolización de: • Aminoácidos. • Ácidos grasos. • Cetoácidos. • Lipoproteínas.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de los hidratos de carbono
En el hígado: la utilización de la glucosa (oxidación y depósito) y frena su producción endógena. •El transporte de glucosa es independiente de insulina. y la •Activa la , favoreciendo su oxidación y
En el tejido muscular y adiposo: •Estimula el transporte de glucosa a través de la membrana. •Y aumenta la oxidación de la glucosa al activar la
el depósito como glicógeno.
pirúvico dehidrogenasa.
•Favorece
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina Sus efectos fisiológicos in vivo deben considerarse en el contexto de su relación con las hormonas llamadas catabólicas:
Glucagon. Catecolaminas. Glucocorticoides. Hormona de crecimiento.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de los hidratos de carbono •
Deprime: La glucogenólisis. – Y la neoglucogenia. – Y en consecuencia, la producción hepática de glucosa. –
•
Inhibe: –
La glucosa fosfatasa que regula la glicogenolisis.
Glicogenolisis: es la degradación del glicógeno almacenado.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de los hidratos de carbono
La neo glucog enia se : reduce porque •
•
Frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hígado. E inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirúvico a glucosa.
La gluconeogénesis o neoglucogénesis: es una ruta metabólica anabólica que permite la síntesis a partir de precursores no glucídicos. Todos los aminoácidos, excepto la leucina y la lisina, pueden suministrar carbono para la síntesis de glucosa. Tiene lugar casi exclusivamente en el hígado (10% en los riñones). Permite obtener glucosa en estados de ayuno.
Las células beta y la insulina
Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de los lípidos
Triglicéridos:
Favorece su síntesis. Frena su hidrólisis.
Las células beta y la insulina
Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de los lípidos
•
Ácidos grasos libres: - Disminuye su concentración en el plasma. - Disminuye su entrega al hígado. • Inhibe la cetogénesis hepática. Facilita la utilización periférica de los cetoácidos.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de los lípidos
“La insulina inhibe la lipasa hormona -sensible intracelular”
Por ello reduce:
1- La hidrólisis de los tr iglicéridos. 2- Y el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de los lípidos
La insulina se define como una hormona ya que: • Reduce la movilización de ácidos grasos
hacia el hígado. • Reduce su penetración a la mitocondria . •
Y favorece:
– Su incorporación hacia el ciclo de Krebs.
– Y la síntesis de triglicéridos.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de las proteínas
-
Aumenta: La captación de aminoácidos a nivel muscular. Favorece: - La sín tesis prot eica. Inhibe: - La proteólisis.
Reduce: - La concentración de aminoácidos ramificados en la sangre. - La degradación de proteínas a aminoácidos y su oxidación. Los aminoácidos ramificados (denominados aminoácidos de cadena ramificada en inglés BCAA de Branched-Chain Amino Acids), son un tipo de aminoácidos que posee un compuesto alifático que son no lineales (su nombre proviene de esta característica ramificada). Entre ellos se encuentran la leucina, la isoluecina y la valina. Son los aminoácidos más hidrófobos. Algunos se biosintetizan en el organismo y otros se ingieren por la dieta. La combinación de estos tres aminoácidos esenciales compone casi la tercera parte de los músculos esqueléticos e intervienen en la síntesis de proteínas.
Las células beta y la insulina Efectos metabólicos de la Insulina En el metabolismo de las lipoproteínas
Estimula la lipasa lipoproteica: Favoreciendo el
1.
catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y quilomicrones)
2. Reduce el catabolismo de las
HDL.
Efectos Metabólicos de la Insulina
Las Células Alfa y el Glucagon Síntesis del Glucagon • • •
El glucagon es una hormona peptídica. Es sintetizada y secretada por las células alfa del páncreas. El cerebro, glándulas salivares e intestino: – Sintetizan y secretan péptidos inmunológicamente relacionados con el glucagon.
Las Células Alfa y el Glucagon
•
•
Síntesis del Glucagon La prohormo na (proglu cagon): – Es capaz de liberar otros péptidos a través de un proceso de post-traducción tejido específico. El páncreas sintetiza predominantemente: – Glucagon.
Las Células Alfa y el Glucagon Síntesis del Glucagon •
El intestino no sintetiza glucagon, en cambio genera: – Oxyntomodulina. Glicentina. GLP-1. GLP-2. El glucagon actúa en: – El metabolismo de sustratos energéticos. El GLP-1: – Es la señal intestinal más importante para inducir síntesis y secreción de insulina en el p áncreas. – – –
•
•
Las Células Alfa y el Glucagon Regulación de la Secreción del Glucagon •
La secreción de glucagon también está interregulada por: – Sustratos. – SNA. – Hormonas. – Y señales intercelulares.
•
La concentración de la glucosa es la señal fisiológica fundamental: – Niveles bajos la estimulan. – Niveles altos la inhiben.
Las Células Alfa y el Glucagon Regulación de la Secreción del Glucagon – Estimulan la secreción de glucagon: • •
Aminoácidos. El sistema vagal. • El simpático. • El péptido inhibidor gástrico (GIP) en concentraciones fisiológicas. – Por posibles mecanismos paracrinos: • La insulina y la somatostatina ejercen un efecto inhibidor.
Las Células Alfa y el Glucagon Regulación de la Secreción del Glucagon La falta de inhibición de la secreción de glucagon en cond iciones de hiperglicemia secundarias a insuficiencia insulíni ca, s e debe a: • •
Una reducción de efecto inhibitorio de la insulina. Que en condiciones normales se efectúa a través del sistema venoso tipo portal y por acción paracrina.
Las Células Alfa y el Glucagon Metabolización del Glucagon El glucagon pancreático: – Parece ser degradado fundamentalmente en el riñón. En la insuficiencia renal: – Existe una importante elevación de sus niveles séricos.
Receptores del Glucagon Se han identificado
Y es probable que gran parte de sus efectos biológicos se deban a la interacción
Estimulando: *La adenilciclasa. *AMP cíclico. Inducción de: Proteinkinasas.
Las Células Alfa y el Glucagon
Acciones del Glucagon • • •
Es una hormona catabólica. Y tiene una importante función en la movilización de sustratos. Estimula: – La neoglucogenia. – Y la glucogenolisis.
Activando la producción hepática endógena de
glucosa.
Las Células Alfa y el Glucagon
Acciones del Glucagon •
Activa: – La lipólisis. – Y el transporte de ácidos grasos hacia el hígado.
•
Tiene un rol fundamental en la cetogénesis hepática: – Incrementando los niveles de carnitina. – Reduciendo los niveles de malonil CoA. – Con ello: • Se acelera el paso de ácidos grasos a la mitocondria. • Y en condiciones de déficit insulínico, su transformación en cetoácidos.
Las Células Alfa y el Glucagon
Las Células Alfa y el Glucagon Acciones del Glucagon A nivel muscular Favorece:
• • •
La degradación de proteínas a aminoácidos. Su salida hacia el hígado. Y su posterior transformación a glucosa: neoglucogenia.
Las células delta y la somatostatina
Síntesis de Somatostatina La somatostat ina aislada originalmente del hipotálamo, está ampliamente distribuida en: • • •
Neuronas del sistema nervioso central. Intestino. Células delta de: *La mucosa gástrica. *Intestino delgado. *Colon. *Los islotes de Langerhans.
Islote de Langerhans
Acinos pancreáticos
Las células delta y la somatostatina
Síntesis de Somatostatina La prohormona (pro-somatostatina): Es sometida a un proceso de post-traducción diferencial y tejido específico que condiciona su expresión.
Las células delta y la somatostatina Síntesis de Somatostatina La localización de la somatostatina en órganos cuya función es la digestión, absorción y utilización de los nutrientes recibidos a través de la alimentación: Ha sugerido que esta hormona juega un rol en la homeostasis de los nutrientes.
Regulación de la Secreción de Somatostatina •
Las células delta y la somatostatina
La glucosa estimula la secreción de somatostatina: – Con una relación dosis-
respuesta. •
Igualmente estimulan su secreción: – Los aminoácidos. – Y
cuerpos cetónicos.
Átomo de hidrógeno Cadena lateral
Las células delta y la somatostatina •
•
•
•
Regulación de la Secreción de Somatostatina Las enterohormonas: gastrina, colecistokinina, GIP y secretina: • Estimulan la secreción de somatostatina. El glucagon: • La inhibe. • Posiblemente por un mecanismo paracrino. Los agentes colinérgicos o parasimpaticomiméticos (ej. cisaprida, metoclopramida) y ß adrenérgicos (ej. salbutamol): • La estimulan. Los 2 adrenérgicos (ej.Clonidina): • La inhiben.
Las células delta y la somatostatina
Acciones de la Somatostatina Su principal efecto es: • •
Modular la absorción intestinal de sustratos. Ya que inhibe las funciones:
- Endocrinas. - Exocrinas. - Y motoras del tracto gastrointestinal.
Acciones de la Somatostatina Acciones de la Somatostatina Existe una: * Compleja interregulación entre las tres hormonas. * Ejerciendo la somatostatina un efecto inhibidor sobre el glucagon e insulina.
Regulación de la Secreción de las Hormonas Pancreáticas
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Fuentes de información •
GUYTON & HALL: TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA (12ª ED.) CAPÍTULO 78. J.E..HALL, S.A. ELSEVIER ESPAÑA, 2011. ISBN 9788480868198
•
FISIOLOGIA ENDOCRINA (2ª ED. ) - PATRICIA MOLINA. MCGRAW-HILL / INTERAMERICANA DE MEXICO, 2012. ISBN: 9789701064900.
