20. DESKRIPSI INJEKSI

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER OKTOBER 2007/2008 STERIL

INJEKSI (Re-New by: Meta)

I. PEND PENDAH AHUL ULU UAN

A. Defini Definisi si dan dan Peng Penggo golon longan gan 1. Injeksi Injeksi ( FI III, hal hal 13 ) Injeksi Injeksi adalah sediaan sediaan steril steril berupa berupa larutan, larutan, emulsi emulsi,, atau suspens suspensii atau serbuk serbuk yang yang harus harus dilaru dilarutka tkan n atau atau disusp disuspens ensika ikan n lebih lebih dahulu dahulu sebelu sebelum m diguna digunakan kan,, yang yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir. 2. Injeksi Injeksi volume volume kecil adalah adalah injeksi injeksi yang dikemas dikemas dalam dalam wadah 100 100 ml atau kurang kurang (FI IV, IV, hal 10) Sediaan steril untuk kegunaan parenteral digolongkan menjadi 5 jenis yang berbeda yaitu (FI IV, hal 9-10) : 1. Obat atau atau larutan larutan atau emulsi emulsi yang digunak digunakan an untuk injeksi, injeksi, ditanda ditandaii dengan nama nama Injeksi Injeksi ….. ….. 2. Sediaan Sediaan padat, padat, kering, kering, atau cairan cairan pekat tidak tidak mengandun mengandung g dapar, dapar, pengencer, pengencer, atau bahan bahan lain dan larutan yang diperoleh setelah penambahan pelarut yang sesuai memenuhi persyaratan injeksi, dan dapat dibedakan dari nama bentuknya disebut …. steril. 3. Sediaan Sediaan seperti seperti tertera pada pada 2, tetapi tetapi mengandung mengandung satu satu atau lebih lebih dapar, dapar, pengencer pengencer atau bahan bahan tambahan lain dan dapat dibedakan dari nama bentuknya, disebut …. untuk injeksi. 4. Sediaan Sediaan berupa berupa suspensi suspensi serbuk serbuk dalam dalam medium medium cair yang sesuai sesuai dan dan tidak disunti disuntikkan kkan secara secara iv atau ke dalam saluran spinal, dan dapat dibedakan dari nama bentuknya, disebut Suspensi …. Steril. 5. Sediaan Sediaan padat kering kering dengan dengan bahan bahan pembawa pembawa yang sesuai sesuai membentuk membentuk larutan larutan yang yang memenuhi memenuhi semua persyaratan untuk suspensi steril setelah penambahan bahan pembawa yang sesuai, dibedakan dengan nama … steril untuk suspensi. B. Keuntungan Keuntungan dan Kerugian Kerugian Sediaan Sediaan Injeksi Injeksi (Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril 10-11) Keuntungan Dapat dicapai efek fisiolgis segera, untuk kondisi penyakit tertentu (Jantung berhenti) • Dapat diberikan diberikan untuk sediaan sediaan yang tidak efektif diberikan secara oral (tidak tahan asam • lambung) Baik untuk penderita yang tidak memungkinkan mengkonsumsi oral (Sakit jiwa atau tidak • sadar) Pemberian parenteral memberikan kemungkinan bagi dokter untuk mengontrol obat, karena • pasien harus kembali melakukan pengobatan Sediaan parenteral dapat menimbulkan efek lokal seperti pada kedokteran gigi/anastesiologi • Pengobatan parenteral merupakan salah satu cara untuk mengoreksi ganggun serius cairan dan • keseimbangn elektrolit Kerugian Pemberian sediaan parenteral harus dilakukan oleh personel yang terlatih dan membutuhkan • waktu pemberian yang lebih lama Pemberian obat secara parenteral sangat berkaitan dengan ketentuan prosedur aseptik dengan • rasa nyeri pada lokasi penyuntikan yang tidak selalu dapat dihindari Bila obat telah diberikan secara parenteral, sukar sekali untuk menghilangkan/merubah efek • fisiologisnya karena obat telah berada dalam sirkulasi sistemik Harganya relatif lebih mahal, karena persyaratan manufaktur dan pengemasan • Masalah lain dapat timbul pada pemberian obat secara parenteral seperti septisema, infeksi • jamur, inkompatibilias karena pencampuran pencampuran sediaan parenteral dan interaksi interaksi obat Persyarata Persyaratan n sediaan sediaan parenteral parenteral tentang sterilitas, sterilitas, bebas dari partikel partikulat, partikulat, bebas dari • pirogen, dan stabilitas sediaan parenteral harus disadari oleh semua personel yang terlibat.

16


Indikasi pemakaian rute parenteral: parenteral: (Lachman, 18) Untuk memastikan obat sampai ke bagian tubuh atau jaringan yang membutuhkan dengan • konsentrasi yang mencukupi. mencukupi. Meyakinkan penyampaian konsentrasi obat yang yang mencukupi ke bagian tubuh/ jaringan sakit. Untuk mencapai mencapai parameter parameter farmakologi farmakologi tertentu tertentu yang terkontrol, terkontrol, seperti seperti waktu onset, serum • peak , kecepatan eliminasi obat dari dalam tubuh. Untuk pasien yang tidak bisa melakukan self medicate • Untuk mendapatkan efek biologik yang tidak didapatkan melalui pemakaian oral • Untuk alternatif bila rute yang diharapkan (oral) tidak tersedia • Untuk mendapatkan efek lokal, untuk meminimalkan efek t oxic sistemik • Untuk pasien yang tidak sadar, tidak kooperatif, tidak terkontrol • Untuk Untuk pengob pengobata atan n ketida ketidakse kseimb imbang angan an elektr elektroli olitt dan cairan cairan untuk untuk supply supply nutris nutrisii jangka jangka • panjang/pendek Untuk mendapatkan efek lokal yang diharapkan • Faktor farmasetikal yang berpengaruh pada pemakaian parenteral: (Lachman, 19) Kelarutan obat dan volume injeksi • Karakteristik pembawa • pH dan osmolalitas larutan injeksi • bentuk sediaan (cth: larutan, suspensi, atau rekonstitusi) • formulation ingredient (eksipien) • C. Bentuk-Ben Bentuk-Bentuk tuk Sediaan Sediaan Parente Parenteral ral (Codex (Codex hal hal 94-95) 94-95) 1. Larutan Larutan Air Merupak Merupakan an bentuk bentuk yang paling paling sederhana sederhana dan dan banyak banyak digunakan digunakan.. Bentuk Bentuk larutan larutan air dapat digunakan untuk semua rute pemberian. 2. Suspen Suspensi si air Suspensi Suspensi biasanya biasanya diberika diberikan n dalam dalam rute rute intram intramusk uskula ularr dan subkuta subkutan. n. Suspen Suspensi si tidak tidak pernah pernah diberi diberikan kan secara secara intrav intravena ena,, intraa intraarte rteri, ri, inrasp inraspina inal, l, inraca inracardi rdiac, ac, atau atau injeks injeksii optalmik. Partikel pada pada suspensi harus kecil dn distribusi ukuran partikel harus dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik. Ukuran partikel suspensi biasanya kecil dan distribusi ukuran paetikel harus dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik saat pemberian, ukuran paetikel tidak boleh meningkat dan tidak terjadi caking saat penyimpanan. 3. Susp Suspen ensi si Miny Minyak ak Inje Injeks ksii susp suspen ensi si bisa bisa juga juga dibua dibuatt dala dalam m pemb pembaw awaa miny minyak ak,, mesk meskip ipun un pembuatannya lebih jarang dibanding suspensi air. Suspensi minyak dapat menimbulkan efek depot/lepas lambat pada rute pemberian IM. 4. Injeks Injeksii Minyak Minyak Senyaw Senyawaa yang bersifat bersifat lip ofilik ofilik banyak banyak yang yang dibuat dibuat dalam dalam bentuk bentuk injeksi injeksi minyak. Sediaan ini secara umum digunakan dengan rute IM, dan pada keadaan normal tidak digunakan untuk rute lain. 5. Emul Emulsi si Zat Zat yang yang bers bersif ifat at lipof lipofil ilik ik juga juga dapa dapatt dibu dibuat atda dala lam m bent bentuk uk emul emulsi si o/w. o/w. Zat Zat dapa dapatt dilarutkan dalam larutan minyak atau zatnya sendiri sudah benbentuk minyak. Droplet minyak harus dikontrol dengan hati-hati dan pada saat penyimpanan emulsi tidak akan pecah. Ukuran droplet ideal 3 mikrometer. Biasanya dalam bentuk nutrisi parenteral. 6. Laru Laruta tan n Kolo Koloid idal al 7. Sistem Sistem pelarut pelarut campur campur Banyak Banyak kondisi kondisi klinik klinik dimana dimana penting penting suatu suatu zat dibuat dibuat dalam bentuk bentuk larutan larutan sejati, sejati, agar siap bercampur bercampur dengan larutan IV ketika ketika diberikan. diberikan. Untuk zat yang sukar larut dalam air, maka selain digunakan dalam bentuk garam atau diformulasi dalam pH tinggi atau rendah, beberapa zat dapat pula diformulasi dalam pelarut campur. Kosolvent digunakan untuk menurunkan polaritas pembawa sehingga zat lebih larut. Pemilihan kosolvent terbatas oleh toksitas.

16


Indikasi pemakaian rute parenteral: parenteral: (Lachman, 18) Untuk memastikan obat sampai ke bagian tubuh atau jaringan yang membutuhkan dengan • konsentrasi yang mencukupi. mencukupi. Meyakinkan penyampaian konsentrasi obat yang yang mencukupi ke bagian tubuh/ jaringan sakit. Untuk mencapai mencapai parameter parameter farmakologi farmakologi tertentu tertentu yang terkontrol, terkontrol, seperti seperti waktu onset, serum • peak , kecepatan eliminasi obat dari dalam tubuh. Untuk pasien yang tidak bisa melakukan self medicate • Untuk mendapatkan efek biologik yang tidak didapatkan melalui pemakaian oral • Untuk alternatif bila rute yang diharapkan (oral) tidak tersedia • Untuk mendapatkan efek lokal, untuk meminimalkan efek t oxic sistemik • Untuk pasien yang tidak sadar, tidak kooperatif, tidak terkontrol • Untuk Untuk pengob pengobata atan n ketida ketidakse kseimb imbang angan an elektr elektroli olitt dan cairan cairan untuk untuk supply supply nutris nutrisii jangka jangka • panjang/pendek Untuk mendapatkan efek lokal yang diharapkan • Faktor farmasetikal yang berpengaruh pada pemakaian parenteral: (Lachman, 19) Kelarutan obat dan volume injeksi • Karakteristik pembawa • pH dan osmolalitas larutan injeksi • bentuk sediaan (cth: larutan, suspensi, atau rekonstitusi) • formulation ingredient (eksipien) • C. Bentuk-Ben Bentuk-Bentuk tuk Sediaan Sediaan Parente Parenteral ral (Codex (Codex hal hal 94-95) 94-95) 1. Larutan Larutan Air Merupak Merupakan an bentuk bentuk yang paling paling sederhana sederhana dan dan banyak banyak digunakan digunakan.. Bentuk Bentuk larutan larutan air dapat digunakan untuk semua rute pemberian. 2. Suspen Suspensi si air Suspensi Suspensi biasanya biasanya diberika diberikan n dalam dalam rute rute intram intramusk uskula ularr dan subkuta subkutan. n. Suspen Suspensi si tidak tidak pernah pernah diberi diberikan kan secara secara intrav intravena ena,, intraa intraarte rteri, ri, inrasp inraspina inal, l, inraca inracardi rdiac, ac, atau atau injeks injeksii optalmik. Partikel pada pada suspensi harus kecil dn distribusi ukuran partikel harus dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik. Ukuran partikel suspensi biasanya kecil dan distribusi ukuran paetikel harus dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik saat pemberian, ukuran paetikel tidak boleh meningkat dan tidak terjadi caking saat penyimpanan. 3. Susp Suspen ensi si Miny Minyak ak Inje Injeks ksii susp suspen ensi si bisa bisa juga juga dibua dibuatt dala dalam m pemb pembaw awaa miny minyak ak,, mesk meskip ipun un pembuatannya lebih jarang dibanding suspensi air. Suspensi minyak dapat menimbulkan efek depot/lepas lambat pada rute pemberian IM. 4. Injeks Injeksii Minyak Minyak Senyaw Senyawaa yang bersifat bersifat lip ofilik ofilik banyak banyak yang yang dibuat dibuat dalam dalam bentuk bentuk injeksi injeksi minyak. Sediaan ini secara umum digunakan dengan rute IM, dan pada keadaan normal tidak digunakan untuk rute lain. 5. Emul Emulsi si Zat Zat yang yang bers bersif ifat at lipof lipofil ilik ik juga juga dapa dapatt dibu dibuat atda dala lam m bent bentuk uk emul emulsi si o/w. o/w. Zat Zat dapa dapatt dilarutkan dalam larutan minyak atau zatnya sendiri sudah benbentuk minyak. Droplet minyak harus dikontrol dengan hati-hati dan pada saat penyimpanan emulsi tidak akan pecah. Ukuran droplet ideal 3 mikrometer. Biasanya dalam bentuk nutrisi parenteral. 6. Laru Laruta tan n Kolo Koloid idal al 7. Sistem Sistem pelarut pelarut campur campur Banyak Banyak kondisi kondisi klinik klinik dimana dimana penting penting suatu suatu zat dibuat dibuat dalam bentuk bentuk larutan larutan sejati, sejati, agar siap bercampur bercampur dengan larutan IV ketika ketika diberikan. diberikan. Untuk zat yang sukar larut dalam air, maka selain digunakan dalam bentuk garam atau diformulasi dalam pH tinggi atau rendah, beberapa zat dapat pula diformulasi dalam pelarut campur. Kosolvent digunakan untuk menurunkan polaritas pembawa sehingga zat lebih larut. Pemilihan kosolvent terbatas oleh toksitas.

16


8. Laru Laruta tan n ter terko kons nsen entr tras asii 9. Serbuk Serbuk untuk injeks injeksii Beberapa Beberapa zat yang yang tidak stabil stabil dalam dalam air, air, sehingga sehingga dibuat dibuat dalam bentuk bentuk serbuk untuk injeksi. Sediaan ini bisa berupa serbuk ‘dry filled’ atau serbuk liofilisasi (‘freeze dried’). 10. 10. Impl Implan antt D. Formul Formulaa Umum Umum Sediaan Sediaan Injeks Injeksii R/ Zat aktif Pembawa Zat tambahan Zat tambahan ini dapat berupa : ♦Pengatur tonisitas ♦Pengatur pH ( dapar ) ♦Pengawet ♦Antioksidan ♦Anestetik lokal ♦Zat pengompleks ♦Suspending agent 1. Zat Aktif Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi) Kelarutan (Buku Penuntun Praktikum Benny Logawa hal 9) Terutama data kelarutan dalam a. Kelarutan air dari zat aktif sangat diperlukan, karena bentuk larutan air paling dipilih pada pembuaan sediaan steril. Data kelarutan ini diperlukan untuk menentukan bentuk sediaan. Zat aktif yang larut air membentuk sediaan larutan dalam air, zat aktif yang larut minyak dibuat larutan dalam pembaw pembawaa minyak minyak.. Sedang Sedangkan kan zat yang yang tidak tidak larut larut dalam dalam kedua kedua pembaw pembawaa terse tersebut but dibuat dibuat sediaan suspensi. Jika zat aktif tidak larut dalam air ada beberapa alternatif yang dapat diambil sebelum sebelum memutuskan memutuskan untuk membuat sediaan suspensi atau larutan larutan minyak minyak yaitu dengan mencar mencarii bentuk bentuk garam garam dari dari zat aktif, aktif, melaku melakukan kan reaksi reaksi pengg penggara araman man,, atau atau dicari dicari bentuk bentuk kompleksnya. b. pH stabilita (Buku stabilita (Buku Penuntun Praktikum Benny Logawa hal 10) pH stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif paling minimal, sehingga diharapkan kerja farmakologinya optimal. pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam encer (spt: HCl encer, asam bikarbonat), basa lemah atau dapar isotonis (spt: fosfat, sitrat, dll). c. Stabilitas zat aktif (Buku Penuntun Praktikum Benny Logawa hal 11) Data ini membantu menentukan menentukan jenis sediaan, sediaan, jenis bahan pembawa, pembawa, metoda sterilisas sterilisasii atau cara pembuatan. pembuatan. Beberapa factor yang mempengaruhi penguraian zat aktif adalah: 1. Oksigen (Oksidasi) Pada kasus ini, setelah air dididihkan maka perlu dialiri gas nitrogen dan ditambahkan antioksidan. 2. Air Air (Hid (Hidro roli lisi sis) s) Jika zat aktif terurai oleh air dapat dipilih alternatif : (a) Dilakukan penambahan asam/basa atau buffer untuk mencapai pH stabilitas stabilitas Z.A; (b) Memilih jenis pelarut pelarut dengan dengan polaritas polaritas lebih rendah daripada air, seperti campuran pelarut air-gliserin-propilenglikol atau pelarut campur lainnya yang cocok; (c) Dibuat dalam bentuk kering dan steril yang dilarutkan saat disuntikkan. 3. Suhu Jika zat aktif tidak t ahan panas dipilih metode sterilisasi tahan panas, seperti filtrasi 0 4. Cahaya 0 Peng Pengar aruh uh caha cahaya ya mata mataha hari ri dihi dihind ndar arii den denga gan n pen pengg ggun unaa aan n wad wadah ah berw berwar arna na coke cokela lat. t. d. Tak tersatukannya zat aktif , , Baik ditinjau dari segi kimia, fisika, atau farmakologi. e. Dosis, Dosis, Data ini menentukan tonisitas larutan dan cara pemberian.

16


f. 0 1 0

Rute pemberian pemberian (Lachman Parenteral, 1992, hal:174) Rute pemberian yang akan digunakan akan berpengaruh pada formulasi, dalam hal: Volume Volume maksimal maksimal sediaan sediaan yang dapat dapat diberik diberikan an pada rute tersebu tersebutt (Lihat (Lihat datanya datanya pada pada bagian bagian rute pemberian). Pemilih Pemilihan an pelaru pelarutt disesu disesuaik aikan an denga dengan n rute rute pember pemberian ian Isot Isoton onis isita itass dari dari sedi sediaa aan n juga juga dipe dipeng ngar aruh uhii oleh oleh rute rute pemb pember eria ian. n. Pada Pada laru laruta tan n intr intrav aven enaa isoton isotonisi isitas tas menjad menjadii kuran kurang g penting penting selama selama pember pemberian ian dilaku dilakukan kan dengan dengan perlah perlahan an untuk untuk memberikan memberikan waktu pengencera pengenceran n dan ’ adjust ’ oleh oleh darah darah.. Injeks Injeksii intras intraspin pinal al mutlak mutlak harus harus isotonis.

2. Baha Bahan n Pemb Pembaw awa a Obat Obat sun suntik tik Bahan pembawa injeksi dapat berupa air maupun non air Pembawa Air Sebagi Sebagian an besar besar produk produk parent parentera erall menggu menggunak nakan an pembaw pembawaa air. air. Hal terseb tersebut ut dikare dikarenak nakan an oleh oleh kompat kompatibi ibilit litas as air dengan dengan jaring jaringan an tubuh. tubuh. Pembaw Pembawaa air dapat dapat diguna digunaka kan n untuk untuk berbag berbagai ai rute rute pemberian. Air mempunyai konstanta dielektrik tinggi sehingga lebih mudah untuk melarutkan elektrolit elektrolit yang terionisas terionisasii dan ikatan hidrogen hidrogen yang terjadi terjadi akan memfasilitasi memfasilitasi pelarutan pelarutan dari alkohol, aldehid, keton, dan amin (Lachman hal 175). Syarat air untuk injeksi menurut USP (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 149) : Harus dibuat segar* dan bebas pirogen • Jumlah zat padat terlarut total tidak boleh lebih dari 10 ppm. • pH antara 5-7 • Tidak mengandung ion-ion klorida, sulfat, kalsium dan amonium, dan karbondioksida. • Kandungan logam berat terbatas • Kandungan material organik (spt: tanin, lignin) terbatas • Jumlah partikel berada pada batas yang diperbolehkan. • Catatan: 1. Air untuk untuk injeksi injeksi harus harus dibuat dibuat segar, artinya artinya:: air yang telah telah selesai selesai diproses diproses,, hanya boleh boleh disimp disimpan an pada pada temper temperatu ature re kamar kamar selama selama 24 jam (bila (bila tidak tidak langsu langsung ng diguna digunakan kan). ). Penyimpanan yang lebih lama dapat dilakukan pada temperature kira-kira 5ºC atau pada suhu tinggi yaitu antara 65-85º untuk mencegah pertubuhan jasad renik dan pembentukan pirogen. 2. Persya Persyarat ratan an kadar kadar total total zat padat terlaru terlarutt pada pada air steril steril untuk untuk injeksi injeksi yang terdapa terdapatt pada farmak farmakope ope (FI IV, hal 113) 113) biasan biasanya ya lebih lebih tinggi tinggi kemung kemungkin kinan an terjadi terjadinya nya pelepa pelepasan san konstituen wadah gelas selama sterilisasi. 3. Air untuk untuk injeks injeksii yang yang sudah sudah mengandu mengandung ng zat bakter bakterios iostat tatik ik tidak boleh boleh dijual dijual dalam dalam wada wadah h yang yang lebi lebih h besa besarr dari dari 30 ml untu untuk k menc menceg egah ah kemu kemung ngki kina nan n masu masukn knya ya zat zat bakteriostatik yang mungkin toksik dalam jumlah yang besar ke dalam tubuh. a. Air Pro Injek njekssi Aqua steril Pro Injeksi adalah air untuk injeksi yang disterilisasi dan dikemas dengan cara yang sesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya (Monografi aqua p.i :FI IV hal. 112-113 ). Cara : Aqua p.i + karbon aktif 0,1% dari volume, dipanaskan 60-70ºC selama 30 menit, kemudian saring panas-panas dengan kertas saring lapis ganda. Tidak boleh menggunakan Aqua DM karena ada zat-zat organik yang tidak bermuatan dapat lolos,ditanggulangi dengan filtrasi karbon adsorben dan filtrasi bakteri b. Air Air Pro Pro Inj Injek eksi si Beb Bebas as CO2 CO2 CO2 CO2 mamp mampu u meng mengur urai aika kan n gara garam m natr natriu ium m dari dari seny senyaw awaa orga organi nicc sepe sepert rtii barb barbit itur urat atee dansulfonam dansulfonamide ide kembali kembali membentuk membentuk asam lemahnya yang mengendap.Cara mengendap.Cara pembuatan :

16

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 STERIL

Mendidihkan air p.i selama 20-30 menit lalu dialiri gas nitrogen sambildidinginkan. (Rep. Tek Fa. Steril hal 4) c. Air Pro Injeksi bebas O2 Dibuat dengan mendidihkan air p.i selama 20-30 menit dan pada saat pendinginannya dialiri gas nitrogen Dipakai untuk melarutkan zat aktif yang mudah teroksidasi, seperti apomorfin, klorfeniramin, klorpromazin, ergometrin, ergotamine, metilergotamin, proklorperazin, promazin, promesatin HCl, sulfamidin, turbokurarin. (Rep. Tek Fa. Steril hal 4) Pembawa Non Air Pembawa non air digunakan jika (Rep. Tek Fa. Steril hal 5): Zat aktif tidak larut dalam air • Zat aktif terurai dalam air • Diinginkan kerja depo dalam sediaan • Syarat umum pembawa non air (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 153): Tidak toksik, tidak mengiritasi dan menyebabkan tidak menyebabkan sensitisasi • Dapat tersatukan dengan zat aktif • Inert secara farmakologi • Stabil dalam kondisi di mana sediaan tersebut biasa digunakan • Viskositasnya harus sedemikian rupa sehingga dapat disuntikan dengan mudah • Harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar • Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan sterilisasi dengan panas • Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh • a.

Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air Pelarut organik yang bercampur dengan air dapat dijadikan kosolven dalam sediaan injeksi, bertujuan untuk meningkatkan kelarutan suatu zat aktif yang kurang larut dalam air serta meningkatkan stabilitas zat tertentu yang mudah terhidrolisis. Pelarut yang dapat digunakan adalah : etanol, propilenglikol, polietilenglikol dan gliserin. Campuran pelarut dapat menyebabkan iritasi atau peningkatan toksisitas, terutama jika digunakan dalam konsentrasi tinggi. Larutan yang mengandung etanol dengan konsentrasi tinggi dapat menimbulkan rasa sakit ketika disuntikkan. Yang harus diperhatikan juga, beberapa produk yang diberikan secara intravena dengan kecepatan injeksi yang terlalu cepat dapat menyebabkan pengendapan obat di dalam pembuluh darah. (Lachman hal 19) KONSTANTA DIELEKTRIK PELARUT PADA 25 oC (Lachman parenteral hal 178) Pelarut Konstanta dielektrik Air 78,5 Gliserin a 40,1 N,N-Dimetilasetamid a 37,8 Propilenglikol a 32,01 (30º ) Metanol 31,5 Etanol a 24,3 N-Propanol 20,1 aseton 19,1 Benzilalkohol a 13,1 Polietilenglikol 400ª 12,5 Minyak biji kapas a 3,0 Benzen 2,3 Dioxane 2,2 a = larutan yang dipakai dalam sediaan injeksi

b. Pelarut non air yang tidak dapat bercampur dengan air

16


Penggunaan pelarut minyak bertujuan untuk meningkatkan kelarutan zat aktif dan untuk membuat sediaan lepas lambat. Injeksi pembawa minyak hanya dapat diberikan secara IM (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 149). Salah satu persyaratan minyak untuk parenteral adalah harus tetap jernih bila didinginkan sampai 10oC untuk menjamin kestabilan dan kejernihan selama disimpan di lemari pendingin. Jenis pembawa non air yang tidak dapat bercampur dengan air yang dapat digunakan sebagai pembawa sediaan injeksi adalah: a. Minyak lemak (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 156): • •

•

•

•

•

•

Campuran ester asam lemak dan gliserol Pada label sediaan harus dicantumkan jenis pembawa minyak yang digunakan karena pada beberapa orang dapat menimbulkan reaksi alergi. Tidak boleh mengandung minyak mineral atau parafin cair (karena tidak dapat dimetabolisme dalam tubuh dan dapat menimbulkan reaksi terhadap jaringan atau tumor). (Rep. Tek Fa. Steril hal 5) Minyak yang digunakan harus berbentuk cair pada suhu kamar dan tidak boleh menjadi tengik. Untuk mencegah ketengikan akibat oksidasi maka dalam formula dapat ditambahkan antioksidan seperti BHA, BHT, tokoferol, propilgalat, dll. Minyak wijen (sesame oil) lebih banyak digunakan untuk sebagian besar injeksi pembawa minyak, karena merupakan minyak yang paling stabil dibandingkan minyak tumbuhan lain (kecuali terhadap cahaya) dan didalamnya sudah mengandung antioksidan alami. (Lachman parenteral 192) Minyak tumbuhan sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan benzil alkohol 0,5 % sebagai anastetik lokal (Rep. Tek Fa. Steril hal 5) Minyak nabati yang banyak digunakan : Ol. Arachidis (minyak kacang), Ol. Gossypii, Ol. Sesami (Minyak Wijen), Ol. Terebinthinae, Ol. Maydis (minyak jagung), Ol. Olivarum Netral (Minyak Zaitun), Ol. Amigdalarum. (Rep. Tek Fa. Steril hal 5)

Pembawa non air (FI IV Hal 10) Minyak lemak tidak berbau atau hampir tidak berbau, tidak tengik. Harus memenuhi persyaratan uji parafin padat seperti yang tertera pada minyak mineral, tangas pendingin, dipertahankan suhu 10C, bilangan penyabunan antara 185-200, bilangan iodium 79-128 seperti tertera pada lemak dan minyak lemak <491> dan memenuhi syarat sebagai berikut : a. Bahan tak tersabunkan : Memenuhi syarat Bahan Tak Tersabunkan seperti tertera dalam lemak dan minyak lemak <491> FI Ed. IV b. Asam lemak bebas : Tidak lebih dari 2,0 ml NaOH 0,002 N LV diperlukan untuk menetralkan asam lemak bebas dalam 10 gram minyak lemak, seperti <471> FI Ed. IV c. Monogliserida dan gliserida sintetik dari asam lemak : Dapat digunakan jika berupa cairan dan tetap jernih kalau didinginkan pada suhu 10C dan bilangan iodium tidak lebih dari 140, seperti <491> FI Ed. b. Isopropil miristat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157) Ester asam lemak yang mempunyai viskositas rendah • Sebagai pembawa tunggal atau kombinasi dengan minyak lemak • Digunakan jenis yang bebas peroksida karena mencegah teroksidasinya bahan berkhasiat • dan minyak yang digunakan. c.

Benzil benzoat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

Merupakan cairan berminyak yang tidak berwarna dan bau yang khas. Biasanya digunakanbersama dengan pembawa lain (sebagai kosolven) misal pada injeksi dimerkapol danhidroksiprogesteron. d. Etil oleat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

16


•

•

Viskositas lebih rendah dan lebih mudah diabsorpsi oleh jaringan dibandingkan dengan minyak lemak. Sebagai pembawa tunggal atau kosolven dalam injeksi hormon seperti injeksi deoksikortison asetat, estradiol monobenzoat, progerteron dan testosteron propionat. INJEKSI DALAM MINYAK (Lachman 2ndEd Hal:193) USP XXII

MINYAK YANG BIASA DIPAKAI

Ampicillin (suspensi) Desoxycortison asetat Dietilstilbestrol Dimerkapol (suspensi) Epinefrin (suspensi) Estradiol benzoat Estradiol sipionat Estradiol valerat Estron Ethiodized iodin Flufenazin enanthate

Sayur Sesame Sesame Kacang Sesame Sesame Biji kapas Sesame Sesame Poppyseed Sesame

Hidroksiprogesteron kaproat

Sesame

Menadion Nandrolone decanota

Sesame Sesame

Penisilin G prokain (suspensi)

Sayur

Propiliodon (suspensi) Testosteron sipionat Testosteron enanthat Testosteron propionat

Kacang Biji kapas Sesame Sesame

3. Penjelasan Masing-masing Bahan Pembantu / Zat Tambahan Zat tambahan pada sediaan steril digunakan untuk : Meningkatkan kelarutan zat aktif • Menjaga stabilitas zat aktif • Menjaga sterilitas untuk sediaan multiple dose • Mempermudah dan menjaga keamanan pemberian • Syarat bahan tambahan : Inert secara farmakologi, fisika, maupun kimia • Tidak toksik dalam jumlah yang diberikan • Tidak mempengaruhi pemeriksaan obat • a. Pengatur Tonisitas Jika suatu larutan konsentrasinya sama besar dengan konsentrasi dalam sel darah merah sehingga tidakterjadi pertukaran cairan di antara keduanya, maka larutan tersebut dikatakan isotonis (ekivalendengan 0,9% NaCl) (B. Logawa dan S. Noerono, Rep. TekFar Sedian steril )Sel darah merah dalam larutan: hipotonis : mengembang kemudian pecah, karena air berdifusi kedalam sel (hemolisis). Keadaan hipotonis kurang dapat ditoleransi, karena pecahnya sel bersifat irreversibel.

16


hipertonis : kehilangan air dan mengkerut (krenasi), keadaan ini cukup dapat ditoleransi. Larutan perlu isotonis agar: Mengurangi kerusakan jaringan dan iritasi • Mengurangi hemolisis sel darah • Mencegah ketidakseimbangan elektrolit • Mengurangi sakit pada daerah injeksi (Lachman, Teori & Praktek, ed. 3, 1994, hal. 1302) • Larutan isotonis tidak selalu mungkin karena: konsentrasi obat tinggi, tetapi batas volume injeksi kecil • variasi dosis pemberian • metode pemberian • pertimbangan stabilitas produk • Contoh pengatur tonisitas (pada keadaan hipotonis) NaCl 0,9 %, Glukosa, Natrium Sitrat, Natrium Sulfat 1,6 % , Dekstrosa 5,5 % Sifat pH

NaCl 6,7 -7,3

Kelarutan

1 dalam 2,8 bagian air 1 dalam 2,6 bagian air 1000 C

Cara Sterilisasi Inkompatibili tas

Otoklaf, filtrasi

Keamanan

Osmolaritas

besi, perak, timbal, merkuri, oksidator kuat,metil paraben

non toksik, non iritan

0,9 % b/v = isoosmosis

Sukrosa konstanta disosiasi ; pKa = 12,62 1 dalam 0,5 bagian air 1 dalam 0,2 air 1000 C

Glukosa 3,5-5,5

otoklaf dan filtrasi, dalam bentuk larutan Asam askorbat,alumunium, asam lemah atau kuat

otoklaf, dalam bentuk larutan dalam air sianokobalamin; kanamisin sulfat; novobiosin natrium; warfarin natrium; eritromisin gluseptat pada pH ,5,05; vitamin B kompleks terdekomposisi basa kuat; dalam bentuk aldehid inkompatibel dengan amin, amida, asam amino, peptida dan protein

1 dalam 1 bagian air

tidak untuk penderita DM atau intoleransi metabolic sukrosa. 9,25 % osmosis

b/v =

iso-

5,51 % b/v iso-osmosis, namun tidak isotonik, dapat menyebabkan hemolisis. (HOPE, ed.4, 2003, h. 200, 556, 622)

b. Pengatur pH ( dapar) Pengaturan pH sediaan dapat dilakukan dengan 2 cara yaitu adjust pH dan pemakaian dapar. Dapar (lachman parenteral, hal 194):Perubahan pH pada penyimpanan dapat disebabkan:

16


• • •

Reaksi degradasi produk Interaksi dengan komponen wadah (kaca atau tutup karet) Pelarutan gas dan uap

Tujuan Dapar (Rep. Tek. Far. Sed. Steril hal 19-20) Meningkatkan stabilitas obat Ket : pada pH tertentu penguraian obat menjadi minimal, • misalnya pada zat aktif berikut : antibiotik (penisilin, tetrasiklin), basa sintetis (adrenalin), polipeptida (insulin,oksitocin,vasopresin), alkaloida (senyawa ergot), vitamin (B12, vit C). Mengurangi rasa nyeri, iritasi, nekrosis saat penggunaanya. Ket : penambahan larutan dapar • dalam larutan ini hanya dilakukan untuk larutan obat suntik dengan pH 5,5 – 7,5. Untuk pH < 3 atau > 10 sebaiknya tidak didapar karena sulit dinetralisasikan. Peringatan ini ditujukan terutama untuk injeksi i.m dan s.c. Untuk sediaan parenteral volume kecil (<100ml), dapar dapat dibuat bila pH stabilitas sediaan beradadidalam rentang (Lachman parenteral, hal 195): IV (SVP) = pH 3 -10,5 ; karena darah merupakan sistem buffer yang baik. • Rute lain = Ph 4–9 • Menghambat pertumbuhan mikroorganisme Ket : bukan tujuan dapar yang sebenarnya, tetapi • larutan dalam suasana sangat asam atau sangat basa dapat digunakan untuk mencapai maksud– maksud tersebut, misalnya injeksi insulin yang pH nya diatur antara 3 -3,5 tidak membutuhkan penambahan antimikroba. Meningkatkan aktifitas fisiologis obat. Ket : sebagai contoh dapat diketengahkan misalnya • campuran kering dan steril dapar pH basa dengan zat aktif atau obat yang sifatnya asam (prokain adrenalin). Campuran kering tersebut baru dilarutkan dalam air pro injeksi secara aseptis sesaat sebelum digunakan. Jadi tampak bahwa peningkatan pH dilakukan sampai batas tertentu dimana zat aktif masih stabil dengan aktifitas fisiologis yang maksimal. pH ideal dari sediaan adalah 7,4 yang sesuai dengan pH darah, tetapi hal tersebut tidak selalu dapat dilakukan karena sediaan harus dibuat pada pH yang mendukung stabilitas dari sediaan (disesuaikan dengan pH stabilitas zat aktif bukan pH larutan). Dapar yang ideal memiliki kapasitas dapar yang cukup untuk menjaga pH sediaan selama penyimpanan, namun memungkinkan cairan tubuh beradaptasi dengan mudah. Rentang pH yang tidak dapat ditoleransi oleh tubuh: pH > 9 menyebabkan kematian jaringan pH < 3 sangat menyakitkan dan menyebabkan flebitis(Lachman parenteral, hal 195) Cara penentuan pH : Memakai indikator kertas atau indikator larutan universal baik secara langsung maupun • kolorimetri Potensiometri, digunakan untuk larutan berwarna • Dengan perhitungan • ←

←

Contoh dapar :Dapar fosfat, dapar sitrat, asam asetat / garam pH 3,5-5,7; asam sitrat / garam pH 2,5-6; asamglutamate pH 8,2-10,2. ( Lachman, parenteral dosage form, vol. 1 hal 194) c. Pengawet ( Lachman, Teori dan Praktek Farmasi Industri, hal. 1298 ) Pengawet yang ideal ( Todd R.G Pharmaceutical Handbook ) : 1 Mempunyai aktivitas antimikroba yang tinggi dan spektrumnya luas, bekerja pada temperatur dan pH yang luas. 2 Mempunyai stabilitas yang tinggi pada range temperatur dan pH yang digunakan 3 Tidak toksik pada konsentrasi yang digunakan 4 Tersatukan dengan komponen lain dalam sediaan 5 Cepat larut pada konsentrasi yang digunakan 6 Bebas dari bau, rasa, warna

16


7

Tidak menyebabkan keracunan, karsinogenik, iritan, dan menyebabkan sensitisasi pada konsentrasi yang digunakan

Penambahan pengawet dapat dilakukan pada : Sediaan multidosis (kecuali yang dilarang oleh monografi, atau ZA bersifat bakteriostatik) Pada • sediaan multidosis ada kemungkinan kontaminasi sediaan pada saat pemakaian kembali, dan pengawet bekerja secara bakteriostatik. Sediaan unit dosis jika tidak dilakukan sterilisasi akhir (pembuatan aseptik atau dengan filtrasi • membrane), karena ada kemungkinan kontaminasi pada saat pengisian, dll) sering juga ditambahkan pengawet. (Lachman parenteral hal: 204) Penambahan pengawet tidak dibenarkan pada: Sediaan volume besar (>100ml, misalnya infus) • Volume injeksi >15mL dosis tunggal, kecuali jika dikatakan lain • Sediaan untuk rute2 tertentu yang tidak boleh ditambahkan antimikroba seperti intra sisternal, • epidural, intra thekal, atau rute lain yang melalui cairan serebrospinal/ retrookulalar (British pharm., vol II, 2002, hal: 1889) Contoh Pengawet : ( Lachman, L. Pharm. Dosage Form : Parenteral Medication. Vol. I, 1992, hal. 194) Pengawet

Konsentrasi yang lazim (%) Benzalkonium klorida 0.01 Benzethonium klorida 0.01 Benzil alkohol 1-2 Klorobutanol 0.25-0.5 Klorokresol 0.1-0.3 Metakresol 0.1-0.3 Kresol 0.3 – 0.5 • Fenol 0.25 -0.5 • Fenilmerkuri nitrat dan asetat 0.002 Metil -p-hidroksibenzoat 0.1 – 0.2 • Propil -p-hidroksibenzoat 0.02 – 0.2 • Butil -p-hidroksibenzoat 0.015 Timerosal 0.01 • : The art science, and technology of Pharmaceutical Compounding, 1998, hal 254 d. Antioksidan Antioksidan digunakan untuk melindungi zat yang peka terhadap oksidasi. Beberapa antioksidan berdasarkan mekanisme kerjanya (Lachman, Teori & Praktek, ed. 3, 1994, hal. 1301): 1. Agen Pereduksi Antioksidan ini mempunyai potensial oksidasi rendah sehingga teroksidasi lebih dahulu dari pada zat aktif.

Contoh :

Vitamin C Natrium bisulfit Natrium pirosulfit Tiourea

16

0,02 – 0,1 % 0,1 – 0,15 % 0,1 – 0,15 % 0,005 %


2. Agen Pemblokir Antioksidan ini mencegah oksidasi dengan memutuskan rantai oksidasi. Contoh :Ester asam askorbat 0,01 – 0,015 %BHA & BHT 0,005 – 0,02 %Vitamin E 0,05 – 0,075 % 3. Zat Sinergis Bekerja meningkatkan efek antioksidan lainnya terutama antioksidan agen pemblokir. Contoh : Vitamin C 0.01 -0.05 % Asam sitrat 0.005 – 0.01 % Asam tartrat 0.01 – 0.02 % 4. Pengompleks Zat ini membentuk kompleks dengan ion-ion logam yang mengkatalisis reaksi oksidasi sehingga reaksi dapat diperlambat. Contoh : Garam EDTA 0.01 – 0.075 % Selain itu juga dapat meningkatkan efektivitas pengawet, seperti benzalkonium klorida dengan EDTA, serta untuk solubilisasi, misal : Kofein + Na. benzoate Teofilin + Etilendiamin Kinin + Antipirin Catatan : Natrium meta bisulfit larutan bersifat asam, Natrium bisulfit biasa digunakan untuk • injeksi epineprin, juga digunakan untuk larutan dengan pH sedang, Na sulfit biasa digunakan untuk sediaan pH basa (TPC, 1994, Hal 100) Zat antioksidan yang larut lemak ( BHA dan BHT 0,005 % -0,02 % ) digunakan untuk • pelarut minyak ( blocking agent ) e. Suspending Agent ( Lachman, Parenteral) Digunakan untuk sediaan injeksi suspensi :Contoh :Air : CMC Na. (0,05 – 0,75 %) HOPE, 2003 hal 97, Tylosa (0,25%), PVP (diatas 5%) HOPE, 2003 hal 508, Sorbitol (10 -25%) IM Minyak : Alumunium monostearat (2%) Codex hal 95, gelatin (2%), manitol (50%) f. Anestetika lokal Digunakan untuk mengurangi rasa nyeri akibat larutan suntik yang kental dan larutan senyawa obat yang terlalu asam. Seperti larutan obat suntik streptomycin + 0,5 % prokain HCl. Contoh : Novokain, Benzil alkohol. g. Wetting Agent Digunakan untuk pembasah dan mencegah pertumbuhan kristal. Bila diperlukan dan hanya untukpelarut air.Contoh : Tween 80, Propilen glikol, Lecithin, Polioksietilen – Polioksipropilen, Polisorbat 80, Silikonantibusa, Silikon Trioleat. ( Lachman, Parenteral hal 214 ) h. Solubilizing Agent ( Lachman, Parenteral hal 214) Contoh : PEG 300, Propilenglikol

E. Cara Perhitungan ( Benny Logawa, hal. 8) • Tonisitas 1. Metode Turunnya Titik Beku Dengan menggunakan persamaan :

16


W = Jumlah (g) bahan pembantu isotoni dalam 100 ml larutan A = Turunnya titik beku air akibat zat terlarut, dihitung dengan memperbanyak nilai untuk larutan 1% B = Turunnya titik beku air yang dihasilkan oleh 1% b/v bahan pembantu isotoni Atau jika konsentrasi tidak dinyatakan, a = 0

Keterangan : Tb = turunnya titik beku larutan terhadap pelarut murninya K = turunnya titik beku pelarut dalam MOLAR (konstanta Kryoskopik air = 1,86 yang menunjukkan turunnya titik beku 1 mol zat terlarut dalam 1000g cairan) m = Zat yang ditimbang (g) n = jumlah ion M = berat molekul zat terlarut L = massa pelarut (g) 2. Ekivalensi NaCl Didefinisikan sebagai suatu faktor yang dikonversikan terhadap sejumlah tertentu zat terlarut terhadap jumlah NaCl yang memberikan efek osmotik yang sama. Misalnya ekivalensi NaCl asam borat 0,55 berarti 1 g asam borat di dalam larutan memberikan jumlah partikel yang sama dengan 0,55 g NaCl.

Oleh karena itu zat aktif dengan tipe ionik yang sama dapat menyebabkan turunnya titik beku molal yang sama besar, maka Wells mengatasinya dengan menggolongkan zat-zat tersebut menjadi beberapa kelompok sesuai dengan jumlah ion yang dihasilkan. Lihat tabel III di Repetitorium Teknologi Sediaan Steril, hal. 15.

3. Metode Liso (Diktat Kuliah Steril hal 166, Lachman parenteral hal 209) Bila tidak ada data E dan ∆Tf dipustaka maka bisa digunakan metode ini untuk mencarinya.

16


Daftar Liso (Lachman Parenteral hal 211; PHYSICAL PHARMACY thn 1993, Ed. 4th hal.181) Tipe zat Non elektrolit Weak elektrolit Divalent elektrolit

Liso 1.9 2.0 2.0

Contoh Sucrose, glycerin, urea, camphor Phenobarbital, cocaine, boric acid Zink sulfat, magnesium sulfate

Univalent elektrolit

3.4

NaCl, cocaine hydrochloride, sodium Phenobarbital

Uni-Divalen elektrolit

4.3

Na sulfat, atropine sulfate

Di-Univalen elektrolit

4.8

Kalsium klorida, kalsium bromide, zinc klorida

Uni-trivalen elektrolit

5.2

Na-fosfat, sodium citrate

Tri-univalen elektrolit

6.0

Alumunium klorida, ferric iodide

Tetraborate elektrolit

7,6

Sodium borate, potassium borate

Daftar Liso untuk beberapa zat dapat dilihat pada Physical Pharmacy ed. 4, tahun 1993, hal. 183-184 CONTOH PERHITUNGAN

16


16


16


ZAT TAMBAHAN DALAM SEDIAAN PARENTERAL (Lachman hal 194) ZAT ANTIMIKROBA Benzalkonium florida Benzethonium klorida Benzyl alcohol Klorobutanol Klorokresol Metakresol Fenol Fenilmerkurinitrat dan asetat Metil p-hidroksibenzoat Propil p-hidroksibenzoat Butil p-hidroksibenzoat Thimerosal ANTIOKSIDANa Aseton natrium bisulfit Asam askorbat Ester asam askorbat Butilhidroksianisol (BHA) Butilhidroksitoluen (BHT) Sistein NDGA Monotiogliserol Natrium bisulfit Natrium metabisulfit Tokoferol Glutation AGEN PENGKELAT Garam EDTA DAPAR Asam asetat dan garamnya, pH 3,5-5,7 Asam sitrat dan garamnya, pH 2,5-6 Asam glutamat, pH 8,2-10,2 Asam phosphoric dan garamnya, pH 6-8,2 PENGISOTONIS Dektrosa Natrium klorida Natrium sulfat b SURFAKTAN Polisorbat monooleat Sorbitan monooleat

KONSENTRASI PENGGUNAAN (%) 0,01 0,01 1-2 0,25-0,5 0,1-0,3 0,1-0,3 0,5 0,002 0,18 0,02 0,015 0,01 0,2 0,01 0,15 0,02 0,02 0,5 0,01 0,5 0,15 0,2 0,5 0,1 0,01-0,075 1-2 1-5 1-2 0,8-2 4-5,5 0,5-0,9 1-1,6 0,1-0,5 0,05-0,5

16


a b

= konsentrasi maksimum dalam sediaan injeksi = jangan disimpan pada gelas yang mengandung barium

II. METODE DAN PROSEDUR PEMBUATAN

A. Metode Pembuatan Ada dua metode pembuatan sediaan steril yaitu cara sterilisasi akhir dan cara aseptik. 1. Sterilisasi Akhir Metode ini merupakan metode yang paling umum dan paling banyak digunakan dalam pembuatan sediaan steril. Persyaratannya adalah zat aktif harus stabil dengan adanya molekul air dan tingginya suhu sterilisasi. Sediaan disterilkan pada tahap terakhir pembuatan sediaan. Contoh yang paling banyak digunakan pada metode ini adalah sterilsasi dengan autoklaf (suhu 121 °C, selama 15 menit). 2. Aseptik Metode ini biasanya digunakan untuk zat aktif yang sensitif terhadap suhu tinggi yang dapat mengakibatkan penguraian dan penurunan kerja farmakologinya. Antibiotika dan beberapa hormon tertentu merupakan zat aktif yang sebaiknya dikerjakan secara aseptik. Metode aseptik bukanlah suatu cara sterilisasi melainkan suatu cara kerja untuk memperoleh sediaan steril dengan mencegah kontaminasi jasad renik dan partikulat dalam sediaan jadi. Keterangan : Penimbangan zat aktif Zat aktif biasanya ditimbang dilebihkan sesuai persyaratan yang ada di • monografi untuk mencegah kemungkinan berkurangnya kadar dalam sediaan akibat proses pembuatan ataupun dalam penyimpanan. (Contoh : persyaratan kadar zat X = 98-102 %, maka penimbangan zat aktif dilebihkan 2 %) Bebas pirogen Hal ini baru dilakukan jika volume larutan suntik sebanyak 10 ml atau lebih. • Pembebasan pirogen dilakukan dengan penambahan 0,1 % karbon aktif dihitung terhadap volume total (b/v), kemudian dipanaskan pada suhu 60-70 °C selama 15 menit sambil sesekali diaduk. Waktu dihitung setelah suhu mencapai 60-70 °C Bebas oksigen atau karbondioksida Hal ini baru dilakukan jika diperlukan terutama jika zat • aktif diketahui peka terhadap kedua gas tersebut. Pembebasan oksigen atau karbondioksida dilakukan dengan cara memanaskan air suling selama 30 menit dihitung sejak mendidih kemudian dialiri gas nitrogen sambil didinginkan. Sterilisasi lemari dan ruang Lemari disterilkan dengan uap formaldehid hasil pemanasan serbuk • para-formaldehid dalam cawan penguap panas yang diletakkan dalam lemari. Ruang disterilkan dengan sinar UV selama 24 jam sebelum di gunakan. B. Prosedur Pembuatan 1. Larutan (Sterilisasi akhir) Jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium a. Zat aktif digerus dan ditimbang berlebih sesuai kebutuhan menggunakan kaca arloji, kemudian dimasukkan ke dalam gelas piala. Kaca arloji dibilas 2 kali dengan aqua pro injeksi b. Zat aktif dilarutkan dalam sejumlah tertentu aqua pro injeksi c. Setelah zat aktif dan semua zat tambahan terlarut, larutan tersebut kemudian dituang ke dalam gelas ukur sehingga volume tertentu di bawah volume akhir d. Kertas saring rangkap 2 yang akan digunakan untuk menyaring dibasahi sejumlah tertentu aqua pro injeksi terlebih dahulu, kemudian corong dipindahkan ke erlenmeyer lain yang telah steril

16


e.

f. g. h. i. j.

k. l.

Larutan yang ada di gelas ukur disaring ke dalam labu erlenmeyer yang telah disiapkan. IPC dilakukan dengan mengukur pH sediaan. Kekurangan aqua pro injeksi dituangkan sedikit demi sedikit untuk membilas gelas piala lalu dituang ke gelas ukur. Air bilasan tersebut kemudian disaring lagi ke dalam erlenmeyer yang telah berisi filtrat larutan hingga volume total seluruh larutan genap ... mL Larutan yang telah disaring dituang ke dalam kolom reservoir melalui membran filter bakteri yang diletakkan di atas glass filter G5 (ukuran pori-pori 0,45 µ m) Larutan dituang ke dalam buret steril kemudian ujungya ditutup dengan alumunium foil Sebelum diisikan ke dalam wadah, jarum buret dibersihkan dengan kapas yang telah dibasahi alkohol 70 %. Setiap wadah diisi dengan larutan ..C.. mL sesuai persyaratan volume FI IV Ampul/vial yang telah berisi zat aktif, bila diperlukan dialiri dengan gas nitrogen (Bila wadah ampul) Ampul ditutup dengan api dan disterilkan menggunakan autoklaf secara terbalik dalam gelas piala yang telah dialasi kapas (121 C selama 15 menit) atau metode lain yang sesuai (Bila wadah vial) Vial ditutup dengan tutup karet lalu di-seal dengan alumunium cap, kemudian disterilkan menggunakan autoklaf dalam gelas piala yang telah dialasi kapas (121 C selama 15 menit) atau metode lain yang sesuai Setelah sterilisasi akhir, dilakukan evaluasi sediaan Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat

Pencampuran eksipien dilakukan di awal, dengan cara melarutkan dahulu eksipien masing2 baru ditambahkan ke dalam larutan stok

2. Larutan (Metode Aseptik) Semua pengerjaan pembuatan sediaan dilakukan di bawah LAF, ruangan kelas 2 (jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium) a. Semua bahan baku (zat aktif + eksipien) yang telah ditimbang disterilisasi dengan metode yang sesuai b. Prosedur b-f sama dengan yang tercantum pada metode sterilisasi akhir c. Larutan yang telah disaring, dituang ke dalam kolom reservoir melalui membran filter bakteri yang diletakkan di atas filter glass G3 (ukuran pori-pori 0,22 µ m) d. Larutan dituang ke dalam buret steril kemudian ujungnya ditutup dengan alumunium foil e. Sebelum diisikan ke dalam wadah, jarum buret dibersihkan dengan kapas yang telah dibasahi alkohol 70 %. Setiap wadah diisi dengan larutan C mL sesuai persyaratan volume FI IV f. Ampul/vial yang telah berisi zat aktif, bila diperlukan dialiri dengan gas nitrogen g. Dilakukan evaluasi sediaan i. Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat 3. Injeksi Suspensi Kering tanpa granulasi (Sterilisasi Akhir) Jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium a. Zat aktif dan eksipien digerus, kemudian ditimbang sejumlah yang dibutuhkan b. Masing-masing zat digerus dan dicampurkan sampai homogen dalam mortir c. Campuran sediaan ditimbang dan dimasukkan ke dalam vial dengan bantuan corong dan zalfkaart d. Vial ditutup dengan tutup karet lalu di-seal dengan alumunium cap, kemudian disterilkan dalam autoklaf (121 ºC selama 15 menit) atau metode lain yang sesuai e. Setelah sterilisasi akhir, dilakukan evaluasi sediaan f. Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat

16


4. Injeksi Suspensi Kering tanpa granulasi (Metode Aseptik) Semua pengerjaan pembuatan sediaan dilakukan di bawah LAF, ruangan kelas 2 (jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium) a. Zat aktif dan eksipien digerus kemudian ditimbang sejumlah yang dibutukan lalu disterilisasi dengan metode yang sesuai b. Campurkan zat aktif dan eksipien dalam mortar steril lalu gerus sampai homogen c. Campuran diayak melalui ayakan B40 d. Campuran ditimbang kemudian dimasukkan ke dalam vial dengan bantuan corong dan zalfkart e. Vial ditutup dengan karet dan alumunium cap f. Dilakukan evaluasi sediaan g. Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat 5. Injeksi Suspensi dengan Pembawa Air (Metode Aseptik) a. Suspending agent dikembangkan dengan cara yang sesuai lalu dicampur dengan eksipien lainnya. Sterilisasi bersama dalam autoklaf (121 ºC selama 15 menit) b. Timbang zat aktif, sterilisasi, gerus dalam mortar yang steril kemudian dicampurkan dengan pembawa yang telah disterilkan tadi (dalam keadaan dingin) sedikit demi sedikit sambil digerus c. Suspensi tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk dan volume akhir dicapai dengan penambahan aqua pro injeksi d. Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi 6. Injeksi Suspensi dengan Pembawa Minyak (Metode Aseptik) a. Suspending agent dicampur bersama minyak kemudian disterilkan di dalam oven (170 ºC, 30 menit) b. Timbang zat aktif, sterilisasi, gerus dalam mortar yang steril kemudian dicampurkan dengan pembawa yang telah disterilkan tadi (dalam keadaan dingin) sedikit demi sedikit sambil digerus c. Suspensi tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk dan volume akhir dicapai dengan penambahan minyak steril (tanpa suspending agent) d. Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi 7. Injeksi Larutan Minyak (Metode Aseptik) a. Timbang zat aktif, campurkan ke dalam minyak, kemudian sterilisasi dalam oven (170 C, 30 menit) b. Campuran tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk, genapkan volume dengan penambahan minyak steril c. Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi 8. Injeksi Emulsi M/A (Metode Aseptik) a. Zat-zat larut minyak dicampur dalam minyak dan emulgator minyak, sterilisasi dalam oven (170 ºC, 30 menit) b. Zat-zat larut air dicampur dalam aqua pro injeksi dan emulgator air, sterilisasi dalam autoklaf (121 ºC, 15 menit) c. Campur dan gerus kedua campuran tersebut pada suhu yang sama (60-70 ºC) dalam mortar steril d. Campuran tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk, genapkan volume dengan penambahan aqua pro injeksi e. Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

16


Catatan untuk penimbangan zat ( Benny Logawa ) Volume tiap ampul/vial dilebihkan sesuai dengan kelebihan volume yang dianjurkan dalam FI IV, p. 1044 Volume yang tertera dalam penandaan (mL) 0,5 1,0 2,0 5,0 10,0 20,0 30,0 50,0 atau lebih

Kelebihan volume yang dianjurkan (mL) Untuk cairan encer Untuk cairan kental 0,10 0,12 0,10 0,15 0,15 0,25 0,30 0,50 0,50 0,70 0,60 0,90 0,80 1,20 2% 3%

Volume sediaan yang harus diisikan ke dalam setiap ampul/vial: Jika: Volume tiap ampul/vial = a mL Kelebihan volume yang dianjurkan = b mL Maka: Volume tiap ampul/vial = a+ b = c mL Volume sediaan yang akan dibuat: Ampul : V=(n+2)c+6 Vial : V=n.c+6 Keterangan: V = volume sediaan yang harus dibuat n = jumlah sediaan yang akan dibuat C = ampul/vial c = volume sediaan yang harus diisikan ke dalam setiap ampul/vial 6 = volume untuk membilas buret: 2 x 3 mL C. Cara-cara Sterilisasi (FI IV hal.1112-1116, FI III hal 18-19, TPC ed 12 hlm 538-554, diktat kuliah Tekn. FA Sediaan Steril 55-58,Principles of Sterile Product Preparation 73-74/PSPP)

1. Sterilisasi uap Proses sterilisasi termal menggunakan uap jenuh di bawah tekanan berlangsung di suatu bejana di sebut otoklaf. Suatu siklus otoklaf yang ditetapkan dalam farmakope, untuk media atau pereaksi adalah selama 15 menit, 121oC, kecuali dinyatakan lain. Prinsip dasar kerja alat : udara di dalam bejana diganti dengan uap jenuh, dan hal ini dicapai dengan menggunakan alat pembuka atau penutup khusus. Faktor yg mpengaruhi desain&pemilihan suatu siklus utk produk atau komponen tertentu a.l: ketdkstabilan panas bahan, pengetahuan ttg penetrasi panas ke dlm bahan, faktor lain yg tercantum dlm program validasi (FI IV). Sediaan yang akan disterilkan diisikan ke dalam wadah yang cocok, kemudian ditutup kedap. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 100 ml, sterilisasi dilakukan dengan uap air jenuh pada suhu 115oC-116oC selama 30 menit. Jika volume dalam tiap wadah lebih dari 100 ml, waktu sterilisasi diperpanjang hingga seluruh isi tiap wadah berada pada 115oC-116oC selama 30 menit (FI III).

16


Digunakan utk zat yg stabil pd panas, tahan lembab dan dpt ditembus uap air panas . Reaksi kimia yg mematikan tjd lbh mudah dgn adanya air & konsekuensinya akan butuh wkt pemaparan panas lbh sedikit utk membunuh mikroorganisme dlm keadaan terhidrasi dibandingkan keadaan kering. Inaktivasi panas dlm sel terhidrasi disebabkan oleh denaturasi dan koagulasi ireversibel enzim dan struktur protein, kemungkinan melalui proses hidrolisis. Hubungan suhu dan waktu tunggu utk sterilisasi panas lembab: (TPC) Suhu °C 115-118 121-124 126-129 134-138

Wkt tunggu minimum (menit) 30 15 10 3

Fo (menit) 7,5-15 15-30 32-63 60-150

Ikatan hidrogen mudah putus dgn adanya molekul air krn terjadinya ikatan hidrogen antara masing-masing gugus amino & karboksi dengan molekul air. Fungsi air pd panas lembab adh dlm proses denaturasi. Keuntungan: adanya uap jenuh mpnyai aktivitas pembunuhan yg tinggi & dpt membunuh semua jns mikroorganisme, tmsk spora yg resisten, dlm wkt 15 mnt 121 °C, murah, sederhana, hny membutuhkan pemantauan waktu, suhu&tekanan, cepat. 2. Sterilisasi panas kering

Proses sterilisasi termal untuk bahan yang tertera di farmakope dengan menggunakan panas kering biasanya dilakukan dengan suatu proses bets dalam suatu oven yang didesain khusus untuk tujuan tersebut. Distribusi panas dapat berupa sirkulasi atau disalurkan langsung dari suatu nyala terbuka (FI IV). Sediaan yang akan disterilkan dimasukkan ke dalam wadah kemudian ditutup kedap atau penutupan ini bersifat sementara untuk mencegah cemaran. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 30 ml, panaskan pada suhu 150 oC selama 1 jam. Jika volume dalam tiap wadah lebih dari 30 ml, waktu 1 jam dihitung setelah seluruh isi tiap wadah mencapai suhu 150oC. Wadah yang tertutup sementara, kemudian ditutup kedap menurut teknik aseptik (FI III). Teknik Aseptik . Cara pengurusan bahan steril menggunakan teknik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadinya cemaran kuman hingga seminimum mungkin. Teknik aseptik dimaksudkan untuk digunakan dalam pembuatan injeksi yg tidak dapat dilakukan proses sterilisasi akhir, krn ketidakmantapan zatnya. Teknik ini tidak mudah diselenggarakan dan tidak ada kepastian bahwa hasil akhir sesungguhnya steril. Sterilitas hasil akhir hanya dapat disimpulkan, jika hasil itu telah memenuhi syarat Uji sterilitas yg tertera pd Uji keamanan Hayati. Teknik aseptik mjd hal yg penting sekali diperhatikan pd waktu melakukan sterilisasi menggunakan cara sterilisasi penyaringan&pemanasan kering sewaktu memindahkan atau memasukkan bhn steril ke dlm wadah akhir steril. Dlm hal tertentu, untuk meyakinkan terjadinya cemaran atar atau tidak sewaktu memindahkan atau memasukkan carian steril ke dlm wadah steril menggunakan cara ini, perlu diuji dgn cara sbb: Ke dlm salah saru wadah masukkan medium biakan bakteri sebagai ganti cairan steril.Tutup wadah&eramkan pd suhu 32 oC selama 7 hari. Jk tjd pertumbuhan kuman, menunjukkan adanya cemaran yg tjd pd waktu memasukkan atau memindahkan caran ke dlm wadah akhir. Dlm pembuatan

16


cairan steril menggunakan proses ini, obat steril dilarutkan atau didispersikan dlm zat pembawa steril, diwadahkan dlm wadah steril, akhirnya ditutup kedap untuk melindungi thdp cemaran kuman. Semua alat yg digunakan harus steril. Ruangan yg digunakan utk melekukan pekerjaan ini harus disterilkan terpisah&tekanan udaranya diatur positif dgn memasukkan udara yg telah dialirkan melalui penyaring bakteri. Lagipula, pekerjaan ini hrs dilakukan dgn tabir pelindung atau dlm aliran udara steril. Pakaian pekerja hrs khusus&steril, dilengkapi dgn penutup muka&topi (FI III). Digunakan utk zat yg stabil pd panas ttp sensitif lembab atau tidak dpt ditembus uap air panas. Digunakan utk sterilisasi serbuk obat kering, suspensi obat dgn pelarut non air, minyak, lemak, waxes, liquids, soft&hard parafin, lubrikan spt silikon, injeksi minyak, implants, basis salep mata, pakaian bedah, wadah gelas&logam, alat operasi. Pd suhu diatas 250ºC selama minimal 30 menit bisa sterilisasi dan depirogenisasi glassware dan logam yg resisten panas. Variasi suhu oven tidak boleh lbh dr ±5ºC pd suhu sterilisasi selama wkt tunggu. Barang-barang dibiarkan dingin dlm oven hgg sekitar 40 ºC sebelum kmd dipindahkan. Inakivasi oleh panas pd sel terdehidrasi, terutama sbg hasil proses oksidasi.Hubungan suhu dgn wkt tunggu pd sterilisasi panas kering: Suhu ºC 160 170 180

Waktu tunggu minimum (menit) 120 60 30

British Pharmacopoeia 1993 merekomendasikan protokol ini dan menerima hubungan suhu dan waktu tunggu lain misalnya pd bbrp minyak yg membutuhkan suhu lebih rendah (TPC). Keuntungan: pd suhu tertentu dpt utk sterilisasi&depirogenisasi, metode aman&terpercaya. Tingkat pembunuhan & penetrasi tergantung pd enrgi yg digunakan, jika energi panas cukup dpt berpenetrasi baik&membunuh semua mikroorganisme.(Diktat steril) 3. Sterilisasi gas Pilihan untuk menggunakan sterilisasi gas sebagai alternatif dari sterilisasi termal sering dilakukan jika bahan yang akan disterilkan tidak tahan terhadap suhu tinggi pada proses sterilisasi uap atau panas kering. Bahan aktif yang umumnya digunakan pada sterilisasi gas adalah etilen oksida. Keburukan dari bahan ini adalah sangat mudah terbakar, bersifat mutagen dan kemungkinan adanya residu toksik dalam bahan yang disterilkan terutama yang mengandung ion klorida. Proses sterilisasi umumnya berlangsung dalam bejana yang bertekanan yang didesain sama seperti otoklaf tetapi dengan tambahan bagian khusus yang hanya terdapat pada alat sterilisasi yang menggunakan gas. Kualifikasi proses sterilisasi gas etilen oksida lebih luas cakupannya drpd cara sterilisasi lainnya krn selain suhu, kelembaban, tekanan positif atau hampa udara jg diperlukan pengendalian ketat thdp kadar etilen oksida. Keterbatasan utama dari proses sterilisasi etilen oksida adalah terbatasnya kemampuan gas tersebut untuk berdifusi sampai ke daerah yang paling dalam dari bahan yang disterilkan. Jd desain kemasan&cara pengisisan bejana sterilisasi hrs ditetapkan sedemikian rupa hingga resistensi minimal thdp difusi gas (FI IV). Untuk materi yg kompatibel dgn gas yg digunakan, tidak tahan pd suhu sterilisasi uap, panas kering, atau dosis radiasi tinggi. Kondisi kritis yg hrs dikontrol: konsentrasi gas, suhu, kelembaban relatif, dan waktu pemaparan. Dgn melihat faktor kritis pd proses sterilisasi gas mk metode ini tidak disarankan selama masih ada metode lain yg sesuai. Gas etilen oksida biasa digunakan utk sterilisai peralatan medis, jg bisa utk wadah

16


plastik&serbuk termolabil. Etilen oksida merupakan pengalkilasi kuat dan aktivitas antimikroba melalui alkilasi gugus sulfhidril, hidroksil, karboksil, amino pd protein&asam nukleat. Tidak ada siklus standar utk sterilisasi dgn etilen oksida, siklus yg digunakan biasanya pd rentang kadar gas 250-1500 mg/L, kelembaban relatif 30-90%, suhu 30-65 o,&wkt pemaparan 1-30 jam. Gas yang lain yang dapat dipakai yaitu formaldehid (seperti box sterilisasi), hidrogen peroksida, ozon, klorin dioksida. Gas formaldehid tdk berwarna, tdk eksplosif, tdk mdh tbakar. kekuatan penetrasinya rendah, afinitas thd air tinggi, mudah tpolimerisasi pd permukaan pd suhu dibawah 80 o, toksik bg manusia ttp dibandingkan etilen oksida, dia dpt dideteksi dgn baunya pd konsentrasi yg msh dibawah kdr toksiknya. Hidrodgen peroksida, proses sterilisasi pada suhu rendah (4-80 o)& dgn kadar gas rendah (0,5-5 mg/L) yg diklaim tidak korosif, dgn siklus sterilisasi kurang dr 90 menit telah diterima. Hidrogen Peroksida tdk dapat digunakan utk sterilisasi liquid&inkompatibel dgn material selulosa berpori tinggi dan nilon. Ozon merupakan bahan pengoksidasi kuat, aktif melawan endotoksin. Proses sterilisasi pd kelembaban relatif 75-90%, suhu rendah (25o), kadar gas 2-5mg/L. Kelembaban tinggi pd prosesnya, sifat pengoksidasinya menyebabkan korosi logam, degradasi karet&bbrp plastik, sehingga menyebabkan sedikitnya penggunaan utk sterilisasi. Klorin oksida telah byk digunakan utk pegolahan air. Proses sterilisasi pd kelembaban relatif tinggi (>80%), suhu rendah (25-30ºC), kadar gas <2,5mg/L. Sifat klorin oksida; korosif, kompatibel dgn bbrp plastik, selulosa, karet silikon & stainless steel (TPC). 4. Sterilisasi dengan radiasi ion Untuk yg tahan radiasi tinggi, tidak tahan panas & kekhawatiran ttg keamanan etilen oksida. Keunggulan sterilisasi radiasi meliputi reaktivitas kimia rendah, residu rendah yang dapat diukur dan kenyataan yang membuktikan bahwa variabel yang dikendalikan lebih sedikit. Radiási hny menimbulkan sedikit kenaikan suhu, ttp dpt mpengaruhi kualitas&jenis plastik atau kaca tertentu. Ada 2 jenis radiasi ion yang digunakan yaitu disintegrasi radioaktif dari radioisotop (radiasi γ ) dan radiasi berkas elektron. Utk sterilisasi radiasi γhrs dipilih dosis sterilisasi yg efektif&dpt ditoleransi tanpa menimbulkan kerusakan. Bdasarkn pengalaman dipilih dosis 2,5 Mrad radiasi yg diserap, ttp dlm bebrapa hal, diinginkan&dpt deterima penggunaan dosis lbh rendah/tinggi untuk peralatan, bhn obat&bentuk sedí an akhir (FI IV). Radiasi γ adh elektromagnetik energi tinggi dgn λ1-10nm & energi 10-10 eV. Absorpsi ke dlm sel akan menyebabkan ionisasi komponen sel, pembentukan radikal bebas,&eksitasi molekul yg memicu disorganisasi enzim&DNA serta kematian sel. Resistensi oleh radiasi berhubungan dgn besarnya kerusakan yg dibutuhkan untuk menyebabkan kematian & kapasitas organisme utk memperbaiki kerusakan. Kemampuan penetrasi tinggi, kenaikan suhu yg dpt diabaikan pd objek yg diradiasi dgn dosis normal,& tdk menginduksi radioaktivitas. Umumnya sumber radiasi γ adh Co-60. Dosis utk sterilisasi berbeda-beda. Di UK&most Eropa Sterilisasi radiasi γdgn dosis minimum 25kGy. Agen protektif spt komponen yg mengandung sulfhidril, askorbat & gliserol meningkatkan resistensi. Diskolorasi mengkin tjd selam srasiasi pd bbrp gelas & plastik spt PVC, politetrafluoroetilen&polipropilen. Degradasi material oleh radiasi diperbesar dgn adanya air & hal ini membatasi penggunaan radiasi γ utk sterilisasi larutan obat dgn pelarut air. Penggunaan utama utk sterilisasi peralatan medis. Dpt utk sterilisasi enzim, vitamin, mineral, antibiotik, antibodi monoklonal,& peptida. Elektron energi tinggi adh partikel β yg dipercepat oleh energi tinggi dgn menggunakan potensial voltase tinggi. Penetrasi lbh kecil dibandingkan radiasi γ. Radiasi UV adlh pd λ210-328nm. Aktivitas Bakterisidal maksimumnya ditunjukkan pd λ253,7nm. Radiasi UV adlh energi rendah, tidak mengionisasi, hny meningkatkan eksitasi

16


molekul. Efek hny pd mikroorganisme yg terpapar langsung oleh radiasi. Sebagian besar mikroorganisme melalui proses enzimatik dpt memperbaiki kerusakan yg diinduksi oleh UV. oleh krn itu hny sesuai utk sterilisasi udara dan air dalam lapisan tipis & permukaan keras yg impermeabel. Radiasi UV Tidak direkomendasikan utk sterilisasi produk.(TPC) Keuntungan:penetrasi tinggi (radiasi γ), aktivitas pembunuhan tinggi sehingga tingkat kepercayaan tinggi. (diktat steril) 4. Sterilisasi dengan penyaringan Sterilisasi larutan yang labil terhadap panas sering dilakukan dengan penyaringan menggunakan bahan yang dapat menahan mikroba, sehingga mikroba yang dikandung dapat dipisahkan secara fisika. Perangkat penyaring umumnya terdiri dari suatu matriks berpori, bertutup kedap atau dirangkaikan pada wadah yang tidak permeabel. Efektivitas suatu penyaring media atau penyaring substrat tergantung pada ukuran pori bahan dan dapat tergantung pada daya absorbsi bakteri pada atau dalam matriks penyaring atau bergantung pada mekanisme pengayakan. Penyaringan untuk tujuan sterilisasi umumnya dilaksanakan menggunakan rakitan yang memiliki membran dengan porositas nominal 0,2 µm atau kurang. Media membran penyaring yg tsedia saat ini: celulosa asetat, celulosa nitrat, fluorokarbonat, polimer akrilik, polikarbonat, poliéster, PVC, vinil, nilon, politef, & jg membran logam, & ini dpt diperkuat atau ditunjang oleh bahan berserat internal. Rakitan penyaring membran harus diuji utk integritas awal sblm&sesdh digunakan (FI IV). Larutan disaring melalui penyaring bakteri steril, diisikan ke dlm wadah akhir yg steril, kmd ditutup kedap merurut Teknik aseptik (FI III). Metode cepat, dan kususnya sesuai utk larutan yg mengandung bahan termolabil yg tdk bisa dengan sterilisasi panas walaupun menggunakan protokol dgn waktu singkat & suhu tinggi. Minyak, cairan kental, pelarut organik dapat disterilisasi dgn cara ini. Tidak dpt membedakan mikroorganisme/partikel hidup&mati, & akan memisahkn semua tipe partikel dgn ukuran lbh besar dr ukuran pori membran (TPC). Filter & perangkatnya harus kompatibel secara fisik&kimia dgn larutan & bisa tahan dgn suhu & tekanan selama proses. Berbagai pertimbangan pemilihan filt er: a. Ukuran pori maksimum pori 0,22 µm, tetapi utk kepastiannya perlu ditentukan SAL (sterility assurance level). Batasan Normal SAL utk filter 0,22 µm yg dpt diterima 1:1000 atau dgn kata lain tidak lebih dr 0,1% mikroorganisme yg tertinggal. b. Kompatibilitas Hati-hati:Pelarut terutama alkohol, glikol, dimetilformamid dpt menyebabkan polimer mengembang & larut. c. Volume cairan Utk memperoleh kecepatan aliran yg sesuai perlu filter dgn luas area permukaan yg sesuai. d. Beban partikulat Saat sterilisasi dgn filtrasi, proses sterilisasi filtrasi tsb hrs komplete/sempurna tanpa mengganti filternya. Ketika partikulat dlm larutan tinggi maka diperlukan satu/lbh prefilter. Bila beban partikulat relatif rendah, bisa digunakan filter membran 5µm utk prefilternya. (PSPP) 6. Pemanasan dengan bakterisida Sediaan dibuat dengan melarutkan atau mensuspensi bahan obat dalam larutan klorkresol P 0,2% b/v dalam air untuk injeksi atau dalam larutan bakterisida yang cocok dalam air untuk injeksi. Isikan ke dalam wadah lalu ditutup kedap. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 30 ml, panaskan pada suhu 98-100 oC selama 30 menit. Jika volume lebih dari 30 ml waktunya diperpanjang hingga seluruh isi tiap wadah berada pada suhu 98-100 oC selama 30 menit. Jika dosis tunggal injeksi yang digunakan secara iv lebih dari 15 ml, pembuatan tidak

16


dilakukan dengan cara ini. Injeksi yang digunakan secara intratekal, intrasisternal, atau peridural tidak boleh dibuat dengan cara ini (FI III). ***Untuk sedí aan yg tidak dapat disterilkan dgn salah satu cara diatas, pembuatan dilakukan dgn cara teknik aseptik yg umumnya sbb: a. Masing-masing bahan dan wadah disterilkan menurut salah satu cara di atas. b. Pencampuran dilakukan sesempurna mungkin hingga memenuhi syarat Uji bebas jasadrenik . (FI III hal 19). ***Dlm prakteknya untuk mengurangi bioburden semua alat dan bahan yang memungkinkan di sterilisasi terlebih dahulu dan proses aseptik tetap digunakan, baik utk metode pembuatan secara aseptik maupun sterilisasi akhir.

METODE STERILISASI Metode Sterilisasi (autoklaf)

basah

Sterilisasi panas kering (oven)

Filtrasi menggunakan membran Irradiasi (gamma, elektron)

Sterilisasi gas

Karakteristik zat aktif, eksipien, wadah Tahan panas (121ºC selama 15 menit) dan tahan lembab, cairan bercampur dengan air, wadah dapat ditembus oleh air

Kerugian

Tidak depirogenasi Tdk bs bhn sensitif panas atau panas lembab, keterbatasan panas lembab utk berpenetrasi melalui wadah, perlu penghilangan udara krn udara dpt menghalangi difusi uap air. (diktat steril,56) Tahan panas (170 ºC selama 1 jam) Dapat depirogenasi Kerugian: waktu&suhu tidak tahan lembab, cairan tidak lbh lama&lbh tinggi dibandingkan panas bercampur dengan air lembab, terbatas pd bhn tahan panas. (diktat steril) Tidak tahan panas berbentuk cairan Tidak depirogenasi, kemungkinan terjadi Tidak dapat digunakan untuk wadah absorbsi zat pada membran dan leaching membran Memiliki ikatan molekul stabil Tidak depirogenasi, mahal, dapat merusak terhadap radiasi. Harus dipastikan ikatan molekul bbrp zat, ongkos kapital awal tahan radiasi γ (tahan radiasi UV, tinggi & keamanannya. blm tentu tahan radiasi γ ) Wadah polimer harus permeabel Kemungkinan residu terhadap udara,uap air,gas

SIFAT ZAT METODA STERILISASI AKTIF Zat padat tahan Sterilisasi panas kering panas dan tidak mudah menguap

Larutan tahan panas, dan lembab

Sterilisasi autoklaf selama 20 menit)

(121

16

KETERANGAN Zinc oxide, kalamin, talk, bismuth subnitrat, bismuth subkarbonat, calomel (tahan pemanasan 160-180 ºC selama 1-2 jam) Sulfanilamid, sulfadiazin, sulfathiazole, sulfamerazin (thn pemanasan 3 jam 140-150 ºC) ºC


Zat padat panas

sensitif Sterilisasi gas seperti formaldehid, atau 10-20% etilen dioksida dicampur dengan karbondioksida Cairan sensitif panas Filtrasi menggunakan membran, secara aseptis Cairan minyak Sterilisasi oven (120-130 ºC (tidak bercampur selama 1-2 jam) dengan air)

Minyak mineral, petrolatum cair, gliserin. Gliserin tidak dapat dipanaskan melebihi 150ºC. Minyak&petrolatum cair tahan pemanasan sampai 200 ºC

III. EVALUASI DAN PENYIMPANAN

A. Evaluasi Dilakukan setelah sediaan disterilkan dan sebelum wadah dipasang etiket dan dikemas. EVALUASI FISIKA 1 Penetapan pH . (FI ed. IV, hal 1039-1040) 2 Bahan Partikulat dalam Injeksi <751> ( FI> ed IV, hal. 981-984). 3 Penetapan Volume Injeksi Dlam Wadah <1131> (FI ed. IV Hal 1044). 4 Uji keseragaman sediaan (untuk serbuk rekonstitusi, FI IV <911>, p. 999-1001) 5 Uji Kebocoran (Goeswin Agus, Larutan Parenteral, hal 192) 6 Uji Kejernihan dan Warna ( Goeswin Agus, Larutan Parenteral, HAL 201) 7 Uji Kejernihan larutan (FI IV <881> hal 998) EVALUASI BIOLOGI 1 Uji Efektivitas Pengawet Antimikroba (untuk yang mengandung pengawet) <61> (FI ed IV, HAL 854-855) 2 Uji Sterilitas <71> (FI ed. IV, HAL 855-863) 3 Uji Endotoksin Bakteri <201> (FI ed. IV, HAL 905-907) 4 Uji Pirogen (Untuk volume > 10 ml) <231> (FI ed. IV, HAL. 908-909) 5 Uji Kandungan Zat Antimikroba (untuk yang mengandung pengawet) <441> (FI ed. IV, HAL. 939-942) 6 Uji Potensi Antibiotika (Untuk zat aktif antibiotik) (FI IV <131> hal 891-899) EVALUASI KIMIA 1 Uji Identifikasi (Sesuai dengan monografi sediaan masing-masing) 2. Penetapan Kadar (Sesuai dengan monografi sediaan masing-masing). B. Wadah Wadah untuk injeksi termasuk penutup tidak boleh berinteraksi melalui berbagai cara baik secara fisik maupun kimiawi dengan sediaan, yang dapat mengubah kekuatan, mutu atau kemurnian di luar persyaratan resmi dalam kondisi biasa pada waktu penanganan, pengangkutan, penyimpanan, penjualan, dan penggunaan. Wadah terbuat dari bahan yang dapat mempermudah pengamatan terhadap isi. Tipe kaca yang dianjurkan untuk tiap sediaan umumnya tertera dalam masing-masing monografi. (FI Ed. IV, hal 10). Wadah dan sumbatnya tidak boleh mempengaruhi bahan yang disimpan di dalamnya baik secara kimia maupun secara fisika, yang dapat mengakibatkan perubahan khasiat, mutu dan kemurniannya. (FI ed. III, hal XXXIV) Bagaimanapun bentuk dan komposisi wadah, wadah pengemas merupakan sumber dari masalah stabilitas sediaan, bahan partikulat, dan sumber pirogen. (Diktat Steril, hal 82) Keuntungan wadah gelas (Diktat steril, hal 82-99) :

16


1 2 3 4 5

Mempunyai daya tahan kimia yang baik sehingga tidak bereaksi dengan kandungan wadah dan tidak mengabsorbsi atau mengeluarkan senyawa organik. Bersifat tidak permeable sehingga apabila ditutup dengan baik maka pemasukan atau hilangnya gas-gas dapat diabaikan. Wadah gelas mudah dicuci karena permukannya licin Bersifat transparan sehingga dapat diamati kandungnnya dalam wadah. Mempunyai sifat kaku, kuat dan bentuknya stabil. Tahan terhadap tusukan dapat divakumkan, dapat dipanaskan pada suhu 121 ºC pada sterilisasi uap dan 260 ºC pada sterilisasi kering tanpa mengalami perubahan bentuk. Kerugian : mudah pecah dan bobotnya relatif berat.

Wadah yang biasa digunakan untuk sedian injeksi adalah berupa vial atau ampul. Untuk zat aktif yang mudah teroksidasi biasanya digunakan ampul berwarna gelap (biasanya coklat) untuk melindungi sediaan dari cahaya. Gelas tipe I untuk membuat wadah tiup dalam bentuk tabung, misalnya vial, ampul, badan alat suntik (syringe) dan bagian infus set. Beberapa sediaan parenteral volume kecil dikemas dalam alat suntik gelas sekali pakai (disposable one-trip glass syringe). C. Penandaan (FI Ed. IV, hal 11) Pada etiket tertera nama sediaan, untuk sediaan cair tertera persentase atau jumlah zat aktif dalam volume tertentu, cara pemberian, kondisi penyimpanan dan tanggal kadaluarsa, nama pabrik pembuat dan atau pengimpor serta nomor lot atau bets yang menunjukkan identitas. Nomor lot dan nomor bets dapat memberikan informasi tentang riwayat pembuatan lengkap meliputi seluruh proses pengolahan, sterilisasi, pengisian, pengemasan, dan penandaan. Bila dalam monografi tertera berbagai kadar zat aktif dalam sediaan parenteral volume besar, maka kadar masing-masing komponen disebut dengan nama umum misalnya injeksi Dekstrosa 5% atau Injeksi Dekstrosa (5%). Bila formula lengkap tidak tertera dalam masing-masing monografi, Penandaan mencakup informasi berikut : 1 Untuk sediaan cair, persentase isi atau jumlah tiap komponen dalam volume tertentu, kecuali bahan yang ditambahkan untuk penyesuaian pH atau untuk membuat larutan isotonik, dapat dinyatakan nama dan efek bahan tersebut 2 Sediaan kering atau sediaan yang memerlukan pengenceran sebelum digunakan, jumlah tiap komponen, komposisi pengencer yang dianjurkan, jumlah yang diperlukan untuk mendapat konsentrasi tertentu zat aktif dan volume akhir larutan yang diperoleh , uraian singkat pemerian larutan terkonstitusi, cara penyimpanan dan tanggal kadualarsa. Pemberian etiket pada wadah sedemikian rupa sehingga sebagian wadah tidak tertutup oleh etiket, untuk mempermudah pemeriksaan isi secara visual. D. Pengemasan dan Penyimpanan Volume injeksi wadah dosis tunggal dapat memberikan jumlah tertentu untuk pemakaian parenteral sekali pakai dan tidak ada yang memungkinkan pengambilan isi dan pemberian 1 liter. (FI Ed. IV, Hal 11) Untuk penyimpanan obat harus disimpan sehingga tercegah cemaran dan penguraian, terhindar pengaruh udara, kelembaban, panas dan cahaya. Kondisi penyimpanan tergantung pada sediaannya, misalnya kondisi harus disimpan terlindung cahaya, disimpan pada suhu kamar, disimpan di tempat sejuk, disimpan di temapat dingin (FI Ed. III, Hal XXXIV)

16


IV. SEDIAAN DI PUSTAKA

Trissel, 10thed. Alteplase (14) Ketolorak Trometamin (705) Penisilin G Natrium (949) Amikasin Sulfat (22) Labetalol HCl (707) Pentamidin Isetinat (954) Amiodran HCl (78) Levopranol Tartrat (717) Pentazosin Laktat (955) Amtrypin HCl (81) Methotreksat Natrium (783) Pentobarbital Natrium (959) Bezotiprine Mesylate (141) Metildopate HCl (793) Phenilefrin HCl (974) Betamethasone Natrium Metilergonovin Maleat (795) Phenitoin Natrium (976) Sulfat (142) Metronidazole (817) Piperasilin Natrium (986) Calcitriol (162) Multivitamin (866) Prednisolon Natrium Fosfat (1018) Chlordiazepokside HCl (278) Nafcilin Natrium (872) Piridoksin HCl (1056) Chlorpromazine HCl (285) Nalbufin HCl (879) Quinidine Glukonat (1057) Clindamisin Fosfat (322) Nalmefen HCl (883) Ranitidin HCl (1059) Dexamethasone Sodium Nalokson HCl (884) Scopolamin HBr (1079) Fosfat (363) Neostigmin Metilsulfat (885) Sodium Acetate (1083) Diazepam (378) Netilmisin Sulfat (886) Sodium Fosfat (1105) Ergonovin Maleat (460) Nikardipin HCl (893) Streptomisin Sulfat (1109) Etoposide (477) Nitrogliserin (894) Thiethylperazine Malate (1136) Filgrastim (507) Norepinefrin bitartrat Trimethobenzamide HCl (1173) Asam Folat (538) (Noradrenalin Asam Tartrat ) Tubokurarin Klorida (1180)

16


Gentamisin Sulfat (559) (904) Vecuronium Bromida (1193) Hialuronidase (626) Vitamin A Hidralazin HCl (629) Oktreotida Asetat (909) Warfarin Natrium (1220) Hidrokortison Natrium Fosfat (632) Penisilin G Kalium (939) V. MASALAHKHUSUS

A. Suspensi Steril Suspensi sediaan steril (diambil dari definisi suspensi obat mata, FI ed. IV, hal 14) adalah sediaan steril yang mengandung partikel-partikel yang terdispersi dalam cairan pembawa. Obat dalam suspensi harus dalam bentuk termikronisasi agar tidak menimbulkan iritasi. Sediaan suspensi parenteral adalah zat berkhasiat yang tak larut, terdispersi dalam bentuk multiphase dengan system heterogen, ditujukan untuk injeksi intramuskular dan subkutan (Diktat Steril hal:167). Suspensi parenteral merupakan salah satu jenis sediaan yang paling sulit untuk dibuat. Sediaan suspensi parenteral tidak boleh mengendap (caking) selama penyimpanan, mudah untuk diresuspensi pada pemakaian dan ukuran partikelnya harus dapat melewati jarum dengan ukuran 18-21 gauge. Untuk mencapai hal tersebut ada beberapa hal yang harus diperhatikan yaitu: • Mengontrol kristalisasi dan reduksi ukuran partikel (mikronisasi) • Proses sterilisasi zat aktif • Proses pembasahan dengan surfaktan, disperse dan pencampuran aseptic, pengisian akhir ke wadah. • Keseragaman ukuran partikel untuk untuk menjamin ketepatan dosis • Zat tambahan yang digunakan harus membuat dispersi stabil selama penyimpanan dan mudah mengalir (tiksotropik) Sedian parenteral dibuat dalam bentuk injeksi bila: Zat aktif sukar larut dalam air ataupun minyak dan jika digunakan pelarut campur maka • dibutuhkan pelarut campur atau zat penambah kelarutan dalam jumlah yang banyak (Diktat Steril hal 162) Jika diinginkan sediaan parenteral dengan kecepatan pelepasan lambat Formula umum • (TPC, hal 98) FORMULA PUSTAKA Pembawa air R/ Zat aktif Pembawa (air) Zat tambahan (untuk suspensi parenteral) Pengawet, antioksidan, zat pengkelat, zat pembasah, zat pensuspensi, buffer, zat pengisotonis (Lachman/disperse systen vol II, hal 399) Contoh : Injeksi kortison asetat Cara pembuatan : Dapat dilihat pada prosedur pembuatan di BAB 2 Pembawa minyak Suspensi parenteral dapat juga dibuat dalam pembawa minyak, untuk memberikan efek depot (pemberian IM)

16


R/

Zat aktif Pembawa (minyak) Zat tambahan (suspending agent, antioksidan, pengawet) Suspending agent yang biasa dipakai dalam pembawa minyak : Alumunium monostearat. Contoh : Injeksi prokain Penisilin R/ Prokain Penisilin 300.00 UI/ml Alumunium monostearat 2,0 % Minyak zaitun ad 100 ml Cara Pembuatan : Dapat dilihat pada prosedur pembuatan di BAB II Zat Tambahan dalam Sediaan Injeksi Suspensi Steril (Lachman parenteral, vol I, hal 214) 1. PENSUSPENSI Alumunium monostearat Gelatin Manitol Povidon Natrium karboksimetilselulosa Sorbitol 2. SURFAKTAN Lesitin Polioksietilen-polioksipropilen eter Polioksietilen sorbitan monolaurat Polisorbat 80 Silikon antifoam Sorbitan trioleat 3. PELARUT Polietilenglikol 300 Propilenglikol 4. pH ADJUSMENT Asam sitrat, Natrium sitrat Evaluasi dan Penyimpanan Evaluasi sediaan suspensi steril mengacu pada sediaan suspensi nonsteril, hanya perlu dilakukan uji sterilisasi. Wadah untuk suspensi steril biasanya digunakan vial. B. Emulsi Steril PENDAHULUAN Sediaan emulsi parenteral adalah dispersi heterogen dalam satu cairan yang tidak larut denan cairan lainnya. Untuk membuat sediaan stabil dapat ditambahkan zat pengemulsi. [Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril, 1994, p. 169] Ketidaklarutan zat aktif tertentu menyebabkan kesulitan pembuatan formula untuk intravena. Alternatifnya adalah dibuat dalam system kosolven atau emulsi. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 222] Pada emulsi untuk injeksi, zat aktif larut minyak dilarutkan dalam pembawa yang sesuai, kemudian diemulsikan. Namun, emulsi parenteral jarang dibuat karena keharusan dan kesulitan untuk mencapai droplet stabil dengan ukuran kurang dari 1 µm untuk mencegah emboli di pembuluh darah. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 221] Tujuan Penggunaan Sediaan Parenteral Emulsi Sediaan Emulsi air dalam minyak (A/M) untuk mencegah alergi ( Emulsion of allergenic 1

16


2 3

extracts), diberikan secara sub kutan Sediaan emulsi lepas lambat minyak dalam air (M/A), diberikan secara intramuskular (Sustained release depot preparation) Sedian emulsi nutrisi minyak dalam air (M/A), diberikan secara intravena [Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril, 1994, p. 169]

Keterbatasan pembuatan emulsi parenteral adalah: 1 Pilihan stabilisator dan emulgator yang terbatas 2 Kemungkinan terjadinya reaksi pirogen dan hemolisis lebih besar [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 221; Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril, 1994, p. 169] Emulsi parenteral dibatasi oleh dua hal penting, yaitu: 1 Ukuran partikel Untuk intravena, ukuran partikel ≤5 µm, tanpa resiko emboli di kapiler. Ukuran partikel rata-rata untuk emulsi lemak < 1 µm, diperoleh dengan homogenisasi pada temperatur dan tekanan tinggi. 2 Sterilisasi Metode sterilisasi yang digunakan adalah autoklaf pada 110°C selama 40 menit, perlakuan ini tidak memengaruhi stabilitas, melainkan memperkecil ukuran partikel. Metode sterilisasi alternatif adalah: filtrasi, selama ukuran partikel (droplet) cukup kecil untuk melewati filter sterilisasi awal, pembuatan aseptik Instabilitas emulsi lemak dapat disebabkan beberapa hal: 1 Perubahan ukuran partikel droplet minyak, menyebabkan creaming dan koalesensi 2 Perubahan pH Jika pH emulsi dijaga lebih alkali, stabilitas dapat terjaga dan produk dapat disimpan di bawah suhu 30°C. 3 Hidrolisis emulgator 4 Oksidasi minyak 5 Penambahan zat ktif atau elektrolit, sehingga formula harus dibuat khusus Keuntungan emulsi lemak: a. Targeted Delivery System Emulsi lemak dapat digunakan sebagai pembawa obat karena kemiripannya dengan kilomikron b. Dapat diencerkan in vivo dalam darah atau saluran cerna tanpa menyebabkan presipitasi partikel

obat Lingkungan pembawa nonair dapat meningkatkan stabilitas [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 246-247] FORMULASI Faktor yang harus diperhatikan dalam pengembangan formula sediaan emulsi steril: 1 Ukuran globul yang terdispersi dengan rentang ukuran yang cukup kecil melalui proses destruksi yang spesifik pada saat pembuatan sediaan emulsi. 2 Pembawa minyak yang dapat berasosiasi dengan cairan tubuh. 3 Inkompatibilitas antar komponen dalam sediaan atau pada saat dicampurkan dengan sediaan injeksi lainnya. 4 Wadah primer sesuai dengan cara pemberian : disposable. [Modul Praktikum Teknologi Sediaan Likuid & Semisolid, p. 39] Persyaratan tambahan untuk injeksi emulsi: • Fisikokimia 0 Stabilitas fisik 1 Ukuran partikel kurang dari 2 µ m

16


2 3 • 4 5 6 •

Dapat disterilisasi Stabilitas kimia Biologi Efek samping kecil Nonantigenik Semua komponen dapat dimetabolisme atau diekskresikan Praktik Stabil pada temperatur yang ekstrem Harga [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-

397] Minyak yang umum dipakai: Natural oil: cottonseed oil, soybean oil, safflower oil, sesame oil, cod liver oil, linseed oil, coconut oil, corn oil, peanut oil, cocobutter oil, butter oil. Sintetik/semisintetik: triolein, etil oleat, dibutil, sebakat, isoamil salisilat.[Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-397]Untuk rute intramuskular dapat digunakan munyak paraffin atau minyak tumbuhan, untuk ruteintravena biasanya digunakan minyak tumbuhan murni, seperti soybean oil, safflower oil, dan cottonseed oil. Minyak-minyak tersebut paling umum digunakan karena reaksi toksik jarang terjadi dan tahan terhadap oksidasi. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 246] Minyak teremulsi tidak mempunyai efek osmotik, perlu tambahan untuk membuat kondisi isotonik. Jika digunakan lesitin sebagai emulgator, NaCl dan gula pereduksi (glukosa) tidak dapat dipakai, karena berinteraksi menyebabkan warna cokelat dan pemisahan fasa, solusinya adalah penggunaan gliserin, sorbitol atau xylitol. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-397] Formula emulsi parenteral: a. Zat aktif b. Pembawa (air dan minyak) c. Emulgator d. Pengawet e. Antioksidan METODE PEMBUATAN

16


EVALUASI Evaluasi fisika, Analisis kimia, Penentuan pH, Penentuan ukuran partikel, Uji sterilitas, Uji pirogen [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-397] Evaluasi sediaan sama dengan emulsi nonsteril, hanya perlu dilakukan uji sterilitas � Lihat evaluasi emulsi di TS EMULSI!!! ☺ C. Injeksi Kering Bentuk suatu obat yang dibuat sebagai obat suntik tergantung pada sifat obat itu sendiri dengan memperhitungkan sifat fisika dan kimia dan juga pertimbangan terapeutik tertentu. Umumnya, bila obat tidak stabil dalam larutan, ia akan dibuat sebagai bubuk kering yang dimaksudkan untuk dibentuk dengan penambahan pelarut yang tepat pada waktu akan diberikan, atau dapat dibuat dalam bentuk suspensi partikel obat dalam pembawa dimana obat tidak larut. (ANSEL ED 4 ,1989, HAL. 405). Larutan Terkonstitusi (FI IV HAL 12) Pada sediaan steril yang akan dibuat larutan terkonstitusi diberi nama sesuai bentuknya ....... steril atau ..... untuk injeksi. Karena sediaan dikonstitusikan oleh tenaga medik segera pada saat digunakan, uji dan ketentuan tentang larutan yang dikonstitusi untuk pemberian tidak dimasukkan dalam masingmasing monografi padatan kering atau cairan pekat steril. Untuk menjamin mutu sediaan injeksi sebagaimana diberikan, uji yang tidak merusak sediaan injeksi seprti berikut ini dilakukan untuk memperlihatkan kesesuaian larutan terkonstituai pada saat sebelum digunakan. 1. Kesempurnaan dan kejernihan melarut Konstitusikan larutan seperti tertera pada etiket dari pabrik untuk sediaan steril kering. • Padatan melarut sempurna, tidak terlihat meninggalkan sisa yang tidak melarut • Kejernihan larutan terkonstitusi tidak kurang jernih secara signifikan dari volume sama pengencer atau air murni dalam wadah serupa dan diperiksa dengan cara yang sama. 2. Bahan partikulat Konstitusikan larutan dengan cara seperti yang tertera pada etiket sediaan

16


steril kering: larutan tidak mengandung partikel bahan asing yang dapat dilihat secara visual.

LAMPIRAN EVALUASI SEDIAAN EVALUASI FISIK 1. PENETAPAN pH (FI IV <1071> hal 1039-1040) Tujuan: Menetapkan pH suatu sediaan larutan agar sesuai dengan monografi Cara pengerjaan: Larutan dapar untuk pembakuan Buat menurut petunjuk sesuai Tabel. Simpan dalam wadah tahan bahan kimia, tertutup rapat, sebaiknya dari kaca tipe I. Larutan segar sebaiknya dibuat dengan interval tidak lebih dari 3 bulan. Tabel berikut menujukkan pH dari larutan dapar sebagai fungsi dari suhu. Petunjuk ini digunakan untuk pembuatan larutan dapar dengan kadar molal sebagaimana disebutkan. Untukmemudahkan, petunjuk diberikan dengan pengenceran hingga volume 1000 ml, bukan dengan menyebutkan penggunaan 1000 g pelarut yang merupakan dasar sistem molalitas dari kadar larutan. Jumlah yang disebutkan tidak dapat secara sederhana diperhitungkankan tanpa informasi tambahan. Kalium tetraoksalat 0,05 m Larutkan 12,61 g KH 3(C2O4)2.2H2O dalam air hingga 1000 ml. Kalium biftalat 0,05 m Larutkan 10,12 g KHC 8H4O4, yang telah dikeringkan pada suhu 110 o selama 1 jam, dalam air hingga 1000 ml. RF Ekuimolal fosfat 0,05 m Larutkan 3,53 g Na 2HPO4 dan 3,39 g KH 2PO4, masing-masing telah dikeringkan pada suhu 120o selama 2 jam, dalam air hingga 1000 ml. Natrium tetraborat 0,01 m Lrutkan 3,80 g Na 2B4O7.10H2O dalam air hingga 1000 ml. Lindungi dari penyerapan karbondioksida. Kalsium hidroksida jenuh pada suhu 25 o Kocok kalsium hidroksida P berlebih dengan air dan enaptuangkan pada suhu 25o sebelum digunakan. Lindungi dari penyerapan karbondioksida. Karena adanya variasi dalam sifat maupun cara kerja pH meter, tidak praktis untuk memberikan petunjuk yang dapat diterapkan secara umum untuk penetapan pH secara potensiometrik. Prinsip umum yang harus diikuti dalam melakukan petunjuk yang terdapat pada masing-masing alat oleh pabrik akan diuraikan pada paragraf berikut. Sebelum digunakan, periksa elektrode, dan jembatan garam jika ada. Jika perlu, isi lagi larutan jembatan garam dan perhatikan petunjuk lain yang diberikan oleh pabrik alat atau pabrik elektrode. Untuk pembakuan pH meter, pilih 2 larutan dapar untuk pembakuan yang mempunyai perbedaan pH tidak lebih dari 4 unit dan sedemikian rupa sehingga pH larutan uji diharapkan terletak diantaranya. Isi sel dengan salah satu Larutan dapar utnuk pembakuan pada suhu yang larutan ujinya akan diukur.Pasang kendali suhu pada suhu larutan, dan atur kontrol kalibrasi untuk membuat pH identik dengan yang tercantum dalam Tabel. Bilas elektrode dan sel beberapa kali dengan Larutan dapar untuk pembakuan yang kedua, kemudian isi sel dengan larutan tersebut pada suhu yang sama dengan larutan uji. pH dari larutan dapar kedua ± 0,07 unit pH dari harga yang tertera dalam Tabel. Jika penyimpangan terlihat lebih besar, periksa elektrode dan jika terdapat kesalahan, supaya diganti. Atur ”kemiringan” atau ”suhu” hingga pH sesuai dengan yang tertera pada Tabel. Ulangi pembakuan hingga kedua larutan dapar untuk pembakuan memberikan harga pH tidak lebih dari 0,02 unit pH dari harga yang tertera pada Tabel, tanpa pengaturan lebih lanjut dari pengendali. Jika sistem telah berfungsi dengan baik, bilas elektrode dan sel beberapa kali dengan larutan uji, isi sel dengan sedikit larutan uji dan baca harga pH. Gunakan air bebas karbon dioksida P untuk pelarutan atau pengenceran larutan uji. Jika hanya diperlukan harga pH perkiraan dapat digunakan indikator dan kertas indikator.

16


Suhu (ºC) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Kalium tetraoksalat (0,05 m) 1,67 1,67 1,68 1,68 1,68 1,69 1,69 1,70 1,71 1,72 1,72

Kalium biftalat (0,05 m) 4,00 4,00 4,00 4,01 4,02 4,02 4,04 4,05 4,06 4,08 4,09

Ekimolal fosfat (0,05 m) 6,92 6,90 6,88 6,86 6,85 6,84 6,84 6,83 6,83 6,83 6,84

Natrium tetraborat (0,01 m) 9,33 9,28 9,23 9,18 9,14 9,10 9,07 9,04 9,01 8,99 8,96

Kalsium hidroksida jenuh pada suhu 25 ºC 13,00 12,81 12,63 12,45 12,29 12,13 11,98 11,84 11,71 11,57 11,45

2. PENETAPAN VOLUME INJEKSI dalam WADAH (FI IV <1131> hal 1044 ) Tujuan: Menetapkan volume injeksi yang dimasukkan dalam wadah agar volume injeksi yang digunakan tepat/ sesuai dengan yang tertera pada penandaan. (Volume injeksinya itu harus dilebihkan. Kelebihan volume yang dianjurkan dipersyaratkan dalam FI IV) Cara Pengerjaan: Pilih satu atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih, 3 wadah atau lebih bila volume lebih dari 3 ml dan kurang dari 10 ml, atau 5 wadah atau lebih bila volume 3 ml atau kurang. Ambil isi tiap wadah dengan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari 3 kali volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor 21, panjang tidak kurang dari 2,5 cm. Keluarkan gelembung udara dari dalam jarum dan alat suntik dan pindahkan isi dalam alat suntik, tanpa mengosongkan bagian jarum, kedalam gelas ukur kering volume tertentu yang telah dibakukan sehingga volume yang diukur memenuhi sekurang-kurangnya 40% volume dari kapasitas tertera (garis-garis penunjuk volume gelas ukur menunjuk volume yang ditampung, bukan yang dituang). Cara lain, isi alat suntik dapat dipindahkan kedalam gelas piala kering yang telah ditara, volume dalam ml diperoleh dari hasil perhitungan berat dalam g dibagi bobot jenis cairan. Isi dari dua atau tiga wadah 1 ml atau 2 ml dapat digabungkan untuk pengukuran dengan menggunakan jarum suntik kering terpisah untuk mengambil isi tiap wadah. Isi dari wadah 10 ml atau lebih dapat ditentukan dengan membuka wadah, memindahkan isi secara langsung ke dalam gelas ukur atau gelas piala yang telah ditara.

Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji satu persatu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.

Volume tertera penandaan (ml)

dalam

Kelebihan volume yang dianjurkan Untuk cairan encer (ml)

Untuk cairan kental (ml)

0,5

0,10

0,12

1,0 2,0 5,0 10,0

0,10 0,15 0,30 0,50

0,15 0,25 0,50 0,70

16


20,0 30,0 50,0 atau lebih

0,60 0,80 2%

0,90 1,20 3%

Bila dalam wadah dosis ganda berisi beberapa dosis volume tertera, lakukan penentuan seperti di atas dengan sejumlah alat suntik terpisah sejumlah dosis tertera. Volume tiap alat suntik yang diambil tidak kurang dari dosis yang tertera. Untuk injeksi mengandung minyak, bila perlu hangatkan wadah dan segera kocok baikbaik sebelum memindahkan isi. Dinginkan hingga suhu 25 o C sebelum pengukuran volume. 3. BAHAN PARTIKULAT DALAM INJEKSI (FI IV <751> hal 981-984 ) Tujuan: Larutan injeksi, termasuk larutan yang dikonstitusi dari zat padat steril untuk penggunaan parenteral, harus bebas dari partikel yang dapat diamati pada pemeriksaan secara visual. Cara Pengerjaan: Dua prosedur untuk penetapan bahan partikulat dicantumkan berikut ini, berbeda sesuai dengan volume yang tertera pada etiket wadah. Semua injeksi volume besar untuk infus dosis tunggal, dan injeksi volume kecil yang ditetapkan dalam persyaratan monografi, harus memenuhi batas bahan partikulat seperti yang tertera pada uji yang digunakan INJEKSI VOLUME BESAR UNTUK INFUS DOSIS TUNGGAL [Catatan Selama melakukan prosedur ini gunakan sarung tangan yang sesuai bebas serbuk pelincir, peralatan kaca dan perlengkapan yang telah dibersihkan secara cermat dengan pencucian berturut turut menggunakan larutan deterjen hangat, air panas, air, dan isopropanol. Semprotkan air berkali-kali dengan kuat pada permukaan alat yang diletakkan vertikal, lakukan perlahan-lahan dari atas ke bawah. Lakukan pembilasan dengan isopropanol dalam lemari alir laminer yang dilengkapi dengan penyaring partikulat udara berefisiensi tinggi, biarkan alat-alat mengering dalam lemari asam. Sebaiknya letakkan lemari di ruang terpisah yan dilengkapi dengan alat penyaring dan pendingin udara, dan pertahankan tekanan udara lebih tinggi dari daerah sekitarnya. Sebelum melakukan uji, bersihkan lemari alir laminer dengan pelarut yang sesuai kecuali permukaa media penyaring. Pertahankan kecepatan aliran udara pada 0,45 ± 0,1 meter per detik.] Penyaring membran dan rangkaiannya Dengan menggunakan pinset, angkat penyaring membran berkisi warna kontras dari wadahnya. Cuci kedua sisi membran dengan aliran air yang telah dimurnikan dengan penyaringanmelalui membran yang sesuai untuk menghilangkan bahan partikulat berdimensi linier efektif lebih besar dari 5 µ m, dengan meletakkan penyaring pada posisi vertikal, mulai pada bagian atas dari sisi tidak berkisi, lewatkan aliran air berkali-kali pada permukaan dengan perlahan-lahan dari atas ke bawah hingga partikel terbawa ke bawah lepas dari penyaring, dan ulangi proses pencucian pada sisi yang berkisi. Letakkan membran (sisi yan berkisi menghadap ke atas) diatas dasr penyangga penyaring dasar tanpa menyentuh penyaring membran. Balikkan unit rangkaian, cuci bagian dalam corong selama lebih kurang 10 detik denga semprotan air yan telah disaring. Biarkan air mengalir dan letakkan unit pada labu penyaring. Larutan uji Campur larutan dengan membalikkan wadah 20 kali. Bersihkan permukaan luar wadah dengan semprotan air dan angkat tutup hati-hati agar tidak terjadi pengotoran isi wadah. Masukkan 25 ml larutan yang telah tercampur baik ke dalam corong, biarkan selama 1 menit, pasang penghisap udar adan saring. Lepaskan penghisap udara perlahanlahan dan cuci dinding dalam corong dengan semprotan 25 ml air yang telah disaring

16


sedemikian rupa untuk mencuci dinding corong agar bebas dari tiap partikel yang mungkin menempel pada dinding, tetapi hindarkan agar semprota tidak mengarah ke atas permukaan penyaring. Setelah turbulensi dalam penyaring reda, bilasan disaring dengan hampa udara. Angkat dengan hati-hati bagian atas rangkaian penyaring, sambil menjaga tetap dalam keadaan hampa udara. Lepaskan penghisap dan angkat penyaring membran dengan pinset. Letakkan penyaring pada lempeng petri plastik, bila perlu gunakan gemuk pelumas kran yan sangat tipis sebagai pra-lapis, untuk menahan penyaring tetap datar dan tidak bergerak. Biarkan prnyarin mengering dengan tutup petri sedikit merenggang. Tutup obyek dengan hati-hati, amati di bawah mikroskop yan dilengkapi dengan mikrometer dan hitung partikel pada penyaring seperti dibawah ini. Penetapan Amati seluruh penyaring membran di bawah mikroskop yang sesuai dengan perbesaran 100 x dengan penyinaran pada sudut 10o hingga 20o terhadap garis horisontal. Hitung jumlah partikel dengan dimensi linier efektif 10 µ m atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25 µ m. Lakukan penetapan blangko dengan menggunakan Penyaring membran dan rangkaiannya seperti yang tertera pada Larutan uji mulai dengan ”cuci dinding dalam corong dengan semprotan....”. Kurangi jumlah total partikel yan diperoleh pada Larutan uji dengan jumlah total blangko. [Catatan Untuk larutan yang mengandung dekstrosa, jangan menghitung partikel dengan morfologi tidak jelas, yang menunjukkan sedikit atau sama sekali tanpa relief permukaan dan berbentuk seperti gelatin atau seperti film. Oleh karena dalam larutan bahan tersebut terdiri dari unit-unit yang ukurannya sama tau kurang dari 1 µm dan hanya dapat dihitung setelah terjadi agregasi dan atau deformasi pada membran, interpretasi penghitungan dapat dilaukan dengan mengamati contoh larutan dengan bantuan alat penghitung partikel elektronik yang sesuai.] Interpretasi Lakukan penetapan duplo dari Larutan uji dan blangko. Jika penetapan blangko menghasilkan lebih dari 5 partikel dengan dimensi linier efektif 25 µ m atau lebih, menunjukkan bahwa lingkungan pelaksanaan pekerjaan tidak memuaskan dan uji tidak absah.

Injeksi volume besar untuk infus dosis tunggal memenuhi syarat uji jika mengandung tidak lebih dari 50 partikel per ml yang setara atau lebih besar dari 10 µ m dan tidak lebih dari 5 partikel per ml yang setara atau lebih besar dari 25 µ m dalam dimensi linier efektif. INJEKSI VOLUME KECIL [Catatan Siapkan contoh, alat kaca, pentutup dan perlengkapan lain yang diperlukan dalam lingkungan yang terlindung dengan menggunakan penyaring HEPA (udara partikulat efisiensi tinggi). Selama persiapan, gunakan pakaian bebas partikel dan sarung tangan bebas serbuk. Sebaiknya lemari pengujian diletakkan di ruang terpisah yang dialiri udara yang telah dilewatkan penyaring HEPA ( udara partikulat efissiensi tinggi), penyejuk ruangan serta trekondisi dan dijaga agar tekanan udara positif terhadap daerah sekitar.]

Gunakan bejana yang tahan tekanan sampai 100 psi dengan pipa tahan tekanan yang tidak melepas partikel dan pipa semprot yang dipegang tangan serta dilengkapi dengan penyaring untuk menyaring air pembersih dan pembuatan contoh. Gunakan penyaring rata atau halus berpori ukuran 5,0 µ m atau kurang. Untuk tujuan pembakuan dan penyiapan contoh, gunakan wadah kaca yang diperkeras dan tidak melepaskan partikel, dengan lubang-lubang sekecil mungkin untuk mengurangi pengotoran yang timbul karena tidak

16


hati-hati. Jika menggunakan penutup, pilih yang tidak melepas partikel seperti politef. Pencucian alat kaca dan penutup Cuci alat-alat kaca, penutup dan perlengkapan lain yang diperlukan dengan meredam dan menyikatnya dalam larutan deterjik nonionik yang hangat, kemudian bilas dengan air ledeng hangat yang mengalir, lanjutkan pembilasan dengan mengalirkan air yang telah disaring. Pelarut organik dapat digunakan untuk memudahkan pencucian. Akhirnya bilas dengan air bertekanan yang telah disaring menggunakan pipa semprot yang dilengkapi dengan penyaring akhir atau dengan menggunakan alat lain yang sesuai. Uji kontrol partikulat Lakukan uji ini untuk menetapkan bahwa lingkungan sesuai untuk melakukan analisis dan bahwa alat kaca telah benar-benar bersih serta untuk meyakinkan bahwa air yang digunakan untuk analisis bebas partikel. Gunakan air yang telah disaring dan alat kaca yang telah dibersihkan untuk mengambil 5 contoh air secara berurutan, masing-masing 5 ml. Balikkan tiap contoh 20 kali. Awaudarakandengan ultrasonikasi selama 30 detik atau dengan membiarkan selama 2 menit. Aduk setiap contoh air secara mekanik pada kecepatan yang cukup untuk menimbulkan pusaran lemah selama analisis. Jika 5 partikel berukuran 25 µ m atau 25 partikel berukuran 10 µ m atau ukuranlebih besar teramati dalam seluruh 25 ml contoh air, maka ini menunjukkan bahwa lingkungan tidak sesuai untuk analisis, atau air yang sudah disaring dan alat kaca tidak dipersiapkan dengan baik. Ulangi langkah persiapan sampai lingkungan kerja, air dan alat kaca sesuai untuk melakukan uji ini. Kalibrasi Kalibrasi alat dengan 3 baku, masing-masing terdiri dari bola polistiren dengan satu ukuran sama lebih kurang 10µ m, 20 µ m dan 30 µ m dalam pembawa berupa air. Bila menggunakan baku pembanding partikulat, perlu mengurangi penggumpalan partikel dan memastikan kemurnian partikel. Bila diinginkan, tersedia metode yang sesuai untuk memeriksa bola-bola komersial. Tetapkan akurasi penghitungan dan ukuran dari alat penghitung cemaran partikel dalam cairan dengan menggunakan bahan partikulat berbentuk bola dengan ukuran hampir sama yang terdispersi untuk mengkalibrasi alat penghitung partikel otomatik. Larutan uji Siapkan contoh dengan urutan sebagai berikut: Lepaskan penutup luar, pita segel dan semua etiket kertas lepas, cuci bagian luar wadah seperti cara yang tertera pada Pencucian alat kaca dan penutup dan keringkan dalam aliran udara bebas partikel. Keluarkan isi wadah seperti dilakukan pada penggunaan biasa atau sesuai aturan pada etiket kecuali pada wadah dengan pentutup yang dapat dibuka, contoh dapat diambil dengan membuka tutup dan menuangkan isi wadah ke dalam wadah lain yang bersih. Penetapan A. Sediaan Cair (1) Campur isi wadah dengan membolak-balikkan 25 kali dalamwaktu 10 detik. [ Catatan Karena volume beberapa sediaan begitu kecil, diperlukan pengocokan yang lebih kuat untuk mensuspensikan partikel denga sempurna. ] (2) Buka dan kumpulkan isi dari tidak kurang 10 wadah hingga memperoleh volume tidak kurang dari 20 ml dalam wadah bersih. (3) Awaudarakan dengan ultrasonikasi selama 30 detik atau diamkan selama 2 menit (4) Aduk perlahan-lahanmemutar dengan tangan atau secara mekanik, hati-hai jangan sampai masuk gelembung udara atau cemaran lain. Aduk terus menerus selama melakukan analisis. (5) Ambil 3 bagian berturut-turut, tiap bagian tidak kurang dari 5 ml. Buang contoh

16


pengambilan pertama B. Sediaan Kering atau Terliofilisasi (1) Buka wadah, hati-hati jangan mencemari penutup. (2) Konstitusikan dengan sejumlah volume air yangtelah disaring atau pelarut yang tepat dan telah disaring, jika pelarut air tidak sesuai. (3) Tutup kembali dan kocok seperti pada A (4) Lakukan analisis seperti pada A.

C. Untuk sediaan yang dikemas dalam wadah yang dibuat khusus untuk sediaan obat dan pelarut dalam wadah terpisah, campur tiap unit kemasan seperti tertera pada etiket. Lakukan analisis seperti yang tertera pada A. D. Untuk sediaan dengan etiket ” Kemasan besar untuk farmasi” Bukan untuk infus langsung, lakukan seperti tertera pada A atau B. Lakukan uji pada sejumlah unit yang setara dengan dosis maksimum yang tertera pada etiket. Untuk perhitungan di bawah, perhatikan kesetaraan bagian ini terhadap seluruh isi wadah. Perhitungan Rata-ratakan hasil hitungan dari 2 contoh yang dianalisis. Hitung jumlah partikel dalam tiap wadah, Pc, dengan rumus:

C adalah hitungan partikel rata-rata yang diperoleh dari contoh yang dianalisis; V T adalah volume dalam ml seluruh contoh yang dianalisis; V P adalah volume dalam ml tiap bagian contoh dan N adalah jumlah wadah contoh yang digunakan pada analisis. Interpretasi Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah rata-rata partikel yang dikandung tidak lebih dari 10.000 tiap wadah yang setara atau lebih besar dari 10 µ m diameter sferik efektif dan tidak lebih dari 1000 tiap wadah sama atau lebih besar dari 25 µ m diameter sferik spesifik.

UJI KEBOCORAN (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral hal 191-192) Tujuan: memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga sterilitas dan volume serta kestabilan sediaan. Cara Pengerjaan: Pada pembuatan secara kecil-kecilan hal ini dapat dilakukan dengan mata tetapi dalam jumlah besar hal ini tidak mungkin bisa dikerjakan.

a. Wadah-wadah takaran tunggal yang masih panas, setelah selesai disterilkan dimasukkan kedalam larutan biru metilena 0,1%. Jika ada wadah-wadah yang bocor maka larutan biru metilena akan masuk kedalamnya karena perbedaan tekanan diluar dan di dalam wadah tersebut. Tentu saja cara ini tidak dapat dipakai untuk larutan-larutan yang sudah berwarna. b. Wadah-wadah takaran tunggal disterilkan terbalik yaitu dengan ujungnya dibawah. Ini juga digunakan pada pembuatan dalam skala kecil. Jika ada kebocoran maka larutan ini dari dalam wadah akan keluar, dan wadah menjadi kosong.

16


b.

Wadah-wadah yang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus diperiksa dengan memasukkan wadah-wadah tersebut dalam eksikator, yang kemudian divakumkan. Jika ada kebocoran larutan akan diserap keluar. Harus dijaga agar jangan sampai larutan yang telah keluar, diisap kembalijika vakum dihilangkan .

UJI KEJERNIHAN DAN WARNA (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral hal 201-202) Setiap larutan obat suntik harus jernih dan bebas dari kotoran sehingga diperlukan uji kejernihansecara visual.Prosedur : wadah-wadah kemasan akhir diperiksa satu persatu dengan menyinari wadah dari sampingdengan latar belakang sehelai papan yang separuhnya di cat bewarna hitam dan separuh lagi dicatberwarna putih. Latar belakang hitam dipakai untuk menyelidiki kotoran yang bewarna muda,sedangkan berlatar putih untuk kotoran-kotoran berwarna gelap.Penafsiran : memenuhi syarat jika tidak ditemukan kotoran dalam larutan a. KEJERNIHAN LARUTAN (FI IV <881> hal 998 ) Tujuan: Sediaan infus atau injeksi yang berupa larutan harus jernih dan bebas dari kotoran , maka perlu dlakukan uji kejernihan secara visual.

Cara Pengerjaan: Penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar diameter 15 mm hingga 25 mm, tidak berwarna, transparan, dan terbuat dari kaca netral. Masukkan ke dalam dua tabung reaksi masing-masing larutan zat uji dan Suspensi padanan yang sesuai secukupnya, yang dibuat segar dengan cara seperti tertera dibawah sehingga volume larutan dalam tabung reaksi terisi setinggi tepat 40 mm. Bandingkan kedua isi tabung setelah 5 menit pembuatan Suspensi padanan, dengan latar belakang hitam. Pengamatan dilakukan dibawah cahaya yang terdifusi, tegak lurus kearah bawah tabung. Difusi cahaya harus sedemikian sehingga Suspensi padanan I dapat langsung dibedakan dari air dan dari Suspensi padanan II . Baku opalesen Larutkan 1,0 g hidrazina sulfat P dalam air secukupnya hingga 100,0 ml, biarkan selama 4 jam hingga 6 jam. Pada 25,0 ml larutan ini ditambahkan larutan 2,5 g heksamina P dalam 25,0 ml air, campur dan biarkan selama 24 jam. Suspensi ini stabil selama 2 bulan jika disimpan dalam wadah kaca yang bebas dari cata permukaan. Suspensi tidak boleh menempel pada kaca dan harus dicampur dengan baik sebelum digunakan Untuk membuat Baku opalesen, encerkan 15,0 ml suspensi dengan air hingga 1000 ml. Suspensi harus digunakan dalam waktu 24 jam setelah digunakan. Suspensi padanan Buatlah Suspensi padanan I sampai dengan Suspensi padanan IV dengan cara seperti yang tertera pada Tabel. Masing-masing suspensi harus tercampur baik dan dikocok sebelum digunakan. Suspensi padanan I

II

III

IV

Baku opalesen (ml)

5,0

10,0

30,0

50,0

Air (ml)

95,0

90,0

70,0

50,0

Pernyataan kejernihan dan derajat opalesen Suatu cairan dinyatakan jernih jika kejernihannya sama dgn air atau pelarut yang digunakan bila diamati dibawah kondisi

16


seperti tersebut diatas atau jika opalesensinya tdk lbh nyata dari Suspensi padanan I . Persyaratan untuk derajat opalesensi dinyatakan dalam Suspensi padanan I , Suspensi padanan II , dan Suspensi padananIII. 7. UJI KESERAGAMAN SEDIAAN <991> FI IV hal. 999 Ada 2 metode, yaitu keseragaman bobot, dan keseragaman kandungan. Metode diterapkan tergantung pada jenis sediaan. Keseragaman Bobot SEDIAAN PADAT STERIL UNTUK PARENTERAL: Timbang seksama 10 vial, satu persatu, beri identitas tiap vial. Keluarkan isi dengan cara yang sesuai. Timbang seksama tiap vial kosong, dan hitung bobot netto dari tiap isi vial dengan cara mengurangkan bobot vial dari masing-masing bobot sediaan (bobot vial yang ada isinya). Dari hasil Penetapan Kadar, seperti tertera pada masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dalam tiap vial, dengan anggapan bahwa zat aktif terdistribusi secara homogen. Keseragamana Kandungan SEDIAAN PADA STERIL DALAM DOSIS TUNGGAL: Tetapkan kadar 10 vial satu per satu, seperti pada Penetapan Kadar dalam masing-masing monografi kecuali dinyatakan lain dalam Uji Keseragaman Kandungan. Jika jumlah zat aktif dalam satuan dosis tunggal kurang dari yang dibutuhkan dalam Penetapan Kadar, atur derajat pengenceran dari larutan dan atau volume alikuot sehingga kadar zat aktif dalam larutan akhir lebih kurang sama seperti yang tertera pada prosedur Penetapan Kadar; atau jika penetapan kadar dilakukan secara titrasi, gunakan titran yang memadaiseperti yang tertera pada Titrimetri <771>, pada Prosedur dalam Uji dan Penetapan Kadar dalam Ketentuan dan Persyaratan Umum. Jika dilakukan modifikasi seperti ini dalam prosedur penetapan kadar dalam masing-masing monografi, buat perubahan yang sesuai dalam rumus perhitungan dan faktor titrasi. Bila prosedur khusus disebutkan untuk uji keseragaman kandungan dalam masing-masing monografi, lakukan koreksi. Kriteria (A) Jika harga rata-rata dari harga batas (limit) yang tertera pada definisi potensi dalam tiap monografi adalah 100,0% atau kurang BAHAN PADAT STERIL DOSIS TUNGGAL DAN UNTUK PARENTERAL: kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan kaseragaman dosis dipenuhi, jika jumlah zat aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara Keseragaman Bobot atau dalam Keseragaman Kandungan terletak antara 85115% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif ≤6%. Jika 1 satuan terletak di luar rentang 85,0-115,0% dan tidak ada satuan terletak antara rentang 75,0-125,0%, atau jika simpangan baku relatif > 6,0% atau jika kedua kondisi tidak terpenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak > 1 satuan dari 30 terletak di luar rentang 85,0-115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang terletak di luar rentang 75,0-125,0%, dan simpangan baku relatif dari 30 satuan tidak > 7,8%. (B) Jika rata-rata dari harga batas potensi pada Ketentuan potensi masing-masing monografi > 100,0% 1 Jika harga rata-rata satuan sediaan yang diuji 100,0% atau kurang, persyaratan seperti yang tertera pada (A) 2 Jika rata-rata satuan ≥rata-rata batas, persyaratan seperti (A), hanya kata2 ”yang tertera di etiket” diganti jadi ”seperti tertera pada etiket dikalikan dengan rata-rata

16


3

harga batas yang tertera pada ketentuan potensi dalam monografi dibagi dengan 100” Jika rata-rata satuan terletak di antara 100% dan rata-rata harga batas yang tertera pada ketentuan potensi seperti pada (A), kecuali bahwa kata-kata ”yang tertera di etiket” diganti jadi ”seperti tertera pada etiket dikalikan dengan harga rata-rata satuan sediaan yang diuji (dinyatakan sbg % yang tertera pada etiket) dibagi dengan 100”

EVALUASI BIOLOGI 1. UJI EFEKTIVITAS PENGAWET ANTI MIKROBA <61> (FI IV, hal. 854-855) Tujuan: Menunjukan efektivitas pengawet antimikroba yang ditambahkan pada sediaan dosis ganda yang dibuat dengan dasar atau bahan pembawa air seperti produk-produk parenteral, telinga, hidung, dan mata yang dicantumkan pada etiket produk yang bersangkutan. Cara Pengerjaan: Jika wadah sediaan dapat ditembus secara aseptik menggunakan jarum suntik melalui sumbat karet, lakukan pengujian pada 5 wadah asli sediaan. Jika wadah sediaan tidak dapat ditembus secara aseptik, pindahkan 20 ml sampel ke dalam masing-masing 5 tabung bakteriologik tertutup, berukuran sesuai dan steril. Inokulasi masing-masing wadah atau tabung dengan salah satu mikroba baku, menggunakan perbandingan 0,10 ml inokula setara dengan 20 ml sediaan, dan campur. Mikroba uji dengan jumlah yang sesuai harus ditambahkan sedemikian rupa hingga jumlah mikroba di dalam sediaan uji segera setelah inokulasi adalah antara100.000 dan 1000.000 per ml. Tetapkan jumlah mikroba viabel di dalam tiap suspensi inokula, dan hitung angka awal mikroba tiap ml sediaan yang diuji dengan metode lempeng. Inkubasi wadah atau tabung yang telah diinokulasi pada suhu 20-25º. Amati wadah atau tabung pada hari ke-7, 14, 21, dan 28 setelah inokulasi. Cata tiap perubahan ynag terlihat dan tetapkan jumlah mikroba viabel pada selang waktu tersebut dengan metode lempeng. Dengan menggunakan bilangan teoritis mikroba pada awal pengujian, hitung perubahan kadar dalam persen tiap mikroba selama pengujian. Penafsiran hasil Suatu pengawet dinyatakan efektif dalam contoh yang diuji jika: a. Jumlah bakteri viabel pada hari ke-14 berkurang hingga tidak > 0,1 % dari jumlah awal. b. Jumlah kapang atau khamir viabel selama 14 hari adalah tetap atau kurang dari jumlah awal. c. Jumlah tiap mikroba uji selama hari tersisa dari 28 hari pengujian adalah tetap atau < bilangan yang disebut pada a dan b. 2. UJI KANDUNGAN ZAT ANTIMIKROBA (FI IV <441> HAL 939-942) Tujuan: untuk menunjukkan bahwa zat yang tertera memang ada tetapi tidak lebih dari 20% darijumlah yang tertera pada etiket.Cara Pengerjaan:

Benzil Alkohol Larutan Baku internal Larutkan lebih kurang 380 mg fenol P dalam 10 ml metanol P dalam labu tentukur 200-ml, tambahkan air sampai tanda. Larutan baku Timbang saksama lebih kurang 180 mg benzil alkohol P, larutkan dalam 20,0 ml metanol P dalam labu tentukur 100-ml. Tambahkan Larutan baku internal sampai tanda.

16


Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 5 µ l) Larutan baku dan larutan uji, gunakan parameter operasional kromatograf gas seperti yang tertera pada Tabel. Ukur luas puncak benzil alkohol dan fenol Larutan baku, tandai masingmasing dengan P 1 dan P2, dan luas puncak p 1 dan p2 dari Larutan uji. Hitng jumlah dalam mg C7H8O, per ml zat uji yang digunakan dengan rumus

C adalah kadar benzil alkohol dalam mg per ml Larutan baku, V adalah volume zat uji dalam ml tiap 100 ml Larutan uji. Klorobutanol Larutan baku internal Larutkan lebih kurang 140 mg benzaldehida P dalam 10 ml metanol P dalam labu tentukur 100-ml, goyang sampai larut, dan encerkan dengan air sampai tanda. Larutan baku Timbang saksama lebih kurang 125 mg klorobutanol P, masukkan ke dalam labu tentukur 25-ml. Tambahkan 2 ml metanol P, goyang sampai larut. Encerkan dengan air sampai tanda. Pipet 5 ml larutan ini dan 5,0 ml Larutan baku internal, masukkan ke dalam labu tentukur 25ml, campur hingga kadar klorobutanol lebih kurang 2,5 mg per ml. Larutan uji Ukur saksama sejumlah volume zat uji, jika perlu encerkan dengan metanol P hingga hingga mengandung klorobutanol tidak lebih dari 5,0 mg per ml. Campur 3,0 ml larutan ini dengan 3,0 ml Larutan baku internal. Sistem kromatografi Lakukan seperti yang tertera pada Kromatografi <931> [Catatan Lihat Tabel Parameter Operasional Kromatografi Gas]. Pertahankan suhu injektor dan detektor masing-masing pada suhu 180 o dan 220 o. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam respons puncak seperti yang tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak benzaldehida dan klorobutanol tidak kurang dari 2,0 dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0 %.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 1 µ l) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, ukur respons puncak utama. Waktu retensi relatif benzaldehida dan klorobutanol masing-masing lebih kurang 0,8 dan 1,0. Hitung jumlah dalam mg C4H7Cl3O, per ml zat uji yang digunakan dengan rumus :

C adalah kadar klorobutanol dihitung terhadap zat anhidrat dalam mg per ml Larutan baku ; L adalah jumlah klorobutanol yang tertera pada etiket dalam mg per ml zat uji; D adalah kadar klorobutanol dalam mg per ml Larutan uji dihitung terhadap volume zat uji yang telah diencerkan; Ru dan Rs berturut-turut adalah perbandingan puncak klorobutanol dan benzaldehida dalam Larutan uji dan Larutan baku. Fenol Larutan baku internal Pipet 1 ml benzil alkohol P, masukkan ke dalam labu tentukur 500ml,tambahkan metanol P sampai tanda. Larutan baku Timbang saksama lebih kurang 75 mg fenol P , larutkan dalam 7,5 ml metanol P dalam labu tentukur 100-ml. Tambahkan 20,0 ml Larutan baku internal dan tambahkan air

16


sampai tanda.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 3 µ l) Larutan baku dan Larutan uji gunakan parameter operasional kromatograf gas seperti yang tertera pada tabel. Ukur luas puncak fenol dan benzil alkohol dari Larutan baku, tandai masing-masing dengan P 1 dan P2, dan puncak P 1 dan P2 dari Larutan uji. Hitung jumlah dalam mg C6H6O, dalam per ml zat uji yang digunakan dengan rumus

C adalah kadar fenol dalam mg per ml Larutan baku; V adalah volume zat uji dalam ml per 100 ml Larutan uji. Metilparaben dan Propilparaben Larutan baku internal Timbang lebih kurang 200 mg benzofenon P, masukkan ke dalam labu tentukur 250-ml, tambahkan eter P sampai tanda. Larutan baku Timbang saksama masing-masing 100 mg metilparaben P dan 10 mg propilparaben P, masukkan ke dalam labu tentukur 200-ml, tambahkan Larutan baku internal sampai tanda. Pipet 10 ml larutan ini, masukkan ke dalam labu Erlenmeyer 25 ml dan lanjutkan seperti yang tertera pada Larutan uji, mulai dari ”Tambahkan 3 ml piridina P......” Larutan uji Pipet 10 ml zat uji dan 10 ml Larutan baku internal, masukkan ke dalam corong pisah kecil. Kocok kuat-kuat, biarkan lapisan memisah, dan pindahkan lapisan eter ke dalam labu kecil melalui corong yang berisi natrium sulfat anhidrat P . Ekstraksi lapisan air 2 kali, tiap kali dengan 10 ml eter P, saring ekstrak melalui natrium sulfat anhidrat P . Uapkan kumpulan ekstrak dengan aliran udara kering hingga volume lebih kurang 10 ml, dan masukkan residu ke dalam labu Erlenmeyer 25 ml. Tambahkan 3 ml piridina P, uapkan eter hingga sempurna dan didihkan di atas lempeng panas hingga volume lebih kurang 1 ml. 3. UJI STERILITAS <71> (FI IV hal.855-863)Tujuan: menetapkan apakah bahan Farmakope yang harus steril memenuhi persyaratan berkenaandengan uji sterilitas yang tertera pada masingmasing monografi Cara Pengerjaan: Uji Fertilitas Tetapkan sterilitas tiap lot media dengan menginkubasi sejumlah wadah yang mewakili, pada suhu dan selama waktu yang tertera pada uji. Lakukan uji fertilitas tiap lot media ari tiap otoklaf dengan menginokulasi duplo wadah tiap media secara terpisah denagn 10 hingga 100 mikroba viabel dari tiap galur yang tertera dalam tabel berikut, dan inkubasi pada kondisi yang sesuai. Media

Mikroba Uji Suhu (o)

Tioglikolat Cair

Tioglikolat alternatif Soybean-Casein Digest

(1) Bacilis subtilis (ATCC 6633)* (2)Candida albicans (ATCC 10232) (3) Bacteroides vulgatus (ATCC 5482)** (1) Bacteroides vulgatus (ATCC 5482)** (1) Bacilis subtilis (ATCC 6633)* (2)Candida albicans (ATCC 10232)

16

Inkubasi kondisi

30-35

Aerobik

30-35 20-25

Anaerobik Aerobik


Media uji memenuhi syarat jika terjadi pertumbuhan yang nyata dalam semua wadah media yang diinokulasi dalam kurun waktu 7 hari. Penetapan dapat dilakukan simultan dengan media uji untuk pengujian uji sterilitas. Uji sterilitas dinyatakan tidak absah jika media uji menunjukkan respon pertumbuhan yang tidak memadai. Bakteriostatik dan Fungistatik Sebelum melakukan uji sterilitas cara inokulasi langsung terhadap suatu bahan, tetapkan tingkat aktivitas bakteriostatik dan fungistatik denagn prosedur berikut. Buat pengenceran bakteri dan jamur tidak kurang dari galur mikroba seperti yang tertera pada Uji Fertilitas. Inokulasi media uji sterilitas dengan 10-100 mikroba viabel, gunakan volume seperti dalam Tabel Jumlah untuk Bahan Cair pada Pemilihan spesimen uji dan masa inkubasi. Tambahkan sejumla teetentu bahan ke dalam setengah dari jumlah wadah yang mengandung inokulum dan media. Inkubasi wadah pada suhu dan kondisi seperti yang tertera dalam tabel selama tidak kurang dari 7 hari.

Jika pertumbuhan media uji dalam campuran media bahan secara visual sebanding dengan pertumbuhan dalam tabung kontrol, gunakan jumlah bahan dan media seperti yang tertera pada Tabel jumlah untuk bahan cair dalam Pemilihan spesimen uji dan masa inkubasi. Jika bahan yang diuji dengan cara seperti di atas adsalah bakteriostatik dan/atau fungistatik, gunakan sejumlah zat penetral steril yang sesuai, jika tersedia. Kesesuaian zat penetral ditetapkan seperti yang tertera pada uji di bawah ini. Jika zat penetral tidak tersedia, tetapkan jumlah dan media yang sesuai digunakan seperti yang tertera di bawah. Ulangi pengujian di atas, gunakan sejumlah tertentu bahan dan volume media yang lebih besar untuk menetapkan perbandingan media dan bahan yang tidak merugikan pertumbuhan mikroba uji. Jika sejumlah tertentu bahan dalam 250 ml media masih mempunyai daya bakteriostatik atau fungistatik, kurangi jumlah bahan hingga diperoleh jumlah maksimum yang tidak menghambat pertumbuhna mikroba uji dalam 250 ml media. Untuk cairan dan suspensi yang jumlahnya < 1ml, perbesar jumlah media hingga cukup untuk mengencerkan dan mencegah hambatan pertumbuhan. Untuk bahan padat yang tidak segera larut atau dapat

16


terdispersi, jikia jumlahnya < 50 mg, perbesar jumlah media hingga cukup untuk mengencerkan untuk mencegah hambatan pertumbuhan. Dalam tiap kasus, gunakan perbandingan jumlah bahan dan media yang telah diketahui untuk uji sterilitas. Jika digunakan penyaringan membran, buat perbandingan yang sama menggunakan sejumlah tertentu bahan uji dan cairan pengencer dan pembilas yang sesuai, bilas membran 3 kali, tiap kali dengan 100 ml cairan pengecer dan pembilas. Inokulasikan sejumlah tertentu mikroba viabel pada cairan pengencer dan pembilas terakhir yang digunakan untuk menyaring bahan uji dan pada cairan pengencer dan pembilas saja. Pertumbuhan mikroba uji dari membran yang digunakan untuk menyaring bahan diikuti cairan pengencer dan pembilas yang telah diinokulasi secar visual sebanding dengan pertumbuhan dari membran yang hanya digunakan untuk menyaring cairan pengencer dan pembilas yang telah diinokulasi. Uji Sterilitas Prosedur pengujian terdiri dari (1) inokulasi langsung ke dalam media uji dan (2) teknik penyaringan membran. Uji sterilitas untuk bahan Farmakope, jika mungkin mengunakan penyaringan membran, merupakan metode pilihan. Prosedur ini terutama berguna untuk cairan dan serbuk yang dapat larut yang bersifar bakteriostatik atau fungistatik, untuk memisahkan mikroba kontaminan dari penghambat pertumbuhan. Prosedur harus divalidasi untuk penggunaak tersebut. Dengan alasan yang sama cara ini berguna untuk bahan seperti minyak, salep atau krim yang dapat melarut ke dalam larutan pengencer bukan bakteriostatik atau bukan fungistatik. Penggunaannya juga sesuai untuk uji sterilitas cairan atau serbuk dapat larut bukan baateriostatik atau bukan fungistatik. Teknik penyaringan membran dapat juga digunakan untuk uji sterilitas permukaan atau lumen kritis alat-alat kesehatan. Penafsiran Hasil Uji Sterilitas TAHAP PERTAMA Pada interval waktu tertentu dan pada akhir periode inkubasi, amati isi semua wadah akan adanya pertumbuhan mikroba seperti kekeruhan dan/atau pertumbuhan pada permukaan. Jika tidak terjadi pertumbuhan, maka bahan uji memenuhi syarat. Jika ditemukan pertumbuhan mikroba tetapi peninjauan dalam pemantauan fasilitas pengujian sterilitas, bahan yang digunakan, prosedur pengujian dan kontrol negatif menunjukan tidak memadai atau teknik aseptik yang salah digunakan dalam pengujian, tahap pertama dinyatakan tidak absah dan dapat diulang. Jika pertumbuhan mikroba teramati tetapi tidak terbukti uji tahap pertama tidak absah, lakukan tahap ke dua. TAHAP KEDUA Jumlah spesimen uji yang diseleksi minimum dua kali jumlah Tahap pertama. Volume minimum tiap spesimen yang diuji dan media dan periode inkubasi sama sepeti yang tertera pada Tahap pertama. Jika tidak ditemukan pertumbuhan mikroba, bahan yang diuji memenuhi syarat. Jika ditemukan pertumbuhan, hasil yang diperoleh membuktikan bahwa bahan uji tidak memenuhi syarat. Jika dapat dibuktikan bahwauji pada Tahap kedua tidak absah karena kesalahan atau teknik aseptik yang tidak memadai, maka Tahap kedua dapat diulang. (Catatan: Jika pengujian sterilitas digunakan sebagai bagian penilaian terhadap produksi lot atau bets atau serentak sebagai satu kriteria pengawasan mutu untuk melepaskan lot atau bets, seperti yang tertera pada Sterilitas dan Jaminan SterilitasBahan Kompendia <1371>.)

16


4. UJI PIROGEN <231> (FI IV, hal. 908) Tujuan: untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat yang dapat diterima oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi

Cara Pengerjaan: Lakukan pengujian dalam ruang terpisah yang khusus untuk uji pirogen dan dengan kondisi lingkungan ynag sama dengan ruang pemeliharaan, bebas dari keributan yang menyebabkan kegelisahan. Kelinci tidak diberi makan selama waktu pengujian. Apabila pengujian menggunakan termistor, masukkan kelinci ke dalam kotak penyekap sedemikian rupa sehingga kelinci tertahan dengan letak leher yang longgar sehingga dapat duduk dengan bebas. Tidak lebih dari 30 menit sebelum penyuntikan larutan uji, tentukan ”suhu awal” masing-masing kelinci yang merupakan dasar untuk menentukan kenaikan suhu. Beda suhu tiap kelinci tidak boleh lebih dari 1 o dan suhu awal setiap kelinci tidak boleh > 39,8o. Kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi, suntikan 10 ml per kg bobot badan, melalui vena tepi telinga 3 ekor kelinci dan penyuntikan delakukan dalam waktu 10 menit. Larutan uji berupa sediaan yang bila perlu dikonstitusi seperti yang tertera pada etiket maupun bahan uji yang diperlakukan seperti yang tertera pada masing-masing monografi dan disuntikan dengan dosis seperti yang tertera. Untuk uji pirogen alat atau perangkat injeksi, gunakan sebagai larutan hasil cucian atau bilasan dari permukaan alat yang berhubungan langsung dengan sediaan parenteral, tempat penyuntikan atau jaringan tubuh pasien. Semua larutan harus bebas dari kantaminasi. Hangatkan larutan pada suhu 37±2º sebelum penyuntikan. Rekam suhu berturut-turut antara jam ke-1 dan ke-3 setelah penyuntikan dengan selang waktu 30 menit. Penafsiran hasil Setiap penurunan suhu dianggap nol. Sediaan memenuhi syarat apabila tak seekor kelinci pun menunjukan kenaikan suhu 0,5º atau lebih lanjutkan pengujian dengan mengunakan 5 ekor kelinci. Jika tidak lebih dari 3 ekor dari 8 ekor kelinci masing-masing menunjukan kenaikan suhu 0,5º atau lebih dan jumlah kenaikan suhu maksimum 8 ekor kelinci dan tidak > 3,3º sediaan dinyatakan memenuhi syarat bebas pirogen. 5. Penetapan Potensi Antibiotika (untuk zat aktif antibiotik) (FI IV <131>, hlm. 891-899) Tujuan: untuk mengetahui aktivitas (potensi) antibiotik Metode : lempeng silinder atau atau "lempeng" dan "tabung" atau turbidimetri. Prinsip: Metode lempeng silinder berdasarkan difusi antibiotik dari silinder yang dipasang tegak lurus pada lapisan agar padat dalam cawan Petri atau lempeng, sehingga mikroba yang ditambahkan dihambat pertumbuhannya pada daerah berupa lingkaran atau "zona" di sekeliling silinder yang berisi larutan antibiotik. Metode turbidimetri berdasarkan atas hambatan pertumbuhan biakan mikroba dalam larutan serba sama antibiotik, dalam media cair yang dapat menumbuhkan mikroba dengan cepat bila tidak terdapat antibiotik. 6. Uji Endotoksin Bakteri (FI IV <201>, hlm. 905-907) Tujuan : untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri yang mungkin ada didalam atau pada bahan uji. Prinsip : pengujian dilakukan menggunakan "Limulus Amebocyte Lysate" (LAL), deteksi dilakukan dengan metode turbidimetri atau kolorimetri, penetapan titik akhir reaksi dilakukan dengan membandingkan langsung enceran dari zat uji dengan enceran endotoksin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan dalam unit Endotoksin (UE).

16

20. DESKRIPSI INJEKSI

Recommend Documents