Teori Teori Sediaan apoteker itb ~ oktober 2007/2008
steril
SALEP MATA (Re-new by: Sri)
I. DEFINISI Definisi salep mata menurut beberapa literatur : 1. FI IV hal 12 salep mata adalah salep yang digunakan pada mata. . BP 1993 hal 73 salep mata adalah sediaan semis!lida steril yang mempunyai penampilan h!m!gen dan ditu"ukan untuk peng!batan k!n"ungti#a. Salep mata dapat mengandung satu atau lebih $at aktif yang terlarut atau terdispersi dalam basis yang sesuai. %asis yang umum digunakan adalah lan!lin& #aselin& dan parafin li'uidum serta dapat mengandung bahan pembantu yang !!k seperti anti anti !ksidan& $at penstabil& dan pengawet. 3. Aulton, Pharmacut!cal Pract!c,hal 2"7, Salep mata digunakan untuk tu"uan terapeutik dan diagn!stik& diagn!stik& dan mengandun mengandung g !bat seperti antimikr!ba antimikr!ba (antibakteri (antibakteri dan anti#irus)& anti#irus)& k!rtik!ster!id& antiinflamasi n!nster!id (S*+D,S) dan midriatik. %asis salep mata seperti Simple Simple ye intmen %/10 dapat digunakan digunakan untuk memberika memberikan n efek lubrikasi. lubrikasi. Salep mata harus steril dan praktis bebas dari k!ntaminasi partikel dan harus diperhatikan untuk memelihara stabilitas sediaan selama waktu paruhnya dan sterilitas selama pemakaian. 2. Lachman, Th Thor# o$ In%u&tr!al Pharmac# hal. 23', sediaan salep mata yang ideal adalah : • Sediaan yang sedemikian sehingga dapat diper!leh efek terapi yang diinginkan dan sediaan ini dapat digunakan dengan nyaman !leh penderita. Sale Salep p mata mata yang meng menggu guna naka kan n semak semakin in sedik sedikit it baha bahan n dalam dalam pemb pembua uatan tanny nyaa akan akan • memberi memberikan kan keuntu keuntunga ngan n karena karena akan akan menuru menurunka nkan n kemung kemungkin kinan an interf interfere erensi nsi dengan dengan met!de analitik dan menurunkan bahaya reaksi alergi pada pasien yang sensitif.
II. TE()I *untun+an S%!aan Sal Mata 2.1. Sediaan Sediaan mata umumnya umumnya dapat dapat memberika memberikan n bi!a#ailabi bi!a#ailabilitas litas lebih besar daripada daripada sediaan sediaan larutan dalam air yang ekui#alen. al ini disebabkan karena waktu k!ntak yang lebih lama sehingga "umlah !bat yang diabs!rbsi lebih tinggi. Salep mata dapat mengganggu penglihatan& keuali "ika digunakan saat akan tidur -)m!n+ton Pharmacut!cal Sc!nc, hal.1/0. . 2. 2.
Pn#!aan Sal Mata 4eskip 4eskipun un salep salep mata mata dapat dapat dister disterilk ilkan an dengan dengan radiasi radiasi i!nisas i!nisasi& i& tetapi tetapi biasany biasanyaa dibuat dibuat dengan dengan mengg mengguna unakan kan teknik teknik aseptik aseptik&& dengan dengan mena menamp mpurk urkan an $at-$a $at-$att berkha berkhasia siatt yang yang telah telah dihaluskan atau larutan pekat steril dari $at berkhasiat ke dalam basis. *lat yang digunakan dalam pembuatan harus dibersihkan dan disterilkan disterilkan .
Salep mata disiapkan dengan met!de : a. 5at aktif aktif yang larut larut dalam dalam air dan membentuk membentuk larutan larutan yang yang stabil& maka maka $at aktif aktif dilarutkan dilarutkan dengan dengan air untuk in"eksi in"eksi dalam "umlah minimum. 6arutan tersebut diink!rp! diink!rp!rasika rasikan n pada basis air dan ampuran diaduk hingga hingga dingin. b. 5at aktif tidak larut dalam air& maka $at aktif dihaluskan bersama dengan se"umlah
basis. ampuran ini dienerkan dengan basis yang yang tersisa. 2.3
Braa Bra a al #an+ #an+ Prlu Prlu D!rh D!rhat! at!a an n %ala %alam m Mn# Mn#%! %!a aan an S% S%!aa !aan n Sal Sal Mata Mata -Farmao In%on&!a IV hal. 120 /erhatian khusus untuk setiap salep mata adalah:
1. Sediaan Sediaan dibuat dibuat dari bahan yang yang sudah disterilk disterilkan an dengan dengan perlakuan perlakuan aseptik aseptik yang ketat ketat serta memenuhi syarat u"i sterilitas 4FI IV no lam!ran 715 . %ila %ila bahan bahan tertentu tertentu yang yang diguna digunakan kan dalam dalam f!rmu f!rmulasi lasi tidak dapat dapat disterilk disterilkan an dengan dengan ara ara biasa& maka dapat digunakan bahan yang memenuhi syarat u"i sterilitas st erilitas dengan pembuatan seara aseptik. Salep mata harus memenuhi persyaratan u"i sterilitas. Sterilitas akhir salep
73
Teori Sediaan apoteker itb ~ oktober 2007/2008
3.
2. .
<.
7.
steril
mata dalam tube biasanya dilakukan dengan radiasi sinar gamma. -)PS hal. 1/0. 8emungkinan k!ntaminasi mikr!ba dapat dikurangi dengan melakukan pembuatan u"i dibawah aliran udara laminar. Salep mata harus mengandung bahan atau ampuran bahan yang sesuai untuk menegah pertumbuhan atau memusnahkan mikr!ba yang mungkin masuk seara tidak senga"a bila wadah dibuka pada waktu penggunaan. 8euali dinyatakan lain dalam m!n!grafi atau f!rmulanya sendiri sudah bersifat bakteri!statik (lihat bahan tambahan seperti yang terdapat pada u"i salep mata 4FI IV lam!ran 12615. 5at anti mikr!ba yang dapat digunakan -)PS hal.1/0 : • kl!rbutan!l paraben • senyawa g !rganik 99 dengan halida • %ahan !bat yang ditambahkan ke dalam dasar salep berbentuk larutan atau serbuk halus. Salep mata harus bebas dari partikel kasar dan harus memenuhi syarat keb!!ran dan partikel l!gam pada ;"i Salep 4ata. Salep mata tidak b!leh mengandung partikel yang dapat mengiritasi mata. Dalam pembuatan diusahakan untuk meminimalkan k!ntaminasi dari partikel asing& seperti peahan partikel l!gam dari peralatan yang dipakai untuk membuat sediaan. Dan "uga perlu dilakukan pengurangan ukuran partikel sehingga tidak dapat dirasakan kekasaran pada u"i h!m!genitas. -)PS hal.1/0. =adah salep mata harus dalam keadaan steril pada waktu pengisian dan penutupan. =adah salep mata harus tertutup rapat dan disegel untuk men"amin sterilitas pada pemakaian pertama. Dasar salep yang dipilih tidak b!leh mengiritasi mata& memungkinkan difusi !bat dalam airan mata dan tetap mempertahankan akti#itas !bat dalam "angka waktu tertentu dalam k!ndisi penyimpanan yang sesuai.
III. F()MLA 3. 1
Formula mum
>!rmula umum salep mata sama dengan f!rmula umum salep& hanya berbeda dalam ara pembuatannya. 3. 2 3.2.1 • • • • • • • • • • • • •
3.2.2 •
Formula mnurut uu8uu r&m! Formula %ar! at At!$ Salep mata 9etrasiklin l (>!rnas 107 hal. <) Salep mata 8l!ramfenik!l (>!rnas107 hal << dan %/ ??& hal ?13) Salep mata 8l!ramfenik!l& hidr!k!rtis!n asetat (salep hidr!k!rtis!n& >!rnas107 hal 13) Salep mata e!misina sulfat (Salep e!misin& >!rnas 107 hal ?0 dan %/ ??& hal 330) Salep mata @entamisina (>!rnas 107 hal 13<) Salep mata ksitetrasiklina (>!rnas107 hal 3) *ikl!#ir ye intment (%/ ??& hal 101<) *tr!pine ye intment (%/ ??& hal 1027) hl!rtetrayline ye intment (%/ ??& hal ?). ydr!!rtis!ne *etate and e!myin ye intment (%/ ??& hal ?). Ayphenbuta$!ne ye intment (%/ ??& hal 3<). /!lymyAin and %aitrain ye intment (%/ ??& hal 307). Simple ye intment (%/ ??& hal 223) Formula Ba&!& Sal Mata Ba&!& &al mata RB =!!l fat Cell!w S!ft /arafin
1?? g ?? g
73
Teori Sediaan apoteker itb ~ oktober 2007/2008
steril
6i'uid /arafin ad 1??? g ara pembuatan: 6elehkan bersama w!!l fat dan Cell!w S!ft /arafin& tambahkan 6i'uid /arafin& saring ampuran panas melalui kertas saring !arse& ditempatkan dalam funnel panas. >iltrat disterilisasi dengan panas kering pada minimum 1? ? selama tidak kurang dari satu "am dan biarkan dingin. •
3. 3
Ba&!& #an+ coco untu &al mata -BP0 : RB 6an!lin 1? g Easelin fla#um 0? g ara pembuatan : 6elehkan bersama lan!lin dan #aselin fla#um& saring panas-panas dan sterilisasi pada 1?° selama 1 "am dan biarkan dingin. Fika memungkinkan 1?G #aselin fla#um diganti dengan se"umlah sama parafin likuidum untuk menghasilkan basis yang lebih halus.
Pn;la&an %ar! Formula mum -Aulton, Pharmacut!cal Pract!c, hal. 2"782"90 a. Ba&!& &al mata %asis salep mata biasanya terdiri atas parafin air& lan!lin& dan parafin kuning lunak (dengan perbandingan 1: 1 : ). 6an!lin digunakan untuk memfasilitasi penampuran air. /erbandingan parafin yang digunakan dapat ber#ariasi& "ika pr!duk digunakan untuk iklim tr!pis dan subtr!pis maka parafin padat diampurkan & dimana suhu tinggi membuat basis terlalu lunak untuk memberikan kenyamanan (untuk men"aga k!nsistensi salep). *lk!h!l alifatik (setil alk!h!l dan stearil alk!h!l) dan senyawa seperti k!lester!l dan beeswaA (fasa minyak) dapat ditambahkan ke dalam basis selain lan!lin& untuk memfasilitasi penampuran air untuk menghasilkan emulsi minyak dalam air. %atas ukuran partikel dalam salep mata yang mengandung partikel padat terdispersi diberikan dalam %/. Standar ini dapat dipenuhi dengan mereduksi semua padatan terdispersi men"adi serbuk yang sangat halus (H Im) sebelum diampurkan.
b. Bahan mantu #an+ %!+unaan untu &al mata 4eskipun f!rmula !bat dalam salep mata memiliki keenderungan yang lebih keil untuk mengalami penguraian seara kimia dan !leh mikr!ba daripada sediaan tetes mata& namun $at antimikr!ba& anti!ksidan dan $at penstabil dapat ditambahkan ke dalam f!rmula salep mata. c.
Ant!m!roa Salep mata memiliki kemungkinan yang lebih keil untuk terk!ntaminasi daripada tetes mata karena alasan sebagai berikut : • 9etes mata mengandung air (pembawa) merupakan lingkungan yang disukai mikr!ba sebagai media pertumbuhan daripada parafin yang digunakan dalam basis salep mata. • 9ube untuk salep mata umumnya memiliki lubang yang sangat keil dan penggunaan salep mata sendiri langsung dari tube ke mata& sehingga kemungkinan ter"adinya k!ntaminasi pada salep mata lebih keil dibandingkan sediaan tetes mata& khususnya tetes mata yang menggunakan pipet. • /enggunaan collapsible tubes untuk salep mata men"amin bahwa pada tipe ini tidak terdapat ruang untuk udara& sehingga terhindar dari resik! yang berhubungan dengan masuknya k!ntaminasi melalui udara. Sedangkan keuntungan ini tidak ada pada tube plastik.
amun demikian& antimikr!ba tetap dapat ditambahkan ke dalam basis salep mata. *ntimikr!ba diperlukan "ika basis yang digunakan mengandung air dan hal ini diperb!lehkan !leh hukum di ;S* hl!rbutil& metil-(dan pr!pil-) hidr!ksiben$!at dan fenetil alk!h!l adalah pengawet yang ditambahkan ke dalam salep mata.
73
Teori Sediaan apoteker itb ~ oktober 2007/2008
steril
d. Pn+atur
.
f.
Fika p fase air dari salep mata di luar batas t!leransi mata maka akan timbul iritasi. !nt!hnya : p dari fase air pada Sulphacetamide Eye Ointment di %/ 10 diad"ust dulu sebelum diampurkan ke fase minyak& karena larutan pekat a-sulfasetamid sangat basa. Pn#!aan, lar!$!a&! %an &tr!l!&a&! a&!& &al 6an!lin& parafin kuning& dan parafin air dipanaskan bersama dan disaring selagi panas melalui kain batis ke dalam wadah yang tetap akan bisa mempertahankan pr!ses sterilisasi kering. =adah ditutup untuk menghilangkan mikr!!rganisme dan basis disterilkan dengan mempertahankan keseluruhan isi wadah selama k!mbinasi waktu dan suhu efektif untuk meyakinkan "aminan sterilitas. Pn+ma&an
+. Mnurut uu =o%> M%!cantorum N%rlan%!cum -=MN0 •
•
•
•
• • •
•
Fika !bat merupakan garam alkal!ida& "umlah diperlukan untuk 1?? bagian salep dimasukkan dalam m!rtir steril dan dilarutkan dalam se"umlah keil air kemudian sedikitsedikit dimasukkan lelehan dasar salep yang masih panas sehingga "umlah 1?? bagian salep. *dukBgeruslah sampai dingin. Fika !bat bukan garam alkal!ida melainkan alkal!ida bebas& "umlah daripadanya dimasukkan dalam m!rtir steril digerus dengan sebagian keil lelehan salep dan digerus hingga rata& kemudian ditambahkan sisa dasar salep dan digerus hingga dingin. /resentase !bat harus dituliskan keuali !ulenta di bawah i ni tanpa ditulis pr!sentase harus menurut resep di bawah : a. ulentum atr!pin : ?&G atr!pin sulfas dan 1&?G air. b. ulentum atr!pin et hydrargiri !Aydum : ?&1G atr!pin sulfasJ 1&?G a'ua dan 1&? hydrargiri !Aydum fla#um. . ulentum !aini : ?&G !aini l dan 1&?G air. d. ulentum i!d!farm : 2&?G i!d!farm. e. ulentum hydrargiri !Aydum : 1&?G hydrargiri !Aydum fla#um. f. ulntum phys!stigmini : ?&1G phys!stigmini sulfas dan 1&?G air. g. ulentum s!p!lamini : ?&1G s!p!lamini %r dan 1&?G air. ulentum harus disimpan dalam p!t tertutup baik dan keil& di luar pengaruh ahaya dan di tempat se"uk. ydrargiri !Aydum subsum dalam salep mata& diusulkan di ganti dengan yang kuning. *deps suilus ben$!atus merangsang mata& diusulkan memakai dasar salep lainnya. Dasar salep untuk salep mata tidak b!leh hidr!fil (!Bw) karena dasar salep dapat dienerkan !leh air mata. 9eknik pembuatan :
Sediaan salep mata harus steril sesuai dengan persyaratan yang tertera pada m!n!grafi !ulenta. Salep mata dibuat dengan teknik aseptis. 3.6 Formula Sal Mata #an+ Br%ar %! Pa&aran 3.6.1
Buu An&l, o?ar%.=., Pn+antar Bntu S%!aan Farma&!, hal 1"81/
Prarat Salep mata *tr!pine Sulfat
Pro%u omr&!al Salep mata atr!pine sulfat (allergen)
73
Pr&nta& la
*tran+an /arasimpat!litik dipakai untuk memper!leh midriasis untuk refraksi
Teori Sediaan apoteker itb ~ oktober 2007/2008
Salep mata 8l!ramfenik!l Salep mata 8l!rtetrasiklin l Salep mata Deksametas!n a f!sfat Salep mata @entamisin Sulfat Salep mata idr!k!rtis!n asetat Salep mata +d!ksuridin Salep mata /!limiksin % basitrasin (ne!misin)
Salep mata atrium Sulfasetamid Salep mata Sulfis!ksa$!l Salep mata 9etrasiklin l Salep mata Eidarabin
3.6.2 • •
• • • • • • • • •
steril
Salep mata kl!r!misetin (parke da#is) Salep mata aure!misin (lederle) Salep mata dekadr!n f!sfat (4erk sharp dan d!hme) Salep mata garamisin (Shering) Salep mata hidr!k!rt!n asetat (4erk Sharp dan D!hme) Salep mata st!ksil (Smith kline dan frenh) Salep mata e!sp!rin (%urr!ughs wel!me)
Salep mata natrium sulamid (Shering) Salep mata gantrisin (r!he) Salep mata *kr!misin (6ederle) Salep mata Eira-* (parke Da#is)
1G
*ntibakteri
1G
*ntibakteri
?&?G
*ntiinflamasi adren!k!rtikal ster!id
?&3G
*ntibakteri
1&G
*ntiinflamasi adren!k!rtikal ster!id
?&G
*nt#irus
9iap g /!limiksin % Sulfat& ??? unitJ %asitrasin& 5n& 2?? unitJ e!misin sulfat mg 1? dan 3? G
*ntimikr!ba
*ntibakteri
2G
*ntibakteri
1G
*ntibakteri
3G
*nti#irus
IS( 2''3, @ol. 3/1, 6368666 Salep mata deksametas!n Salep mata 5ink sulfat& asam b!rat& efedrin l& kamfer& #it. * /almitat& a%i%!rat G& aSitrat& leum 4enthae /iperateae. Salep mata 9etrasiklin l. Salep mata a-Sulfasetamida. Salep mata 8l!ramfenik!l. Salep mata 8l!ramfenik!l& hidr!k!rtis!n asetat. Salep mata e!misina sulfat. Salep mata *mf!terisina. Salep mata @entamisina. Salep mata ksitetrasiklina. Salep mata 9!bramiina.
IV. PE)ITNAN F()MLA 4engau pada perhitungan sediaan salep.
V. P)(SED) PEMBATAN (/enuntun /raktikum 9ekn!l!gi >armasi Sedian Steril& edisi ++& %enny 6!gawa& S!endani !er!n! S!ewandhi& 10& hal 3& 22). a. Str!l!&a&! ruan+an %an lmar! r;a Ruangan ker"a disterilkan : • Dengan sinar ultra lembayung sesaat sebelum digunakan • Dengan sinar u# selama 2 "am
6emari ker"a (b!A steril)
.
Disterilkan selama 2 "am dengan f!rmaldehida yang ditaburi ke dalam awan penguap yang terlebih dahulu dipanaskan (kedua lubang b!A ditutup !leh lembar plastik) Paa!an r;a, ma&r, &arun+ tan+an %an ala& a! %!&tr!lan %alam autola$ 118 11" = &lama 3' mn!t.
73
Teori Sediaan apoteker itb ~ oktober 2007/2008
steril
Re#isi : /akaian ker"a dimasukkan plastik tahan panas kemudian diaut!klaf. 4asker&sarung tangan dan alas kaki dibeli yang sudah steril (ada di pasaran)
c.
Str!l!&a&! alat 8arena pembuatan aseptis& semua alat baru disterilkan pada hari kedua saat pembuatan
sedian. *lat Spatel /inset 8aa arl!"i %atang pengaduk gelas 6umpang K alu 8artu salep @unting /ipet K bal!n /ipet ukur 8ertas perkamen @elas ukur
ara sterilisasi Dibakar dg api bunsen
=aktu awal
/araf
=aktu akhir
/ar af
+dem +dem +dem Dibakar dg spiritus 11-11<° slm ?& "am +dem +dem +dem +dem +dem
awanpenguap 9ube
17?°&1"am +dem
9utup tube plastik
Direndam dlm t 7?G slm 2 "am&keringkan dlm !#en sebentar
5alf filler
Diseka dg kapas yg telah dibasahi t 7?G
%.
8eterangan
Dibungkus dg kertas perkamen +dem +dem +dem +dem 4ulut dibungkus *l f!ilBkertas perkamen
Pro&%ur r;a : 1. 9imbang #aselin fla#um di atas awan penguap yang telah dialasi dengan kain batisBkasa steril yang telah ditara (berat awan penguap sa"a& berat awan penguap dan kasa). . 9imbang dengan ara meneteskan sedikit demi sedikit parafin li'. ke dalam awan penguap tadi& sterilkan dalam !#en 17?° selama 1 "am. Data tamahan mnurut )m!n+ton hal 7/" : Sterilisasi : 1! :1?-1? menitJ 17? ! :0?-1? menitJ 1? ! :2- menit Depir!genasi : 3?! :-0? menitJ ? ! :3?- menit 3. Setelah 1 "am basis salep diperas panas-panas dengan ara men"epitkan kain batis dengan pinset steril. 2. 9imbang se"umlah basis yang diperlukan. . 9imbang $at aktif& "ika tahan panas perlu disterilkan& "ika tak tahan panas tidak usah. <. 5at aktif ditimbang& masukkan dalam m!rtir steril& digerus halus sambil ditambahkan sedikit basis salep& gerus lagi agar berampur dan h!m!gen. (5at yang tahan pemanasan dapat segera diampurkan sedikit demi sedikit dengan dasar salep yang masih air dalam lumpang steril& untuk $at yang tidak tahan pemanasan& dasar salep dituang ke dalam lumpang untuk didinginkan terlebih dahulu sambil diaduk& sebelum diampur). 7. Salep mata yang sudah "adi dimasukkan ke dalam alat pengisi salep dan diisikan dalam tube steril sebanyak gram.
73
Teori Sediaan apoteker itb ~ oktober 2007/2008
steril
. ;"ung tube ditutup dengan alat penekuk lalu diberi etiket dan dikemas dalam k!tak disertai br!sur.
VI. ADA DAN *EMASAN Salep mata disimpan dalam tube steril. 8emasan sediaan salep mata tidak b!leh lebih dari gram
• •
•
•
•
-TP=, .1"70 ;ntuk sediaan semis!lid yang digunakan pada mata& tube plastik terbukti tidak sesuai karena tube plastik tidak dapat dilipat sehingga menyebabkan udara dapat masuk ke dalam tube setelah penggunaan sediaan. 8arena hal tersebut& tube timah masih sering digunakan untuk mengemas salep mata& walaupun telah mulai digantikan !leh !llapsible tube (tube yang dapat dilipat) yang terbuat dari plastik& f!il l!gam dan kertas yang dilaminasi. -TP=, .1""0 Collapsible tubes harus terbuat dari l!gam atau plastik yang sesuai. 9ube& dengan kapasitas tidak b!leh melebihi g& harus di!!kkan dengan pipa yang ukurannya sesuai untuk memfasilitasi pemakaian salep tanpa ter"adinya k!ntaminasi. 9ube salep mata harus sedapat mungkin terbebas dari k!ntaminan& dan keuali pr!duk akan disterilisasi dengan radiasi i!nisasi& tube "uga harus disterilisasi sebelum digunakan.
Spesifikasi tube l!gam terantum dalam 9he %ritish Standard 10<7 : 23?. Standar ini menspesifikasikan bahwa tube harus terbuat dari aluminium& timah& atau ampuran timah.
VII. PE)MASALAAN8PE)MASALAAN DALAM SEDIAAN •
•
•
/enggunaan lemak d!mba (adeps lanae) sebagai basis salep mata dapat menimbulkan peradangan atau alergi -Bnn# lo+a?a, hal.1/0. 8arena hal tersebut& lebih baik adeps lanae tidak dimasukkan dalam basis salep mata. Easelin putih& dalam pemuatannya menggunakan asam sulfat. Easelin putih untuk mata& akan ter"adi iritasi mata !leh kelebihan asam yang dikandung kalau tidak dinetralkan dulu dengan 8 atau basa lain -Ilmu Mrac! (at, hal. 60 . 9etapi demi kemanan& lebih baik menggunakan #aselin kuning sebagai basis salep mata& dan tidak dian"urkan menggunakan #aselin putih. 4inyak mineral sering ditambahkan ke dalam petr!latum (bahan pembantuBampuran basis) untuk menurunkan titik leleh& tetapi sebagai tambahan akan menyebabkan pemisahan selama penyimpanan. -Lachman: In%u&tr#, .6/0
VIII. EVALASI Sama dengan salep& ditambah u"i keb!!ran tube dan u"i partikel l!gam -FI IV 41'"150 pada e#aluasi fisik -FI IV, 1'/"4126150 . Di tambah dengan u"i k!ntaminasi mikr!ba pada e#aluasi bi!l!gi karena salep mata harus steril& untuk salep luka bakar& luka terbuka dan penyakit kulit yang parah "uga harus steril.
73