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XIV Curso de Residentes de Medicina Interna Primera edición, marzo 2013 ISBN: 978-958-98966-6-2 C o m it é A c a d é m ic o

© De los artículos: cada uno de los autores Las opiniones, conceptos, tablas, gráficas, ilustraciones y fotografías que hacen parte de cada uno de los artículos, son responsabilidad exclusiva de los respectivos autores. © De la edición: Asociación Nacional de Internos y Residentes Regional Antioquia - ANIR E d it o r :

Alejandro Román-González

D

ia g r a m a c ió n e i m p r e s i ó n

Editorial Artes y Letras S.A.S.

Asociación Nacional de Internos y Residentes -ANIRRegional Antioquia M edellin - Colombia Teléfono: (574) 571 01 70 anir@ u n e.n et.co C o n e l av a l de:

Asociación Colombiana de Medicina Interna Carrera 16 A No. 77 -1 1 Oficina 204 Bogotá Colombia Teléfonos: 571 236 8994 Fax: 571 218 7860 e-mail: acm i@ acm i.org.co

Alejandro Román-González Santiago Patiño Giraldo Santiago Naranjo Sierra Elisa Bernal Sierra Juan Guillermo Gamboa Arroyave Carlos Atencia Flórez

no conozco una cosa, la investigaré. Louis Pasteur [1822-1895]

Presentación

Inmenso honor me brindan los residentes del Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Antioquia al ofrecerme prologar el libro memoria de su Curso ya institucional. Cada dos años, juiciosa y acertadamente, los futuros colegas internistas de­ dican, con esfuerzo y generosidad académica, una revisión deta­ llada de los últimos avances en el tema y lo plasman asertivamente en las páginas que usted irá recorriendo. Espero que la lectura les ofrezca lo mejor para su buen apetito y paladar académico. Cursos como el actual se realizan desde hace casi tres décadas. Creo que participé del primero cuando en 1988 cursaba el segun­ do año de residencia. El sembrador de esta idea que pervive con fertilidad, fue el profesor Eduardo Leidermann, Infectólogo, ahora retirado en los Estados Unidos y dedicado a compartir la felicidad con sus seres queridos. El maestro Leiderman, por ese entonces, se destacaba como nuestro más febril compañero de aprendizaje a pesar de ser catalogado por nosotros, como el más inquisitivo y exigente de los profesores. Compartía no solamente cuestiones de humanismo si no también las ideas, los sueños, el día a día acadé­ mico y el artículo o la inquietud nacida en una ronda o al lado del enfermo con nosotros: sus residentes. Al primer curso, realizado en el teatro Pablo Tobón Uribe de Me­ dellin e imaginado por el maestro, no fue nadie, ni estudiantes

de medicina ni amigos médicos. La parroquia no estaba preparada para congresillos, estos no existían, ni tampoco para cursos de ac­ tualización. Además, el tema del curso era supremamente escueto y poco atractivo: "Tópicos en enfermedades infecciosas" y de ahí el resultado de tan catastrófico esfuerzo. Sin embargo, allí no que­ daría el ensayo y poco a poco con esa primer debacle crecieron las ideas y los requisitos para fundar nuevos cursos, cada vez mejores y preparados, y llegar al actual, seguramente bien sazonado y completo. Quiero aprovechar estas líneas para resaltar lo que muy proba­ blemente no se ha escrito y a viva voz se reconoce: los residentes de esta escuela siempre han sido generosos en la preparación aca­ démica y también en las facetas humanistas que respetan el cauce Osleriano, y, eso es lo que más admiro de ellos: en el rigor de esta cincuentenaria escuela académica del departamento de Medicina Interna de la Universidad de Antioquia, no sólo se forjan como ele­ mentos técnicos idóneos, si no que se entregan pulidos en el arte médico que integra una práctica humanizada. A los residentes de este Departamento los conozco y los reconoz­ co, he sido parte del cauce y ahora soy vigilante de su formación. Este curso es muestra de su labor, cuidadosa, responsable y genuina. Si algún día, por razones lógicas de estar en una corporalidad, necesitara de un médico internista sabría, sin duda, que tendría mi mejor cuidador en cualquiera de ellos. Luis Felipe Gómez Isaza Jefe Departamento de Medicina Interna Universidad de Antioquia Medellin

Keílys Pérez Martínez /

Residente de Medicina Interna * Universidad de Antioquia

Enfoque del paciente con anemia

En el mundo, la anemia es uno de los mayores problemas de salud, en especial, en países en vía de desarrollo, afecta alrededor del 30% de la población mundial; afecta la salud, la calidad de vida y la capacidad de trabajo de millones de personas convirtiéndose así en el desorden hematológico más común. Tradicionalmente ha sido vista como un espectador inocente, un marcador de enfermedad más que una causa de ésta, pero la evi­ dencia emergente sugiere que los bajos niveles de hemoglobina pueden afectar la calidad de vida, la salud cardiovascular e influir en la mortalidad de nuestros pacientes. La anemia debe ser considerada más con un síndrome y no una enfermedad en sí misma, casi siempre es un reflejo de una anor­ malidad adquirida o genética; las diversas condiciones médicas que conducen a ella abarcan casi todo el espectro de la enferme­ dad humana. La anemia se define funcionalmente como una masa insuficien­ te de glóbulos rojos para entregar adecuadamente oxígeno a los tejidos periféricos, pero en términos prácticos podemos definirla como una reducción en los niveles de hemoglobina (o de hematocrito) lo que conduce a un desequilibrio entre el suministro y el consumo de oxígeno en los tejidos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1958 definió las metas de hemoglobina (Hb) para

hombres y mujeres en 13g/dl y 12g/dl respectivamente, aunque es difícil definir un valor genérico para clasificar a los pacientes por­ que hay múltiples factores que influyen en la masa eritrocitaria de cada persona como los genéticos, la edad, la raza, el género y el país en el cual se desarrolle cada individuo; por ejemplo los niveles "normales" de hemoglobina en mujeres y hombres afroamericanos es 1—2g/dl más bajos que en hombres caucásicos.

¿Cuáles son los síntomas y signos del paciente con anemia? En presencia de anemia el cuerpo desarrolla varios mecanismos compensatorios a fin de garantizar el funcionamiento de los órga­ nos vitales como el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. Los ajustes a la anemia se consiguen principalmente a través del sistema cardiovascular y de cambios en la curva de disociación de oxígeno en la hemoglobina, el ritmo cardíaco aumenta y esto con­ duce a un incremento del gasto cardíaco que mejora el flujo san­ guíneo a los órganos. Adicionalmente ocurre vasoconstricción de los vasos periféricos con redistribución del flujo sanguíneo hacia los órganos vitales, la frecuencia respiratoria aumenta con el fin de mejorar la oxigenación de la sangre; los glóbulos rojos de pacientes anémicos contienen más 2,3-difosfoglicerato el cual disminuye la afinidad de la Hb por el oxígeno y facilita el suministro de oxígeno a los tejidos, finalmente los niveles de eritropoyetina aumentan y determinan una mayor producción de glóbulos rojos. Estos mecanismos compensatorios garantizan un flujo suficiente de sangre a los órganos vitales y también son responsables de al­ gunos de los síntomas que experimentan los pacientes con anemia. Las manifestaciones clínicas dependen de la magnitud de la re­ ducción de la Hb, el tiempo de evolución, la capacidad del sistema cardiorrespiratorio para compensarla, las enfermedades de base del paciente (por ejemplo enfermedad coronaria o falla cardíaca) y características asociadas a la enfermedad subyacente que resultó en el desarrollo de la anemia. De forma característica los pacientes suelen consultar por disminución de la tolerancia al ejercicio, dis­ nea, palpitaciones, palidez. Cuando la anemia es suficientemen­ te grave, la disnea y la taquicardia pueden observarse incluso en reposo; cuando se desarrolla rápidamente, se observan disnea, taquicardia, mareos, lipotimia (especialmente al adoptar la bipedestación) y fatiga extrema. Si la anemia es crónica puede presen­ tarse con disnea moderada o palpitaciones y en algunos pacientes falla cardíaca congestiva.

Otros síntomas que pueden referir estos pacientes son cefalea, vértigo, tinnitus, falta de concentración, somnolencia y debilidad muscular en anemia severa. Las parestesias son comunes en ane­ mia perniciosa y pueden estar asociada a síntomas de neuropatía periférica y gastrointestinales como diarrea crónica. Al examen físico encontrar un soplo card íaco sistólico, de bajo grado que es escuchado m ejor en foco pulmonar puede ser co­ mún. La palidez en la anemia es m ejor evaluada en las membranas mucosas de la boca, la conjuntiva, los labios y los lechos unguea­ les, cuando está asociada a ictericia leve en escleras se debe pen­ sar en anemia hemolítica y si encontramos palidez marcada más petequias o equimosis se sugiere algún grado de compromiso de médula ósea que puede ser secundario a leucemia aguda, aplasia o síndrome mielodisplásico; la palidez en palmas se observa con niveles de Hb <7g/dl. En los síndromes anémicos también podemos encontrar pérdida del brillo y adelgazamiento del cabello sobre todo en pacientes con anemia perniciosa en los cuales puede preceder el desarrollo de la anemia; las uñas pueden perder su brillo y ser frágiles y verse coiloniquia. La glositis se presenta en anemia perniciosa y deficiencia de hierro y, cuando hay deficiencia nutricional asociada a la ane­ mia, podemos ver queilitis angular al igual que lesiones eritematosas en piel.

¿Cómo iniciamos el estudio del paciente con anemia? La evaluación del paciente inicia con una detallada historia clíni­ ca y buen examen físico. Debemos conocer la duración y la forma de inicio de los síntomas (agudo o insidioso), la historia familiar de anemias hemolíticas hereditarias (incluyendo hemoglobinopatías) e historia de trastornos que pueden ser claves como sangrado, icte­ ricia, cálculos biliares o esplenectomía. La ocupación de la persona, pasatiempo y costumbres se deben indagar ya que algunos fármacos, disolventes y otros productos químicos pueden producir anemia hemolítica o aplásica; conocer si hay cambios en el hábito intestinal, sangrado e historia de los ciclos menstruales en las pacientes femeninas. Se debe indagar acerca de historia de consumo de medicamentos, de alcohol, contacto con tóxicos o historia familiar de anemia; síntomas sistémicos como pérdida de peso, diaforesis nocturna, sangrado o fiebre así como la alimentación para tratar de identificar déficit nutricional.

Enfoque del paciente con anemia

El laboratorio es una gran herramienta en la evaluación de un pa­ ciente con anemia una vez el hemograma se convierte en el punto de partida sobre el cual iniciaremos el estudio. Es fundamental te­ ner un hemoleucograma completo con índices eritrocitarios VCM (volumen corpuscular medio), HCM (hemoglobina corpuscular media) y CHCM (concentración media de hemoglobina corpuscu­ lar), conteo de reticulocitos y extendido de sangre periférica.

¿La anemia es la única alteración hematológíca? La primera pregunta que debemos respondernos es si la reduc­ ción de los niveles de hemoglobina es una alteración aislada o está acompañada de alteración de los leucocitos o las plaquetas; si la respuesta a esta pregunta es sí, debemos considerar la posibilidad de falla medular secundaria a aplasia, leucemia u otra malignidad que comprometa la médula ósea, además debemos considerar la opción de pancitopenia secundaria a destrucción periférica o se­ cuestro por hiperesplenismo (figura 1).

¿Hay aumento en los reticulocitos? La segunda pregunta a responder es si hay una adecuada res­ puesta medular a la anemia y es allí donde los reticulocitos son pro­ tagonistas de la escena. El número de eritrocitos en la circulación en un momento dado es el resultado de un equilibrio dinámico entre la entrega de los glóbulos rojos a la circulación por un lado y su destrucción. Cada día, aproximadamente el 1% de los glóbulos rojos (RBC) se sustituye por eritrocitos jóvenes liberados de la mé­ dula. Los mecanismos homeostáticos del cuerpo logran la recupe­ ración de la anemia mediante la aceleración de la eritropoyesis, y esta respuesta de la médula ósea normal se produce a través de la liberación de eritropoyetina. El recuento de reticulocitos proporciona una clave para determi­ nar si la causa de la anemia se debe a la alteración de la produc­ ción de glóbulos rojos debido a una disminución en la producción o aumento en la destrucción periférica (hemorragia, hemolisis) y clasifica las anemias en regenerativas y arregenerativas depen­ diendo de si el recuento está aumentado o no, respectivamente. El recuento normal de reticulocitos por microscopía de luz es de 0,5 a 1,5% de los glóbulos rojos totales y éstos deben ser corregidos para cada paciente con las fórmulas de la tabla 1.

Hb, hemoglobina; HTO, hematocríto. Tomado de: Koury M, Rhodes M. How to approach chronic anemia. Hematology 2012.

Figura 1. Algoritmo para evaluación de la anemia y/o leucocitosis o trombocitosis.

Métodos de corrección del recuento de reticulocitos para el grado de anemia. Conteo de reticulocitos corregidos: % de reticulocitos x (HTO del paciente/45) índice de producción de reticulocitos (IPR): conteo corregido de reticulocitos x tiempo de maduración en sangre periférica en días *. (Valores normales del conteo corregido e IPR 0,5-1,5% } Conteo absoluto de reticulocitos: % de reticulocitos x conteo de glóbulos rojos. (Valores normales de 25-75.000) * Tiempo de maduración de reticulocitos: 1 día para HTO >40%; 1,5 días para HTO 30-40%; 2,0 días para HTO 20-30%; 2,5 días para HTO <20%. HTO: hematocrito. Tomado de: Hillm an RS, Finch CA. Red cell manual, 5th ed. Philadelphia: FA Davis, 1985.

/

Debemos interrogar si hay antecedente de hemorragia, trauma, flebotomías o hemorragia alveolar; generalmente las pérdidas cró­ nicas de sangre vistas en neoplasias del tracto digestivo, pérdidas por hemorragia uterina normal por ejemplo hacen parte de las pérdidas crónicas y se comportan más como una anemia arregenerativa con características de ferropenia.

la anemia hemolítica microangiopática (PTT, SHU, preeclampsia/ HELLP, hipertensión maligna, coagulación intravascular disemina­ da CID) y es anormal encontrarlos en más de 1%.

¿Estamos ante la presencia de hemolisis? Si el conteo de reticulocitos es alto el siguiente paso es determi­ nar si hay hemolisis la cual se caracteriza por la presencia de algún grado de hiperbilirrubinemia indirecta resultado del incremento del catabolismo de la hemoglobina, aumento de la deshidrogenasa láctica (DHL) como marcador de injuria celular o incremento de la excreción de Hb expresada por niveles bajos de haptoglobina, hemoglobinuria e incremento de los niveles urinarios de hemosiderina. Hay dos sitios en los cuales los glóbulos rojos pueden ser destrui­ dos, al interior de los vasos (hemolisis intravascular) y por el siste­ ma retículo endotelial donde los macrófagos son protagonistas y se produce en el hígado o el bazo (hemolisis extravascular). La hemolisis puede llevar a déficit nutricionales como deficiencia de hierro y folatos lo que puede llevar a un conteo bajo de reticulo­ citos y confundir el enfoque del paciente. Si hay hemolisis hay que determinar cuál es la causa y es útil clasificarla en hemolisis mecánica (válvulas cardíacas protésicas, infección sistémica, púrpura trombocitopénica trombótica PTT/ síndrome hemolítico urémico SHU, vasculitis, toxinas por picadu­ ras de serpiente o arañas por ejemplo y agentes infecciosos como Plasmodiun, E. coli y Clostridium), mediada por mecanismos inmu­ nes (anemia hemolítica autoinmune que puede ser secundaria a drogas, infección, neoplasias, enfermedades autoinmunes) o se­ cundaria a defectos intrínsecos de los glóbulos rojos (anemia de cé­ lulas falciformes, talasemia, déficit enzimáticos como el de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa), figura 2. El extendido de sangre periférica también puede ayudar a identi­ ficar cuál es la causa de la anemia: en la hemolisis no mediada por mecanismos inmunes el extendido puede revelar esquistocitos o microesferocitos y en la hemolisis autoinmune podemos ver esferocitos, células rojas fragmentadas, acantocitos, dacriocitos o aglu­ tinación de glóbulos rojos. Los esquistocitos son los marcadores de

CID, coagulación intravascular diseminada. PTT/SHU púrpura trombótica trombocitopénica/síndrome hemolítico urémico. HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna. Tefferi, A. Anemia in Adults: A Contemporary Approach to Diagnosis. Mayo Clin Proc. 2003:78.

Figura 2. Evaluación de la hemolisis.

Finalmente, el diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune se realiza con los hallazgos típicos de hemolisis y la prueba de Coombs directo positivo. La hemolisis puede ser mediada por anti­ cuerpos fríos o anticuerpos calientes dependiente de la reactividad de los anticuerpos a la temperatura corporal. La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es causada por IgG, la reacción se produ­ ce a temperatura corporal 37C, la hemolisis ocurre en el bazo y el Coombs fraccionado es positivo para IgG con o sin C3d. Dentro de las causas de este tipo de hemolisis se cuentan las infecciones vira­ les (usualmente en niños), enfermedades autoinmunes como LES, desórdenes linfoproliferativos y drogas. La anemia hemolítica por anticuerpos fríos es causada por IgM y ésta se une a los glóbulos rojos a temperaturas inferiores a la corpo­ ral (aproximadamente 30C) causando aglutinación de los eritroci­ tos, la hemolisis ocurre en el hígado y puede ser primaria o secun­ daria a infección (Mycoplasma pneumoniae) o neoplasias (linfoma, leucemia linfocítica crónica); el Coombs fraccionado es positivo para C3d. Los pacientes generalmente presentan una hemolisis de bajo grado y muchas veces solo se manifiesta por acrocianosis. Una vez descartamos sangrado y hemolisis el siguiente paso es clasificar las anemias de acuerdo con el volumen corpuscular el cual nos permite hacer una mejor aproximación diagnóstica ya que son muchas las anemias que cursan con recuentos bajos de reticu­ locitos; así pasamos a la siguiente pregunta.

¿Estamos ante la presencia de una anemia mícrocítíca, normocítíca o macrocítíca? Anemia macrocítica es aquella con un volumen corpuscular me­ dio mayor a lOOfl y puede ser secundaria a un metabolismo anor­ mal de ácidos nucleicos como ocurre en la deficiencia de folatos, cianocobalamina y drogas que interfieren como la hidroxiúrea y antirretrovirales, por una maduración anormal de los eritrocitos como en los síndromes mielodisplásicos, leucemia aguda; otras causas comunes son el abuso de alcohol, enfermedad hepática e hipotiroidismo. Figura 3. Se debe indagar las costumbres del paciente y la alimentación para tratar de identificar déficit nutricional, es importante conocer si hay antecedentes de cirugía gastrointestinal, síndrome de malabsorción o síntomas neurológicos.

modificado de: Koury M, Rhodes M. How to approach chronic anemia. Hematology 2012.

Figura 3. Algoritmo diagnóstico anemia macrocítica.

La macrocitosis con un ancho de distribución (ADE) normal re­ quiere excluir abuso de alcohol; en el extendido podemos observar macrocitos redondos, células en diana y/o estomatocitos. Los ma­ cro ovalocitos son secundarios a alteración en la producción de los eritrocitos y los neutrófilos hipersegmentados están presentes en el déficit de ácido fólico y vitamina B12. La evaluación de la m é­ dula ósea es importante en los pacientes con macrocitosis ya que permite distinguir hallazgos de hematopoyesis megaloblástica por déficit de ácido fólico y B12 de las no megaloblásticas como alcohol y enfermedad hepática e identificar cambios mielodisplásicos. Primero se debe descartar el uso de drogas que pueden causar macrocitosis como alcohol, hidroxiúrea, metotrexate, TMP/SMX, zidovudina y 5- fluorouracilo. El segundo paso es descartar déficit de ácido fólico o vitamina B 12 con medición de niveles séricos tal como se muestra en la tabla 2 o niveles de metabolitos intermedios como homocisteina o ácido metilmalónico. Una vez se confirma el déficit de B12 debemos in­ vestigar cuál es la causa de éste. Anemia microcítica corresponde a volúmenes corpusculares menores de 80fl, las tres causas más comunes de microcitosis con el déficit de hierro, la alfa o beta talasemia y la anemia de enferme-

dad crónica. En la anemia ferropénica los niveles de ferritina sérica son bajos, hay un ADE amplio y un conteo de eritrocitos bajo; en la talasemia la ferritina sérica suele estar elevada y el conteo de eri­ trocitos es usualmente normal. El extendido en el déficit de hierro muestra anisocitosis y poiquilocitosis y podemos ver trombocitosis. í r

Anemia Volumen menor 80fL

Medir hierro sérico, ferritina y saturación de trasferrina

Cnagnóstico d^el déficit de vitamina B 12 y ácido fólico B6. Déficit excluido

Déficit de Vitamina B12

Déficit de Vitamina B12

Déficit de ácido fólico

>300

<140

141-300

>300

>4

>4

>4

<4

>140

NA

NA

<140

Homocísteina (nmoi/l)

NA

NA

5-14 0 > 14

> 14

Ácido metí! malónico (nmol/L)

NA

NA

>270

70-270

Vitamina B12 (pg/ml) Ácido fólico (ng/ml) Folato eritrocítarío (¿¿g/ml)

NA no aplica. Modificado de Bryan L, Zakai N. Hematol Oncol Clin N Am 26 (2012) 205-230.

En la evaluación de la anemia microcítica lo primero que hay que descartar es el déficit de hierro: es la causa más frecuente de microcifosis y de anemia a nivel mundial; la clave está en la determina­ ción del estado de hierro en el organismo y la distinción entre la ferropenia y la anemia de enfermedad crónica tal como se muestra en la figura 4 y en la tabla 3. Si la sospecha diagnóstica es una alfa o beta talasemia la electroforesis de proteínas es el siguiente paso a seguir. Anemia normocítica es aquella donde el VCM es normal 8 0 - lOOfl y puede ser visto en la anemia de enfermedad crónica, en las fases iniciales de la anemia ferropénica o megaloblástica así que siempre hay que determinar los niveles de ferritina, vitamina B 12 y ácido fólico, si el déficit de estos hematínicos es descartado se debe consi­ derar descartar la anemia de enfermedad renal crónica. Otra causa de normocitosis incluye el efecto de medicamentos, alcoholismo, cirugía reciente, radioterapia o quimioterapia o anemia secundaria a un desorden primario de la médula ósea. El extendido de sangre periférica puede ayudar a identificar esto último al encontrar en los síndromes mielodisplásicos aumento de el ADE, la presencia de macrocitos, neutrófilos hiposegmentados (anomalía de pseudoPelger-Huét) o monocitosis, podemos encontrar dacriocitos si hay mieloptisis, fenómeno de Rouleaux en mieloma múltiple y altera­ ciones de otras líneas celulares como en la aplasia medular.

Ferritina baja Hierro sérico bajo T1BC alto

Hierro sérico bajo T1BC normal o bajo Ferritina normal o alta

Hierro sérico, ferritina y T1BC normal

Hierro sérico alto Ferritina alta T1BC normal

Anemia ferropénica

Anemia de enfermedad crónica

Electrofóresis de proteínas Alfa o beta talasemia

Aspirado y biopsia médula ósea Anemia sideroblástica

Modificado de: Greer, J; Foerster, J; Rodgers, G. Wintrobe's Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins. 8th Edition.

Figura 4. Algoritmo anemia microcítica.

Estado del hierro, anemia de enfermedad crónica vs. déficit de hierro. Test de laboratorio

Valores normales

Deficiencia de hierro

Anemia de enfer­ medad crónica

Hierro sérico /¿g/dl (¿umol/l)

60-100 (11-18)

<60 (11)

<60 (11)

TIBC ¿u,g/dl (/¿mol/U

250-400(45-72)

> 400 (72)

<250 (44)

100-300

<100

>100

Ferritina ng/ml

Modificado de: Gabrilove J. Best Practice & Research Clinical Haematology. Vol. 18, No. 3, pp. 417-422, 2005.

En conclusión, la anemia es una condición clínica común donde lo más importante es hacer una aproximación detallada a nuestros pacientes optimizando el uso del laboratorio, tratando así de llegar a su mecanismo de producción y a lo que subyace a una simple re­ ducción de la hemoglobina en nuestros pacientes, su evaluación y valoración requiere un conocimiento detallado de la hem atopoye­ sis, así como una comprensión global de las interconexiones dentro del cuerpo humano. Es importante entender que la anemia más que una enfermedad es un signo de una alteración subyacente que puede comprometer

de forma importante a nuestro paciente, limitarlo en sus activida­ des diarias y llevar a un aumento en la morbilidad y mortalidad. En esta revisión sólo se pretende hacer un acercamiento sencillo al estudio de las anemias, sin abarcar en su totalidad un tema tan extenso como apasionante que invitamos a profundizar.

_ Juan Guillenno Gamboa Arroyave __ /

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Residente de medicina Interna • Universidad de Antioquia

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Enfoque del paciente con trombocitopenia

La trombocitopenia es el motivo de consulta más prevalente en la práctica hematológica y un hallazgo muy frecuente en la prác­ tica general, tanto en el contexto hospitalario como ambulatorio. Es necesario, entonces, que todo el personal médico esté familia­ rizado con el enfoque y el manejo inicial del paciente con trombo­ citopenia. A continuación se revisarán algunos conceptos básicos dirigidos principalmente a médicos en formación y que se desem­ peñen en atención primaria. Los términos trombocitopenia, trombopenia o plaquetopenia, que se utilizan para describir la disminución del conteo normal de plaquetas, se refieren a valores por debajo de 150.000/mm3 (valor normal 150.000-450.000/m m 3). Sin embargo, en la práctica clíni­ ca hay una tendencia a considerar trombocitopenia significativa cuando se encuentran valores por debajo de 100.000 plaquetas/ mm3 [Por ejemplo: Lupus eritematoso sistémico (LES), púrpura trombocitopénica inmune (PTI), malaria, dengue, entre otras). Otra definición menos reconocida se relaciona con la caída signifi­ cativa del recuento de plaquetas independiente del valor absoluto. No existe una clasificación aceptada con respecto a la gravedad de la trombocitopenia. Algunos se refieren a trom bo­ citopen ia leve: plaquetas entre 100.000 y 150.000/mm3; m od erad a: plaquetas entre 50.000 y 100.000/mm3; grave: plaquetas menores

de 50.000/mm3; y muy grave: plaquetas menores de 20.000/mm3. El Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos desarrolló unos criterios de gravedad para los pacientes con cáncer en tratamiento.

Ejemplos

Mecanismo 1Aumento en la destrucción 1(Mediada por inmunidad)

Conteos plaquetarios de 75.000 a 150.000/mm3 son definidos como trombocitopenia grado 1; 50.000 a 75.000/mm3 como grado 2; 25.000 a 50.000/mm3 grado 3; y valores menores de 25.000/mm3 como

1

grado 4.

| i

Las plaquetas se producen en la médula ósea a partir de progeni­ tores de la línea megacariocítica. Son células sin núcleo, de 2-3/xm de diámetro, con una duración promedio de siete a diez días y un

1Aumento en la destrucción | (No mediada por inmunidad)

XIV

0:¡-.. ■•io Rc-sick'rtteí, de Modicma Inrorna

Juan Guillermo Gamboa Arroyave

recambio diario aproximado entre 40 y 50 mil plaquetas. Su fun­ ción principal es la participación en el proceso hemostático, sin desconocer el papel que tienen en diferentes procesos metabólicos y hormonales. El valor normal de plaquetas en la sangre se mantie­ ne por un equilibrio entre la producción y la pérdida.

I

j ii

| Disminución de la producción

i i

Se han descrito clásicamente cinco mecanismos básicos para ex­ plicar la pérdida de este equilibrio, y por ello la instauración de trombocitopenia: • Disminución en la producción de plaquetas • Incremento en la destrucción inmunológicamente mediada • Incremento en la destrucción sin mediación inmunológica • Secuestro de plaquetas • Hemodilución En la figura 1 se mencionan algunas causas de trombocitopenia que obedecen a estos mecanismos. Antes de hacer alusión a la di­ versa etiología de la trombocitopenia, la presente revisión se cen­ trará en el objetivo planteado al comienzo del artículo. Para ello se proponen las siguientes cinco preguntas: 1. 2.

¿El paciente tiene trombocitopenia? ¿Existe riesgo de sangrado?

3.

¿El paciente tiene una enfermedad de base que puede expli­ car la trombocitopenia?

4.

¿Hay compromiso de otras líneas celulares y alteraciones de laboratorio diferentes?

5.

¿Cuál es la causa de la trombocitopenia?

¡

I

- PT1 primaría (Mediada por inmunidad) - PT1 secundaria Infecciones (VIH, Hepatitis C, H pylori] Enfermedades línfoproliferatívas medicamentos (quinina, quinidina, oro) - Medicamentos: PT1 no clásica (heparina, inhi­ bidores de la glicoproteína Ilb/llla) - Trombocitopenia post transfusión - CID - Microangiopatías trombóticas (PTT, SHU, cáncer Diseminado, eclampsia síndrome HELLP) - Bypass cardíopulmonar, balón intra-aórtico, disposíti- ¡ vos de asistencia ventricular - Superficie vascular anormal (aneurisma, válvulas cardíacas, síndrome de Kasabach-Merrit) - Hemofagocitosis - Congénita - Deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico - medicamentos (ácido valproíco, quimioterapia) - Radiación - Tóxicos (alcohol) - Infecciones (parvovirus, cmv, erfíchiosis) - Enfermedad hepática (deficiencia de TPO) - Enfermedades medulares primarias (mielodisplasias leucemia aguda y crónica, enfermedades línfoprolife- i rativas - Reemplazo de médula por tumor sólido - Enfermedad granulomatosa de la médula

¡ Secuestro

Esplenomegalia

j Dilucional

Transfusión masiva

Figura 1. Mecanismos de trombocitopenia Modificado de Wong, Elice; Rose, michal. Why Does My Patient Have Thrombocytopenia. Hematoi Oncol Clin N Am 26 (2012) 231 -252

1. ¿El paciente tiene trombocitopenia? La mayoría de las ocasiones en las que un médico se enfrenta a un paciente con trombocitopenia, la situación se debe al hallazgo incidental de un recuento plaquetario bajo en el resultado de un hemograma solicitado por otro motivo, o menos frecuentemente porque se tiene la sospecha clínica fundamentada por hallazgos de la anamnesis y el examen físico. Para el primer caso, y antes de rea­ lizar cualquier ejercicio diagnóstico, debe descartarse que se trate de una pseudotrombocitopenia, falsa trombocitopenia o trombocitopenia espuria.

La pseudotrombocitopenia es un fenómeno que se presenta cuando se produce una agregación plaquetaria después de tomada la muestra de sangre, debido a la utilización de un anticoagulante con quelante de calcio como el EDTA (ácido etilendiaminotetraacético). Es causada por la circulación de anticuerpos antiplaquetarios contra las glicoproteínas de membrana que se expresan cuando se quela el calcio, llevando esto a la activación y a la agregación de plaquetas. Los contadores automáticos no identifican correctamen­ te los acúmulos de plaquetas (pueden tomarlos como leucocitos/ neutrófilos, por lo que la pseudotrombocitopenia en ocasiones se acompaña de pseudoleucocitosis), y reportan finalmente un re­ cuento de plaquetas falsamente bajo. Tiene una incidencia entre 0,09 a 0,21% en la población general, y puede encontrarse en el 15 a 30% de todos los casos de trombocitopenia aislada. Otras causas de pseudotrombocitopenia que se han descrito son la crioglobulinemia y el mieloma múltiple. El diagnóstico confirmatorio se realiza con extendido de sangre periférica, donde el hallazgo característico son los macroagregados de plaquetas. Además, cuando se realice un nuevo análisis de la muestra utilizando tubos que tengan como anticoagulante citrato (tapa azul) o heparina (tapa verde), el recuento de plaquetas será normal. La pseudotrombocitopenia no representa para el paciente ninguna implicación patológica ni pronostica. Una vez descartada la pseudotrombocitopenia se debe realizar un interrogatorio completo: • Historia de sangrado: epistaxis, gingivorragia, menorragias, hemotoquexia, melenas, historia de petequias o equimosis. En caso de estar presente, se debe definir la localización, la gravedad, y el tiempo de evolución. • Preguntar por la presencia de síntomas secundarios a proce­ sos mórbidos de base como neoplasias (aparición de masas, pérdida de peso, entre otros), infecciones y enfermedades autoinmunes (LES, síndrome de Sjógren, síndrome antifosfolípido -SAF-). • Consumo o utilización reciente de medicamentos (alopáticos y homeopáticos), y tóxicos. Historia de consumo crónico de alcohol. • Historia de transfusiones de hemoderivados.

• Factores de riesgo para infecciones: virus de las hepatitis B y C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Luego de esto, es necesario realizar un examen físico completo: • Iniciar por la evaluación de la apariencia del paciente: Pali­ dez, ictericia, presencia de petequias, equimosis o estigmas de sangrado reciente por mucosas. •

Signos vitales: Frecuencia cardíaca: Alerta por la presencia de taquicardia debida a un proceso inflamatorio o infeccioso de base, o disminución de la hemoglobina por sangrado grave o crónico. Presión arterial: Hipotensión por shock hemorrágico o séptico, o hipertensión por el riesgo de sangrado en el siste­ ma nervioso central (SNC) cuando la trombocitopenia es gra­ ve. Sólo realizar la prueba del torniquete cuando el contexto clínico lo sugiera pertinente. Temperatura: La fiebre puede alar­ mar sobre un proceso infeccioso, inflamatorio o neoplásico.

• Evaluar la presencia de púrpura húmeda: sangrado por la mucosa nasal o gingival, o ampollas con contenido hemático en la mocosa oral. Implica mayor riesgo de sangrado en el SNC. • Linfadenopatías: sospecha de neoplasia hematológica, infec­ ción, proceso infiltrativo, o autoinmunidad. 8

Estigmas de hepatopatía crónica: pérdida del vello axilar, hipertrofia parotídea, ginecomastia en los hombres, eritema palmar, nevus aracniformes, telangiectasias, ascitis, o circula­ ción colateral.

• Hepatomegalia o esplenomegalia: sugieren procesos infec­ ciosos, infiltrativos, neoplasias hematológicas, o trombocito­ penia secundaria a hiperesplenismo. • Soplo cardíaco: endocarditis infecciosa, SAF (valvulopatía), soplo funcional por anemia.

2. ¿Existe riesgo de sangrado? El riesgo de sangrado se presenta generalmente cuando las pla­ quetas están por debajo de 50.000/mm3. Por encima de 20.000/mm3 las manifestaciones clínicas suelen ser leves como moretones con traumas mínimos. Por debajo de 10.000/mm3 el riesgo de sangra­ do mucocutáneo (gingivorragia, epistaxis, menorragias, petequias y equimosis), hemorragia intracraneana espontánea, hemorragia

del tracto digestivo, o cualquier sangrado que amenace la vida, se

evidencia de sangrado activo. El riesgo de sangrado no sólo está

tos en búsqueda de una etiología específica, y disminuir gastos in­ necesarios para el sistema de salud derivados de dicha evaluación. Es importante mencionar algunas situaciones específicas como historia de PTI, LES, cirrosis hepática, hiperesplenismo, leucemia

determinado por la gravedad de la trombocitopenia, sino también

linfocítica crónica, SAF y trombocitopenia congénita.

incrementa notablemente. Con cierta frecuencia se encuentran pa­ cientes con PTI y recuentos de plaquetas inferiores a 5.000/mm3 sin

por la coexistencia de alteraciones funcionales de las plaquetas de­ bido a situaciones como el consumo de antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos, uremia, o situaciones menos frecuentes como el síndrome de Bernard-Soulier. Otro determinan­ te es la etiología misma de la trombocitopenia, ya que cuando el trastorno hematológico se produce por entidades como la hiper­ tensión portal, PTI y SAF, los pacientes tienden a sangrar menos. Es importante recalcar que si hay un sangrado potencialmente ame­ nazante para la vida deben transfundirse plaquetas, independien­

J uan Guillermo Gamboa Arroyave

temente del mecanismo de la trombocitopenia. Según las guías de transfusión de plaquetas de la Sociedad Americana de Hematolo­ gía, publicadas en el 2007, se recomienda transfusión de plaquetas en los siguientes escenarios: •

Profiláctica: plaquetas menores de 10.000/mm3

•

Terapéutica: en pacientes con trombocitopenia crónica cuan­ do se presente sangrado grado 2 según la OMS (presencia de sangrado evidente que no requiere transfusión de glóbulos rojos). Los pacientes que van a ser sometidos a procedimien­

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tos invasivos o que sufrieron un trauma grave, deben tener recuentos plaquetarios mayores de 50.000/mm3; y si el pro­ cedimiento quirúrgico o el trauma es en el SNC, mayores de 100.000/mm3.

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3. ¿El paciente tiene una enfermedad de base que puede expli­ car la trombocitopenia? Desde el primer contacto con el paciente es importante definir la presencia de antecedentes patológicos que puedan explicar la trombocitopenia. Después de la evaluación inicial a partir de la anamnesis, el examen físico y los exámenes de laboratorio básicos, debe aclararse si el paciente tiene una enfermedad definida que ocasione la presencia de la alteración hematológica. Lo anterior, para evitar someter al paciente a estudios o procedimientos cruen­

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4. ¿Hay compromiso de otras líneas celulares y alteraciones de laboratorio diferentes? Es importante realizar un estudio completo que permita evaluar la presencia de alteraciones hematológicas concomitantes y, a par­ tir de allí, establecer pautas diagnósticas y terapéuticas. Si además de la trombocitopenia se encuentra anemia y leucopenia, en principio habría que considerar que se trata de un com pro­ miso medular, y si no se logra confirmar la presencia de una causa evidente como déficit de factores hematínicos como vitamina B12 o ácido fólico, toxicidad medular, infección o autoinmunidad, en­ tonces debe realizarse un estudio completo de la médula ósea. La presencia de múltiples citopenias debe considerarse siempre un signo de alarma y alertar sobre la posibilidad de una neoplasia de origen hematológico. Otro hallazgo inquietante es la presencia de leucocitosis, linfocitosis y formas anormales de leucocitos. En algunas ocasiones puede coexistir la PTI con anemia hemolíti­ ca autoinmune (AIHA), lo cual configura un síndrome descrito por Evans en 1951, que se conoce con ese epónimo, y es una rara forma de presentación que se encuentra en 1 a 4% de los pacientes con PTI o AIHA, y conlleva un peor pronóstico por la menor respuesta al tratamiento. En el extendido de sangre periférica pueden encontrarse plaque­ tas grandes (PTI), plaquetas gigantes o cuerpos de inclusión en los neutrófilos -cu e rp o s de D óh le- (trombocitopenias congénitas), esquistocitos (púrpura trombótica trombocitopénica -PTT- y sín­ drome hemolítio urémico -SHU-); granulaciones tóxicas (sepsis), o evidencia de los microorganismos causantes de infecciones como malaria, erliquiosis o babebiosis. El volumen corpuscular medio alto puede sugerir déficit de vitamina B12 o ácido fólico y hepatopatía. En la figura 2 se muestra un enfoque práctico para estudiar la trombocitopenia a partir de los hallazgos del extendido de sangre periférica.

La alteración concomitante del tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) sugiere coagula­ ción intravascular diseminada (CID) y desestima la posibilidad de PTT aunque se encuentren esquistocitos en el extendido. Cuando se encuentra prolongación aislada del TP puede sospecharse hepatopatía, y si hay alteración del TTP debe interrogarse por exposi­ ción a heparinas o presencia de anticoagulante lúpico.

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Figura 2, Enfoque práctico para estudiar la trombocitopenia

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En estos casos siempre debe solicitarse un perfil bioquímico he­ pático para descartar hepatopatía crónica (hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, prolongación del TF, o aumento de las aminotransferasas), y serología para descartar infección por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), y el VIH. En circunstancias más específicas se pueden ampliar los estudios para definir infección por otros agentes como citomegalovirus u otros virus Herpes.

5. ¿Cuál es la causa de la trombocitopenia? Finalmente, una vez se realiza todo el ejercicio diagnóstico ante­ rior, deberán extenderse las medidas necesarias para establecer el diagnóstico etiológico de la trombocitopenia, o definir que el pa­ ciente está cursando con una PTI. A continuación se enunciarán algunas particularidades de ciertas causas de trombocitopenia en­ focadas a partir de los mecanismos anteriormente mencionados.

Dism inución en la p ro d u cció n de p laq u etas Se conocen múltiples procesos que pueden afectar la madura­ ción y la diferenciación de los megacariocitos, o comprometer todo el proceso hematopoyético con la afectación subsiguiente de otras líneas celulares. Trombocitopenias congénitas como la macrotrombocitopenia mediterránea, el síndrome TAR (agenesia del radio con tromboci­ topenia), la enfermedad de von Willebrand 2B, enfermedades rela­ cionadas con el gen MYH9, el síndrome de Bernard-Soulier (donde como ya se mencionó hay además alteración funcional), y el sín­ drome de la plaqueta gris, se caracterizan por presentar: tromboci­ topenia, macrotrombocitosis y en algunos casos cuerpos de inclu­ sión de Dóhle. Por el contrario, el síndrome de Wiskott-Aldrich, una enfermedad ligada al cromosoma X, caracterizada por la presencia de eccemas, infecciones recurrentes, e incremento en el riesgo de enfermedades linfoproliferativas y autoinmunes, se caracteriza por la presencia de microtrombocitos.

Se deben tener en cuenta las deficiencias nutricionales de vita­ mina B12 y ácido fólico, además de la mielo toxicidad por consumo pesado de alcohol. Generalmente se encuentra megaloblastosis y pancitopenia debido a la inhibición de la síntesis de purinas. La trombocitopenia puede ser el compromiso hematológico principal y, de hecho, en ocasiones se documenta trombocitopenia grave, aunque lo habitual es que se encuentren plaquetas mayores de 20.000/mm3. La mielotoxicidad por alcohol se confirma por la recu­ peración del recuento plaquetario una a dos semanas después de suspender su consumo, y suplementar ácido fólico. Igualmente debe sospecharse compromiso medular de origen oncológico, bien sea por neoplasias hematológicas como leucemias agudas y crónicas, enfermedades linfoproliferativas, y trastornos mielodisplásicos, o bien por el compromiso infiltrativo secundario a invasión medular dada por metástasis de tumores sólidos. Del mismo modo debe reconocerse la afectación medular infiltrativa por enfermedades granulomatosas como la tuberculosis y la sar­ coidosis. Otras causas a tener en cuenta son la infección por el VIH (al pa­ recer por infección de los megacariocitos y generalmente asociada a recuentos plaquetarios mayores de 50.000/mm3), la mielotoxici­ dad por medicamentos, la quimioterapia y la radioterapia. In cre m e n to en la d estru cción inm u n ológicam en te mediada. La púrpura trombocitopénica inmune o trombocitopenia prima­ ria inmune, antes conocida como púrpura trombocitopénica idiopática, es la principal etiología dentro de este grupo. En un estudio danés se encontró una incidencia de 2,68/100.000 habitantes. Se caracteriza por la destrucción de plaquetas mediada inmunológi­ camente y la disminución de la producción de las mismas, lo que conlleva a un riesgo aumentado de sangrado. La PTI primaria, según el grupo de trabajo internacional de la PTI, se define como un conteo de plaquetas menor de 100.000/mm3 sin otra razón que explique la trombocitopenia. La PTI puede clasificarse según su duración en: de reciente diag­ nóstico (menor de tres meses), persistente (entre tres y doce meses), y crónica (más de doce meses). Según su causa puede clasificarse en: primaria (sin una causa identificable) y secundaria. La secun­ daria puede estar asociada con infecciones (VIH, VHC, H. pylori), autoinmunidad (LES, SAF, hepatitis autoinmune, tiroiditis), malig­ nidad (leucemia linfoide crónica, leucemia de linfocitos grandes granulares, enfermedad de Hodgkin), síndromes mielodisplásicos

o medicamentos (quinidina, quinina, trimetoprim-sulfametoxazol, abciximab, rifampicina, penicilina, procainamida, metildopa, entre otras). El tratamiento generalmente es recomendado cuando el recuen­ to plaquetario cae por debajo de 30.000/mm3. La primera línea de tratamiento son los glucocorticoides, y cuando se requiere una res­ puesta rápida, o cuando hay contraindicación para su administra­ ción, el uso de gammaglobulina intravenosa es la primera opción. En casos refractarios se ha recomendado la esplenectomía, con la cual se alcanzan tazas de respuesta a cinco años de 60 a 70%; pero por tratarse de un procedimiento invasivo e irreversible, y por la llegada de nuevas terapias con alta efectividad como rituximab y los agonistas del receptor de trombopoyetina (romiplostim y eltrombopag), el tratamiento de la PTI se ha revolucionado en los últimos años y ahora existen varias alternativas con efectividad similar, que se pueden aprovechar dependiendo del contexto del paciente. Dentro de este grupo también se incluye a la trombocitopenia inducida por heparinas (HIT, por su nombre en inglés: Heparininduced thrombocytopenia). Es un trastorno potencialmente fatal que se produce por la exposición a heparina no fraccionada y, en menor medida, a heparinas de bajo peso molecular; caracteriza­ do por la instauración de trombocitopenia (plaquetas menores de 150.000/mm3 o descenso de 50% respecto al valor previo) entre el día cinco y el catorce después de la exposición a tales sustancias, y complicaciones trombóticas en el 20 a 50% de los casos. Es causada por la producción de anticuerpos contra el complejo heparina y factor plaquetario 4. Existe una escala de riesgo para predecir la probabilidad de HIT conocido como el puntaje de las 4T. Tiene en cuenta la Trombocitopenia, Tiempo de caída de las plaquetas, pre­ sencia de fenómenos Trombóticos y la ausencia de oTras causas de trombocitopenia, estableciendo como probabilidad alta: entre 6 y 8 puntos; moderada: entre 4 y 5 puntos; y baja: entre 0 y 3 puntos. El diagnóstico se confirma a través de la medición de anticuerpos anti-HIT, y de manera más específica a través de la evaluación con pruebas funcionales y de liberación de serotonina (ninguno de los anteriores disponibles en nuestro medio). Increm en to en la d estru cció n sin m ed iación in m u n o ló g ica En este grupo las enfermedades más importantes son la CID y la microangiopatía trombótica (PTT, SHU, síndrome HELLFJ entre otras).

La CID es una entidad que se presenta con relativa frecuencia en el ambiente hospitalario, producida por una activación persistente de las vías de coagulación y fibrinólisis, y que por el depósito de trombos en la circulación y la disfunción endotelial, puede llevar a una disfunción orgánica múltiple. Se produce en el contexto de patologías como infecciones con sepsis, neoplasias, eventos obsté­ tricos, trauma, entre otras. Pueden encontrarse tanto manifestacio­ nes hemorrágicas (64 a 87%) como trombóticas (22 a 47%). En el laboratorio resaltan la trombocitopenia (presente en el 98% de los casos), además de la prolongación del TP y el TTI^ la disminución del fibrinógeno, el aumento del dímero D, y la aparición de esquis­ tocitos en sangre periférica. La púrpura trombótica trombocitopénica es una enfermedad grave, y asociada con una alta mortalidad (hasta 90%) cuando no se realiza una adecuada intervención terapéutica temprana, que se caracteriza fundamentalmente por trombocitopenia, formación de trombos plaquetarios, y anemia hemolítica microangiopática. Se reconoce una péntada clásica: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, alteración neurológica, disfunción renal, y fie­ bre; sin embargo, en aras del reconocimiento más temprano de esta entidad nosológica dentro de la evolución clínica de los pacientes y dado el establecimiento precoz de tratamiento específico, en la actualidad se ve con menos frecuencia la expresión completa de su péntada característica. Se produce por la deficiencia del factor ADAMTS-13, que favorece la presencia de multímeros de factor de von Willebrand, y finalmente la activación de plaquetas que lleva a la formación de trombos plaquetarios. El tratamiento se realiza con recambio plasmático y medidas de soporte; lo cual se debe iniciar inmediatamente se tenga la sospecha clínica. Existe una condición similar que se presenta en los niños como complicación de la infección por E. coli productora de toxina Shiga (cepa 0157:H 7), conocida como síndrome hemolítico urémi­ co, generalmente asociado a menor compromiso neurológico y ma­ yor afectación renal. La PTT y el SHU se consideran manifestacio­ nes distintas que se encuentran dentro del espectro clínico de una misma enfermedad, aunque con diferencias en la fisiopatología, el pronóstico y el tratamiento. A diferencia de la PTT, El SHU no se asocia a deficiencia de ADAMTS-13, y más del 90% de los casos me­ joran con el tratamiento de soporte sin requerir la plasmaféresis.

Una situación que se debe considerar en los pacientes que se en­ cuentren con otra citopenia (además de la trombocitopenia), fiebre, esplenomegalia, niveles altos de ferritina, dímero D y triglicéridos, disminución del fibrinógeno, velocidad de eritrosedimentación baja, y la presencia de hemofagocitosis en estudios histopatológicos, es el síndrome de activación de macrófagos, una entidad grave que se asocia fundamentalmente a enfermedades hematológicas, autoinmunes e infecciosas. Finalmente, hay que tener en consideración la destrucción de plaquetas que se puede presentar secundaria a aneurismas vascu­ lares, válvulas protésicas, dispositivos intravasculares y el síndro­ me Kassabach-Merrit, este último caracterizado por la presencia de trombocitopenia relacionada con atrapamiento en tumores alta­ mente vascularizados como hemangioendotelioma similar a Kapo­ si, angioblastomas, o hemangiomas. S ecu estro de plaquetas Cuando se produce anemia, leucopenia y/o trombocitopenia se­ cundaria a la destrucción anormal en el bazo, y frecuentem ente asociada a esplenomegalia, se define una situación conocida como hiperesplenismo. Normalmente en el bazo se almacena un tercio de la masa plaquetaria y, cuando ese órgano aumenta de tamaño, el porcentaje de las células que se depositan allí también se incre­ menta. Generalmente no se asocia con manifestaciones hem orrá­ gicas, a menos que exista concomitantemente otra alteración de la coagulación (por ejemplo: esplenomegalia por hipertensión portal secundaria a cirrosis hepática, que conlleva además a coagulopatía por deficiencia de factores de coagulación que se producen en el hígado). Rara vez se encuentran recuentos plaquetarios menores de 20.000/mm3. Casi siempre la trombocitopenia es la primera ma­ nifestación de hipersplenismo en el contexto de hipertensión por­ tal, por lo tanto siempre debe descartarse cirrosis hepática. Otra característica que es necesario resaltar es la resolución de la trom­ bocitopenia con una eventual esplenectomía. Para concluir, hay que destacar la importancia de la evaluación del paciente siempre en un contexto clínico, y determinar las po­ sibilidades diagnósticas después de realizar una juiciosa historia clínica y un completo examen físico; además, antes de encaminarse en el ejercicio diagnóstico, es requisito aclarar si el paciente está sangrando, o tiene riesgo inminente de sangrado. Ver figura 3.

Bibliografía

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3. Evaluación del paciente con trombocitopenia, en el contexto clínico.

Juan Guiilerrno Gamboa Arroyave

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Cortesía Dr. Andres Garda. Médico internista. Profesor Universidad de Antioquia

El autor recom ienda las siguientes fuentes por su pertinen­ cia y actualidad para ampliar los temas objeto de la presente revisión: 1.

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Fabián Ahumada Residente de Medicina Interna - Universidad de Antioquia

Alteración de las pruebas de coagulación

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Introducción La hemostasia es el mecanismo fisiológico que le permite a la san­ gre mantenerse en forma fluida dentro del árbol circulatorio; está mediada por dos componentes: el componente celular y las pro­ teínas solubles del plasma. El primero describe la interacción entre las plaquetas y las células endoteliales, en el segundo se describen las vías enzimáticas que convierten finalmente el fibrinógeno en fibrina. Para la activación de la coagulación tenemos dos vías: la extrínseca que debe su nombre a que necesita la participación de un factor ajeno al plasma para iniciarse denominado factor tisular, alojado en el espacio subendotelial; y la vía intrínseca activada por sustancias dentro del plasma. El paso final de la cascada de la coa­ gulación lleva a la activación de la trombina (factor Ha) acelerada por el factor V que en el paso final se unirá con el fibrinógeno para generar monómeros de fibrina que se polimerizan y se unen unos a otros para generar un coágulo químicamente estable. La trombi­ na también retroalimenta la activación de los cofactores VIII y V por lo tanto AMPLIFICA el mecanismo de la coagulación. Igualmente, para m antener un correcto equilibrio plasmático existen también mecanismos anticoagulantes naturales que ac­ túan en cada paso de la cascada de la coagulación. La antitrombina es una proteína plasmática que inhibe la actividad de las serin-pro-

teasas (ej. factor Ha) de ambas vías; en presencia de heparan sulfato endógeno esta reacción se incrementa 1.000 veces. Con ayuda de la trombomodulina unida a las células endoteliales, la trombina ac­ tiva la proteína C que se unirá al factor Villa y Va inactivándoles, esta reacción es acelerada por la proteína S. Otro mecanismo anti­ coagulante es el inhibidor del factor tisular que es una lipoproteína asociada al plasma que forma complejos cuaternarios con los fac­ tores; tisular, Vila y Xa inhibiendo la vía extrínseca. Finalmente, el último factor es la plasmina otro tipo de serin-proteasa que actúa directamente sobre la fibrina disolviendo los coágulos ya formados. Desde mediados de los años noventa se viene promulgando una visión integradora de la hemostasia denominada nueva cascada de la coagulación la cual divide el proceso en tres fases: iniciación, amplificación y propagación. Los cambios puntuales de esta teoría comprenden la participación en la iniciación del complejo: factor VII / factor tisular en la activación del factor IX (INICIACIÓN); pos­ teriormente la conversión por parte de la trombina junto con los fosfolípidos y el calcio aunado a la plaqueta activada de los factores VIII y V a su forma activa (AMPLIFICACIÓN); y finalmente la fase de PROPAGACIÓN que involucra a la plaqueta, el factor X (com­ plejo protrombinasa) y la expresión de receptores glicoproteícos transmembrana. Entrando en detalle podemos clasificar los trastornos hemorrágicos en congénitos y adquiridos, por lo que siempre es importante ahondar en la historia familiar de enfermedades hemorrágicas, sin embargo, una historia familiar negativa no excluye la posibilidad de una anomalía hemorrágica congénita dado que hasta un tercio de las anomalías congénitas se asocian a mutaciones "de novo". Cuando nos enfrentamos a un paciente con sangrado es nece­ sario determinar si la anomalía afecta la hemostasia primaria o se­ cundaria, para ello son indispensables tres pruebas diagnósticas el recuento de plaquetas, pruebas de función plaquetaria y los tiem­ pos de coagulación.

Anomalías de la hemostasia primaría Las características típicas de los desórdenes de la hemostasia primaria (trombocitopenia, trombopatías y enfermedad de von Willebrand) involucran epistaxis, menorragia, gingivorragia, pe te­ quias y púrpura que en conjunto pueden aparecer como síndrome

petequial húmedo y/o seco (bien sea si presentan petequias en mu­ cosas o no), usualmente sin hemartrosis. Enfermedad de Von W illebrand (Evw): Descrita clínicamente por primera vez hacía 1926 por el médico finlandés Eric Adolf von Willebrand, fue inicialmente conocida como "pseudohem ofilia". El factor de von Willebrand (FvW) es una glicoproteína no enzimática sintetizada por los megacariocitos y las células endoteliales, alma­ cenada en los gránulos a y cuerpos de Weibel-palade plaquetarios y endoteliales, que tiene dos funciones esenciales tanto en la he­ mostasia primaria como en la secundaria: servir de puente entre las plaquetas (receptor GPIb) y el colágeno presente en el subendotelio; y unirse al factor VIII para evitar su degradación plasmática en los estados basales (cuando no hay necesidad hemostática) ya que en forma libre el factor VIII es muy lábil a la proteólisis y cambios enzimáticos favorecidos por el pH. El factor VIII fisiológicamen­ te se libera del FvW por acción de la trombina, fibrina, histamina, complemento C5b-9, citoquinas inflamatorias y la desmopresina (DDAVP). La forma biológicamente más potente es la de grandes multímeros, su degradación a pequeños multímeros se lleva a cabo por la proteína ADAMTS13; un tipo de metaloproteinasa cuyas deficiencias cualitativas o cuantitativas se han involucrado en pa­ tologías como la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome hemolítico urémico. La EvW NO es una trombopatía como tal dado que además de afectar el componente plaquetario también produce disminución de los niveles de factor VIII. Este trastorno se clasifica en tres tipos de acuerdo a sus características moleculares: • Tipo I: Deficiencia leve del factor < 2 0 UI/dl por lo que el paciente puede permanecer asintomático. Es el tipo más fre­ cuente (60 -8 0 % de los casos), su patrón hereditario es autosómico dominante (AD), pero su penetrancia variable al igual que su expresión clínica. • Tipo II: Defecto cualitativo, que abarca el 20—30% de los ca­ sos, este dependiendo del tipo de alteración fenotípica se di­ vide en: -

2A: Disminución de la adhesión plaquetaria por reducción selectiva de los multímeros de alto peso molecular.

-

2B: Mutaciones que producen incremento de la afini­ dad del FvW por el receptor GPIb de la plaqueta que

conduce a un incremento de la degradación proteolítica de los multímeros del factor conllevando a una disminu­ ción significativa del mismo. Una característica clave de estos pacientes es que cursan con trombocitopenia proba­ blemente explicada por el secuestro de los agregados entre el FvW-Plaquetas en la microcirculación. -

2M: Disminución de la adhesión plaquetaria por alteración en la unión del FvW al receptor GPIb de las plaquetas.

-

2N: Presentan disminución de la unión entre el FvW y el factor VIII, disminuyendo sus valores y enmascaran­ do una hemofilia tipo A. En estos casos el valor del F VIII puede ser menor al 3% y el diagnóstico puede requerir la medición de la afinidad entre estos dos factores.

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• Tipo III: Defecto cuantitativo grave con una deficiencia del factor entre el 1 —9 UI/dl, puede presentarse similar a la he­ mofilia tipo A. Su patrón de herencia es autosómico recesivo, la prevalencia es baja de 1/100.000.000, pero el riesgo de he­ morragia es elevado. El enfoque diagnóstico del paciente con EvW comienza cuando luego de la sospecha clínica se tiene además un TPT prolongado de manera aislada, descartadas las otras causas de esta alteración (ver más adelante en el texto), se realizarán tres pruebas confirmatorias: 1.

Cuantificar el valor total del factor a través del antígeno del FvW (VWF:Ag) por ELISA; siendo útil esta prueba en el diag­ nóstico de los tipos l y l l .

2.

Medir actividad la actividad del factor a través de la prueba con el cofactor ristocetina (VWF:Rco), la cual se realiza cuan­ do en un tubo de ensayo con un imán en el fondo, al plasma del paciente se le añade ristocetina (tipo de antibiótico que ac­ tiva directamente al factor) más plaquetas. Lo normal es que haya adhesión al magneto, cuando existen alteraciones en la función del factor (Enfermedad de vW tipo II) por más pla­ quetas y ristocetina que se añada no se logrará la respuesta.

3.

Cuantificación de la actividad del factor VIII: Cuyo rango normal va del 50 a 100%, su reducción tiene que ir de la mano con alteración en las anteriores pruebas, de lo contrario confi­ guraría el diagnóstico como hemofilia tipo A.

Entre las causas de enfermedad de von Willebrand adquirido se destacan enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas

incluyendo la Gammapatía Monoclonal Esencial (o de significado Indeterminado), el Mieloma Múltiple, la Macroglobulinemia de Waldenstrom y otras como el Síndrome de Heyde (estenosis aórti­ ca con hemorragia gastrointestinal) atribuida a angiodisplasias en el intestino, cuya fisiopatología parece involucrar al estrés de pared que produce el chorro a través de la válvula estenótica producien­ do un cambio en la configuración del FvW haciéndolo susceptible a las proteasas. Otras trombopatías relativamente raras cuyo patrón de herencia es autosómico recesivo incluyen: Síndrom e de Bernard-Soulier: Trastorno autosómico recesivo que se da por una alteración en la glicoproteína (GP) Ib/IX/V en­ cargada de la "adhesión", su función es servir como receptor en la plaqueta al FvW y posterior unión al subendotelio. Estos pacientes cursan con pseudotrombocitopenia dado por macroplaquetas que el equipo electrónico del laboratorio las interpreta como eritrocitos o en algunos casos como linfocitos, por ello es necesario hacer uso del extendido de sangre periférica para correlacionar el recuento con la morfología. La presencia de macroplaquetas se debe a que la GP Ib/IX/V también permite a las plaquetas conservar su con­ formación normal al servir como anclaje en la membrana de las proteínas del citoesqueleto. También pueden cursar con trombo­ citopenia verdadera puesto que el receptor Ib/IX/V también está involucrado en el mantenimiento de la homeostasis plaquetaria. La incidencia para USA se estima de 1/100.000.000, a menudo las hemorragias debutan en la infancia. Tromboastenia de Glanzman: Trastorno autosómico recesivo que se da por una deficiencia o defecto funcional en la glicoproteína Ilb/IIIa encargada de la "agregación", su función es servir como re­ ceptor para facilitar la unión inter-plaquetaria a través de puentes que pueden ser de fibronectina, fibrinógeno o FvW La presenta­ ción clínica se da alrededor de los cinco años a menudo durante el periodo neonatal con púrpuras, petequias o gingivorragia, menos frecuentes la hemorragia gastrointestinal (5,6%), hematuria (5%) y hemartrosis (2,8%), la presencia de hemorragia intracraneana es inusual (1,6%). El diagnóstico puntual de estos dos tipos de trombopatías se hace a través de la prueba de agregabilidad plaquetaria, cuyo funda­ mento técnico es someter a las plaquetas a diferentes agonistas con el fin de evaluar los diferentes pasos de la función plaquetaria, así:

-

Adhesión: Ristocetina Agregación: Adenosin difosfato (ADP), colágeno y epinefrina, entre otros.

El resultado se representa a través de curvas que expresan la ac­ tividad plaquetaria porcentual (bien sea en adhesión o agregación) en función de tiempo. Las alteraciones en la adhesión son compa­ tibles con EvW y el síndrome de Bernard-Soullier mientras que las de la agregación con la tromboastenia de Glanzman. El diagnóstico confirmatorio se realiza mediante citometría de flujo con anticuer­ pos monoclonales contra las glicoproteínas Ib/ÍX/V y Ilb/IIIa. Otras utilidades de la prueba de agregabilidad plaquetaria son el diagnóstico de la resistencia a la aspirina y el síndrome de plaqueta pegajosa, trastorno que ha sido asociado a síndrome trombótico, migraña y/o abortos recurrentes. El diagnóstico implica modificar la técnica para evidenciar la hiperagregabilidad plaquetaria a bajas concentraciones del agonista (ADP y epinefrina). El resultado po­ sitivo mostrará hiperagregación en las curvas, cuya confirmación diagnóstica implica la nueva realización de las pruebas posterior a dos semanas de tratamiento con antiagregantes, los cuales produ­ cirán la normalización de las curvas. Debe recordarse que los estudios funcionales solo deben realizar­ se en los pacientes con sospecha de alteración de la hemostasia pri­ maria, recuento plaquetario normal y tiempo de sangría alterado.

Hemostasia secundaría La clínica de los pacientes se caracteriza por presentar una histo­ ria actual o pasada de hemorragias inesperadas o excesivas, hemartrosis especialmente, hematuria, rectorragia, o hemorragia inespe­ rada o excesiva luego de un procedimiento invasivo (usualmente odontológicos). Las pruebas que existen para evaluar la hemostasia secundaria son los tiempos de coagulación TP (Tiempo de Protrombina), INR (índice Normalizado Internacional), TTPa (Tiempo de Tromboplastina Parcial activada ) y TT (tiempo de Trombina). El enfoque de los pacientes con alteración de los tiempos de coa­ gulación se basa en dos principios básicos: qué tipo de prueba es la alterada y si hay corrección con plasma normal. Esta última de resultar positiva nos aclara el hecho de que el paciente presenta déficit de factores; en su defecto un resultado negativo nos orienta hacia la presencia de un inhibidor circulante (ver tabla 1).

Diagnóstico diferencial de la prolongación en los tiempos de coagulación. TPT prolongado y TP normal Deficiencia de factor Vlll, IX, XI o Xll Inhibidor de factor Vlll, IX, XI o Xll Enfermedad de von Willebrand Heparinas no fraccionadas TPT normal y TP prolongado Deficiencia de factor Vil Inhibidor de factor Vil Deficiencia de vitamina K Enfermedad hepática Warfarina TPT prolongado y TP prolongado Deficiencia de factor X, V, protrombina o fibrinógeno Inhibidor de factor X, V, protrombina o fibrinógeno Dosis supra terapéuticas de heparina o warfarina Enfermedad hepática Coagulación intravascular diseminada Inhibidores directos de la trombina

Alteraciones en el TP: Puede darse por deficiencia o presencia de inhibidores del factor VII (anticuerpos), o al tratamiento con war­ farina. Alteraciones en el TPT: El TPT evalúa la vía intrínseca (factores XII, XI, IX, VIII), las alteraciones pueden ser debidas igualmente a deficiencias de factores, inhibidores de los mismos o al tratamiento con heparina. Alteraciones en el tiempo de trom bina: Evalúa la conversión de fibrinógeno en fibrina (vía común), las alteraciones se puede pre­ sentar en extraños casos de hipofibrinogemia, disfibrinogenemia (entidad también asociada a trombosis) y afibrinogenemia. Para facilitar el entendimiento de las alteraciones en las pruebas de coagulación agruparemos los resultados posibles en cuatro dife­ rentes escenarios (ver figuras 1 y 2). 1. TPT y TPT Normales: Cuando ambos; TP y TPT se encuentran normales y el paciente presenta además hemorragias tardías se debe sospechar de deficiencia del factor XIII, para su estudio m u­ chos laboratorios utilizan la prueba con urea 5 M. El fundamento de la prueba se basa en la capacidad del factor XIII para estabilizar el coagulo ya formado; al diluir el coágulo en una solución de urea 5 M el tiempo en el cual normalmente debe degradarse es superior

a dos horas, si el tiempo es menor se sospecha de déficit de factor XIII. Esta es una prueba con muy poca sensibilidad, dado que sólo es positiva cuando los niveles de FXIII son inferiores al 2%, por eso se recomienda mejor solicitar niveles totales de FXIII. 2. TP prolongado y TPT normal: La prolongación del TP aislada que corrige con plasma obliga a medir factor VII, para el caso de no corrección se debe medir además de los niveles del factor VII, los títulos de anticuerpos inhibidores. 3. TPT prolongado y TP normal: En la evaluación de la prolon­ gación aislada del TPT se tiene en cuenta además de la corrección con plasma la clínica de sangrado. •

•

•

Si hay corrección con plasma y el paciente presenta sangrado en hombres el trastorno es compatible con déficit de factores VIII o IX o hemofilia tipos A o B; y en mujeres lo es con déficit de factor XI o hemofilia tipo C. Si el TPT no corrige con plasma y el paciente no presenta sangrados lo más probable es que el paciente tenga un anti­ coagulante lúpico, el cual es un tipo de inmunoglobulina que interfiere con los fosfolípidos utilizados para inducir la coa­ gulación. En vivo este anticuerpo interactúa con la membra­ na "fosfolipídica" de las plaquetas facilitando su adhesión y agregación, promoviendo el estado protrombótico. La prue­ ba confirmatoria para la presencia de esta inmunoglobulina es el Tiempo de Coagulación con el Veneno de la Víbora de Russell, sustancia naturalmente rica en fosfolípidos que satura el plasma del paciente positivo para anticuerpos inhibitorios circulantes, normalizando el TPT. Si el paciente además de no corregir con plasma se presenta con clínica de sangrado lo más frecuente es que haya presen­ cia de inhibidores plasmáticos usualmente contra los factores VIII y IX, el diagnóstico se hará titulando estos anticuerpos.

4. TPT y TPT prolongados: •

Si los dos tiempos de coagulación se encuentran prolongados y hay corrección con el plasma se plantean varias posibilidades: -

Deficiencia de factores de la vía común (X, V, II y J) Déficit de Vitamina K o uso de warfarina Hepatopatía Sepsis.

TIEMPOS DE COAGULACIÓN

TPT: f TP: f

TPT: N TP: N

Corrección con plasma

v Hemorragias tardías

si

NO

I Deficiencia de

Deficiencia de la vía común Déficit de Vit K Warfarina Hepatopatía Sepsis ^

F. xill

I 4 ,, _ , Urea 5 molar Medición de F.X1II

Inhibidores de la vía común I ▼ Sustancias heparinoides (mieloma) i j Mezclar plasma con protamina

TIEMPOS DE COAGULACIÓN

TP: N TPT: f

TP: f TPT: N

I

I

Corrección con plasma

Corrección con plasma

SI SI

I

Déficit F Vil

I

Medir factor

NO

i

NO

I

Sangrado

Sangrado

I

Anti-F Vil

SI

SI

NO

NO

I

Medir factor Medir inhibidores

Déficit F Vlll, IX u XI

Medir factor

Déficit F Xll

Inhibidor Anticoagulante F Vlll y IX lúpico

Titular inhibidores

Figuras 1 y 2. Tiempos de coagulación.

Hay que recordar que el factor VIII y el fibrinógeno son reactantes de fase aguda por lo que pueden estar disminuidos en es­ tados de sepsis. Un escenario frecuente en la práctica clínica es el paciente con falla hepática aguda que presenta coagulopatía por disminución en la síntesis de factores dependientes de vitamina K en el hepatocito. En este paciente, si además hay disminución en los títulos de factor VIII, debe sospecharse sepsis sobreagregada, lo cual además de redirigir el manejo, empobrecerá el pronóstico. Cuando no corrigen con el plasma lo más frecuente es que existan inhibidores de la vía común por sustancias conocidas como heparinoides (aparecen en el mieloma) que actúan similar a la heparina. El diagnóstico se logra al mezclar el plasma con la protamina, que logra revertir el efecto anticoagulante.

Estados hípercoagulables Hacia 1856 el patólogo alemán Rudolf Virchow describió la triada que lleva su nombre y describe los tres mecanismos que predispo­ nen a trombosis: la lesión endotelial, estasis vascular e hipercoagulabilidad. A un paciente debe sospechársele un estado hipercoagulable o trombofilia cuando presente características como: trombosis inusuales (no asociada a estasis o daño endotelial) y/o recurrente, sea de origen arterial o en un lecho venoso a típico (ej. miembros superiores), tenga menos de 45 años o tenga antecedentes familia­ res de trombofilias. Los estados hipercoagulables pueden dividirse de acuerdo a su etiología en: primarios o heredados, secundarios o adquiridos y de patrón mixto o no clasificable (tabla 2). El diagnóstico de las trombofilias se basa en una alta sospecha clínica, ya que aparte de casos muy aislados como el SAF en la gran mayoría NO existe alteración en las pruebas de coagulación rutinaria. La distribución de las trombosis orienta hacía el tipo de trastorno presente por ejemplo las deficiencias congénitas de las proteínas anticoagulantes son asociadas a TVP de los miembros inferiores pero no de los superiores ni tampoco con trombosis ar­ terial. Por otra parte, la mutación homocigota del sitio de unión a la heparina de la antitrombina que impide una acción eficiente de la misma se asocia con trombosis arteriales y venosas. El factor V Leiden (llamado así porque se descubrió en la ciudad de Leiden en Holanda Meridional) al igual que la mutación G20210A de la

protrombina se asocian con trombosis venosa profunda, coronaria y cerebral.

^Trombofilias. Primarías o heredadas Deficiencia de Proteína C, S, o Antitrombina 111 Resistencia a la proteína C activada (factor V Leiden) Mutación del Gen de la Protrombina (mutación G20210A) Disfibrinogenemia Secundarias o adquiridas Síndrome de anticuerpos anti fosfolípidos. Hemoglobinuria paroxista nocturna Cáncer Púrpura trombocitopénica trombótica Uso de estrógenos Embarazo Mixtas o desconocidas Otros tipos de resistencia a la proteína C Elevados niveles de factores IX y XI Híperhomocísteinemia

La presencia de trombosis inusual mesentérica y/o portal debe hacer sospechar de desórdenes adquiridos como la HPN y los sín­ dromes mieloproliferativos, la necrosis inducida por warfarina tie­ ne predilección con las vénulas post capilares del tejido adiposo cutáneo; la púrpura trombocitopénica trombótica en todos los ór­ ganos con notable excepción del hígado y cerebro. El SAF puede dar trombosis en cualquier sitio de la economía. Estos patrones clínicos de presentación de los estados hipercoa­ gulables se deben a un concepto relativamente nuevo que involu­ cra la expresión regional de sustancias responsables de m antener la hemostasia. Observaciones epidemiológicas y moleculares como la distribución desigual niveles de RNAm del factor de von Wi­ llebrand, la participación esencial en órganos como el corazón y pulmón de la trombomodulina y el activador del plasminógeno ti­ sular en el mantenimiento de la actividad procoagulante soportan la existencia de distintos balances hemostáticos locales en los dife­ rentes lechos regionales apoyando la hipótesis de que los estados hipercoagulables podrían corresponder a un trastorno regional más que sistémico. Luego de la sospecha clínica las pruebas diagnósticas específi­ cas involucran test moleculares para la medición de factores he-

mostáticos (niveles de proteína C, S, antitrombina, resistencia a la proteína C, mutación del gen de la proteína), cabe resaltar que en menos del 30% de los pacientes se logra llegar al diagnóstico etiológico del trastorno, por lo que en los restantes la duración de la anticoagulación dependerá del juicio clínico considerando riesgos y beneficios.

....................

Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Bibliografía....................

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7.

Diana Patricia Aranzazu Botero

Williams Hematology, 8th ed., chapter 127. New York: McGraw-Hill.

Leucemias: enfoque para el médico general

Introducción En esta revisión buscaremos exponer las generalidades sobre el tema sin ahondar en el tratamiento específico de cada enferme­ dad, lo que es pertinencia del especialista en hematología; tam­ poco abarcaremos el manejo de las urgencias del paciente con leucemia, dada la extensión del tema. Para profundizar en dichos contenidos, el lector puede remitirse a las lecturas recomendadas en la bibliografía. La leucemia es definida como una enfermedad neoplásica del tejido hematopoyético, a partir de una célula progenitora que ad­ quiere y reúne alteraciones genéticas que afectan los mecanismos normales de crecimiento, proliferación y diferenciación celular llevando a la acumulación gradual de células hematopoyéticas malignas inmaduras en la médula ósea y en la sangre, con poste­ rior compromiso de otros tejidos, inhibiendo así el crecimiento y la maduración de los precursores normales de la línea eritroide, mieloide y megacariocítica. De manera general, podría clasificarse en cuatro grupos. Según la estirpe en: Linfoide Mieloide

Según la presentación en: Aguda Crónica La Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2008 modificó la clasificación de las leucemias buscando mayor utilidad clínica e in­ formación sobre el pronóstico en comparación con la clasificación FAB (French-American-British).Ver tabla 1 y 2. En las leucemias agudas la población celular que predomina son células inmaduras llamadas blastos en un porcentaje mayor o igual al 20%; en las crónicas las células tendrán un mayor estadio de ma­ duración y diferenciación. El diagnóstico se basa en la clínica, el estudio de sangre periférica y de médula ósea realizando en éstos, marcadores de inmunohistoquímica y estudio de citogenética para su adecuada clasificación. Se han descrito múltiples factores implicados en la etiopatogenia como ciertas cromosomopatías, radiaciones ionizantes, fárma­ cos mielotóxicos (fenilbutazona, cloranfenicol y citostáticos entre otros), virus (HTLV-1, virus Epstein Barr) ciertos factores genéti­ cos (inactivación de genes supresores, activación de oncogenes) y ambientales (exposición a radiación, derivados del benceno, etc.). Comencemos entonces con una revisión general de los tipos de leucemias:

Clasificación FAB de la Leucemia Mieloide Aguda (LMA) con algunas ^características cítogenétícas. Tipo

Incidencia

Citogenética

Nombre

M0

LMA mínimamente diferenciada

3%-5%

Ml

Leucemia mieloblástica aguda

15%-20%

M2

Leucemia mieloblástica aguda

t (8; 21) (q22; q22), t (6; 9)

25%-30%

M3

Leucemia promielocítica aguda (LPA)

t (15; 17)

10%-20%

M4

Leucemia mielo-monocítica aguda

inv. (16) (pl3q22), del (16q)

20%^30%

Leucemia mielo-monocítica con M4E0 eosínofílía en la médula ósea M5

Leucemia monocítíca

M6

Eritroleucemia

ínv. (16), t (16; 16) del (llq ), t (9; 11), t (11; 19)

2%-9% 3%-5%

M7

Leucemia aguda megacaríoblástíca

M8

Leucemia aguda de basófílos

3%-5%

t (1, 22)

t: Traslocación, inv: inversión, del: Deleción. Adaptado de Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th Ed. Vol. 1, Chapter 110. Clasificación FAB y Capítulo Dr. José Domingo Torres “ Leucemia Mieloide Aguda" C1B 2009.

Ü 2S'

Clasificación leucemia linfoblástica aguda (LLA) / linfoma. Anormalidades Cítogenétícas

Porcentaje de casos

Subtipo FAB

Precursores B LLA Pro B LLA Común LLA Pre B LLA B Madura

75%

LI, L2

t (9; 22) (q34; q ll) t (1;19)

Proliferación marcada de la serie granulocítica en sangre, mé­ dula y órganos hematopoyéticos fundamentalmente el bazo; lo que clínicamente se traducirá en presencia de esplenomegalia.

Precursores T LLA T temprana LLA T Cortical LLA T Madura

20%

LI, L2

TdT + CD3 + , CDla+, t(ll;14), t(10;14). t (7q;34)

Evolución trifásica: Una fase crónica prolongada, una fase de aceleración y una fase final llamada crisis blástica.

LLA de células B: Leucemia de Burkitt/ linfoma

5%

L3

Presencia de un marcador citogenético específico como es el cromosoma Filadelfia (Ph) y el oncogén (bcr/abl).

Leucemia aguda bifenotípica

Leucemia mieloide crónica (LMC) La LMC es un tipo de trastorno mieloproliferativo caracterizado por:

Se puede presentar a cualquier edad, pero con mayor frecuencia en adultos de edad media, con una incidencia de 1 a 2 casos/100.000 personas/año y un predominio en los varones. Representa del 15 al 20% de todos los casos de leucemia en adultos de nuestro medio.

Subtipo Inmunología)

I "(8; 14)'.' t (8;22), "t (2;8)

t: Traslocación. FAB: French-American-British clasification. Adaptado de Clasificación FAB y OMS. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th Ed. Vol. 1, Chapter 110 y Capítulo Dr. José Domingo Torres “ Leucemia Linfoide Aguda del adulto" C1B 2009.

P araclínicos:

f~

En el hemograma predominará la leucocitosis que usualmente oscila entre 20.000 a 200.000/mm3 con aumento absoluto de los granulocitos (más del 90%) y presencia de elementos inmaduros de la serie mieloide en todos los estadios madurativos. No suele ha­ ber alteración en la línea eritroide pero, con frecuencia, se asocia a trombocitosis con alteraciones morfológicas. Es importante tener en cuenta que puede haber presencia de blastos pero en un bajo porcentaje, usualmente alrededor del 5% y siempre se deberán descartar las causas de una reacción leucemoide de otro origen como se puede ver en la tabla 3. En la figura 1, mostraremos como ejemplo un hemograma de un paciente con LMC. En otros paraclínicos se puede encontrar: velocidad de sedimen­ tación globular (VSG) elevada y alteraciones electrolíticas en rela­ ción con un síndrome de lisis tumoral que se presenta con cierta frecuencia. Siempre se debe realizar un aspirado y biopsia de médula ósea (ABMO); como parte de la evaluación del paciente con LMC tam­ bién se busca el cromosoma Ph, (con técnicas de citogenética con­ vencional) y se efectúa hibridación fluorescente in situ (FISH) o PCR para la detección del gen de fusión bcr/abl.

ANALISIS

VALOR D E R EFEREN CIA

R E SU LTA D O

Eritrograma Hemoglobina Hematocrito

9,8 22,2

g/dL %

11.0 - 17.0 35.0 - 54.0

Rojos

2,54

x 1 0 A6 /uL

4 '0 0 - 6 '0 0

2,0

%

0.2 - 2

87,4

fL

80.0 - 100

PHC

38,5 44,0

pg g/d

27.0 - 32.0

PCHC

Reticulocitos PVC

40

32.0 - 36.0

Morfología Anisocitosis ++ Poikilocitosis + Megatrombocitos + ESD

Microcitos ++

1

Ovalocitos +

mm/h

Hipocromía +

Mujer; 1 - 2 0

P. Basófilo +

He

Leucograma Leucocitos (en miles) Diferencial

504,4 Porcentaje

x 103/uL

4.5 - 11.5

Valor absoluto (2.0 - 6.0)

Neutrófilos

25,0

126

Bandas

14,0

70,6

(0 - 0 .1 )

Eosinófilos

14,0

70,6

(0.04 - 0.5)

Basófilos

9,00

45,4

(0 - 0.05)

Linfocitos

3,00

15,1

(1.5 - 4.0)

Metamielocltos

13,0

65,6

Blastos

3,00

15,1

Mielocitos

13,0

65,6

Promielocitos

6,00

30,3

Eritroblastos P. Eritroblastos O. Plaquetas

2 3 782

x 103/uL

150 - 450

Figura 1, Hemograma de un paciente con leucemia mieloide crónica. *Nótese la marcada leucocitosis con diferencial de la línea blanca en diferentes estadios de maduración, la presencia de blastos en solo un 3%, la trombocitosis y la anemia.

Algunas causas de reacción leucemoide (Leucocitos > SO.OOO/mm'’) Sangrado

Hemorragia, Hemolisis

Medicamentos y Tóxicos

Sulfas, dapsona, esteroides, factores de crecimiento, retinoides Mercurio, gas mostaza, Benceno

Infecciones

Bacterianas: Tosferina, sepsis, endocarditis, Difteria, meningitis, infección por Clostridium difficile Micobacterias: Tuberculosis Virales: Mononucleosis infecciosa, hepatitis, post vacunal Parasitarias: Larva migrans visceral (Eosinofilia)

Enfermedad grave

Cetoacidosis diabética, quemaduras, neoplasias de órgano sólido (paraneoplásico), artritis reumatoide, poliarteritis nodosa entre otros

Isquemia tisular

Necrosis hepática, colitis isquémica

Otros

Post esplenectomía, suplencia de ácido fólico, recuperación de agranulocitosis, trisomía 21

Adaptado de: Hematología. Octubre 2009 y Cecil Medicine. 24 th ed. 2011.

Cortesía Catalina Quintero, BSc, MSc. Laboratorio Hematología Adultos, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, 2012.

Fases: Crónica: fase inicial con duración variable de meses a años; el 85% de los pacientes se encuentra en esta fase en el momento del diagnóstico. Puede cursar con síntomas inespecíficos como astenia, anorexia, pérdida de peso, dolor o sensación de plenitud en hi­ pocondrio izquierdo por la esplenomegalia e incluso fenómenos compresivos abdominales o infartos esplénicos, además de acufenos y vértigo secundarios a la hiperleucocitosis. Hasta el 20% de los pacientes pueden perm anecer asintomáticos y el diagnóstico se hará como hallazgo incidental en una revisión de rutina. Esta fase posee mejor pronóstico que las otras, pero sin trata­ miento evolucionará irremediablemente a una fase acelerada.

Acelerada: caracterizada por deterioro del estado general, adenopatías, dolores óseos, fiebre y aumento de la esplenomegalia. Esta fase es importante porque habla del progreso de la enfermedad y la transformación eventual a una crisis blástica. Los criterios definitorios de la OMS son: • 10—19% de mieloblastos en sangre y médula ósea • > 2 0 % de basófilos en sangre o médula ósea • Plaquetas <100.000/mm3 o > 1.000.000/mm3 que no responde al tratamiento • Alteraciones citogenéticas adicionales a la presencia del cro­ mosoma Ph • Aumento de la esplenomegalia o de los leucocitos que no res­ ponde al tratamiento

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Diana Patricia Aranzazu Botero

Crisis blástica: es la fase final en la evolución de la LMC, su com­ portamiento es igual a una leucemia aguda con rápida progresión y disminución en la supervivencia a corto plazo. El diagnóstico se sospecha en un paciente con LMC con alguno de los siguientes: • 20% o más de blastos en sangre o médula ósea • Acúmulos de blastos en la biopsia de médula ósea • Presencia de cloroma o sarcoma granulocítico (foco de leuce­ mia fuera de la médula ósea) El tratamiento es, en su mayoría, con inhibidores de la tirosinquinasa como el imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib, de ma­ nera indefinida; con estos fármacos se han mejorado las tasas de sobrevida a largo plazo, con reportes de 89% a cinco años y 95,2% a ocho años según la serie reportada en la literatura. Algunos de estos fármacos aún no están disponibles en Colombia. Son factores de mal pronóstico: edad mayor a 60 años, presencia de blastos más promielocitos >30% en sangre periférica, fase acele­ rada o crisis blástica, entre otros.

Leucemia línfoíde crónica (LLC) Es la leucemia más frecuente en pacientes adultos (por lo general adultos mayores), con predominio en el hombre sobre la mujer; suele tener un curso indolente: hasta el 70% de los pacientes son diagnosticados con un hemograma de rutina. Hace parte del mismo espectro de esta enfermedad, el linfoma linfocítico de células pequeñas según definiciones de la OMS.

s.

Se caracteriza por la proliferación clonal maligna de linfocitos B maduros, con linfocitosis absoluta en el hemograma, por definición más de 5.000/mm3 (figura 2); suele asociarse a anemia hemolítica con Coombs positivo (25%) y en algunos casos con trombocitopenia (2%); la asociación con aplasia medular es menos común. La deshi­ drogenasa láctica (DHL) y el ácido úrico suelen estar elevados. Hay un estado de inmunodeficiencia relativa por hipogammaglobulinemia (en especial de IgG) y alteración de la inmunidad celu­ lar (pese a que hay un aumento en el número de linfocitos B madu­ ros, éstos son incapaces de cumplir su función inmunitaria), por lo que estos pacientes tienen predisposición para ciertas infecciones virales y bacterianas entre otras. f

A N A L IS IS

RESU LTADO

V A L O R D E R E F E R E N C IA

)

Eritrograma Hemoglobina Hematocrito Rojos Reticulocitos

10,8 31,8 3,44 1,6

g/dL % x 1 0 A6 /uL %

11.0 - 17.0 35.0 - 54.0 4 '00 - 6 '0 0 0.2 - 2 40 - 100

PVC PHC

92,3 31,4

fL

pg

80.0 - 100 27.0 - 32.0

PCHC

34,0

g/d

32.0 - 36.0

Morfología Poikilocitosis + Ovalocitos + P. Basófilo ESC Se observan abundantes células estalladas ESD

37

mm/h

Mujer: 1 - 2 0

Hombre:

Leucograma Leucocitos (en miles) Diferencial

113,0 Porcentaje

x 103/ u l

4.5 - 11.5

Valor absoluto

Neutrófilos

7,00

7,91

(2.0 - 6.0)

Eosinófilos

3,00

3,39

(0.04 - 0.5)

Linfocitos Monocitos Prolinfocitos

82,0 2,00 6,00

92,7

(1.5 - 4.0) (0.03 - 0.8)

Plaquetas

240

2,26 6,78 X

103/uL

150 - 450

Figura 2. Hemograma de un paciente con leucemia linfoíde crónica. *Nótese la leucocitosis a expensas de los linfocitos, además éste paciente cursa con anemia. El hallazgo de células estalladas se explica por fragilidad de los linfocitos neoplásicos al extendido de sangre periférica. Cortesía Catalina Quintero, BSc, MSc. Laboratorio Hematología Adultos, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, 2012.

Clínicamente, el paciente cursará con linfadenopatías, hepatoesplenomegalia, síntomas generales (astenia, fiebre, sudoración) y demás signos y síntomas secundarios a la presencia de anemia o trombocitopenia cuando lo presenten.

La elección del tratamiento y el pronóstico se definirán según las escalas de Rai y Binet como podemos observar en las tablas 4 y 5; lo ideal es realizar las dos escalas a cada paciente.

f

ANALISIS

VALO R DE REFERENCIA

RESULTADO

Eritrograma Hemoglobina Hematocrito Rojos Reticulocitos

La mayoría de los pacientes tendrán un curso indolente. Sin em­ bargo, algunos pacientes tendrán una transformación agresiva de la leucemia (síndrome de Richter).

11.0 - 17.0

2,67 0,2

g/dL % x 10A6 /uL %

PVC PHC

89,7

fL

80.0 -• 100

29,5

pg

27.0 •■ 32.0

PCHC

32,9

g/d

32.0 ■■ 36.0

7,9 23,9

35.0 - 54.0 4 '0 0 - 6 '00 0.2 - 2

40

Morfología Anlsocitosis + Poikllocitosis + Microcitos + Crenocitos + Hipocromia + Esquistocitos ESC ESD

| § || ¡

1-stadios clínicos de RAL

135

85,7

Leucocitos (en miles)

Características Clínicas

Estadio 0

Linfocitosis absoluta >15.000/mm3

1

Linfocitosís y adenopatia

mm/h

Mujer: 1 - 20

Hombre: 1 - 15

Leucograma

Supervivencia en años

Diferencial

Porcentaje

Linfocitos Monocitos Blastos Prolinfocitos

>10

7

x 103/uL

15.0

12,9

1.00

,857

75.0

64,3

29

(1.5 - 4.0) (0.03 - 0.8)

7,71

9.00

Plaquetas

4.5 - 11.5

Valor absoluto

x 103/uL

150 - 450

11

Linfocitosis y/o hepatoesplenomegalia con o sin adenopatia

7

111

Linfocitosis y anemia (Hg < llg/d) con o sin adenopatías y hepatoesplenomegalia

1,5

Figura 3. Hemograma de un paciente con leucemia aguda

IV

Linfocitosis y trombocitopenia (<100.000) con o sin anemia, adenopatías y hepatoesplenomegalia

1,5

*Nótese la leucocitosis con 75% de blastos asociado a la evidencia de falla medular: neutropenia, trombocitopenia y anemia arregenerativa, además de una VSG elevada. Cortesía Catalina Quintero, BSc, MSc. Laboratorio Hematología Adultos, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, 2012.

Hb: hemoglobina. Adaptado de: Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th Ed. Vol. 1, Chapter 110.

ANALISIS

RESULTADO

VALOR DE REFERENCIA

Eritrograma

2

Estadios clínicos de Binet. Características Clínicas

Estadio A

Menos de tres áreas linfoides afectadas, sin anemia ni trom­ bocitopenia.

>10

B

Tres o más áreas linfoides afectadas, sin anemia ni trombo­ citopenia.

7

C *

Supervivencia en años

Anemia o trombocitopenia, independiente del número de áreas linfoides afectadas.

Hemoglobina Hematocrito Rojos

7,3 22,9

Reticulocitos

1,4

%

PVC

96 ,9

fL

PHC

31 ,0

PCHC

32,0

pg g/d

2,3 6

Las áreas linfoides afectadas incluyen: Cadena ganglionar cervical, axilar, inguinal (Uní o bilateral), hígado y bazo. Adaptado de Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th Ed. Vol. 1, Chapter 110.

Leucemias agudas De manera aguda, tanto la leucemia linfoide como la mieloide tendrán una presentación clínica similar, manifestadas por insufi­ ciencia medular y presencia de blastos en más del 20% en sangre y/o médula ósea (figuras 3 y 4).

4 '0 0 - 6'00 0.2 - 2 40 - 100 x 103 80.0 - 100 27.0 - 32.0 32.0 - 36.0

Morfología Anisocítosis ++ Poikilocitosis ++ Dacriocitos + Hipocromia ESC

Macrocitos +

ESD

2

11.0 - 17.0 35.0 - 54.0

g/dL % x 1 0 A6/uL

Microcitos +

mm/h

Crenocitos +

Mujer: 1 - 20

Ovalocitos +

Hombre: 1 - 1 5

Leucograma Leucocitos (en miles) Diferencial

5,5

Porcentaje

x 103/uL

4.5 - 11.5

Valor absoluto

Neutrófilos

14,0

,7 7 0

(2.0 - 6.0)

Bandas

10,0

,5 5 0

(0 -0 .1 )

Linfocitos Monocitos Blastos Linfocitos Atípicos

20 ,0

1,10

1,00 53,0

,055

(1.5 - 4.0) (0.03 - 0.8)

2,00

,1 1 0

Plaquetas

261

2,92

x 103/uL

150 - 450

Figura 4. Hemograma de un paciente con leucemia aguda ^Obsérvese que en éste caso el paciente no tiene leucocitosis que es lo usual, pero si cursa con neutropenia, anemia, y 53% de blastos. Cortesía Catalina Quintero, BSc, MSc. Laboratorio Hematología Adultos, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, 2012.

La diferenciación de la estirpe se realizará con los estudios en sangre, médula ósea, inmunohistoquímica y demás estudios citogenéticos. La insuficiencia medular se expresará según la línea afectada así: Línea eritroide: palidez, taquicardia, astenia, adinamia, debi­ lidad y demás síntomas de anemia. Línea granulocítica: fiebre, sudoración, escalofríos, propen­ sión a infecciones como manifestaciones de la neutropenia. Línea megacariocítica: sangrado por mucosas (púrpura, epis­ taxis, gingivorragia, etc.), equimosis y petequias como sínto­ mas de la trombocitopenia. Además, el paciente puede presentar otros síntomas como fiebre en ausencia de infección, pérdida de peso y sudoración nocturna; síntomas por infiltración de algún órgano o tejido como hepatomegalia, hipertrofia gingival; infiltración del sistema nervioso central (SNC) con cefalea como principal manifestación y más común en la estirpe linfoide; también son frecuentes los dolores óseos espon­ táneos o por infiltración subperióstica y las adenopatías con esple­ nomegalia (70%). En la LMA puede haber esplenomegalia pero ésta generalmente es pequeña (5cm o menos debajo del reborde costal) y se asocia más frecuentemente a la hiperplasia gingival por infiltración neoplásica y al síndrome de Sweet como manifestación paraneoplásica. La infiltración de la piel o leucemia cutis (nodulaciones y placas violáceas indoloras) ocurre en cerca del 10% de los pacientes con LMA (más frecuente en M4 y M5); por su parte el sarcoma granulocítico es más frecuente en las variedades M l y M2. El compromiso mediastinal con los síntomas compresivos secun­ darios (síndrome de vena cava, derrame pleural, entre otros), es más frecuente en la LLA variedad T. Si el paciente cursa con diátesis hemorrágica se debe pensar en leucemia promielocítica aguda. La diferenciación entre LMA y LLA es papel del hematólogo y hematopatólogo; no obstante, la presencia de bastones o cuerpos de Auer hacen el diagnóstico de LMA (presentes hasta en el 50%). El perfil de inmunohistoquímica en la citometría de flujo en médu­ la ósea es también de gran utilidad (ver tabla 6).

lnmunofenotipo de las leucemias. Marcador

LMA

LMA m

LLA-B

Peroxidasa

+

+

CD13

+

+

CD33

+

CD79a CD19

LLA-T

LLA L3

+ -

-

+

-

+

-

+

-

+ +

CD20 CD10

-

-

+

-

+

CD3

-

-

-

+

-

-

CD7 CD34

+

TdT

+

t(15;17)

-

+

C-MIC

-

-

-

+

-

+

+

-

+

+

-

-

-

-

.

+

LMA: Leucemia Mieloide Aguda, LMA M3: Leucemia Mieloide Aguda M3 ó Promielocítica, LLA: Leucemia Linfoide Aguda, t: Traslocación. Adaptado de: lmmunophenotyping of Acute Leukemias and Myelodysplastic Syndromes. Cytometry Part A 2004. y Capitulo Dr. José Domingo Torres "Leucemia Mieloide Aguda" C1B 2009.

El tratamiento se basa principalmente en quimioterapia, con una fase de inducción que busca reducción del número de células leu­ cémicas hasta ser indetectables mediante morfología convencional, estado llamado "remisión completa", y una fase de consolidación que busca la eliminación completa de la enfermedad y la curación del paciente. En la LLA hay una fase adicional llamada de m ante­ nimiento que dura 12 a 24 meses.

Leucemia mieloide aguda (LMA) Se presenta comúnmente en la edad adulta (edad media de pre­ sentación, 63 años) y en el género masculino; su incidencia tiende a aumentar con la edad. Puede ser el resultado de un síndrome mieloproliferativo previo (LMC, policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis pri­ maria) y de un síndrome mielodisplásico. El antecedente de haber recibido quimioterapia también se con­ sidera un factor de riesgo, en especial con ciertos agentes quimioterapéuticos como alquilantes e inhibidores de topoisomerasa II.

Con la quimioterapia se suele alcanzar remisión completa en el 40 al 50% de los pacientes con características de buen pronóstico, mientras que en los pacientes de riesgo intermedio y alto riesgo la remisión suele alcanzarse en 30 -4 0 % de los casos. La remisión completa se define como: menos de 5% de blastos en la médula ósea, hemoglobina mayor de 10g/dl, plaquetas mayores de 100.000/ mm3 y neutrófilos mayores de 1.000/mm3 y habla sólo de la res­ puesta a la quimioterapia de inducción que es diferente a la cura­ ción como tal del paciente.

ANALISIS

La principal causa de mortalidad en estos pacientes, sigue siendo la sepsis y el sangrado.

Leucemia linfoide aguda (LLA) Es la leucemia más frecuente en la infancia sobretodo en la pri­ mera década de la vida, con un segundo pico de incidencia hacia la cuarta década y otro de menor frecuencia hacia la octava y no­ vena década de la vida. Se presenta con mayor incidencia en los hombres, en pacientes con síndrome de Down, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia telangiectásica, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X e inmunodeficiencia combinada grave. El 75 —80% de las LLA son de fenotipo B y el resto de fenotipo T. En los paraclínicos de un paciente con LLA se suele encontrar DHL y ácido úrico elevados, en algunos casos la enfermedad pue­ de debutar con CID. Siempre se debe realizar punción lumbar por la alta frecuencia de compromiso en SNC.

g/dL % x 10A6 /uL %

11.0 - 17.0 35.0 - 54.0 4 '0 0 - 6 ’ 00 0.2 - 2 40 - 100 x 103

9 0 ,8

fL

30 ,8

pg

80.0 - 100 27.0 - 32.0

33 ,9

g/d

32.0 - 36.0

Hemoglobina Hematocrito Rojos Reticulocitos PVC PHC

6,9 20 ,2

PCHC

2,23 2,0

Morfología Anisocitosis + Poikilocitosls + Microcitos + Crenocitos + Esquistocitos ESC Se observan PNN hipogranulares. Algunos promielocitos con núcleo en reloj de arena ESD

La mayoría de pacientes con LMA que obtienen remisión com­ pleta, recaerán en los próximos tres a cinco años y hasta un 20% nunca la alcanzarán (enfermedad refractaria primaria). Para mu­ chos pacientes con recaída de su enfermedad, el trasplante de mé­ dula ósea será una opción. Se describe que a cinco años, aproximadamente el 30% de los pacientes con LMA estarían vivos, sin embargo el pronóstico pue­ de variar, principalmente, por el tipo de mutaciones citogenéticas, siendo la t(8;21), t(16:16) y la t(15;17) de buen pronóstico; esta úl­ tima, responsable de la leucemia promielocítica aguda (figura 5), con tasas de supervivencia libre de enfermedad de 70—80%. Por otra parte, la edad avanzada (mayor a 60 años), las comorbilidades, la DHL elevada, el antecedente de quimioterapia y de síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico (como causantes de LMA), son factores de mal pronóstico.

VALOR DE REFERENCIA

RESULTADO

Eritrograma

35

mm/h

Ovalocltos +

Mujer: 1 - 20

Dacriocitos +

Hombre: 1 - 1 5

Leucograma Leucocitos (en miles) Diferencial Neutrófilos Linfocitos Monocitos Metamielocitos Blastos Linfocitos Atípicos Mielocitos Promielocitos Eritroblastos P. Eritroblastos O. Plaquetas

2,7

Porcentaje

x 103/uL

4.5 - 11.5

Valor absoluto

3 ,0 0

,0 8 1

20 ,0

,540

6 ,0 0

,162

1,00 8 ,0 0 2,0 0

,0 2 7 ,2 1 6

2,0 0

,054

58 ,0

1,57

(2.0 - 6.0) (1.5 - 4.0) (0.03 - 0.8)

,054

2 5 33

x 103/uL

150 - 450

Figura 5. Hemograma de un paciente con leucemia promielocítica aguda. *Nótese la Leucopenía con neutropenia, la anemia y la trombocitopenia, más el hallazgo de 53% de promielocitos, visualizados también en el extendido de sangre periférica. Cortesía Catalina Quintero, BSc, MSc. Laboratorio Hematología Adultos, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, 2012.

El pronóstico es variable con tasas de supervivencia de 20 a 30% en el adulto dependiendo de si cuenta o no con factores de buen pronóstico como género femenino, raza caucásica, niños de uno a diez años, buena respuesta al tratamiento inicial y la hiperdiploidía, entre otros. El compromiso en SNC y médula espinal, la edad adulta, trastornos genéticos asociados como el síndrome de Down, y algunas alteraciones citogenéticas como la presencia del crom o­ soma Ph ensombrecen el pronóstico.

Medidas generales: Aunque no es el objetivo de este artículo, mencionaremos algu­ nas circunstancias en las que el rápido actuar médico, favorecerá el pronóstico del paciente. Entre ellas están: -

Neutropenia febril (remitirse a la revisión completa del tema en este mismo texto).

Síndrome de lisis tumoral: definido bioquímicamente como la presencia de hiperuricemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia que puede llevar al paciente a una insuficien­ cia renal aguda. En este caso se debe garantizar una hidratación endovenosa generosa para mantener un gasto urinario alrededor de 100cc/h asociado al inicio pronto de alopurinol. Anemia grave: Definida como hemoglobina menor de 7g/dl o síntomas independientemente de la concentración de he­ moglobina; en este caso se debe suministrar terapia transfusional, en lo posible con glóbulos rojos filtrados e irradiados (si se disponen de éstos); y así evitar la inmunización y las reacciones febriles, previendo la necesidad de politransfusión a futuro en un paciente con malignidad hematológica y con la alta probabilidad de requerir trasplante de médula ósea. Sin embargo, si no se cuenta con este tipo de hemocomponente no se debe retardar el manejo de esta urgencia y en este caso se hará uso del recurso con el que se cuente.

XIV

ü '! ¡rori¡' Resi«J(?íi1trm

Medicina !t¡lerna

Trombocitopenia: está indicada la transfusión de plaquetas cuando estamos ante un paciente con sangrado y plaquetas < 50.000/mm3 o sin sangrado con plaquetas < 1 0 .000/mm3, sin embargo si el paciente está séptico o febril se debería trans­ fundir con recuentos plaquetarios < 2 0 .000/mm3. No olvidar descartar coagulopatía asociada y corregir con plasma si es necesario. Hiperleucocitosis y leucostasis: se presenta cuando hay alto número de blastos circulantes que deriva en un estado de hiperviscosidad, produciendo émbolos de leucoblastos en la microcirculación, principalmente en SNC y a nivel pulmo­ nar; se debe sospechar en los paciente con altos recuentos celulares (usualmente leucocitos >100.000/m m 3 en LLA y > 500.000/mm3 en la variedad mieloide, aunque puede ocurrir con recuentos menores) y síntomas neurológicos o pulmona­ res según sea el órgano comprometido. En este caso, se debe evitar la transfusión de hemoderivados que aumentarían la viscosidad, brindar hidratación generosa y realizar leucoaféresis con beneficios discutibles. Sin embargo, lo más im­ portante es el inicio urgente de citorreducción con quimioterapéuticos (prefase) por el especialista en hematología, con todas las medidas de prevención para evitar un síndrome de lisis tumoral.

Bibliografía Las siguientes fuentes constituyen lecturas pertinentes para ampliar los temas objeto de esta revisión o los que no fueron abordados en la misma:

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Carlos José Atendía Flórez Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Radiografía de tórax

Introducción La radiografía de tórax es el método diagnóstico más utilizado en los servicios de salud. De hecho, la Organización Mundial de la Salud estimó que la mitad de los estudios por imagen realizados en todo el mundo corresponde a radiografías de tórax. El rendi­ miento diagnóstico de este estudio guarda relación con el criterio que tenga el médico que lo interprete.

Técnica El principio físico de su obtención se basa en la exposición del paciente a un haz de rayos X en sentido posteroanterior (PA) y la propiedad diferencial de las estructuras del tórax (Aire, tejidos blandos, parénquima, pleura, corazón, vasos, ganglios y hueso) de absorber o refractar estos rayos. Este fenómeno es captado por una película con una sustancia fotosensible sobre la cual quedan registrados los rayos en una escala de grises: radiopaco (blanco) y radiolúcido (negro). Es evidente que este es un registro bidimensional de una estructura tridimensional como lo es el tórax y que por esto la imagen formada es el resultado de la sumatoria de den­ sidades que se alteran por aspectos técnicos y de revelado. Las cuatro radiodensidades básicas representadas en esa escala son: aire (tráquea, alvéolos, bronquios, cámara gástrica, cavernas,

bulas, neumotorax y enfisema), grasa (mamas, tejido subcutáneo, timo, tiroides), agua (músculo, corazón, vasos, esófago, atelectasias, derrames, ocupación intersticial y alveolar) y hueso (columna, esternón, costillas, metal, válvulas, catéteres y medio de contraste) Ver figura 1. Las proyecciones de tórax que se deben realizar son la PA y la­ teral, donde el haz de rayos X y la placa tengan una angulación de 90°. Estas proyecciones ofrecen una evaluación tridimensional apropiada. En pacientes que no pueden permanecer de pie, se ob­ tiene una proyección única anteroposterior (AP), que ofrece una evaluación menos satisfactoria debido a una calidad inferior por la menor distancia, la sobreposición de las escápulas, magnificación del 15% de la silueta cardíaca y la incapacidad de la mayoría de pacientes para suspender la respiración. La proyección apicolordótica se utiliza para visualizar los ápices pulmonares y se consigue con un rayo que incide desde una posición más caudal respecto la película. Ver figura 3.

Figura 1, Radiodensidades de radiografía de tórax

La precisión diagnóstica en la patología torácica se relaciona en parte con la calidad de las imágenes. Se deben tener en cuenta al­ gunos aspectos para alcanzar una calidad aceptable: • Identificación: que corresponda la radiografía a nuestro pa­ ciente y a la fecha del estudio. •

•

Posición del paciente: el cuerpo del paciente no debe estar rotado ya que una rotación tan pequeña como de 2o produce una asimetría en la densidad de los hemitórax. Además, las escápulas deben estar suficientemente rotadas en sentido an­ terior para, despejar el parénquima pulmonar. En una proyec­ ción PA, adecuadamente centrada, los tercios proximales de las clavículas están equidistantes de las apófisis espinosas de los cuerpos vertebrales torácicos. En la proyección lateral la distancia entre los dos arcos costales posteriores de una mis­ ma vértebra debe ser menores de un centímetro. Respiración: la respiración debe suspenderse, preferiblemen­ te en una inspiración profunda que permita ver los arcos cos­ tales diez y once del hemitórax derecho. En la proyección la­ teral se debe poder valorar desde el cuerpo vertebral T4 hasta TIO. Las radiografías en espiración pueden usarse para eva­ luar neumotorax no percibidos en inspiración y atrapamiento aéreo (radiolucidez que no cambia o aumenta en espiración).

i Figura 2a. Líneas y límites normales en la silueta cardíaca de la radiografía de tórax PA

Figura 2b. Líneas y límites normales en mediastino de la radiografía de tórax Lat.

Figura 3, Proyección apícolordótíca

*

Exposición: los factores de exposición deben ser tales que permitan una sutil visualización de la columna torácica a tra­ vés de la sombra cardíaca y los espacios intervertebrales en la proyección frontal para que la vascularización pulmonar detrás del corazón sea claramente visible. Se debe utilizar una técnica con alto kilovoltage para las proyecciones PA y lateral. Se recomienda usar de 115 a 150 kvp con una distancia de dos metros.

XIV

Curso de Residentes do Medicina Interna

..¡arios Jose Atenea Florez

Radiografía digital La radiografía digital tiene muchas ventajas sobre el sistema con­ vencional. Una de las más importantes es el amplio rango dinámi­ co que ofrece, siendo de diez a cien veces mayor, aportando mayor nitidez. Durante el proceso de las imágenes digitales, la señal eléc­ trica de los rayos X se convierte en señales digitales y el sistema au­ tomáticamente determina el rango del nivel de grises clínicamente apropiado y produce una imagen dentro de estos rangos. Como resultado, la imagen final es virtualmente independiente de la ex­ posición absoluta a los rayos X. Otra ventaja del sistema digital es que produce imágenes electrónicas, que pueden ser transmitidas a cualquier parte y archivadas.

en paciente inmunocomprometido, dolor torácico y edema generalizado. • Para el seguimiento de alguna enfermedad torácica conocida descompensada como EPOC, derrame pleural por sobrecar­ ga de líquidos, enfermedades intersticiales, fibrosis quística, asma, bronquiectasias y falla cardíaca. • Para comprobar la posición y posibles complicaciones de dis­ positivos invasivos diagnósticos y terapéuticos (ver tabla 1). Como regla general, establecer la presencia de una patología en la radiografía debe constituir el primer paso en el diagnóstico ra­ diológico de la enfermedad torácica. Si este método no demuestra claramente la naturaleza y extensión de la anormalidad (lo cual ocurre en aproximadamente el 54% de los casos), deben conside­ rarse estudios adicionales, (tabla 2). ¡2 U H

Dispositivos en la radiografía de tórax

Dispositivo

Posición adecuada

Comentarios

Tubo endotraqueal

A 3 cm de la carina (T5-T7) Entre la carina y las cuerdas vocales

Se mueve 2cm con flexo ex­ tensión. Tiende a deslizarse al bronquio derecho

Catéter venoso central

Borde medio de la clavícula, paralelo apófisis espinosa, por encima de unión cavo-atrial

Complicaciones dependen del acceso del catéter central (yugular o subclavio)

Catéter artería pulmonar

A 2cm del hilio, proximal, en zona tres de West

Riesgo de infarto pulmonar

Catéter de hemodiálisis

Permanente: aurícula Transitorio: VCS

Recirculación 5%

Sonda Tórax

Neumo: anterior y superior Hemo: posterior e inferior Orificios dentro de la pleura

Indicaciones La radiografía de tórax es indispensable en el estudio de la gran mayoría de las enfermedades torácicas de importancia clínica como la falla cardíaca y la EPOC. El uso rutinario de la radiografía de tórax no está indicado en la población general, y su uso indiscri­ minado puede llevar a resultados falsos positivos (tasa hasta 12%) y exponer a los pacientes a radiación innecesaria. La radiografía de tórax debe ser solicitada e interpretada en el contexto de una historia clínica completa y un examen físico ade­ cuado. La radiografía de tórax no está indicada, a menos que su realización implique un impacto sobre el manejo del paciente. En el momento no existe ningún estudio que soporte el uso de la ra­ diografía de tórax para la detección temprana del cáncer de pul­ món. De acuerdo al Colegio Americano de Radiología, algunas de las indicaciones de la radiografía de tórax incluyen: •

En presencia de signos y síntomas relacionados con los siste­ mas respiratorio y cardiovascular: disnea aguda y crónica, he­ moptisis, tos crónica, cianosis, síndrome constitucional, fiebre

Evaluar el drenaje, riesgo de enfisema subcutáneo y edema pulmonar por re- expansión

Marcapasos, Cardiodesfibriladory Cardioresincronizador

Electrodos en: ápex del VD, aurícula, VI transatrial y seno coronario. Cables con curvas obtusas.

Fractura, neumotorax, tapona­ miento o malposición

Balón de contrapulsación Aórtica

Aorta descendente, distal a la subclavia izquierda, radiolucido (inflado)

Riesgo de ECV o Insuficiencia renal (5%)

Sonda nasogástrica/ duodenal

Malposición es frecuente: A 10cm de unión gastroesofágica (ángulo cardiofrénico esófago, tráquea. izquierdo)

Válvulas protésicas

Proyección PA: línea media pasando por la unión cavoaórtica Proyección Lateral: línea desde el ápex a la radiolucidez traqueal

Distingue el sitio de la tricúspi­ de (der.) y la pulmonar (izq.) a esta línea Distingue el sitio de la aórtica (ant.) y la mitral (post.) a esta línea

Estudios adicionales guiados por la radiografía de tórax inicial TAC tórax de alta resolución

Bronquiectasias, enfermedad bronquiolar, enfer­ medades intersticiales idiopáticas o secundarias. Paciente inmunosuprimído con síntomas respira­ torios y radiografía normal

AngioTAC

Enfermedad tromboembólica, hipertensión pulmonar, síndromes aórticos agudos, Malforma­ ciones arteriales

TAC simple y contrastado

Lesiones focales que requieran caracterización: nodulo pulmonar, masa, ocupación mediastinal, derrame complejo

Resonancia torácica

Cardiopatías congénitas del adulto, tumores paraespinales, tumores de la pared torácica

Tomografía de emisión de positrones

Estadificación, evaluación de recaída y elección de sitio de biopsia en tumores broncogénicos y linfomas

Estatificación de las neoplasias

Tomografía de baja dosis (uno anual por tres años)

Detección y diagnóstico temprano de cáncer pulmonar en la población general

Lectura de la radiografía de tórax La lectura de la radiografía debe tener un orden sistemático que permita dos objetivos: 1. No pasar por alto un hallazgo patológico importante y 2. Encontrar patrones de enfermedad que expliquen todos los hallazgos que se identificaron. En ocasiones, la patología pulmonar es evidente, pero aun así se debe seguir el orden de lec­ tura y terminarlo completamente. Cuando además del radiólogo, el clínico lee la radiografía, se estima que se pueden detectar 19% más de hallazgos en estudios sobre patología maligna. Aun con este doble chequeo la tasa de falsos negativos es de 10—15% (las enfermedades de pequeñas vías aéreas, enfermedades intersticia­ les en su fase inicial y las enfermedades de la bomba muscular NO se detectan en la radiografía de tórax). Algunos buenos consejos para la lectura seria: 1. Inicialmente, no lea la descripción del radiólogo, 2. Describa hallazgos de acuer­ do con la terminología de la Sociedad Fleischner, 3. Trabaje sobre diagnósticos diferenciales, 4. Lea 100 radiografías normales antes de considerar los hallazgos patológicos como tal.

Patología cardío-medíastíníca La proyección PA de la radiografía de tórax permite establecer la ubicación de una lesión de densidad de agua mediante el signo

de la silueta (Felson): normalmente los contornos del mediastino, corazón y diafragmas son visibles por el contraste que tienen con el pulmón adyacente. Cuando una lesión parenquimatosa con den­ sidad de tejido blando se localiza adyacente a estas estructuras el contraste se pierde y los contornos se borran. De esta forma, las lesiones de la língula borran el contorno izquierdo del corazón, las lesiones del lóbulo medio borran el contorno derecho, las lesiones de los lóbulos superiores borran la aorta ascendente y el botón aór­ tico, las lesiones de segmentos posteriores de los lóbulos inferiores derecho e izquierdo borran el borde de la aorta descendente y la columna vertebral respectivamente y las lesiones de segmentos an­ teriores de los lóbulos inferiores borran los hemidiafragmas. Ver figura 4. Normalmente, en la proyección PA la relación entre el ancho del corazón y la caja torácica es de 1:2 de modo que la cardiomegalia puede estimarse con el índice cardiotorácico superior a 0,5 o con el cambio en un centímetro en el ancho del corazón en dos radiogra­ fías. Este diámetro puede ser falsamente mayor dependiendo de la posición del paciente, la fase cardíaca (variación promedio sístolediástole de 1,5 cm) o respiratoria, la edad, el hábito corporal y las deformidades torácicas. Ver figura 5. El hallazgo de cardiomegalia gigante se asocia con un número reducido de patologías: anoma­ lía de Ebstein, cardiomiopatía dilatada y el derrame pericárdico. Se describen clásicamente formas de la silueta cardiomediastínicas asociadas a una patología específica, así: en la tetralogía de Fallot (corazón en forma de bota), en la EPOC (corazón en forma de gote­ ra), en el drenaje anómalo de vasos pulmonares (corazón en forma de muñeco de nieve) etc. En la proyección PA el borde cardíaco derecho lo componen en orden descendente: la vena cava superior, unión cavo-tricúspide, aurícula derecha; y el borde cardíaco izquierdo lo componen: el botón aórtico, la arteria pulmonar izquierda y el ventrículo izquier­ do. La ausencia del botón aórtico sugiere coartación aórtica, de otro lado un tamaño mayor de 3,5cm sugiere insuficiencia aórtica o aneurisma aórtico. El aumento de la arteria pulmonar es un signo de hipertensión pulmonar (signo de Fleischner). En la proyección lateral el borde cardíaco anterior lo componen en orden descen­ dente: la cava superior, el arco aórtico, el tronco de la pulmonar y el ventrículo derecho; y el borde cardíaco posterior lo componen en orden descendente: las venas pulmonares, la aurícula izquierda, el

La proyección lateral es la más útil para evaluar el mediastino. Bajo circunstancias normales (ver figura 6) el mediastino anterior se extiende desde la unión manubrio-esternal hasta la pleura visce­ ral y parietal de la porción antero-medial de los pulmones; de igual modo, el mediastino posterior se extiende desde la pleura visceral y parietal de la porción postero-medial de los pulmones hasta la columna vertebral. Finalmente el mediastino medio se ubica en un espacio cuyo límite superior es el arco aórtico, los límites anterior y posterior son, respectivamente, la aorta ascendente y la descen­ dente; y los límites laterales son las pleuras junto con los pulmones, y el borde interno son la tráquea con los bronquios y arterias pul­ monares. La ocupación patológica de cualquiera de los espacios del mediastino tiene un grupo de causas en relación con sus límites y las estructuras que contiene. (Ver tabla 3).

Figura 4. Atelectasia del lóbulo inferior derecho

Figura 6. Mediastino medio normal

C

Lesiones del mediastino

Mediastino

Figura 5. Medición del índice cardíotorácico

Lesiones asociadas

Anterior

Tímoma, bocio sumergido, tumores de células germinales

Medio

Adenopatías traqueales, carínales e híliares, lesiones vasculares, linfo­ ma/ enfermedad de Hodgkin, cáncer de pulmón y metástasis

Posterior

Tumores neurogénicos, espondílodisquitis, lesiones óseas, tumores de tejidos blandos

Radiografía de tórax

ventrículo izquierdo y la vena cava inferior. Existen algunos crite­ rios para la hipertrofia de cavidades. El signo de la doble densidad consiste en una densidad que se proyecta en la región retrocardíaca en la proyección PA e indica hipertrofia auricular (estenosis mitral). En la proyección lateral se acepta que si la altura de la unión entre el VD y la arteria pulmonar es mayor a dos tercios del esternón es un signo de hipertrofia ventricular derecha. En el borde posterior se acepta que el velamiento de la vena cava inferior o una distancia menor de 2,5cm entre el VI y el borde anterior del cuerpo vertebral más cercano es un signo de hipertrofia ventricular izquierda. Ver figuras 2a y 2b

En condiciones patológicas, la posición de las estructuras cardiomediastinales se desvía hacia el hemitórax donde exista un peque­ ño neumotorax (distancia entre las pleuras menor de dos centíme­ tros) o una atelectasia de lobar (excepto si es del lóbulo medio o de la língula) y se alejan - desvían contralateral al hemitórax afectado si existen masas, derrames y neumotorax a tensión. En caso de exis­ tir ocupaciones alveolares (consolidaciones) o masas con compro­ miso endobronquial, la sumatoria de fuerzas puede hacer que las estructuras cardiomediastínicas no cambien su posición habitual.

Del mismo modo, cuando el derrame hace cuerpo con la pleura formando radiopacidades de ángulos obtusos (signo de la mujer embarazada) debe sospecharse que el derrame está tabicado, y en consecuencia requiere toracotomía. Este mismo signo sirve para detectar masas extra pulmonares intratorácicas.

Indicaciones de toracentesis en derrames pleurales Todos los unilaterales izquierdos Unilateral derecho no explicado por estados de sobrecarga

Patología pleural

Bilateral con diferencia marcada en el tamaño

Normalmente, existen de uno a cinco centímetros cúbicos de líquido pleural entre las pleuras viscerales y las parietales, y el tamaño de éstas es siempre inferior a un milímetro. Las pleuras viscerales separan los tres lóbulos del pulmón derecho y los dos lóbulos del pulmón izquierdo. Esto permite que existan dos cisuras derechas (mayor y menor) y una izquierda. En la proyección PA se puede observar la cisura menor derecha (horizontal) pero no se logran observar las cisuras mayores. En la proyección lateral el rayo incide tangencial a éstas de modo que se pueden ver: la cisura mayor derecha (oblicua y anterior) y la cisura mayor derecha (lon­ gitudinal e inferior).

Bilateral que no mejore con diuréticos (en ICC)

Un derrame pleural debe estudiarse si es significativo (Ver tabla 4). Si el derrame pleural está libre en la cavidad, en la proyección PA pueden detectarse sólo derrames mayores de 250cc, pero en la proyección lateral se pueden detectar hasta 75cc de líquido y en la proyección decúbito lateral con rayo horizontal se pueden detec­ tar hasta lOcc. Esta proyección también permite detectar derrames subpulmonares. El borramiento total del ángulo costo-diafragmático en la proyección PA indica la presencia de 500cc y con cada espacio intercostal borrado esta cantidad incrementa 200cc. Debe aclararse que la línea con muesca (Damuasseau) sólo se observa en tórax con pleura intacta (no intervenido previamente). Los pa­ cientes con derrame pleural, en proyección AP, en posición decú­ bito supino se observan como radiopacidad difusa y homogénea (aspecto de vidrio despulido), a través del cual se ven las marcas vasculares pero sin broncograma aéreo. En ocasiones, el líquido puede ubicarse entre las cisuras produciendo una imagen llamada pseudotumor pulmonar y que desaparece con el uso de diuréticos. En todo derrame pleural masivo (que borre dos EIC) debe sospe­ charse de etología maligna (90%) hasta demostrarse lo contrario.

Asociado a neumonía Sospecha de enfermedad neoplásica o autoinmune

El engrasamiento pleural se detecta cuando el grosor de la pleura supera los tres milímetros y las posibilidades diagnósticas deben considerarse (tuberculosis, enfermedad por asbesto, mesotelioma). La confirmación del diagnóstico requiere biopsia pleural con estu­ dio histopatológico y microbiológico. El diafragma derecho usualmente esta 2,5cm más arriba que el izquierdo. Al igualarse debe pensarse en inspiración incompleta, masa abdominal del hipocondrio izquierdo, esplenomegalia, ate­ lectasia lobar izquierda, derrame subpulmonar izquierdo y pará­ lisis diafragmática. La posición del diafragma permite distinguir dos criterios de atrapamiento de aire, uno es la medición de la cú­ pula diafragmática en la proyección lateral (normalmente más de 2,7cm) y el segundo es la visualización del arco costal 11 y 12 en la proyección PA. Ver figura 7.

Patología del parénquíma pulmonar En la proyección PA el 30% del parénquima pulmonar está oculto por el diafragma y el corazón. En condiciones normales la densi­ dad gris del parénquima pulmonar se genera como resultante de la densidad aire de los alvéolos, vías aéreas distales y medias, y la densidad de agua del intersticio en todos sus componentes (vasos arteriales y venosos, linfáticos, septos alveolares y tejido conecti­ vo). En general, se puede realizar una clasificación de las lesiones según su radiodensidad (radiopaco o radiolúcido) y su distribución (localizada o difusa)

XIV

Curso de Residentes de Medicina interna

Figura 7. Signo de atrapamiento de aire

Al aumento en la radiodensidad del parénquima se le conoce como opacidad (infiltrados), cuando ésta es difusa se subclasifica según su patrón de distribución en: alveolar, nodular, reticular, li­ neal y en vidrio esmerilado, ver figura 8 y tabla 6. En el patrón al­ veolar se pueden observar nodulos acinares en forma de roseta con bordes irregulares de 6 —10mm que se extienden a espacios aéreos contiguos (p ej: SDRA). En el patrón nodular se observan nume­ rosas radiopacidades pequeñas de 2 —8mm distribuidas uniforme­ mente y difusas (p. ej: tuberculosis miliar). En el patrón reticular se observa una red difusa de opacidades lineales de espesor variable, este patrón progresa a la destrucción del parénquima y la fibrosis y se puede llegar a observar, en estadios finales, patrón de "panal de abejas" (p. ej: fibrosis pulmonar idiopática). En el patrón lineal se observan radiopacidades alargadas, delgadas, de grosor uniforme que pueden tomar dos formas: 1. líneas de 2 —6cm que ocupan el intersticio linfático axial con patrón irradiado desde el centro a la periferia en particular a lóbulos superiores (líneas A de Kerley p. e j: edema pulmonar) y 2. líneas de menos de dos centímetros que ocupan el septo alveolar con líneas horizontales perpendiculares a la pleura (líneas B de Kerley p. ej carcinomatosis linfangítica). En el patrón en vidrio esmerilado se observa un aumento difuso en la densidad pulmonar con velamiento pero respetando las estructu­ ras broncovasculares y que compromete el intersticio alveolar (p. ej: neumonitis), ver figura 8.

Figura 8. Patrones de radiopacidades difusas: a) alveolar, b) nodular, c) reticular, d) lineal y e) vidrio esmerilado

Mecanismos y signos indirectos de atelectasias Mecanismos

Signos indirectos

• Obstructiva (cuerpo extraño, cáncer)

Apiñamiento de vasos pulmonares

• Pasiva (p. ej.: derrame)

Desplazamiento de cisuras

• Adhesiva (pérdida de surfactante)

Desplazamiento de hilios (sup o inf.)

• Cicatricial

Hiperexpansícm compensadora del hemitó­ rax opuesto Desplazamiento ipsilateral del cardíomediastino Disminución de espacios intercostales Elevación del hemidíafragma

Patrones y causas de la radiopacidad difusa Patrón (pueden haber combinaciones)

Causas frecuentes*

Alveolar

Edema Pulmonar* SDRA* Hemorragia alveolar difusa Sarcoidosis Infección por Pneumocystis o virus Proteinosis alveolar

Nodular

Tuberculosis miliar* Histoplasmosis Metástasis pulmonar* Diseminación hematógena de infecciones Neumoconiosis Amiloidosis Hemosiderosis pulmonar Histiocítosis

Lineal

Agudas: • Falla cardiaca descompensada • Neumonía viral o por Mycoplasma * • Neumonitis por lupus • Neumonía intersticial aguda • Neumonitis por radiación • Neumonitis por hipersensíbilidad

Reticular

Crónicas: • Fibrosis pulmonar ídiopática* « Neumoconiosis • Enfermedad pulmonar por medicamentos • Carcinomatosis línfangítica • Pulmón reumatoide • Esclerosis sistémica • Sarcoidosis* • Histiocítosis • Linfangíoleiomiomatosis Vidrio esmerilado

Sobrecarga hídrica* Neumonitis de hipersensíbilidad Infección por Pneumocystis jírovecí Neumonías virales* Neumonitis por escleroderma

Cuando ésta es localizada se subclasifica en: atelectasias, nodulos/ masas y consolidaciones; todas producen el signo de la silueta de­ pendiendo de su localización. Las atelectasias radiológicamente se observan como radiopacidad localizada de forma triangular (con base ancha en la periferia y vértice hacia el centro), que se asocian a cambios con disminución del volumen del hemitórax. Ver tabla 5 y figura 4. Radiológicamente los nodulos son lesiones radiopacas redondeadas de bordes definidos menores de un centímetro, que se observan en dos proyecciones y pueden ser solitarios si no existe ninguna otra lesión acompañante. Los nodulos solitarios pueden corresponder a enfermedades benignas (granuloma, hamartoma, quistes broncogenos, MAV) o malignas, en este último caso el ante­ cedente de tabaquismo, la edad mayor de 40 años, la ausencia de calcificaciones, el borde espiculado y el tiempo de doblaje son ar­ gumentos importantes para considerar etiología maligna. Los no­ dulos múltiples pueden observarse en enfermedades infecciosas resueltas (histoplasmosis, tuberculosis, micobacteriosis, nocardio­ sis), enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, vaculitis con granulomatosis) y en embolias pulmonares sépticas. Las masas pulmonares mayores de tres centímetros siempre de­ ben tomarse como evidencia de cáncer hasta demostrar lo contra­ rio y ser llevadas a biopsia (estadio II). El cáncer pulmonar de loca­ lización periférica usualmente tiene histología de células grandes o adenocarcinoma (en no fumadores) y se asocian a TVP y osteoartropatía hipertrófica; en cambio la localización central es usual en el cáncer de células pequeñas y en el escamocelular (en fumadores) y están asociados a síndromes paraneoplásicos neurológicos y en­ docrinos así como al síndrome de vena cava superior. La consolidación es una lesión radiopaca que sigue los límites de segmentos y lóbulos, presenta broncograma aéreo (contraste en­ tre el aire de los bronquios y el llenamiento alveolar) y no produ­ ce colapso pulmonar. Existen varias causas, la más frecuente es la neumonía bacteriana. La distribución da pistas sobre el microor­ ganismo: las neumonías por Estafilococo pueden ser multilobares, los anaerobios ocupan segmentos apicales del lóbulo inferior y segmentos posteriores del lóbulo superior, tuberculosis y otras micobacterias afectan los ápices y el lóbulo medio, respectivamente. Solo un 30% de las neumonías producen consolidación (deshidratación, neutropenia, infecciones por micoplasmas y virus) ni toda

lesión consolidativa es neumonía, y ante una evolución clínica atípica se debe pensar en otras causas como: cáncer bronquioloalveolar, neumonía organizada con bronquiolitis obliterante, contusión pulmonar, neumonitis post-radiación, hemorragia alveolar locali­ zada y el infarto pulmonar. A la disminución de la radiodensidad del parénquima se le co­ noce como lucidez. Existen lesiones con radiolucidez localizada que se clasifican según su tamaño y paredes. El quiste es una radiolu­ cidez bien definida redondeada de pared menor de un milímetro y usualmente escapa a la resolución de la radiografía de tórax, su importancia radica en que un patrón quístico diseminado bilateral se asocia exclusivamente con una enfermedad: la linfangioleiomiomatosis. Las bulas, por el contrario son irregulares, periféricas, con tamaño mayor de un centímetro y están asociadas a enfisema. Fi­ nalmente, la cavitación es una lesión radiolúcida de paredes mayor de un milímetro; cuando son únicas y localizadas en los ápices, tu­ berculosis es la primera posibilidad; cuando su forma es irregular y sus paredes son mayores de quince milímetros, se debe considerar neoplasia; y cuando son múltiples, se debe pensar en infecciones por Nocardia, neumatoceles como en la neumonía estafilocócica y por Klebsiella y en la vasculitis con granulomatosis. La radiolucidez difusa inicialmente debe estudiarse descartando artificios técnicos como la sobreexposición. La verdadera radiolu­ cidez difusa es producida por alteración en la cantidad relativa de aire respecto de la cantidad de sangre y tejido intersticial pulmo­ nar. El aumento del aire alveolar o torácico se observa en patologías como el asma, las bronquiolitis y el neumotorax (signo del surco profundo). La radiolucidez generalizada asociada a disminución del tejido pulmonar intersticial se observa en el enfisema, linfangioleiomiomatosis, deficiencia de a-1 antitripsina o neumonectomía. Ver figura 7. La distinción radiológica entre hiperinflación y atrapamiento aéreo es que este último se define cuando la hiperin­ flación persiste a pesar de espiración forzada. La disminución de la vasculatura pulmonar (oligohemia) también produce radiolucidez generalizada y se puede observar en TEP (signo de Westermark) o en patologías con hipertensión pulmonar precapilar como la tetra­ logía de Fallot o la HTP primaria. En la radiografía de tórax los bronquios segmentarios usualmen­ te no se observan. La conclusión radiográfica de "cambios bronquí­

ticos" se hace indirectamente observando atrapamiento aéreo y va­ rias imágenes de atelectasias subsegmentarias. Lo que si se puede observar son los vasos arteriales y venosos. Normalmente se deben ver los vasos principales y medianos. Los signos de hipertensión pulmonar venosa son: la aparición de vasos en el tercio externo del parénquima (subpleural) y la cefalización del flujo (vasos por encima de la tercera costilla). Los signos de hipertensión pulmonar arterial son: un ancho del pedículo vascular mayor de 55mm y un diámetro mayor de 16mm de la arteria pulmonar derecha (mayor de 14mm en mujeres).

Patología de hueso, tejido blando y extrapulmonar Normalmente, en la radiografía AP los arcos costales posteriores se visualizan mejor. Se deben buscar lesiones líticas (mieloma, histiocitosis) y lesiones blásticas (cáncer de mama) Asimismo presencia de fracturas o de indicios de osteopenia. Las metástasis vertebrales usualmente afectan los pedículos en sentido anteroposterior (vas­ cularización) y se suele apreciar cuando hay asimetría en la placa PA de un pedículo vertebral respecto de otro. Las deformaciones escolióticas (en la placa PA) y cifóticas (en la proyección lateral) son indicios de enfermedades degenerativas o musculares que pueden repercutir en la ventilación del paciente cuando su ángulo supera los 25°. Los tejidos blandos pueden mostrar artificios radiopacos sobre el pulmón, como la sombra mamaria. Las lesiones radiolúcidas en tejidos blandos deben diferenciarse entre los artificios producidos por la piel y la ropa del enfisema subcutáneo. El tercio distal del esófago se proyecta en el área retrocardíaca y algunas patologías producen imágenes radiopacas que permiten sospechar la lesión (carcinoma, acalasia, várices y divertículos). El nivel hidroaéreo producido por la cámara gástrica puede b o­ rrarse o desplazarse en situaciones patológicas (obstrucción eso­ fágica y esplenomegalia). El cáncer pancreático y las pancreatitis pueden originar atelectasias basales y derrames pleurales izquier­ dos. Las lesiones radiolúcidas que transgreden el diafragma deben hacer pensar en hernias diafragmáticas, en cambio lesiones radiolúcidas lineales que dibujen el domo diafragmático deben hacer pensar en neumoperitoneo. Lesiones radiolúcidas en la radiopaci­ dad hepática son sugestivas de colecistitis enfisematosa o pileflebitis.

Notas de final de capítulo [N. de E.] El autor indica las siguientes fuentes para las figuras incluidas en el texto. Según el autor, igualmente, estas figuras son de "libre uso de Google" •

Figuras 1 y 2: Siela D Chest Radiograph Evaluation and Inter­ pretation. Advanced Critical Care 2008 Vol 19; 4: 444-473.

Julián Alberto Castríllón Marín Residente de Medicina Interna • Universidad! de Antioquia

• Figuras 3 y 8: Bayona-Carrillo J. Fundamentos de Medicina. Neumología. Imágenes diagnósticas. En: Neumología CIB 9ed 2010. • Figuras 4 - 7 : Raoof S Interpretation of Plain Chest Roentge­ nogram Chest 2012;141. 545-558.

Nefrolitiasis, la visión del internista

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Introducción Nefrolitiasis, urolitiasis, cálculos del tracto urinario y cálculos renales son términos sinónimos que designan la cristalización de solutos de la orina lo suficientemente grandes para ser detectados tanto clínicamente como por imágenes. Es una enfermedad muy frecuente con una incidencia aproximada de 2 —4 casos por 1.000 habitantes/año entre los 30 y 60 años. A la edad de 70 años, 11% de los hombres y 5,6% de las mujeres presentarán cálculos sintomáti­ cos. El riesgo de recurrencia es del 40% a los cinco años y del 75% a 20 años; con un pico de incidencia que se da en la tercera y cuarta década de la vida con el posterior descenso gradual. La nefrolitia­ sis es más común en hombres que en mujeres con una relación de 2:1 a 4:1; asimismo el riesgo entre sujetos caucásicos es aproxima­ damente tres veces mayor que en sujetos afrodescendientes. En los EEUU explica cerca de dos millones de visitas médicas anualmente y junto con las hospitalizaciones, intervenciones y pérdida de días laborales suponen gastos de más de cinco billones de dólares. Además de menoscabar los sistemas de salud, la forma­ ción de cálculos está asociada a mayor tasa de hipertensión arterial y enfermedad renal crónica; y aunque pocos casos llegan a en­ fermedad renal terminal es importante recordar que aún estadios tempranos de insuficiencia renal están relacionados con eventos cardiovasculares.

Factores de riesgo La identificación de los factores de riesgo para la formación de cálculos es de particular interés debido a la probabilidad de recu­ rrencia y para establecer medidas preventivas. Si bien muchas en­ fermedades genéticas y sistémicas están asociadas con la formación de cálculos, en la mayoría de los pacientes no se encuentra una etiología definida. A continuación se describen algunos factores de riesgo y condiciones para la aparición y recurrencia de nefrolitiasis.

Factores de riesgo y recurrencia. Factores generales Cálculo a temprana edad”

Asociado a ácido úrico *

Historia familiar*

Cálculos infectados*

Enfermedades Hiperparatiroidismo* Sarcoidosis* Nefrocalcinosis Hipercalciuria idiopática Hemolisis crónica

Gastrointestinales: Síndrome malabsorción, bypass yeyuno íleal, enfermedad de Chron, resección intestinal, pancreatitis crónica, obstrucción vía biliar, enfermedad celíaca.* Gota, hiperuricemia

Genéticos Cístinuria*

Hiperoxaluria primaria1'

Acidosis tubular renal tipo 1*

Xantinuria*

Síndrome de Lesch-Nyhan*

Fibrosis quística*

Medicamentos que alteran composición urinaria Acetazolamida

Alopurinol

Ácido ascórbico

Calcio, vitamina D

Laxantes

Furosemida

Alteraciones anatómicas Riñón Esponjoso

Riñón en herradura

Quiste o divertículo caliceal

Reflujo vesico-urétero-renal

f Condiciones de alto riesgo de recurrencia que deben estudiarse metabólicamente. Adaptado de Türk C. Guidelines on Urolithiasis. European Association of Urology 2012

Fisiopatologia La formación de cálculos es el resultado de un complejo proce­ so físico-químico que lleva a la cristalización. Aunque individuos normales pueden tener cristaluria sin cálculos, la presencia de ésta incrementa sustancialmente la probabilidad de formar cálculos. La

producción de cristales en la orina es explicada en gran parte por la súper-saturación, definida como la concentración por encima de la cual un soluto deja de ser soluble. Los cristales se forman inicialmente en el intersticio medular y posteriormente se locali­ zan en la papila formando las placas de Randall. La agregación de los pequeños cristales genera la formación de un núcleo (nucleación) que crece progresivamente hasta la formación de los cálculos. Además de la concentración excesiva del soluto, los factores que más influyen en su formación son los cambios en el pH urinario, la disminución del volumen urinario y, en ciertos tipos de cálculos, la presencia de bacterias. Ahora bien, muchos cálculos aparecen en ausencia de todos estos factores y, a la inversa, hay pacientes con hipercalciuria, hiperoxaluria e hiperuricosuria que no forman cál­ culos. Por ello se ha propuesto que la formación de cálculos es un equilibrio entre la supersaturación y la presencia de inhibidores de la formación de cristales. Existe una larga lista de esos inhibidores, entre los que se encuentra: pirofosfatos, bisfosfonatos, citratos, glucosaminoglucanos, nefrocalcina, etc.

Tipos de cálculos La composición de los diferentes tipos de cálculos determina la evolución clínica, tratamiento y pronóstico. En términos generales, hay cuatro tipos de cálculos. La mayoría (7 5 -8 0 % ) son cálculos que contienen calcio y están formados principalmente por oxalato, fos­ fato y ocasionalmente ácido úrico; un 10% son los llamados cálculos triples o de estruvita, compuesto por fosfato amónico magnésico; otro 10% son cálculos de ácido úrico; y un 1 -2 % están formados por cistina. Infrecuentemente, los cálculos pueden estar compues­ tos por brushita, xantina, hidroxiadenina o medicamentos, desta­ cando al aciclovir, indinavir, sulfonamida, triamtereno, aminopenicilinas, alopurinol, ciprofloxacina, ceftriaxona, entre otros. 1. Los cálculos de oxalato de calcio se acompañan casi en un 5% de hipercalcemia e hipercalciuria producida por hiperparati­ roidismo, osteopatías difusas, sarcoidosis y otros estados de hipercalcemia. Alrededor de 55% de los pacientes tienen hi­ percalciuria sin hipercalcemia. Esto se debe a varias razones, como son: absorción excesiva de calcio desde el intestino (hi­ percalciuria absortiva), disminución intrínseca de la reabsor­ ción tubular del calcio en el riñón (hipercalciuria renal). Has­ ta un 20% se acompañan de mayor secreción de ácido úrico.

Un 5% se asocian a hiperoxaluria, bien hereditaria o, más a menudo, adquirida por absorción intestinal excesiva en los pacientes con enfermedades intestinales (hiperoxaluria intes­ tinal) y en vegetarianos porque gran parte de la dieta es rica en oxalatos. La hipocitraturia asociada a acidosis, hipocalemia, acetazolamida y diarrea crónica es encontrada hasta en un 15—60%. En un porcentaje variable, 15—20%, puede no encontrarse causa (litiasis cálcica idiopática) 2.

Los cálculos de estruvita aparecen sobre todo después de su­ frir infecciones por bacterias productoras de ureasa (Proteus, Klebsiella, Providencia, Pseudomonas). La alcalinización de la orina produce la precipitación de estos cristales los cuales son de los cálculos más grandes debido a que las cantidades de urea excretada por el cuerpo humano es enorme.

3. Los cálculos de ácido úrico son frecuentes en los pacientes con hiperuricemia y en enfermedades con alto recambio ce­ lular. Sin embargo más de la mitad de los pacientes no tienen hiperuricemia ni aumento de la excreción urinaria de ácido úrico. En este grupo hay una tendencia a excretar orina acida, pH <5,5, capaz de predisponer a la formación de cálculos, ya que el ácido úrico es insoluble en orina ácida. A diferencia de los cálculos radiopacos de calcio, estos son radiolúcidos. 4.

Los cálculos de cistina son secundarios a defectos genéticos de la reabsorción de aminoácidos como la cistina. Estos se for­ man a un pH urinario bajo. Tabla 2.

^

valencia de los tipos de cálculos.

Calcio

(o x a la to ,

fosfato) 75%

Cálculos de ácido úrico 10%

Hiperoxaluria idiopática (50%)

Asociado a hiperuricemia

Hiperoxaluria e hipercalcemia (10%)

Asociado a hiperuricosuria

Hiperoxaluria (5%)

Idiopáticos (50%)

Hiperuricosuria (20%)

Cálculos de estruvita 10%

Hipocitraturia

Cálculos de cistina 1-2%

Sin alteración evidente (20%)

Otros 5%

Adaptado de Rebeca D. Monk, David A. Bushinsky. Kidney Stones. In Melmed S, Kenneth S, eds. W il­ liams Textbook of Endocrinology, 12th: Saunders,2011:1350-1367.

Manifestaciones clínicas La formación de un cálculo renal tarda semanas a meses para crecer a un tamaño detectable. Pueden existir sin causar ningún síntoma ni lesionar el riñón de forma importante. Se hacen sin­ tomáticos cuando obstruyen el flujo urinario o producen úlceras que sangran. En general, los cálculos más pequeños penetran más fácil en los uréteres produciendo obstrucción y cólico renal. Los cálculos de mayor tamaño no pueden pasar a los uréteres y es más probable que permanezcan alojados silenciosamente en la pelvis renal. Con frecuencia la primera manifestación de estos es la hem a­ turia o la infección tanto por la obstrucción como por traumatismo. Cuando el cálculo se mueve desde la pelvis hacia el uréter, el síntoma es un dolor de inicio súbito unilateral en flanco de fuerte intensidad que obliga consultar al servicio de urgencias. Es consi­ derado uno de los dolores más fuertes que puede experimentar un paciente. El dolor se asocia frecuentemente a náuseas y vómito, y la irradiación del dolor depende de la localización. Si el cálculo se encuentra en la parte superior del uréter, el dolor se irradia hacia la región anterior; si se encuentra en la parte inferior lo hará hacia la región genital ipsilateral y si se localiza en la unión ureterovesical los principales síntomas serán de frecuencia y urgencia urinaria.

Diagnóstico El examen físico rara vez hace el diagnóstico, pero da claves en la evaluación inicial. El encontrar signos de infección, sepsis y obs­ trucción cambia la conducta inicial como se explicará más adelan­ te. Ocasionalmente el examen físico revela signos asociados a la formación de cálculos, como por ejemplo la presencia de tofos en hiperuricemia. Los hallazgos en la química sanguínea usualmente son normales, pero los leucocitos pueden estar elevados. El uroanálisis revelará en el sedimento leucocitos, eritrocitos y ocasionalmente cristales. Si bien la microhematuria es un hallazgo clásico, de forma aislada no es confiable ya que tiene una sensibilidad del 86% y una especifi­ cidad del 29% para el cólico renal. Los resultados negativos serían explicados por la obstrucción completa del uréter. Por lo tanto un uroanálisis normal no excluye el diagnóstico. El diagnóstico debe ser confirmado por una imagen. La prueba de oro es la tomografía helicoidal no contrastada, también llamada

uroTAC, debido a su alta especificidad (98%) y sensibilidad (98%), incluso para cálculos de ácido úrico los cuales son radiolúcidos; y a diferencia de la urografía excretora, con una sensibilidad 87% y especificidad del 94%, no expone al paciente a medio de contraste; aunque para caracterizar cálculos de indinavir puede llegar a ser necesario el contraste. La uroTAC detecta cálculos tan pequeños como de un milímetro y además proporciona evidencia del paso reciente de los mismos. Otra ventaja de la uroTAC es revelar otras anormalidades a nivel abdominal que son importantes en el diagnóstico diferencial (apendicitis, colecistitis, diverticulitis, enfermedad pélvica inflamatoria, hematoma retroperitoneal, embarazo ectópico roto, aneurisma de aorta, malignidad, etc.). En caso de no disponerse del uroTAC la radiografía simple de abdomen puede utilizarse teniendo en cuen­ ta que tiene una sensibilidad baja del 58% y una especificidad del 69%. La ecografía es específica (90%) pero la sensibilidad es muy baja (25%); es de utilidad en mujeres embarazadas en quienes se evita la radiación.

Tratamiento Empezaremos hablando del manejo del cólico renal agudo. Lo primero que hay que definir es si el paciente es de alto riesgo para complicaciones, ya que estos requieren intervención urológica ur­ gente. Se consideran como son pacientes de alto riesgo quienes cumplen alguna de las siguientes circunstancias: obstrucción y fa­ lla renal, infección, sangrado importante, dolor grave y persistente, pacientes monorrenales o trasplantados. Si el paciente no presenta alguna de las anteriores situaciones el siguiente paso es establecer las probabilidades de expulsión del cálculo, y para ello se tiene en cuenta el tamaño, la localización y, raras veces cuando se dispone, la composición del cálculo (los de estruvita siempre deben extraerse por la alta asociación a infección y la falla terapéutica de los antibióticos). En general, los cálculos mayores de 10mm no pasarán; aquellos menores a 5mm lo harán espontáneamente dentro de dos semanas; cálculos entre 5 —10mm tienen resultados variables, los localizados en la porción distal del uréter tienen más probabilidad de pasar que aquellos en el uréter proximal. Si el cálculo persiste a las cuatro semanas, es improbable que pase espontáneamente y debe manejarse con alguna interven­ ción urológica, las cuales se describen brevemente.

a) Litotricia extracorpórea: Se prefiere por encima de los otros métodos por generar menos complicaciones y ser un procedi­ miento ambulatorio. Indicada en cálculos renales menores de dos centímetro no localizados en el parénquima renal. Contra­ indicado en infección activa, diátesis hemorrágica y embarazo. b) Ureteroscopia: Indicada para cálculos entre uno y dos cen­ tímetros con características desfavorables para la litotricia (atenuación mayor de 1000 Unidades Hounsfield, historia de cálculos de cistina, obesos con distancia piel a cálculo mayor a 10cm). Es invasivo con complicaciones no despreciables. c) Ureterorrenoscopia: Poco tenido en cuenta por ser invasivo y la necesidad de stent posoperatorio. Indicado en cálculos mayores de dos centímetros. d) Nefrolitotomía percutánea: Indicado en cálculos >2cm y > lc m localizados en la región inferior del cálice. Contraindi­ cado en diátesis hemorrágica y quiste hidatídico. En cuanto al manejo médico, el tratamiento del dolor es el primer objetivo terapéutico. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son de elección, mostrando superioridad por encima de los opioides al disminuir la vasodilatación de la arteriola eferente, reducien­ do el filtrado glomerular, el edema y el espasmo del músculo liso. Es importante tener presente la posibilidad de obstrucción y dete­ rioro renal con los AINEs. Una medida muy utilizada en los servicios de urgencias es la utilización de hidratación venosa para la expulsión del cálculo. En Cochrane, en 2012, se realizó un meta-análisis tratando de dar respuesta a esta pregunta y, solamente dos estudios con un total de 116 pacientes, en donde utilizaban en promedio tres litros para seis horas, concluyen que no hay diferencias en la expulsión del cálcu­ lo, requerimiento de analgesia ni en intervenciones urológicas con la utilización de solución salina. De todas formas sugieren que son necesarios más estudios antes de descartar una medida tan costoefectiva. Si se define que el paciente no requiere intervención urgente, se pueden utilizar medicamentos que relajan el músculo liso ureteral y favorecen la expulsión de cálculo a las cuatro semanas. Varios lueta-análisis han demostrado que los pacientes tratados con a bloqueadores o nifedipino de larga acción aumentan la probabilidad del paso de los cálculos hasta en un 65% con menos episodios de

cólico renal. La tamsulosina es el a bloqueador más utilizado a do­ sis 0,4mg/día mostrando superioridad con respecto al nifedipino el cual se ordena a dosis de 30—60mg/día según la tolerancia. Debe utilizarse con cautela por el riesgo de hipotensión (15—25%) con el uso de a bloqueadores en ciertos pacientes.

Evaluación metabólíca Siempre estará indicado el análisis del cálculo ante un primer epi­ sodio a través de análisis químico, espectroscopia o difracción de rayos X para definir un tratamiento específico. Solamente es nece­ sario repetir el estudio en caso de: 1) recurrencia bajo prevención farmacológica; 2) recurrencia temprana después de intervencionis­ mo; 3) recurrencia tardía luego de varios años libres de cálculos. Unicamente los pacientes de alto riesgo para recurrencia de la nefrolitiasis son candidatos a una evaluación metabólica completa. En la tabla 2 se describen los factores de alto riesgo y recurrencia. Se recomienda diferir los estudios hasta tres semanas posteriores al paso del cálculo para minimizar el riesgo de resultados alterados por el fenómeno inflamatorio, y también cuando regrese a su ali­ mentación y actividad física usual. El análisis de orina de 24 horas debería realizarse en dos ocasiones por la variabilidad día a día. Es fundamental repetir estos estudios luego de 8 —12 semanas del inicio de terapia preventiva con el ánimo de realizar cambios en el manejo. En la tabla 3 se resumen los estudios a realizar.

5

Estudio metabólico

¡xana i

Rango Normal

Propósito

Calcio

8,8-10,3 mg/dl

Hiperparatiroidismo, sarcoidosis, exceso vitamina D

Fosfato

2,5-5 mg/dl

Hiperparatiroidismo primario

Creatinina

0,6-1,2 mg/dl

Detectar enfermedad renal crónica

Cloruro

95-105meq/l

Detectar acidosis tubular renal (AIR)

Potasio

3,5-4,8meq/l

Detectar ATR, trastorno alimentación, enfer­ medad TG1.

Volumen

>1,5 litros/día

Detectar bajo volumen como causa

Calcio

Hombres <300mg/día Mujeres <250mg/día

Detección de hipercalciuria

Oxalato

<40mg/día

Detección de hiperoxaluria

PH

5,8-6,2

Calcular súper-saturacíón. ácido úrico, fosfato Ca y ATR

Sodio

50-150meq/día

Calcular súper-saturación.

Potasio

20-100meq/día

Calcular súper-saturación, uso de sales de potasio

Magnesio

50-150meq/día

Detección de malabsorcíón, calcular súpersaturación

Creatinina

Hombres 20-24mg/kg Mujeres 15-19mg/kg

Evaluar recolección de orina

Sulfato

20-80meq/día

Calcular súper-saturación, medir producción ácido

Amonio

15-60meq/día

Calcular súper-saturacíón

50-l50meq/día

Calcular súper-saturación.

Orina en 24 horas

Otros estudios

Medidas preventivas

Scieenmg cistina urinaria

Independientemente del tipo del origen, todos los pacientes de­ ben seguir una serie de medidas generales para prevenir la recu­ rrencia. Tomar el líquido suficiente para obtener una diuresis de por lo menos dos litros/día disminuye el fenómeno de súper-saturación. Los pacientes pocas veces cuantifican su volumen urinario de manera que se les debe recomendar miccionar una orina clara. Evitar el consumo de alimentos ricos en oxalato (chocolate, té oscu­ ro, nueces, etc.). La restricción de sal también es importante ya que se asocia a natriuresis e hipercalciuria. El consumo de proteína de origen animal no debería sobrepasar 0,8 —lg/kg/día; su exceso pro­ duce hipocitraturia, un pH bajo, hiperoxaluria e hiperuricosuria. La restricción de calcio, actualmente, no se aconseja ya que antes promueve la hiperoxaluria debido a que el calcio quela el oxalato intestinal y de hecho podría ser una medida terapéutica en casos de hiperoxaluria intestinal.

Adaptado de Elaine ñ . Worcester, and Fredric L. Coe. Calcium Kidney Stones. N Engl J Med 2010;363:954-63

Prevención Anormalidad

Tratamiento sugerido

Hipercalciuria

Tíazídicos + citrato de potasio

Hiperoxaluria

Restricción de oxalatos

Hipocitratiria

Citrato de potasio

u. , . . Hiperoxaluria entenca

Citrato de potasio, suplemento de Ca. restricción de oxalatos

Alta excreción sodio

Restringir ingesta de sal

A,f„ . , , , Altos niveles de urea

Evitar excesiva ingesta de proteína animal

Hiperoxaluria primaria

Piridoxina

Existe una serie de estrategias específicas de acuerdo con el tipo de trastorno encontrado que serían motivo de otra revisión y no es el propósito de está capítulo. Se describen de forma breve en la tabla 4, pero de todas formas se remite al lector a la bibliografía propuesta para un estudio más amplio de los conceptos.

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James Samir Diaz Médico Internista del Hospital Universitario de San Vicente Fundación Docente Medicina Interna Universidad de Antioquia

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Controversias en síndromes coronarios agudos

Introducción La prevalencia de la enfermedad coronaria ha aumentado en las últimas décadas, así que los médicos deben tener claros los conceptos básicos de su tratamiento. Las guías internacionales actuales plantean recomendaciones que resultan contradictorias, aunque están basadas en los mismos estudios y pueden generar confusión entre los clínicos. En este documento se revisan algunas intervenciones que han generado controversia en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA), desde la perspectiva de la m ejor evidencia disponible. Sin embargo, la literatura es tan vas­ ta que se recomienda a los lectores consultar las guías clínicas más citadas y revisadas (la guía de la European Society of Cardiology y las guías de la American Heart Association y del American College of Cardiology). Además, se espera la pronta divulgación de una Guía Colombiana de Atención Integral que dará recomendaciones con base en la literatura para aplicación en el medio local. En primer lugar, hay que recordar que los SCA se clasifican en: SCA con elevación del segmento ST (SCA con ST) y SCA sin ele­ vación del segmento ST (SCA sin ST), de acuerdo con la presencia de cambios en el punto J en el electrocardiograma. A su vez, los SCA sin ST se dividen en angina inestable o infarto de miocardio, dependiendo de la positividad de los marcadores de daño cardía-

En la mayoría de los casos el SCA con ST se asocia con una oclusión completa de la luz de una arteria por un trombo, que se debe tratar de reperfundir lo antes posible, bien sea mediante una intervención coronaria percutánea (ICP) o con la administración de medicamentos fibrino-específicos. No se puede olvidar que el efecto de la terapia de reperfusión está directamente relacionado con el tiempo de su utilización desde el inicio de los síntomas, tanto para la fibrinolisis (tiempo puerta-aguja) como para la ICP (tiempo puerta-balón). El SCA sin ST se caracteriza por una disminución crítica, pero no completa, de la luz de la arteria o con circulación colateral y es producido por múltiples mecanismos fisiopatológicos, entre ellos agregación plaquetaria, trombosis, inflamación y/o vaso-espasmo. CO.

Antíagregacíón plaquetaria Todos los pacientes con un SCA deben recibir dos medicamentos antiagregantes plaquetarios, administrados en una dosis de carga inicial y una dosis posterior de mantenimiento. Se acepta amplia­ mente que la terapia dual incluya ASA y la controversia actual gira en torno al segundo antiagregante que puede ser clopidogrel, prasugrel o ticagrelor, todos disponibles en Colombia. C lopidogrel. Desde hace varios años se ha utilizado este medica­ mento para la doble antiagregación plaquetaria, pero a menudo los médicos se preguntan ¿cuál es la dosis de carga ideal? Como el clopidogrel es una prodroga el efecto antiagregante sólo se logra plenamente 24 horas después de su administración y se ha pensa­ do que una carga inicial de 600mg podría tener ventajas sobre la dosis usual de 300mg, porque logra un efecto más rápido y algunos datos de pequeños estudios observacionales soportan esta idea. El ensayo clínico de mayor tamaño que probó la dosis de carga alta de clopidogrel fue el CURRENT-OASIS 7; en este estudio, los pacien­ tes con SCA fueron asignados a recibir cargas de 300mg o 600mg de clopidogrel, administrados antes de la angiografía coronaria. El estudio no encontró diferencias significativas en los desenlaces de muerte por cualquier causa, muerte cardiovascular, infarto, acci­ dente cerebrovascular (ACV), ni isquemia recurrente a 30 días. En cambio, se observó un aumento significativo en la tasa de sangra­ do mayor (por criterio del estudio y por criterio TIMI). Un análisis del subgrupo de pacientes llevados a ICFJ publicado posteriormen­ te, mostró una disminución significativa en el riesgo de infarto de

miocardio a los 30 días (HR 0,79; IC 0,64 - 0,96) y en la tasa de trombosis del stent en el grupo de pacientes cargados con 600mg de clopidogrel. Por esto se recomienda administrar una dosis de carga de 600mg sólo cuando se tiene la certeza de que el paciente con SCA va a ser llevado a ICP y usar 300mg en los demás casos. Prasugrel. Al igual que el clopidogrel es un inhibidor del recep­ tor plaquetario P2Y12 que requiere conversión hepática a su metabolito activo, pero los estudios farmacocinéticos han mostrado que ocasiona una inhibición de la función plaquetaria más rápida y mayor. La utilidad clínica del prasugrel fue evaluada en el estudio TRITON-TIMI 38 que incluyó pacientes con SCA llevados a angio­ grafía coronaria y cuya anatomía coronaria era conocida. Se com­ paró prasugrel a una dosis de carga de 60mg seguido por lOmg/día contra una carga de 300mg de clopidogrel seguido por 75mg/día; se excluyeron los pacientes que habían recibido clopidogrel en los cinco días previos al ingreso. Los resultados mostraron una dismi­ nución en el desenlace compuesto de muerte por causas cardiovas­ culares, infarto o ACV no fatal a 30 días, a favor del prasugrel. Al analizar por separado cada uno de los desenlaces, se encontró una disminución significativa en el infarto no fatal, la revascularización urgente del vaso culpable y la trombosis del stent, pero no hubo diferencias en la mortalidad. El grupo asignado a prasugrel tuvo un incremento en el sangrado mayor según la definición TIMI y en el sangrado que amenaza la vida, sin diferencias en el sangrado intracraneal. El sangrado fue más frecuente en los pacientes con peso menor a 60 kilos, edad mayor a 75 años y con antecedente de ACV o isquemia cerebral transitoria previa. Al excluir del análisis los individuos con estas características, se encontró una reducción significativa del desenlace compuesto (HR 0,74; IC 0,66 - 0,84), sin diferencias significativas en el sangrado mayor (HR 1,24; IC 0,91 - 1,69) para un balance clínico neto a favor del prasugrel. En el subgrupo de pacientes diabéticos se observó una mayor eficacia, con una reducción del desenlace compuesto del 30% y del riesgo de infarto del 40%, sin incrementar el sangrado. Aunque el TRITON-TIM I 38 ha sido criticado por no utilizar dosis de carga alta de clopidogrel, varias sociedades científicas, incluida la European Society of Cardiology, recomiendan el uso de prasugrel en vez de clopidogrel, en pacientes con anatomía coronaria conocida con in­ dicación de ICF, que no hayan recibido clopidogrel y que no tengan predictores de sangrado como historia de ACV o isquemia cerebral

transitoria, peso menor a 60kg o edad mayor a 75 años. Dado que en el estudio no se logró demostrar disminución en la mortalidad, se necesitan análisis de costo-efectividad para hacer recomenda­ ciones sobre el uso de este medicamento en Colombia. Ticagrelor. Este es un inhibidor reversible del receptor P2Y12 con una vida media de doce horas, su efecto depende de la concen­ tración plasmática más que de su metabolito activo permitiendo una inhibición plaquetaria mayor y una recuperación más rápida de la función plaquetaria. En el estudio PLATO los investigadores compararon clopidogrel a dosis de carga de 300mg a 600mg y man­ tenimiento de 75mg/día por seis a doce meses, contra ticagrelor a una dosis de carga de 180mg con mantenimiento de 90mg cada doce horas. Se demostró una disminución en el desenlace com­ puesto de muerte por causa cardiovascular, infarto o ACV en el grupo de pacientes que recibió ticagrelor (HR 0,84; IC 0,77 - 0,92). A diferencia del estudio de prasugrel, el PLATO demostró una dis­ minución en la mortalidad general (4,5% vs 5,9%, P < 0,001) y por causas cardiovasculares (4,0% vs 5,1%, P = 0,001) como desenlaces individuales. La frecuencia de ACV fue igual en los dos grupos, sin embargo hubo tendencia a más eventos hemorrágicos cerebrales con ticagrelor. Al evaluar el efecto sobre los pacientes en quienes se planeó ICF) se replicaron los resultados, con menor frecuencia del desenlace primario compuesto en el grupo asignado a ticagrelor y menores tasas de trombosis del stent. No se demostró aumento en el sangrado mayor según la definición TIMI, pero sí un incremento en el sangrado mayor no relacionado con puentes coronarios. En el análisis de subgrupos se encontró atenuación del efecto del ti­ cagrelor en los pacientes con peso por debajo de la media, los que no venían tomando hipolipemiantes antes de la asignación y los enrolados en Norteamérica. Con respecto a lo último, es importan­ te resaltar que en Norteamérica, es frecuente la utilización de dosis altas de mantenimiento de ASA, como lo han demostrado varios estudios incluido el mismo PLATO, y que en un análisis posterior la dosis alta de mantenimiento de ASA fue la única variable que pare­ ció explicar dicha diferencia. Por lo anterior la FDA incluyó una ad­ vertencia para que se utilicen dosis bajas de ASA en combinación con ticagrelor en lugar de dosis altas y las guías norteamericanas no recomiendan el ticagrelor como la primera elección en el trata­ miento de los SC A .

Aunque la recomendación se debe respaldar con evaluación eco­ nómica, en Colombia es recomendable el uso de ticagrelor más ASA en pacientes con SCA sin ST de riesgo intermedio y alto, in­ cluyendo aquellos que recibieron previamente clopidogrel, el cual debe suspenderse una vez se inicie el ticagrelor. También se puede recomendar el uso del ticagrelor más ASA en pacientes con SCA con ST que no hayan recibido terapia fibrinolítica en las 24 horas previas y en quienes se planee ICP

Terapia antícoagulante Al igual que con los antiagregantes plaquetarios, en Colombia se dispone de varios tipos de anticoagulantes para tratar pacientes con SCA y las recomendaciones sobre su utilización son debatidas en todo el mundo. H eparinas. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen como ventajas su fácil administración y absorción, efecto anticoa­ gulante más predecible y menor riesgo de producir trombocitope­ nia; y tienen como desventaja la eliminación renal. Aunque exis­ ten varias HBPM, sólo la enoxaparina demostró efectividad como tratamiento anticoagulante en SCA cuando se comparó con la he­ parina no fraccionada (HNF). La HNF tiene como desventaja la variabilidad en su efecto anticoagulante que obliga a la administra­ ción venosa y al monitoreo continuo. Existen varios meta-análisis que han comparado la eficacia y seguridad de la administración de HNF vs HBPM sin encontrar diferencias significativas para el des­ enlace compuesto de muerte o reinfarto. El estudio SYNERGY que comparó el efecto de la enoxaparina vs la HNF en pacientes con SCA sin ST no encontró diferencias en el desenlace compuesto de mortalidad por cualquier causa o infarto de miocardio no fatal a 30 días, pero una publicación reciente deja serias dudas sobre el límite de no inferioridad usado en el SYNERGY y por ende pone en duda sus resultados. Las HBPM vs la HNF en los pacientes con SCA con ST ha sido evaluada en dos escenarios clínicos: angioplastia y tera­ pia fibrinolítica. La enoxaparina fue la HBPM más utilizada en la mayoría de estudios, en un meta-análisis el desenlace primario de muerte hospitalaria o pasados 30 días fue significativamente menor en el grupo de angioplastia primaria que recibió HBPM. Las HBPM, especialmente la enoxaparina, demostraron además un mejor per­ fil de seguridad al disminuir de forma significativa la incidencia

de sangrado mayor en el grupo de angioplastia primaria. Otro meta-análisis que comparó HBPM, principalmente enoxaparina vs HNF adicional a la terapia fibrinolítica, encontró una tendencia a menor mortalidad a 30 días con una disminución significativa del re-infarto en los grupos de HBPM. Por lo anterior se recomienda el uso de anticoagulación con enoxaparina en pacientes con SCA sin ST y en pacientes con SCA con ST independiente de la estrategia de reperfusión (angioplastia primaria o fibrinolisis). En caso de no estar disponible la enoxaparina se debe administrar HNF. Fondaparinux. Es un pentasacárido sintético que inhibe de for­ ma selectiva el factor Xa uniéndose de forma reversible a la anti­ trombina. Su biodisponibilidad es del 100% después de una dosis subcutánea, es excretado por vía renal sin metabolismo previo, a diferencia de la enoxaparina que es metabolizada por el hígado y el aclaramiento renal de sus fragmentos activos e inactivos repre­ senta cerca del 40% de la dosis administrada. Por esta razón en pacientes con falla renal avanzada es preferible la utilización de HNF que se puede monitorizar fácilmente. El fondaparinux no se debe administrar en pacientes con depuración de creatinina menor a 20ml/min, sin embargo es más seguro que la enoxaparina en in­ dividuos con depuración menor a 60ml/min. No tiene relación con el desarrollo de anticuerpos contra el factor plaquetario y por esta razón no produce trombocitopenia. En el estudio OASIS 5 el fon­ daparinux demostró ser no inferior a la enoxaparina para el desen­ lace primario de muerte, infarto o isquemia refractaria en pacientes con SCA sin ST, con disminución en el sangrado mayor. En dicho estudio se observó una mayor incidencia de trombosis del catéter con fondaparinux por lo que se recomienda administrar un bolo de heparina durante la ICE En el estudio OASIS 6 fondaparinux demostró una disminución del desenlace compuesto de muerte o reinfarto en pacientes con SCA con ST cuando se comparó con HNF. No se encontraron diferencias en la isquemia refractaria, la aparición de accidentes cerebrovasculares y el desarrollo de paro cardíaco, se observó una tendencia a presentar menos sangrados mayores según el criterio TIMI modificado, sin diferencias en el sangrado intracraneal. En conclusión, es mejor usar fondaparinux que enoxaparina en pacientes con SCA sin ST y se debe administrar una dosis adicional de HNF para evitar la trombosis del catéter. En pacientes con SCA con ST fondaparinux se considera como una alternativa a la HNF y no ha sido comparado con enoxaparina.

B ivaliru din a. Es un inhibidor directo de la trombina (factor Ha) por lo que evita la conversión del fibrinógeno en fibrina, se elimi­ na por vía renal y no se une a las proteínas plasmáticas; por esta razón, su efecto anticoagulante es más predecible. En el estudio ACUITY en pacientes con SCA sin ST, la bivalirudina como único medicamento fue no inferior al tratamiento con HNF o HBPM + inhibidor Ilb/IIIa, y disminuyó el sangrado mayor. El estudio H O ­ RIZONS AMI evaluó la misma estrategia en pacientes con SCA con ST, el desenlace final primario compuesto de sangrado mayor y eventos cardiovasculares, que incluía muerte, revascularización por isquemia y ACV fue menor en el grupo de bivalirudina sola, básicamente por disminución del riesgo de sangrado. Así, este sería el anticoagulante con mejor perfil en pacientes con SCA porque tiene menores tasas de sangrado, pero no está disponible comer­ cialmente en Colombia.

Otros medicamentos O meprazol. El sangrado gastrointestinal es la complicación grave más común del uso prolongado de antiplaquetarios y está demos­ trado que los inhibidores de bomba de protones (IBP) disminuyen la frecuencia de hemorragias digestivas en pacientes con alto riesgo de sangrado que reciben ASA. Algunos estudios observacionales han sugerido la existencia de una interacción entre el clopidogrel y el omeprazol, que disminuye la inhibición plaquetaria inducida por aquel en análisis ex vivo. El COGEN es el único ensayo clínico diseñado para evaluar el uso rutinario de clopidogrel combinado con omeprazol contra clopidogrel sólo en pacientes con indicación para doble antiagregación. El estudio no demostró incrementos en las tasas de eventos isquémicos y en cambio observó una disminu­ ción significativa en la tasa de sangrado intestinal entre los indivi­ duos tratados con omeprazol (13 sangrados menos por cada 1.000 pacientes tratados). Sin embargo el ensayo fue terminado prematu­ ramente sin completar el tamaño de muestra calculado y el núm e­ ro de eventos fue muy pequeño para llegar a conclusiones sólidas. Así, hoy día, no hay certeza de la reducción de la eficacia clínica del clopidogrel con el uso de omeprazol, sin embargo el efecto podría estar confinado a estudios in vitro. Parece que el uso de omeprazol reduce la tasa de sangrado gastrointestinal en pacientes con doble ni'itiagregación, con un perfil de seguridad adecuado, por lo que la balanza se inclina a favor de su utilización.

Beta-bloqu eadores. El beneficio del uso de beta-bloqueadores en la enfermedad coronaria es ampliamente conocido y en el registro CRUSADE, un gran análisis retrospectivo de pacientes con SCA sin ST, se encontró una reducción en la mortalidad intrahospitalaria del 34% (IC 95%; 28 - 40) en los pacientes que recibieron beta-bloqueadores en las primeras 24 horas después del ingreso. Pero el ensayo clínico de mayor tamaño al respecto fue el COMMIT, en el estudio los pacientes con SCA fueron asignados a recibir metoprolol venoso y después vía oral comparado contra un grupo pla­ cebo. El estudio falló en demostrar diferencias tanto en el desen­ lace compuesto de muerte, reinfarto, o paro cardíaco (OR 0,96; IC 0,90 - 1.01), como en los desenlaces individuales de paro cardíaco y muerte. Sólo se observó una modesta reducción en la frecuencia de reinfarto (OR 0,82; IC 0,72 - 0,92) y fibrilación ventricular (OR 0,83; IC 0,75 - 0,93) que fue contrarrestada por un incremento en la frecuencia de choque cardiogénico (OR 1,30; IC 1,19 -1 ,4 1 ) en el grupo que recibió metoprolol. Los resultados de este estudio gene­ raron una gran controversia y análisis posteriores mostraron que el resultado negativo pudo estar asociado con la administración del beta-bloqueador a pacientes con alto riesgo de choque. Por esto, ac­ tualmente, las guías no recomiendan el uso de beta-bloqueadores, menos por vía venosa, a pacientes con SCA inestables, con falla car­ díaca o hipotensión; pero sigue siendo claro que se debe tratar de iniciarlos antes del alta hospitalaria y continuarlos a largo término. Carga de estatinas. El beneficio de iniciar estatinas los primeros días (generalmente las primeras dos semanas) después de un SCA ha sido demostrado por varios meta-análisis. Pero la evidencia de cargar con estatinas a quienes van a ser llevados a ICP es escasa; los estudios son muy pequeños y con tiempos hasta la ICP muy variables. En general, se han utilizado dosis de 80mg de atorvastatina, entre 20mg y 80mg de simvastatina y 40mg de rosuvastatina. Con estas dosis se ha observado una disminución en el desenlace compuesto de eventos cardiovasculares mayores, explicado prin­ cipalmente por la disminución de los infartos pos-procedimiento. Como se han reportado pocos eventos adversos se pueden reco­ mendar las dosis de carga de atorvastatina, simvastatina o rosuvas­ tatina antes de la ICP a pacientes no tengan contraindicación para su uso pero con una evidencia débil.

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Juan David Ramírez Quintero Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Lupus eritematoso sístémíco: aproximación clínica para el médico general

Qui bene diagnoscit bene curat. El lupus eritematoso sistémico (LES) es el prototipo de enferme­ dad autoinmune que cursa con compromiso multiorgánico. Tiene una expresión amplia, proteiforme que oscila desde afección me­ ramente tegumentaria hasta formas potencialmente fatales como hemorragia alveolar o nefritis proliferativa. El diagnóstico puede ser simple en los casos típicos, pero puede convertirse un reto en otros escenarios, por lo que debe estar basado en la conjugación de elementos clínicos y de laboratorio dentro de un marco racional. Frente a este panorama es imperativo tener claridad sobre sus ma­ nifestaciones más importantes, lo que permitirá hacer un abordaje eficaz en el momento de sospechar la enfermedad.

Síntomas generales Los síntomas constitucionales son frecuentes en el LES y pue­ den constituir su manifestación inicial. La fatiga generalmente es independiente de la actividad de la enfermedad pero afecta nega­ tivamente la calidad de vida de los pacientes correlacionándose con síntomas depresivos. Hay pérdida de peso en el 31—71%. La fiebre puede estar presente en el 42% de los casos de LES activo; de hecho, el lupus explica el 4% de los casos de fiebre de origen

desconocido; sin embargo puede ser secundaria a infecciones, ma­ lignidad y medicamentos. Diferenciar estos procesos a menudo es difícil.

Manifestaciones cutáneas Pueden dividirse en lesiones específicas y no específicas de LES. Las primeras a su vez pueden a su vez agruparse en agudas, subagudas y crónicas. Lesiones agudas: Aquí encontramos el típico eritema en maripo­ sa que se presenta como una lesión eritematosa, levantada, pruriginosa o dolorosa con distribución malar, respetando los pliegues nasolabiales. Fluctúa de acuerdo con la actividad de la enfermedad, y es evanescente con duración de días a semanas. Al desaparecer no deja cicatriz pero puede generar hiperpigmentación transitoria. Su presencia puede acompañarse de otras manifestaciones inflamato­ rias. En ocasiones pude haber compromiso cutáneo generalizado sobre áreas fotoexpuestas. Lupus cutáneo subagudo (LCSA): Se caracteriza por la presencia de lesiones sobre áreas fotoexpuestas que no dejan cicatriz. Cursa con dos formas de presentación: 1) papuloescamosa que semeja la psoriasis, o 2) lesiones anulares policíclicas con aclaramiento cen­ tral. Ambas pueden coexistir. Tiene predilección por dorso, cuello, hombros superficie extensora de los antebrazos, usualmente res­ peta la cara. Permanecen semanas a meses. Esta forma de lupus cutáneo se asocia, en un 90% de los casos, con la presencia de anti Ro. Puede ser causado por fármacos (IECAS, HCTZ, calcioantagonistas) o en el contexto de un síndrome paraneoplásico. Sólo un 10—15% de los pacientes con LCSA desarrollan manifestaciones sistémicas severas. Lupus cutáneo crónico (LCC): La forma más común es el lupus discoide. Puede ocurrir en ausencia de manifestaciones sistémicas de la enfermedad o aparecer en el cortejo de un LES florido. Co­ mienza como placas eritematosas levantadas que luego se vuelven gruesas y adherentes con una zona central hipopigmentada, atrófica. Típicamente afectan cuero cabelludo, pabellón auricular, nariz, mejillas, labio superior y cuello. El hallazgo más relevante es el ta­ ponamiento folicular. Sin tratamiento genera alopecia, deformidad y puede degenerar en carcinoma escamocelular. Las lesiones dis­ coides generalizadas tienen más riesgo de enfermedad sistémica.

Lesiones no específicas: Alopecia: Si bien es cierto que la alopecia difusa con adelgaza­ miento del cabello puede explicarse por actividad lúpica, hay otras causas a tener en cuenta como uso de prednisolona, metotrexate, micofenolato de mofetilo, cloroquina, efluvium telógeno y alopecia areata. Esta alopecia es de tipo no cicatricial en oposición a la que deja el lupus discoide. Urticaria: Ocurre en el 5 —10% de los pacientes, a menudo es cró­ nica y está causada por vasculitis leucocitoclástica. Se asocia con hipocomplementemia y habones persistentes (48 —72 horas). Se añade que en el lupus medicamentoso las manifestaciones cu­ táneas son infrecuentes.

Otras m a n ife sta cio n e s en piel y mucosas: 8

Fotosensibilidad: Ocurre usualmente luego de una a dos se­ manas de la exposición lumínica. Se encuentra en más del 50% de los pacientes. Además de las lesiones cutáneas puede producirse exacerbación de la enfermedad sistémica.

• Ulceras mucosas: Son la contraparte mucosa del lupus cu­ táneo. Las lesiones agudas tienden a ser indoloras. El lupus subagudo oral es raro, mientras que las lesiones orales dis­ coides son dolorosas, bien delimitadas y con estrías radiadas hiperqueratósicas. Usualmente la aparición de las lesiones es gradual con ubicación en paladar duro, mucosa yugal y bor­ de del bermellón; tienden a ser unilaterales o asimétricas.

Manifestaciones musculoesqueléticas Las artralgias y/o artritis se presentan hasta en el 90% de los pa­ cientes en algún punto de la enfermedad. La artritis del lupus es simétrica, con compromiso de rodillas, muñecas, articulaciones pe­ queñas de las manos. Los derrames articulares con más discretos que en AR. Característicamente el dolor es más ruidoso que los ha­ llazgos al examen físico. Las erosiones son infrecuentes y ocurren más comúnmente en el contexto de una enfermedad mixta del te­ jido conectivo. Puede observarse artritis deformante en el LES en tres situaciones: 1. Artropatía no erosiva de Jaccoud, causada por laxitud de los ligamentos o de la cápsula articular. Clínicamente simula le­ siones de vieja data de AR. Se distingue por la ausencia de

erosiones y porque la deformidad es reducible, por lo menos inicialmente. 2.

Poliartritis simétrica erosiva similar a la AR con manifestacio­ nes leves de LES y presencia de factor reumatoideo (65%) o anti CCP positivos (rhupus).

3. Artritis deformante leve, en este caso el cortejo clínico acom­ pañante es típico de LES.

En pacientes que se presentan con dolor articular agudo en áreas específicas como la cadera una entidad que debe sospecharse es la osteonecrosis. Usualmente afecta las cabezas y cóndilos femorales así como los platillos tibiales. Es causada por la interrupción del flujo sanguíneo al hueso con hiperemia reactiva y colapso articular. Los pacientes tienden a ser jóvenes con enfermedad temprana. El factor de riesgo más importante es el uso de dosis altas de esteroi­ des, pero esto no es una condición sine qua non. La prueba más sensible para el diagnóstico es la resonancia magnética. Finalmente la fibromialgia puede cohabitar en el 22% de los pa­ cientes lúpicos con deterioro significativo de su calidad de vida.

Las adenopatías son comunes en el LES. Los ganglios son blan­ dos, no dolorosos ubicados en región cervical, axilar e inguinal. Pueden coexistir con esplenomegalia. La patología muestra hiperplasia reactiva; el hallazgo de cuerpos de hematoxilina es especí­ fico de la enfermedad. El diagnóstico diferencial incluye procesos infecciosos o enfermedad linfoproliferativa.

Manifestaciones pulmonares La afección pleural se ha reportado en el 30—60% de los pacien­ tes lúpicos. Los derrames pleurales generalmente son pequeños y bilaterales pero pueden ser masivos; en este caso se impone la toracentesis para descartar etiologías infecciosas. El líquido es de tipo exudativo con niveles más altos de glucosa y menores de LDH; son positivos los ANAS y antiDNA.

,

Juan David Ramírez Quintero

Las mialgias son frecuentes en el LES pero la miositis verdadera es infrecuente. Debe diferenciarse la miositis lúpica de la miopatía por esteroides o antimaláricos. En este último caso la CPK y aldolasa son normales. La biopsia muestra cambios vacuolares en el caso de la cloroquina y atrofia de fibras musculares tipo II con los glucocorticoides. No olvidar la posibilidad de enfermedad tiroidea o enfermedad mixta del tejido conectivo.

otros pacientes en los que es un hallazgo aislado. La asociación en­ tre trombocitopenia inmune y anemia hemolítica autoinmune se conoce como síndrome de Evans. Debe recordarse en los pacientes con compromiso de la función renal, alteración del sensorio, ane­ mia hemolítica y trombocitopenia la posibilidad de microangiopatía trombótica; en caso de sospecha se indica plasmaféresis urgente. La trombocitopenia también puede ser parte de las manifestacio­ nes del síndrome antifosfolípido (SAF). Cuando se encuentra pancitopenia en lupus debe pensarse en complicaciones infecciosas, toxicidad medicamentosa o síndrome de activación del macrófago. Existen reportes de mielofibrosis asociados con LES que podría lle­ gar a ser reversible con tratamiento inmunosupresor.

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G,n-V‘. íio Relíenlos de Medicina Interna

Manifestaciones hematológicas

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El LES puede afectar cualquiera de las tres series hematológicas. Hasta el 50% de los pacientes tienen anemia. Las causas más comu­ nes son enfermedad crónica y ferropenia seguidas en un distante tercer lugar por anemia hemolítica inmune. Cuando hay leucopenia por lo general la médula ósea es normal. El conteo de blancos raramente cae por debajo de 1.500 a menos que haya una causa adicional. La neutropenia en LES usualmente se debe al tratamien­ to inmunosupresor. Por su parte la linfopenia se asocia con activi­ dad de la enfermedad. En cuanto a la trombocitopenia se pueden distinguir pacientes en quienes se explica por actividad severa de la enfermedad y en

La neumonitis lúpica aguda es una rara pero dramática manifes­ tación de la enfermedad asociada con tasas de mortalidad hasta del 50%. Se presenta como un síndrome de dificultad respiratoria asociada con tos, fiebre, hipoxemia e infiltrados pulmonares que son bilaterales, inferiores asociados con derrame pleural, ello en el contexto de gran actividad sistémica. En primera instancia debe descartarse infección, luego dar manejo inmunosupresor. La forma crónica de la neumonitis se presenta como una enfermedad pul­ monar intersticial. Otra manifestación grave del LES en pulmón es la hemorragia alveolar difusa (mortalidad del 50 —90%). Se presenta súbitamente con disnea, tos, fiebre, caída de la hemoglobina e infiltrados nue­ vos en la placa de tórax. Sólo hay hemoptisis en el 50% de los casos.

Se debe a capilaritis pulmonar. En este caso también se requiere FBC para descartar proceso infeccioso. Si bien es más frecuente en escleroderma y en enfermedad mixta del tejido conectivo, debe pensarse en la posibilidad de hiperten­ sión pulmonar en pacientes lúpicos con disnea de esfuerzos, fatiga, tos no productiva y dolor pleurítico.

Manifestaciones renales El compromiso renal es una causa fundamental de morbimortalidad en pacientes con LES. Se estima que el 90% de los pacientes tienen compromiso histológico pero sólo 50% desarrollarán nefritis clínicamente manifiesta. La presentación varía desde proteinuria leve asintomática hasta una glomerulonefritis rápidamente pro­ gresiva. Un 5 -2 2 % de los pacientes progresan a enfermedad re­ nal terminal requiriendo hemodiálisis o trasplante. La nefritis se evidencia al diagnóstico o dentro del primer año de seguimiento en un 86% de los casos, tras uno a cinco años del diagnóstico en el 10,5% y luego de cinco años en el 2,7%. Como manifestación inicial aislada se ve en el 3 - 6 % . Es más frecuente en adultos jóve­ nes siendo más rara en mayores de 50 años. Los pacientes de raza negra tienen más riesgo de insuficiencia renal, fibrosis intersticial, mayores índices de cronicidad y respuesta pobre al manejo con ciclofosfamida. Para efectos de las guías se define nefritis lúpica como proteinu­ ria mayor a 0,5 g/día o más de tres cruces en la tirilla de uroanálisis y/o la presencia de cilindros celulares. Sin embargo es imperativo recalcar que la presencia de un sedimento urinario activo (> 5 eritrocitos/CAP o > 5 leucocitos) debe alertar sobre la posibilidad de compromiso renal. No debe atribuirse a una supuesta infección urinaria la presencia de estos hallazgos en orina. La proteinuria es el hallazgo dominante. Está en rango nefrótico en dos tercios de los pacientes con glomerulonefritis membrano­ sa, en 50% con glomerulonefritis proliferativa difusa, en 25% —30% con glomerulonefritis proliferativa focal y es extremadamente rara en nefritis mesangial; en este caso, si hay proteinuria en rango ne­ frótico se debe pensar en la presencia concomitante de una enfer­ medad de cambios mínimos. Por su parte la hematuria microscópica persistente se encuentra en el 32—80% de los casos pero no es un hallazgo aislado. La hi­

pertensión arterial está presente en el 1 5 -5 0 % de los pacientes, más comúnmente en asocio con las formas proliferativas severas. La HTA acelerada es rara y la retinopatía es leve. El 50% tienen disminución de la tasa de filtración glomerular, aquí es necesario recordar que la creatinina es un marcador tardío y pobre. Debe anotarse que existen causas que se pueden superponer a la nefritis lúpica como explicaciones del deterioro de la función renal: nefritis intersticial, trombosis de la vena o arteria renales, nefropatía por SAF. Las guías proponen los siguientes criterios de biopsia renal: • Incremento en la creatina sin explicación alternativa (sepsis, hipovolemia, fármacos) •

Proteinuria confirmada mayor de un gramo en 24 horas

• Uno de los siguientes confirmado al menos en dos test: a. Pro­ teinuria >500m g/24h más hematuria ( > 5 eritrocitos/CAP), b. Proteinuria >500m g/24h más cilindros celulares. La biopsia informará alguno de los seis tipos de nefritis, cuya co­ rrelación clínica se expone a continuación: • Nefritis lúpica clase I, mínima mesangial: Se observa un mí­ nimo acúmulo mesangial de complejos inmunes por IFI sin alteraciones en microscopía de luz. Usualmente no tiene evi­ dencia clínica de enfermedad renal y su pronóstico es exce­ lente. • Nefritis lúpica clase II, proliferativa mesangial: Hay cualquier grado de hipercelularidad mesangial con presencia de depó­ sitos inmunes. Suelen tener mínima evidencia clínica de com­ promiso renal. 25% no presentan anormalidades urinarias pero la mitad pueden tener proteinuria 50% ). Las lesiones son endocapilares o extracapilares. En este caso hay evidencia clínica de compromiso renal, como síndrome nefrótico en 25 —30% de los casos. La hiper­ tensión arterial y el sedimento activo con comunes. Un cuarto de los pacientes tienen aumento de la creatinina. Hay hipocomplementemia y títulos altos de antiDNA en el 80%.

• Nefritis lúpica IV, difusa: En este caso el compromiso se hará evidente en más del 50% de los glomérulos biopsiados. Los pacientes presentan enfermedad sistémica activa, y la enfer­ medad renal preside el cortejo. A veces hay glomerulonefritis rápidamente progresiva. El pronóstico es pobre aún con tra­ tamiento. Del 50—90% hay síndrome nefrótico y en el 80% de los casos insuficiencia renal. • Nefritis lúpica V, membranosa: Hay depósitos inmunes subepiteliales globales o segmentarios. La manifestación clásica es un síndrome nefrótico. •

Nefritis lúpica clase VI: Esclerosis avanzada con afección del 90% de los glomérulos sin actividad residual significativa. La tra­ ducción clínica es una insuficiencia renal en fases avanzadas.

Tradicionalmente se ha dicho que luego que se llegue a una fase terminal de la enfermedad renal la actividad lúpica tiende a ate­ nuarse significativamente. Ello especialmente luego de dos años del diagnóstico de enfermedad renal crónica terminal (ERCT); sin embargo este principio no debe constituir un dogma de fe. Por último recordar que si bien la clasificación patológica de la nefritis lúpica tiene en cuenta por sobre todo el compromiso glo­ merular, puede coexistir, con frecuencia con afección vascular y tubular. Esta última tiene implicaciones pronosticas importantes.

Autoantícuerpos antinucleares (ANAS) Antes de solicitar unos ANAS debe partirse de la probabilidad pre-test de enfermedad autoinmune. Un título positivo no es si­ nónimo de LES pues los ANAS están presentes en otras patologías reumatológicas; además, en la población sana un 3% de los indivi­ duos puede tener diluciones de 1:320 y hasta el 32% títulos de 1:40. Por el contrario un LES con ANAS negativos es excepcional. Con las técnicas actuales la sensibilidad de la prueba en LES es del 98 al 100% y los pocos casos ANAS negativos usualmente se acompañan por la positividad del anti-Ro. Un resultado de ANAS persistente­ mente negativo es un fuerte argumento en contra del diagnóstico. Pueden identificarse seis patrones de ANAS en la IFI que orientan hacia la posible patología inmune subyacente. •

Homogéneo o difuso: Títulos >1:640 sugieren LES o LES in­ ducido por fármacos.

• Periférico o en anillo: En títulos altos es casi exclusivo de LES, se asocia con presencia de anticuerpos contra DNA nativo. • Moteado o fino: Es menos específico de LES. Se encuentra también en enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren y artritis reumatoide. • Nucleolar: Es muy raro en LES (<5% ) y mucho más frecuente en esclerosis sistémica. • Centromérico: Se aprecia sobre todo en CREST. Menos fre­ cuentemente en esclerosis sistémica, cirrosis biliar primaria, LES y AR • Citoplasmático: Miopatías inflamatorias, hepatopatías y en LES con compromiso neuropsiquiatrico.

Anticuerpos Anti-DNA Los anti-DNA de cadena sencilla son poco útiles, por el contrario los anti-DNA nativo de doble cadena son un marcador serológico que se asocia en forma directamente proporcional con el riesgo de nefritis y con hipocomplementemia. Fluctúan con la actividad de la enfermedad y desaparecen con el tratamiento. Raramente pueden encontrarse presentes en sífilis, infecciones parasitarias y endocar­ ditis bacteriana.

Enas (antí-antígenos extractables del núcleo) El anti-Sm es altamente específico de LES (Especificidad 99%) y particularmente útil en el diagnóstico cuando anti-DNA es negati­ vo; están presentes en el 1 5 -3 0 % de los pacientes. Se ha descrito asociación con nefritis, pericarditis y afección en SNC. El anti-RNP está presente en el 40% y se asocia con el fenómeno de Raynaud; en títulos altos sugiere enfermedad mixta del tejido conectivo. Se dice que la coexistencia de Sm y RNP protege de la nefropatía. Anti-Ro está presente en el 40% de los casos de LES y anti-La en el 15%. Este último siempre está acompañado por anti-Ro. Se asocian con lupus cutáneo subagudo y LES neonatal. Los pacien­ tes con positividad de ambos anti-Ro y anti-La, tienen menor inci­ dencia de nefritis. Los fetos de pacientes gestantes con positividad para estos anticuerpos tienen riesgo de bloqueo cardíaco congénito (el cual aumenta con cada embarazo) por lo que requieren monitoreo ecocardiográfico fetal estrecho especialmente a partir de la semana 16.

Anticuerpos antifosfolípidos: De encontrarse presentes en un pa­ ciente con LES (15—30% de los casos) confieren un riesgo anual de trombosis del 3 —4%. En este escenario se recomienda uso de ASA en dosis bajas como profilaxis primaria de trombosis.

¿Cómo llegar a un diagnóstico? Como se aprecia en lo expuesto con anterioridad no hay un parámetro único que permita formular el diagnóstico de LES. Se requiere el concurso de varios elementos, tanto clínicos como de laboratorio. En este sentido son ampliamente utilizados los crite­ rios del ACR. Es de anotar que éstos no se diseñaron con fines de diagnóstico en un paciente individual sino de clasificación, para homogeneizar poblaciones en los ensayos clínicos. Por lo anterior un paciente con LES aún con manifestaciones graves podría no cumplir a cabalidad dichos criterios, más bien irlos acumulando a lo largo de la evolución de la enfermedad. Además de lo anterior, a los criterios de ACR se les ha imputado el hecho de dar igual peso a manifestaciones de severidad diferente (v.g. nefritis y fotosensi­ bilidad) y excluir hallazgos importantes como la hipocomplementemia. Por lo anterior recientemente se ha intentado reformular los criterios en una propuesta de Petri. Para clasificar a un paciente con LES éste debe cumplir cuatro de diecisiete criterios, al menos uno clínico y uno de laboratorio; o tener confirmación por biopsia de nefritis lúpica asociado con ANAS o anti-DNA de doble cadena po­ sitivos. Comparado con los criterios previos de ACR esta estrategia tiene una sensibilidad de 97% versus 83% y especificidad del 84% versus 96%. Nuevamente se recalca que en este caso la intención es clasificación y no diagnóstico de LES; además no han sido valida­ dos en poblaciones más amplias. Ver la tabla.

Corolario El LES es una enfermedad pleomórfica que expresa un amplio espectro de manifestaciones con severidad variable. El diagnósti­ co no ofrece dificultades en los casos típicos, sin embargo puede llegar a ser verdadero reto. Es necesario conocer ampliamente los elementos clínicos y de laboratorio más comunes para enfrentar exitosamente a los pacientes con sospecha de la entidad.

Criterios para clasificar un paciente con LES. Criterios inm unológícos

Criterios clínicos

1. 2. 3. 4. 5.

6. 7.

Lupus cutáneo agudo Lupus cutáneo crónico Úlceras orales Alopecia no cicatricial

1.

Sínovitis en dos o más articulaciones o artralgias en dos con rigidez matutina por más de 30 minutos Serositis >500 mg proteínas en 24 horas o cilindros hemáticos

2. 3. 4. 5. 6.

ANAS Anti-DNA native Anti-Sm Anticuerpos antifosfolípídos Hípocomplementemia Coombs directo

8.

SNC: Convulsiones, psicosis, mono-neuritis múl­ tiple, neuropatía craneana o periférica, estado confusional agudo 9. Anemia hemolítica 10. Leucopenia (<4.000) o linfopenia <1.000 11. Trombocitopenia <100.000

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Bibliografía-----------

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Zoraída Ramirez Ortiz Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Ht'Sidonuf. ele Medicina Interna

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Manejo ambulatorio del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hace parte del grupo de enfermedades crónicas que afectan a los seres huma­ nos; se ha constituido en los últimos años en una de las principa­ les causas de morbilidad y mortalidad, representando en términos económicos un desagüe para el sistema de salud a pesar de ser una enfermedad potencialmente prevenible. En los Estados Unidos la EPOC tiene una prevalencia de hasta 5% y constituye la tercera causa de muerte, siendo la cuarta causa de mortalidad en el mundo; el estudio PLATINO (Proyecto La­ tinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar) y el PREPOCOL (Prevalencia de EPOC en Colombia) reportaron una prevalencia de la EPOC en personas mayores de 40 años de has­ ta 14,5% y 8,9%, respectivamente. Sumado a lo anterior, se dio a conocer también la alta frecuencia con que es sub-diagnosticada (89%), mal diagnosticada (64%) y/o subtratada, debido principal­ mente a la poca utilización de la espirometría, herramienta diag­ nóstica principal. Está ampliamente descrito en la literatura que las exacerbaciones frecuentes de los pacientes con EPOC (multifactoriales, por ej. in­ fecciones o uso inadecuado de la medicación) contribuyen al dete­ rioro de su capacidad pulmonar, funcionalidad y calidad de vida;

y que éstas se convierten en un círculo vicioso, donde mayor dete­ rioro produce mayor frecuencia y severidad de las exacerbaciones. Es por ello que los trabajadores de la salud, la familia y los pacien­ tes, tenemos un gran reto: m antener la mayor parte del tiempo la EPOC en "estado estable", para evitar el deterioro progresivo del paciente, y los gastos acumulados del sistema de salud, por esta razón el manejo ambulatorio es la piedra angular del cuidado de estos pacientes. El propósito de este capítulo es discutir, en el mar­ co de las nuevas guías publicadas a 2012, los puntos más relevantes con respecto al manejo de la EPOC estable.

Definición La EPOC es una enfermedad lentamente progresiva, preveni­ ble y tratable, caracterizada por una obstrucción persiste al flujo de aire a través de la vía respiratoria, asociada con una respuesta inflamatoria crónica que involucra la vía aérea y/o el parénquima pulmonar, cuyo mecanismo disparador son ciertas noxas (humo de leña o del tabaco). Las manifestaciones clínicas son variables e individuales. El pa­ ciente consulta por disnea, intolerancia al ejercicio, tos crónica con o sin producción de esputo y, en casos más severos, sibilancias, falla respiratoria y cor pulmonale. El cambio agudo en la sintomatología basal del paciente es lo que se conoce como exacerbación, la cual requiere un manejo inmediato hospitalario o ambulatorio depen­ diendo del paciente. El manejo de la exacerbación se sale del obje­ tivo de esta revisión. Se han logrado identificar factores de riesgo asociados no só lo con el desarrollo de la enfermedad, sino con su perpetuación y se­ veridad. Ver Tabla 1.

lo que podría llevar a un sobrediagnóstico en personas ancianas; en ausencia de otro diagnóstico más probable como falla cardíaca izquierda, desacondicionamiento o asma; tabla 3. Generalmente, la obstrucción es irreversible (post broncodilatador mejora < 12% y < de 200 mi), sin embargo hay excepciones, por ello es importante la historia clínica del paciente y los factores de riesgo. Además de la historia clínica y la espirometría, se debe evaluar también el índice de masa corporal (IMC), pues índices menores de 20kg/m2 se han asociado con mal pronóstico; se debe preguntar por número, frecuencia y severidad de las exacerbaciones y hospi­ talizaciones en el año anterior, así como la presencia de comorbilidades. Se debe clasificar la disnea de acuerdo con la escala mMRC (de sus siglas en inglés, Medical Research Council) (tabla 4) y también hay que descartar otros posibles diagnósticos como: Asma, falla cardíaca, tuberculosis, bronquiectasias, bronquiolitis obliterante, panbronquiolitis difusa entre otras y evaluar el riesgo de exacer­ bación o exacerbador frecuente (dos o más episodios por año); el mejor predictor para tener una exacerbación es tener historia de eventos tratados previamente en el último año. El riesgo aumenta a medida que la obstrucción progresa.

EB B H k Tabaquismo

Déficit de alfa-1 antitripsína

Exposición a biomasa

Genética

Antecedente de tuberculosis

Bajo nivel socio-económico

Infecciones respiratorias y tos recurrente en la infancia

Género

Contaminación ambiental y exposición laboral

Diagnóstico El diagnóstico de la EPOC debe ser considerado en cualquier pa­ ciente que tiene disnea, tos crónica o producción de esputo y/o his­ toria de exposición a factores de riesgo; y en el paciente que tiene 40 o más años. Tabla 1. Se confirma el diagnóstico en un paciente que presenta síntomas (tabla 2) y se le documenta obstrucción al flujo aéreo por espirome­ tría (requerida para el diagnóstico). La obstrucción definida como una relación VEF1/CVF menor de 0,7 post broncodilatador, (tenien­ do en cuenta la disminución VEF1/CVF relacionada con la edad),

Factores de riesgo para desarrollo de EPOC.

Indicadores para considerar el diagnóstico de EPOC. Disnea

Progresiva, empeora con el ejercicio, persistente

Tos crónica

Puede ser intermitente y no productiva

Producción crónica de esputo

Cualquier patrón de producción

Historia de exposición a factores de riego

Cigarrillo, biomasa (leña), polvos ocupacionalesy químicos

Historia familiar de EPOC

Confirmado el diagnóstico de EPOC, se sugiere completar la evaluación con algunos estudios, que pueden aportar datos inte-

resantes para el seguimiento del paciente, aunque su uso debe in­ dividualizarse: rayos X de tórax, gases arteriales, hemoleucograma, el test de caminata de seis minutos, capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), EKG y/o ecocardiograma y calcular el índice de BODE (B = IMC, 0 = obstrucción al flujo aéreo medido como % del VEF1 esperado, D= disnea en la escala mMRC, E = esfuerzo en la caminata de seis minutos). El BODE, se desarrolló para predecir con mayor certeza la mortalidad de los pacientes en la EPOC comparado con los valores de VEF1, en una escala de uno a diez, se puede predecir la probabilidad de sobrevida de un pa­ ciente. Clasificación de la severidad de la obstrucción, basado en el VEF1 post broncodilatador en pacientes con VEF1/CVF <70%.

hospitalizaciones y la presencia de signos de insuficiencia respira­ toria; para finalmente determinar el tipo de tratamiento que reque­ rirá de manera específica cada paciente. Lo anterior es lo que se ha llamado "Estratificación de la gravedad" o "evaluación combinada de la EPOC" (tabla 5.) Se propone lo siguiente:

ü

.

Estratificación de la gravedad de la EPOC. Leve

Severo

M o d e ra d o

Disnea (escala mMRC)

0-2

3

Exacerbaciones en el año anterior

0

1-2

3 ó más

Exacerbaciones en el año anterior

0

1-2

3 ó más

Estratificación de la gravedad de la obstrucción (VEF1 % del esperado)

Leve > 80%

Moderada < 80% y > 50%

4

Grave < 50% y > 30%

Muy grave < 30%

GOLD 1

Leve

GOLD 2

Moderado

VEF1 > o igual 80% predicho VEF1 entre 80 y 50% predicho

GOLD 3

Severo

VEF1 entre 50 y 30% predicho

Tratamiento de la EPOC estable

GOLD 4

Muy Severo

VEF1 < 30% del predicho

Los objetivos principales del tratamiento son hacerlo de mane­ ra progresiva y escalonada de acuerdo con la progresión de la en­ fermedad y con la respuesta al mismo, no olvidando las medidas generales y de prevención como la educación, dejar de fumar, va­ cunación, apoyo nutricional y actividad física, recomendadas en todos los pacientes con EPOC; y tener presente la necesidad del inicio de oxígeno suplementario, pues esta última estrategia junto con la vacunación, son las dos únicas recomendaciones que han modificado la mortalidad en EPOC.

R f B E lI lL Clasificación de la disnea, según mMRC (Medical Research Council). 0

Ausencia de disnea excepto al realizar ejercicio intenso

1

Disnea al andar deprisa o al subir una cuesta poco pronunciada

2

Incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad, caminando en llano, debido a la dificultad respiratoria, o tener que parar a descansar al andar en llano al propio paso

3

Tener que parar a descansar al andar unos 10 m o a los pocos minutos de andar en llano

4

La disnea impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse o desvestirse

Es importante resaltar que los pacientes con enfermedad leve a moderada que dejan de fumar en forma temprana disminuyen la velocidad de caída del VEF1 y la mortalidad mientras que en aque­ llos que persisten fumando, la enfermedad progresa de manera más acelerada. El diagnóstico precoz es fundamental para cambiar el curso clínicos de la enfermedad. Con los elementos anteriores, se debe clasificar, según las nuevas guías, el paciente por categorías combinando los síntomas, el grado de obstrucción por espirometría, la frecuencia de exacerbaciones,

Manejo NO farmacológico • Educación al paciente y a la familia • Dejar de fumar: es el factor más importante para modificar la historia de la enfermedad. • El paciente se debe remitir a un especialista (p.ej. toxicólogo) y está demostrado que una consejería de tan sólo tres minu­ tos puede lograr tasa de abandono del cigarrillo de 5 —10%. La terapia de reemplazo de la nicotina (gomas de mascar, par­ ches, inhaladores, etc.) y los fármacos como la vareniclina y el bupropion se recomienda que sean usados por especialistas. • Exposición ambiental: prevención primaria para reducir o eli­ minar la exposición a varias sustancias en el lugar de trabajo.

•

Contaminación del aire: evitar la quema de leña o biomasa usada en la cocina o chimeneas en espacios cerrados o con poca ventilación.

• Actividad física: todos los pacientes con EPOC se benefician de actividad física regular, y debe promoverse en cada con­ sulta esta conducta. Treinta minutos tres veces por semana, disminuye riesgo de mortalidad y exacerbaciones. Idealmen­ te el paciente debe estar en un programa de rehabilitación pulmonar.

de gravedad" que arrojó el estudio de cada caso en particular, ade­ más de las comorbilidades (enfermedad cardiovascular, osteoporo­ sis, etc.) y el estado general de salud. Las clases de medicamentos se describen a continuación, la elección dentro de cada clase de­ penderá de la disponibilidad y de la respuesta del paciente. Las características de cada medicamento, farmacocinética y farmacodinamia y dosis, deben ser consultadas por el lector. •

• Vacunación: se recomienda a todos los pacientes con EPOC la vacunación contra influenza y neumococo, pues se ha de­ mostrado (principalmente la antigripal) que disminuye las neumonías bacterianas, las hospitalizaciones y la mortalidad. El uso de ambas vacunas produce un efecto aditivo, redu­ ciendo la frecuencia de exacerbaciones en mayor proporción usadas juntas que cada una por separado. La antineumocóccica se recomienda a pacientes mayores de 65 años o menores de esta edad si el VEF 1 es menor de 40% del predicho. •

Los broncodilatadores de acción corta (salbutamol, ipratropio, fenoterol, terbutalina) se pueden utilizar como medica­ mentos de rescate en cualquier etapa de la enfermedad, in­ cluso concomitantemente con los B2 de acción prolongada y anticolinérgicos. Los B2 de acción prolongada (LABA) (los más conocidos son formoterol y salmeterol y más recientemente el indacaterol) y el tiotropio (LAMA) en el grupo de los anticolinérgicos, han demostrado mejoría en la obstrucción del flujo, hiperinflación pulmonar, disnea, tolerancia al ejercicio, calidad de vida, número de exacerbaciones y hospitalizaciones. Además mejoran la adherencia del paciente ya que la mayoría son de aplicación cada 12 horas o cada 24 horas.

Oxigenoterapia: este tipo de terapia aumenta la sobrevida de los pacientes con EPOC grave e insuficiencia respiratoria. El objetivo es mantener una P a 0 2 mayor de 60mmHg o una S a 0 2 por encima de 90%. Se recomienda, como mínimo, 15 horas al día para lograr su efecto, y se requiere de gases arte­ riales para establecer la indicación. Deben recibir manejo con 0 2 domiciliario aquéllos con: -

P a 0 2 menor o igual a 55mmHg o S a 0 2 menor de 88% con o sin hipercapnia. P a 0 2 entre 55 y 60mmHg o S a 0 2 89% si tiene: hipertensión pulmonar, falla cardíaca o policitemia (hematocrito mayor de 55%).

Manejo farmacológico Los medicamentos disponibles hoy en día se utilizan para reducir la declinación funcional que compromete la vida, prevenir y tratar las exacerbaciones así como aliviar la severidad de las mismas, re­ ducir las hospitalizaciones y la mortalidad, disminuir los síntomas y mejorar el estado de salud y la capacidad física relacionada con la calidad de vida de los pacientes con EPOC. Los regímenes de tratamiento deben ser individualizados tenien­ do en cuenta las características de cada paciente y la "estratificación

Broncodilatadores: son los medicamentos más importantes en el m anejo de la EPOC, mejora los síntomas, la calidad de vida y reducen la frecuencia de exacerbaciones. Se clasifican en anticolinérgicos y B2 agonistas y éstos en medicamentos de acción prolongada y corta.

• Corticosteroides inhalados: en pacientes con VEF1 menor del 60% el uso regular produce mejoría de los síntomas, fun­ ción pulmonar y calidad de vida, y reducen la frecuencia de las exacerbaciones, sin embargo se ha descrito un aumento del riesgo de neumonía. No se recomiendan como monoterapia, deben ir siempre acompañados de LABA o LAMA. •

Com binación corticosteroide inhalado y broncodilatador: esta combinación es más efectiva que el componente indivi­ dual para mejorar la función pulmonar y el estado de salud y reducir las exacerbaciones en pacientes con EPOC moderado a grave. Esta asociación puede aumentar el riesgo de neu­ monía. La adición de LAMA a tratamiento corticosteroide + LABA trae consigo beneficios adicionales.

•

Corticosteroide oral: fuera del manejo de crisis, su papel es mínimo, no se recomienda el tratamiento a largo plazo.

síntomas, función pulmonar y calidad de vida que el uso de los componentes de manera separada.

•

Inhibidores de la fosfodiesterasa. 4: el roflumilast reduce las exacerbaciones cuando se administra con corticosteroide oral al igual que la LABA en pacientes GOLD 3 y GOLD 4 con historia de exacerbaciones y bronquitis crónica.

• Terapia triple: asociación de LABA, esteroide inhalado y tiotropium, se recomienda para los pacientes en quienes no se ha logrado controlar la enfermedad con la doble terapia. Bu­ desonida/formoterol o fluticasona/salmeterol más el LAMA muestran beneficios en la función pulmonar, síntomas respi­ ratorios, calidad de vida y frecuencia de hospitalización. La reducción del riesgo de exacerbaciones graves sólo se ha de­ mostrado con el uso de budesonida/ formoterol y tiotropio.

• Metilxantinas: son menos efectivas y menos toleradas que los LABA, pueden proveer un modesto efecto broncodilatador y beneficio en el manejo sintomático cuando se compara con placebo. Por ejemplo, al adicionar teofilina al salmeterol se produce un mayor aumento del VEF1 y alivio de la disnea que con el salmeterol sólo. • Antibióticos profilácticos: mucho se ha discutido de este tema recientemente, pero por ahora las guías no lo recomien­ dan, excepto para el tratamiento de las exacerbaciones infec­ ciosas • Antitusivos y agentes mucolíticos: no se recomiendan • Vasodilatadores: no se recomiendan en EPOC estable. Con los datos anteriores la estrategia de manejo propuesta es la siguiente: • Monoterapia: con un broncodilatador (preferentemente de acción prolongada) está indicada en pacientes sintomáticos que requieren tratamiento regular, es igual LABA o LAMA. Se suministra a un paciente con clasificación de la disnea mMRC 1-2. Se propone en las guías para América Latina que un beta 2 de corta acción podría usarse en caso de no disponibilidad de LABA. • Terapia doble: dos broncodilatadores de acción prolongada o un LABA con esteroide inhalado. Para pacientes con control limitado de los síntomas o exacerbaciones frecuentes. -

-

LAMA + LABA: pacientes con disnea persistente a pesar del uso un broncodilatador de acción prolongada en for­ ma regular o disnea mMRC > 2 LABA + esteroide inhalado: pacientes con enfermedad moderada que presentan exacerbaciones frecuentes (dos o más al año). Las presentaciones con combinación fija en el mercado son budesonida/formoterol y fluticasona/ salmeterol, ambas producen mayores beneficios sobre los

Otras terapias no farmacológicas como la rehabilitación pulm o­ nar diseñada para reducir síntomas, optimizar el estado funcional, mejorar la calidad de vida y reducir los costos, se utilizan para pa­ cientes muy sintomáticos a pesar del tratamiento médico óptimo, consiste en entrenamiento físico, educación, apoyo sicológico, y consejo nutricional. Con una duración mínima de 8 - 1 2 semanas y sesiones de entrenamiento por lo menos tres veces por semana durante dos horas. Los pacientes en etapas avanzadas pueden experimentar limita­ ción importante en las actividades diarias debido a la disnea. En este grupo de pacientes se deben considerar la cirugía de reduc­ ción de volumen pulmonar (CRVP), el trasplante pulmonar y la ventilación no invasiva domiciliaria.

Conclusiones La EPOC es una condición médica que causa tasas altas de mor­ bilidad y mortalidad que tienden a ser peores cada día. Los profe­ sionales de la salud pueden contribuir significativamente a detener este ascenso, brindando al paciente la educación necesaria, y la te­ rapia óptima.

----------- Bibliografía-----------1.

Diagnosis and M anagem ent of Stable Chronic O bstruc­ tive Pulmonary Disease: A Clinical Practice Guideline Update from the American College of Physicians, Ame­ rican College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann Intern Med. 2011;155:179-191.

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Guías ALAT. Recom endaciones para el diagnóstico y tratamiento de la enferm edad pulmonar obstructiva crónica. 2011.

Andrés Mauricio Tobón 1. Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Enfoque del paciente con taquicardia supraventricular

Introducción Las taquicardias supraventriculares son todas aquellas que se ge­ neran por encima del haz de His y requieren del tejido auricular y/o del nodo AV para su generación y mantenimiento. Desde el punto de vista electrocardiográfico se caracterizan por presentar QRS estrechos menores de 120 milisegundos (con ciertas excepcio­ nes como veremos más adelante). Son arritmias relativamente comunes como causa de consulta a los servicios de urgencias, rara vez amenazan la vida del paciente o requieren hospitalización pero sí generan gran ansiedad en el médico, el paciente y su familia y con múltiples posibles desenca­ denantes de las crisis. Cabe mencionar que en la gran mayoría de los casos estas arrit­ mias no se relacionan con alteraciones cardíacas estructurales.

Epidemiología Las taquicardias supraventriculares (TSV) tienen una prevalen­ cia de 2,25/1.000 pacientes cuando se excluyen la fibrilación auricu­ lar (FA), el flutter auricular y la taquicardia atrial multifocal. La mayoría de las TSV tienen un mecanismo de reentrada, en el 60% en el nodo aurículo ventricular (AV). Un 30% se producen por una reentrada mediada por una vía accesoria (un haz corto

de músculo que conecta directamente la aurícula y el ventrículo). El porcentaje restante es debido a reentrada en el nodo sinusal y a aumento del automatismo auricular.

Mecanismos generales Las taquiarritmias son producidas por trastornos en la iniciación del impulso, trastornos de la conducción del impulso o ambos. El primer mecanismo corresponde al aumento del automatismo y el segundo al de reentrada. Los tejidos que potencialmente pueden presentar aumento del automatismo son el tejido auricular, el nodo AV, la vena cava y las venas pulmonares. Si alguno de estos focos ectópicos presenta una tasa de descarga superior a la del nodo sinusal, éste será superado y aquel será el marcapasos predominante del corazón. Por otro lado el mecanismo de reentrada (el más frecuente) re­ quiere dos vías anatómicas o funcionales que difieran en la veloci­ dad de conducción y de recuperación (beta y alfa). Este, usualmen­ te, se desencadena por un latido auricular prematuro (PAC) el cual encuentra una de las vías bloqueada por su lenta recuperación y es conducido por una vía alterna de rápida recuperación, la onda de conducción ahora encuentra la otra vía previamente en período refractario lista para conducir el impulso de forma retrógrada y, de esta manera, se completa el circuito de reentrada (figura 1).

Evaluación del paciente con arritmia documentada En la medida en que la estabilidad del paciente lo permita se debe realizar una historia clínica completa, evaluando la duración y la frecuencia de los episodios, el modo de inicio, posibles desen­ cadenantes (cafeína, alcohol, u otras sustancias) y antecedentes de enfermedades cardíacas. Las TSV paroxísticas se caracterizan por su inicio y terminación súbita lo que las diferencia de la taquicardia sinusal que es de inicio y terminación gradual. La mayoría de los pacientes son asintomáticos tanto en los pe­ ríodos intercrisis como en los episodios de taquicardia por lo que la frecuencia cardíaca elevada puede ser un hallazgo incidental. El síntoma más común son las palpitaciones regulares. La percepción de un latido cervical, aunque no es específico, se presenta en más del 50% de los pacientes. Es importante en el interrogatorio tratar de determinar el patrón de la arritmia en términos del número de episodios (al día, al mes o al año), la duración, la frecuencia y los posibles desencadenantes. La poliuria asociada al cesar la taquicardia está relacionada con la liberación de péptido natriurético auricular y es un hallazgo al interrogatorio que hace sospechar TSV por reentrada nodal. El mareo, el presíncope o el síncope se pueden presentar hasta en el 15% de los pacientes y generalmente se relacionan con cardiopatía estructural subyacente o una vía accesoria. Igualmente la taqui­ cardia puede producir dolor precordial o síntomas de falla cardíaca sobre todo en presencia de disfunción ventricular izquierda. Este tipo de dolor muchas veces es inespecífico y no indica enfermedad coronaria. Al examen físico se puede encontrar el signo de la "rana" u on­ das A en cañón que son ondas venosas yugulares secundarias a la contracción auricular en contra de una válvula tricúspide cerrada. Pero, en general, los pacientes tienen un examen físico normal si no presentan la arritmia en el momento de la evaluación.

Figura 1, Circuito de reentrada nodal Tomado de Stahmer S, Cowan R. Tachydysrhytmias. Emerg Med Clin Am 24 2006; 11-40.

Electrocardiograma La correcta interpretación del electrocardiograma (EKG) es de suma importancia para el diagnóstico y manejo, dado que las op­ ciones terapéuticas dependen del tipo de arritmia.

Tabla 1.

Factores predisponentes o precipitantes para pacientes con palpitaciones

Causas no cardíacas Nicotina, alcohol, cafeína Estrés físico o mental Hipertíroídísmo Menstruación o período premenstrual Trastorno electrolítico Ciertos medicamentos (antíarrítmicos, antídepresívos, antibióticos, estimulantes, antihistamínícos, supresores del apetito) Anemia Ansiedad o hipovolemía Fiebre, infección Falta de sueño

Si lo anterior no se cumple se evalúa el segmento R-P el cual se mide desde el inicio del QRS hasta el inicio de la onda P siguiente. Cuando este segmento es largo (mayor del 50% del R-R) se debe sospechar TSV por reentrada AV de la variedad no común o una taquicardia atrial. Si el RP es corto y mide menos de 70mseg la taquicardia por reentrada nodal típica es el diagnóstico más pro­ bable. Si mide más de 70mseg las opciones son la taquicardia por reentrada aurículo ventricular (Haz anómalo), la taquicardia atrial o la taquicardia por reentrada nodal variedad no común (figura 2, algoritmo).

Causas cardíacas Enfermedad coronaría, infarto agudo de miocardio (especialmente para arritmias ventriculares) Falla cardíaca congestiva Cardiomiopatía Enfermedad valvular Enfermedad cardíaca congéníta Sarcoidosis, tuberculosis (por cicatriz miocárdica) Trastornos eléctricos primarios (síndrome de QT prolongado, síndrome de Brugada) Vías accesorias

La primera pregunta que nos debemos hacer ante el EKG de un paciente con sospecha de TSV es la duración del QRS. Si este es menor de 120mseg esto indica que hay una activación ventricular a través del sistema de conducción normal y que el impulso se origi­ nó en o por encima del nodo AV Un QRS ancho (de más de 120mseg) es usualmente originado en el ventrículo, sin embargo, hay condiciones en las cuales el im­ pulso es supraventricular pero el complejo QRS es ancho: bloqueo de rama del haz de His preexistente, bloqueo dependiente de fre­ cuencia conocido como aberrancia y la conducción del impulso a través de un haz anómalo conocido como preexcitación (figura 3, algoritmo). La segunda pregunta es la regularidad del R-R. Si este es irregu­ lar las opciones son: fibrilación auricular, taquicardia atrial multifo­ cal y el flutter con conducción AV variable. Si el R-R es regular evaluamos la presencia de ondas P Si la onda P es visible se debe determinar la frecuencia auricular con respecto a la frecuencia ventricular; si la frecuencia auricular es mayor que la ventricular y la frecuencia auricular es mayor de 250 latidos por minuto se debe sospechar un flutter atrial; si es menor de 250 lati­ dos por minuto se debe sospechar taquicardia atrial (ver EKG 2).

Figura 2. Algoritmo para el diagnóstico diferencial taquicardia de complejos estrechos. Adaptado de: Blomstróm-Lundqvist C, Scheinman ññ, et al. ACC/AHA/ESC Guidelines For The Management Of Patients With Supraventricular Arrhythmias: 2003. American College of Cardiology.

y aVF que es patognomónico de la TSV por reentrada nodal de la variedad común, aunque sólo se presenta en 30% de los casos (ver EKG 1).

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EKG 1. Taquicardia por reentrada nodal variedad común (Note la ausencia de ondas R el R-R regular, pseudo r' en V I y pseudo S en Dll, Dili y aVF y el QRS estrecho)

Figura 3. Algoritmo para el diagnóstico diferencial taquicardia de complejos anchos. Adaptado de: Blomstróm-Lundqvist C, Scheinman ññ, et al. ACC/AHA/ESC Guidelines For The Ma­ nagement Of Patients With Supraventricular Arrhythmias: 2003. American College of Cardiology.

Si no hay ondas P visibles y el R-R es regular, entonces la taqui­ cardia por reentrada en el nodo AV es el mecanismo más probable. La. actividad de la onda P en la taquicardia por reentrada nodal de la variedad común (ortodrómica) puede estar parcialmente oculta dentro del QRS y deformarlo produciendo un patrón de ondas que se ha denominado como pseudo r' en V I y pseudo S en DII, DIII

EKG 2. Flutter atrial. (Note la frecuencia auricular mayor que la ventricular relación 2:1, ondas F. Siempre se debe sospechar flutter atrial en pacientes con FC alrededor de 150 lat/mín).

La respuesta de las TSV a las maniobras vagales o a la adenosina puede ayudar en el diagnóstico diferencial (figura 4, algoritmo). El diagnóstico de las diferentes TSV es sospechado con el EKG pero el diagnóstico definitivo se hace en el laboratorio de electro fisiología.

En resumen, las TSV regulares son: la taquicardia sinusal, la ta­ quicardia por reentrada nodal, la taquicardia por reentrada AV, la taquicardia atrial y el flutter atrial. Las TSV irregulares son: el flutter atrial con conducción AV varia­ ble, la taquicardia atrial multifocal y la fibrilación auricular.

soplos para descartar enfermedad carotidea previo a la realización del masaje carotideo. Se debe realizar en forma generosa durante 10 —15 segundos con monitorización electrocardiográfica. En los casos de reentrada con estas maniobras se terminará la arritmia, en otros al modificar la conducción AV se podrá visualizar la onda P En caso de que el masaje carotídeo falle, la segunda línea de trata­ miento es la adenosina, con una dosis inicial de 6mg intravenosos IV empujados con 2 0 —30cc de cristaloide. Esta dosis terminará en­ tre el 60—80% de las TSV, en caso de falla se puede administrar una dosis adicional de 12mg IV que terminará la arritmia hasta en el 95% de los casos si la arritmia depende del nodo AV. Su vida media es muy corta lo que le confiere ventajas con respecto a otros medi­ camentos antiarrítmicos. Se debe advertir al paciente de los sínto­ mas relacionados con el medicamento, como sensación de muerte o calor en región precordial. La adenosina debe ser administrada bajo monitorización electro­ cardiográfica y con un desfibrilador a la mano en caso de requerirse. Tener en cuenta que la adenosina puede desencadenar crisis as­ máticas severas en pacientes con antecedentes personales de asma, puede también desencadenar FA entre 1 -1 5 % lo cual puede ser un problema en pacientes con preexcitación.

Manejo

La tercera línea de tratamiento son los calcioantagonistas y los betabloqueadores, dado que no contamos con los primeros en pre­ sentación IV quedamos con el metoprolol en dosis hasta de 15mg divididos en dosis de 5mg IV cada cinco minutos hasta el control de la arritmia o hasta alcanzar la dosis máxima. Finalmente, si no hay respuesta con ninguno de los medicamentos anteriores o no se cuenta con ellos se pueden utilizar la amiodarona o la betametildigoxina a las dosis estándar con menor grado de evidencia.

El enfoque terapéutico inicial de un paciente con TSV depende de la estabilidad hemodinámica. El paciente inestable hemodinámicamente requiere cardioversion eléctrica urgente con 5 0 -1 0 0

Si no es posible realizar un diagnóstico preciso en caso de una taquicardia de complejos anchos entonces el paciente deberá ser tratado como una taquicardia ventricular.

joules.

En caso de TSV de complejos anchos por bloqueo de rama, el tra­ tamiento es el mismo de la TSV de complejos estrechos. Si estamos ante una TSV pre-excitada, la única opción en nuestro medio es la cardioversion eléctrica ya que no contamos con los medicamentos específicos recomendados en la guías (ver figura 5, algoritmo).

Figura 4. Algoritmo: respuesta de la TSV de complejos estrechos a la adenosína. Adaptado de: Blomstrom-Lundqvist C, Scheinman ññ, et al. ACC/AHA/ESC Guidelines For The Ma­ nagement Of Patients With Supraventricular Arrhythmias: 2003. American College of Cardiology.

Por otra parte, con el paciente estable hemodinámicamente, se debe tomar el tiempo para interpretar adecuadamente el EKG y luego iniciar el tratamiento. La primera línea de manejo en un paciente estable con TSV re­ gular de complejos estrechos son las maniobras vagales y el masaje del seno carotídeo. No olvidar que se debe auscultar en busca de

La mayoría de pacientes pueden ser dados de alta una vez se controle la arritmia con betabloqueadores o calcioantagonistas no

dihidropiridínicos según se considere o sin ningún tratamiento si los episodios son muy infrecuentes, se deben hospitalizar aquellos pacientes que presentaron inestabilidad hemodinámica o síncope relacionado con el episodio, los que presentaron dificultades para controlar la arritmia con los medicamentos y los pacientes con ta­ quicardia de complejos anchos. Finalmente, se deben enviar para evaluación por el electrofisiólogo aquellos pacientes con TSV de complejos anchos, síncope o síntomas severos, resistencia o intolerancia a la medicación y la presencia de pre-excitación con o sin arritmia. Los pacientes con evidencia de pre-excitación el EKG deben ser dados de alta con propafenona, medicamento que enlentece la conducción a través de la vía accesoria, hasta la evaluación por el electrofisiólogo.

Bibliografía El autor recomienda por su pertinencia e importancia las si­ guientes fuentes para com plem entar los temas asumidos en la presente revisión: 1.

Blomstrom-Lundqvist C, Scheinm an MM, et al. ACC/ AHA/ESC Guidelines For The M anagem ent O f Patients With Supraventricular Arrhythmias: 2003. American College of Cardiology.

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Link Mark S. Evaluation and initial treatment of supraventricular tachycardia. N Engl J Med 2012; 367:1438-48.

Taquicardia regular hemodinámicamente estable

Ibutilide IV Procainamida IV > Flecaínida IV

+ Agentes bloqueadores NAV

Sobreestimulacíón atrial / CVE

Figura 5. Algoritmo de manejo de TSV estable. Adaptado de: Blomstrom-Lundqvist C, Scheínman ññ, et al. ACC/AHA/ESC Guidelines For The Ma­ nagement Of Patients With Supraventricular Arrhythmias: 2003. American College of Cardiology.

Isabel Cristina Ramírez Sánchez Internista e Infectóloga Profesora Sección Enfermedades Infecciosas Universidad de Antioquia Internista, Infectóloga Hospital Pablo Tobón Uribe

Endocarditis infecciosa

Introducción La endocarditis infecciosa (El) se define como la inflamación, de origen infeccioso, de la superficie endocárdica del corazón. Se ca­ racteriza por daño valvular, bacteriemia continua, eventos embólicos y enfermedad mediada por complejos inmunes; el diagnóstico sigue siendo problemático por el bajo índice de sospecha entre los clínicos, la administración prematura de antibióticos para enfer­ medades febriles y la falta de pruebas diagnósticas objetivas. Históricamente se definía como una enfermedad adquirida en la comunidad, por lo general asentada sobre valvulopatía nativa incluyendo la reumática. En la medida en que avanza la cirugía cardiotorácica y se dispone de dispositivos de soporte médico in­ vasivo, la presentación de El se ha establecido como una infección asociada al cuidado de la salud con nuevos grupos de riesgo como son los pacientes con prótesis valvular, catéteres intravasculares y dispositivos intracardíacos. La etiología ha variado a través del tiempo, aunque los cocos Gram-positivos continúan siendo la pri­ mera causa; cada vez más, se reportan Gram-negativos, hongos y bacterias resistentes que complican el manejo.

Fisiopatología Las vegetaciones son masas irregulares y friables que se loca­ lizan por lo general sobre las valvas. Su formación requiere de

varios eventos consecutivos como son: la adherencia del patógeno a la válvula, formación inicial del trombo y establecimiento de in­ fección persistente a través de la biopelícula.

Isabel Cristina Ramírez Sánete

• Válvula nativa: El evento primario es la adherencia del pató­ geno a una válvula previamente dañada. Cualquier daño del endotelio expone componentes subendoteliales que, al entrar en contacto directo con la sangre, disparan la cascada de la coagulación. Estas lesiones inflamatorias originan flujo turbu­ lento, el cual promueve la siembra durante bacteriemia tran­ sitoria. El coágulo que se forma contiene fibrinógeno, fibrina, fibronectina, proteínas plasmáticas y plaquetarias a las cua­ les los patógenos se ligan con avidez; las bacterias adheridas atraen y activan monocitos que producen más factor tisular así como citoquinas y factores procoagulantes que contribu­ yen al crecimiento del coágulo infectado. El segundo evento es la persistencia de las bacterias dentro de la lesión cardíaca. Una vez adherido, el patógeno se in­ ternaliza en la célula donde escapa al sistema inmune y a los antibacterianos; usualmente se asocia con extensión local y daño tisular, favorecidos por la secreción de exoenzimas que convierten los tejidos locales en nutrientes para crecimiento bacteriano, posteriormente la infección se disemina con em­ bolia séptica a distintos órganos. • Válvula protésica. Ocurre en el 16-33% de todos los casos definitivos de EL El riesgo es del 1-5% durante el primer año de implantación y disminuye 1% anual, se comporta igual para válvula mecánica y biológica. Por lo general el sitio ini­ cial de la infección es la unión entre la sutura y el anillo nati­ vo, la falta de endotelio en esta zona, el estrés mecánico por movimiento y la reacción inflamatoria reparativa, promue­ ven la formación del trombo de fibrina y plaquetas así como la adherencia microbiana.

Factores de riesgo •

Cardiopatía estructural, en el 75% de los casos existe valvulopatía previa sea de origen reumático, insuficiencia mitral, prolapso mitral o enfermedad degenerativa aórtica. • Válvula protésica • Antecedente de El previa

• Procedimientos invasivos • Drogadicción intravenosa

Manifestaciones clínicas La fiebre está presente en alrededor del 90% de los casos, otros síntomas constitucionales son variables y dependen del tiempo de evolución de la enfermedad. Al examen clínico debe buscarse so­ plo nuevo de insuficiencia, estigmas de eventos embólicos y enfer­ medad mediada por inmunidad. •

Enfermedad endocárdica: La válvula mitral es la más afecta­ da hasta en un 40% de los casos, las características más comu­ nes son de insuficiencia que ocasiona falla cardíaca y edema pulmonar. Le sigue el compromiso de la válvula aórtica en el 36% y luego multivalvular.

•

Enfermedad embolica: En El izquierda se presenta infarto ce­ rebral embólico e infarto en órgano sólido como riñón, bazo y hueso. Petequias en conjuntiva y paladar, hemorragias en lechos ungueales, lesiones indoloras nodulares en palmas y plantas (lesiones de Jane way).

•

Enfermedad mediada por com plejos inmunes: Requieren al menos un mes de evolución de la enfermedad. Esplenomega­ lia y hepatomegalia, púrpura palpable que refleja vasculitis, poliartritis seronegativa y glomerulonefritis. Nodulos de Os­ ier: purpúricos dolorosos en pulpejos de los dedos, palmas y plantas, se consideran como respuesta inflamatoria a microémbolos bacterianos. Manchas de Roth en retina: lesiones blancas con zona hemorrágica alrededor, representan vascu­ litis retiniana.

Complicaciones • Falla cardíaca: Ocasionada por daño valvular. Es la complica­ ción más frecuente y ocurre en el 50% de los casos. El trata­ miento es quirúrgico con reparación o cambio valvular. • Embolia: La tasa de embolia sistémica se estima entre el 1050%, pero la incidencia es difícil definirla con exactitud pues­ to que los infartos cerebrales pequeños, embolias esplénicas y renales, con frecuencia son silenciosas y sólo se evidencian por imágenes. Aproximadamente el 36% ocurren antes del tratamiento y solamente el 9% posterior a éste, el riesgo dis­ minuye rápidamente y es más bajo luego de las siguientes dos

semanas a su inicio. Los sitios más frecuentes en endocarditis izquierda son las arterias cerebrales y el bazo, mientras que la embolia pulmonar es frecuente en endocarditis derecha y la asociada a dispositivos implantables. Las características de las vegetaciones que predicen alto riesgo de embolia son: ta­ maño mayor a 10mm, movilidad y presencia de vegetación en valva anterior de válvula mitral. •

•

Absceso intracardíaco: Ocurre en el 10-40% de los casos, más común en El de válvula protésica y enfermedad aórtica. La extensión al sistema de conducción puede ocasionar bloqueo auriculo-ventricular. Otras: Miocarditis, pericarditis, aneurisma del seno de valsal­ va, fístula.

Poblaciones especíales •

•

Drogadictos intravenosos (DIV): La válvula tricúspide es afectada en más del 50% de los casos, seguida de la aórtica 25% y mitral 20%. En el 60-80% de los casos no se asocia con valvulopatía previa. Se postula que las inyecciones repetidas de material impuro favorecen la producción de citoquinas y promueven lesiones inflamatorias. Los patógenos usualmen­ te son los colonizantes de la piel, esto explica porqué S. aureus es frecuente, aunque Pseudomonas aeruginosa y hongos tam­ bién están implicados. Pacientes en hem odiálisis: La enfermedad es dos a tres veces más frecuente en pacientes en hemodiálisis que en diálisis pe­ ritoneal o en la población general. Más del 50% de los casos se deben a S. aureus.

• Ancianos: Más del 50% de los casos de El ocurren en pacien­ tes mayores de 60 años. Esto se atribuye al aumento en la expectativa de vida en pacientes con cardiopatía congénita, cardiopatía degenerativa, y las intervenciones terapéuticas invasivas como catéter venoso central (CVC), marcapasos, prótesis valvular, etc. Los microorganismos responsables en el 80% son Staphylococcus y Estreptococcus, seguidos de Enterococcus. Cada vez con mayor frecuencia se aíslan microorga­ nismos resistentes, que son más prevalentes en instituciones de cuidado crónico: Staphylococcus aureus meticilino-resistente (MRSA), Enterococcus resistente a vancomicina (VRE),

S. pneumoniae resistente a penicilina. Usualmente, el diagnós­ tico es tardío porque la presentación puede ser inespecífica, la respuesta febril no es un síntoma usual y los soplos se atri­ buyen a calcificación valvular y, a menudo, se menosprecian. Igualmente, los hallazgos ecocardiográficos son difíciles de interpretar por la presencia de lesiones calcíficas pre-existentes y válvula protésica; todo esto hace que el pronóstico sea pobre comparado con grupos poblacionales más jóvenes.

Etiología • Staphylococcus aureus: En países industrializados, constitu­ ye la principal causa de El aguda. Tiene diversos factores de virulencia que explican la afinidad por válvula sana así como la dañada y la protésica. Es una de las principales causas de El asociada a los cuidados de la salud, su frecuencia se debe a que es colonizante transitorio de la piel y la ruptura de la barrera cutánea a través de dispositivos y catéteres favorece la invasión. • Staphylococcus coagulasa negativa (SCN): ocurre en el 6% de El en válvula nativa, y es una causa frecuente en válvu­ la protésica, por lo general ocasionada por S. epidermidis. De presentación insidiosa excepto si se trata de S. lugdunensis el cual tiene un comportamiento similar a S. aureus y cursa con manifes­ taciones agresivas y complicaciones. Otros SCN como S. saprophyticus y S. capitis se han reportado con poca frecuencia. • Estreptococcus sp: explican el 30% de las El, por lo general ocasionan enfermedad en valvulopatía previa, principalmen­ te en prolapso de válvula mitral; se presentan con un curso de enfermedad insidioso y subagudo. La mayoría pertenecen a la familia viridans que incluye la flora oral, los más implica­ dos son S. sanguis, S. mutans; los Streptococcus no viridans per­ tenecen a la familia bovis ahora conocido como S. gallolyticus, cuya presencia siempre obliga a descartar lesiones en mucosa de colon sean pólipos o neoplasia. • Enterococcus: son la tercera causa luego de Staphylococcus y Estreptococcus, explican el 5 - 18% de los casos de EL Dado el creciente envejecimiento de la población es probable que la frecuencia de El por este microorganismo se incremente. • Gram-negativos: La incidencia varía entre 1,3-10%. Los factores de riesgo son: DIV, válvula protésica, hepatopatía

crónica, CVC, inmunosuprimidos y ancianos. Entre las enterobacterias, Salmonella ocupa la mayor parte de los reportes, es invasiva y destructiva. E. coli, no es frecuente, tiene pobre adherencia a valvas comparada con Gram-positivos; se rela­ ciona con DIV, cardiopatía de base, diabetes y foco urinario. Serratia marcescens, casi exclusiva de DIV, ocasiona enferm e­ dad valvular izquierda, vegetaciones grandes y embolia, se asocia con alta tasa de mortalidad (70%). Klebsiella pneumoniae, se presenta con más frecuencia en hombres mayores de 45 años con infección urinaria como precedente, otro factor de riesgo es la presencia de CVC. Enterobacter sp se relaciona con bacteriemia y la presencia de CVC. Los microorganismos del grupo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella), se asocian con mala salud oral, procedi­ mientos odontológicos recientes y valvulopatía previa. Pseudomonas aeruginosa es frecuente en DIV, la fuente es el agua que contamina el material empleado para las inyecciones. •

Cultivos negativos: Se define como la El en la cual los hemocultivos para aerobios y anaerobios en tres muestras suficien­ tes permanecen negativos a las 48-72 horas de incubación. Se estima en alrededor del 5%, sin embargo el uso previo de an­ tibióticos puede aumentar esta cifra al 35% lo que no necesa­ riamente refleja los microorganismos comunes a esta entidad. La etiología tradicional son bacterias intracelulares obligadas, hongos, organismos fastidiosos incluyendo las bacterias que pertenecen al grupo HACEK y Abiotrophia spp, (previamente conocida como Streptococcus deficientes o variables nutricionalmente). Otros implicados son C. burnetii, Bartonella, Chla­ mydia, Legionella y Mycoplasma sp., que pueden causar hasta el 24% de endocarditis con cultivos negativos, o 2-3% de todos los casos de EL

• Anaerobios: Representan el 1% de todos los casos de El, oca­ sionadas por Bacteroides fragilis, Fusobacterium necrophorum, Propionibacterium acnés y Streptococcus microaerofílicos. •

Bacilos Gram-positivos: Poco frecuentes, por lo general ocu­ rren en valvulopatía previa o válvula protésica. Se han repor­ tado Corynebacterium sp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, Lactobacillus, Bacillus sp.

• Hongos: Aunque rara, es la forma más severa y con el peor pronóstico. La incidencia es menor al 10%. Ocurre en

pacientes que han recibido antibióticos de manera prolon­ gada o nutrición parenteral a través de CVC. Otros factores asociados son el antecedente de cirugía cardíaca o inmunosupresión. Los más frecuentes son Candida sp en el 50-80% de los casos, seguido de Aspergillus con el 20-25% . Otros menos frecuentes: Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Scedosporium. • M icobacterias: Extremadamente infrecuente, ocurre tempra­ no o tardíamente luego de remplazo valvular y se ha descrito tanto en válvulas mecánicas como biológicas. La mayoría per­ tenecen a las especies de rápido crecimiento: M. chelonae, M. fortuitum y M. abscessus. Se relaciona con la contaminación de soluciones acuosas que entran en contacto con la prótesis en el pre o en el intraoperatorio. La El por M. tuberculosis se ha descrito solamente en formas de TB miliar.

Diagnóstico Los hallazgos clínicos, microbiológicos, histopatológicos y ecocardiográficos se emplean para establecer si el diagnóstico es defi­ nitivo, probable o se descarta. Estos criterios están reunidos en los conocidos criterios modificados de Duke. Tablas 1 y 2.

Criterios Diagnósticos para endocarditis infecciosa. Endocarditis infecciosa definitiva

Criterios patológicos: - Microorganismos demostrados por cultivo o histología de la vegetación, o de vegetación que ha embolizado, o muestra de absceso intracardiaco, o - Lesiones patológicas, vegetaciones o absceso intracardiaco confirmado por histología

Criterios clínicos: Presencia de dos criterios mayores, o - Presencia de un criterio mayor y tres criterios menores, o - Presencia de cinco criterios menores -

Endocarditis Infecciosa posible ■ Hallazgos que sugieren endocarditis infecciosa que no están dentro de la definición de El definitiva y tampoco la descarta. Descartada - Diagnóstico alterno * Resolución del cuadro clínico con antibióticos por < 4 días, o ; No evidencia patológica de El en cirugía o autopsia, después de < 4 días de antibióticos. Tomada de Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, Fowler VG, bolger AF, Levison ML el al Infective Endocardi­ tis: Diagnosis, Antimicrobial Iherapy, and Management of Complications, circulation 2005; Ill:e394-e434.

1iitejios de Duke modificados propuestos paraendocarditis infecciosa.

intracelulares facultativos, la mayoría de HACEK crecen en agar chocolate o medios enriquecidos y tienen tiempos de in­ cubación, en promedio, de 3,4 días, por ello no hay necesidad de extenderlo a cuatro semanas como se recomendaba ante­ riormente.

Criterios Mayores 1. Hemocultivos positivos: - Microorganismo típico para El en dos hemocultivos separados (Estreptococos del grupo Viridans, Streptococcus gallolyticus, grupo HACEK, S. aureus adquirido en la comunidad, Enterococcus, en ausencia de foco primario, o - Hemocultivos persistentemente positivos para cualquier microorganismo (al menos dos he­ mocultivos positivos de muestras tomadas con más de 12 horas de diferencia), o - Tres o la mayoría de > 4 hemocultivos positivos, tomados con más de una hora de diferen­ cia entre el primero y el último. - Cultivo positivo para Coxiella burnetii o títulos de IgG >1:800

•

Cultivo de la vegetación. Es el tejido más valioso pues es el foco de la infección y contiene el mayor número de microor­ ganismos. La sensibilidad es del 25% con especificidad del 71%. Sin embargo puede ser negativo debido al uso previo de antibióticos y al estado metabólicamente inactivo en el cual se encuentran las bacterias dentro de la biopelícula.

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Serología: Es útil en casos de endocarditis con cultivos nega­ tivos y alta sospecha de microorganismos seleccionados como Coxiella sp., Bartonella sp., Legionella sp.

2. Evidencia de compromiso endocárdico:

- Hallazgos en ecocardiograma positivo para El: masa oscilante intracardiaca en valva o estructuras de soporte o en sitio de impacto de jet de insuficiencia, o en dispositivos iatrogénicos, en ausencia de otra explicación anatómica, ó - Absceso, o - Dehiscencia parcial nueva de válvula protésica, o - Insuficiencia valvular nueva Criterios Menores 1. Predisposición: cardiopatía de base o drogadicción intravenosa 2. Fiebre: > 38°C 3. Fenómenos vasculares: embolia arterial, infarto pulmonar séptico, aneurisma micótico, he­ morragia intracerebral, lesiones de Janeway 4. Fenómenos ínmunológicos: glomerulonefritis, nodulos de Osler, manchas de Roth, factor reumatoide positivo 5.Ecocardiografía: hallazgos que sugieren endocarditis pero no cumplen los criterios mayores 6. Evidencia microbiológíca: hemocultivos positivos que no cumplen criterios mayores, o evi­ dencia serológica de infección activa de microorganismo que ocasiona endocarditis infec­ ciosa. Tomada de Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, Fowler VG, Bolger AF, Levison ME et al. Infective Endocardi­ tis: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications. Circulation 2005; Ill:e394-e434.

Por lo general se evidencia leucocitosis, anemia, hematuria mi­ croscópica, proteinuria, cilindruria y bacteriuria. Los fenómenos inmunes explican el factor reumatoide positivo e hipocomplementemia. Las alteraciones en la conducción obligan a descartar la pre­ sencia de abscesos septales. *

Hemocultivos: La marca de la enfermedad es la bacteriemia continua y de alto grado por tratarse de infección endovascular. Siempre se deben tomar antes de iniciar cualquier terapia empírica. En el 95% de los casos se puede aislar el microorga­ nismo si se obtienen tres set de hemocultivos de 20-30ml cada uno, tomados en el transcurso de 24-48 horas e incubados en atmósfera aerobia y anaerobia. Los sistemas automatizados tienen alto rendimiento para microorganismos fastidiosos e

• Patología: Detecta microorganismos que pueden no crecer en cultivos, especialmente en contexto de antibioticoterapia, sin embargo ésta puede alterar la arquitectura de la pared celular y cambiar las características de la tinción de Gram así como la morfología microbiana. La inmunohistoquímica facilita la detección de C. burnetii, Bartonella sp. T whipplei y Chlamydia sp. • Técnicas m oleculares: los métodos basados en reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son una herramienta com­ plementaria especialmente en los casos de endocarditis con cultivos negativos y en casos dudosos de cultivos positivos. La amplificación de 16S-rRNA con primers universales se ha empleado con éxito para detectar bacteriemia así como para diagnóstico en tejido. La detección directa de microorganis­ mos en el tejido valvular por hibridización in situ permite la identificación del agente etiológico y la visualización simul­ tánea de las comunidades microbianas. Sin embargo, estos métodos no remplazan el cultivo puesto que es fundamental conocer el perfil de susceptibilidad de los microorganismos para el tratamiento dirigido. • Ecocardiografía: Es útil para el diagnóstico, estratificar el ries­ go de embolia, criterios de intervención quirúrgica y para es­ tablecer el pronóstico. La sensibilidad de la ecocardiografía transtorácica (ETT) es del 40-63% con especificidad del 9198%), mientras que la transesofágica (ETE) tiene sensibilidad del 90-100% y especificidad del 91-100%. Las desventajas

de la ETT se relacionan con características del paciente como obesidad, neumopatía y deformidad de la pared torácica.

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Se recomienda la ETE en pacientes con alto índice de sospe­ cha por mejor resolución espacial y falta de interferencia acús­ tica por estructuras adyacentes. Tiene capacidad de detectar vegetaciones de l-2 m m y complicaciones como absceso perivalvular, perforación valvular o cortocircuito intracardiaco. Se recomienda en prótesis valvular, marcapasos, ventana li­ mitada, bacteriemia por S. aureus, soplo nuevo, falla cardíaca, nuevo bloqueo y valvas calcificadas. Si el diagnóstico inicial es por ETT, se debe complementar con ETE para evaluar la ex­ tensión de enfermedad perivalvular, tamaño de la vegetación y factores que influyen en la decisión quirúrgica. En pacientes con alta sospecha de El, la primera ETE negativa no descar­ ta por completo la entidad; la segunda y tercera evaluación aumentan el rendimiento diagnóstico en 46 y 20% respecti­ vamente. Se recomienda repetirla entre 7-10 días luego del resultado negativo inicial. • Estudios adicionales: Según los síntomas o signos clínicos que sugieran embolia o infarto de órganos, deben solicitarse imá­ genes del sistema nervioso central, tórax y abdomen, así como descartar siembras óseas y articulares por embolia séptica.

Manejo

XIV

Curso np Residentes de Medicina interna

Los componentes principales son el diagnóstico temprano, el ini­ cio de antibióticos luego de toma de muestras adecuadas, y la con­ sideración rápida para intervención quirúrgica.

Antimicrobianos: Deben tenerse en cuenta los siguientes principios: • Debe ser de acción bactericida, los antibióticos bacteriostáticos generalmente son inefectivos, se asocian con recaída y fracaso terapéutico. • La administración debe ser intravenosa para garantizar ni­ veles terapéuticos sostenidos y evitar absorción errática que puede presentarse con agentes orales. • La duración del tratamiento es prolongada (4-6 semanas), pues la erradicación microbiana es lenta por varios fenóme­ nos: inmunidad inefectiva y poca penetración de antibióticos

en la biopelícula, secuestro de bacterias dentro de la vegeta­ ción donde alcanzan alta densidad poblacional (hasta 109-1 0 10 CFU/g de tejido) con un estado de actividad metabólica redu­ cida que compromete la eficacia de agentes antibacterianos que requieren división celular activa. La terapia de corta du­ ración se asocia con recaída. El tiempo efectivo de tratamien­ to cuenta a partir del primer hemocultivo negativo. Los esquemas con terapia combinada deben administrarse de manera simultánea para maximizar el efecto sinérgico. Para los pacientes con El de válvula nativa que requieren ci­ rugía con implantación de prótesis, el tratamiento postquirúrgico es el recomendado para válvula protésica; si el cultivo del tejido es positivo, requiere tratamiento completo; si el cul­ tivo es negativo, se tiene en cuenta el tiempo de tratamiento prequirúrgico. Estreptococcus susceptibles a Penicilina (MIC menor o igual 0,12/xg/ml): el tratamiento para El de válvula nativa debe ser por cuatro semanas con Penicilina G o Ceftriaxona. Se puede reducir a dos semanas si se combina con Gentamicina. Para cepas con resistencia relativa a penicilina con MIC >0,12 y < 0,5/xg/ml se recomienda Penicilina G o Ceftriaxona por cuatro semanas con dosis diaria de Gentamicina durante las prime­ ras dos semanas. Los Streptococcus con resistencia a penicilina con MIC >0,5¿¿g/ml requieren combinación de Penicilina G o Ampicilina, con Gentamicina por 4 -6 semanas. En alérgi­ cos se debe emplear Vancomicina por cuatro semanas. Si la El es de válvula protésica, la duración debe extenderse en cual­ quiera de los casos hasta por seis semanas. Staphylococcus susceptibles a meticilina: oxacilina o cefalosporina por cuatro semanas, deberá extenderse a seis semanas en casos de absceso perivalvular y complicaciones sépticas metastásicas. Para Staphylococcus resistente a meticilina, la elec­ ción es un glicopéptido como Vancomicina. No hay evidencia de que un aminoglucósido sea de beneficio. Daptomicina ha probado su eficacia, sin embargo se considera terapia alterna siempre y cuando no haya compromiso pulmonar. En los ca­ sos de El en válvula protésica debe a d i c i o n a r s e R í f a m p i c i n a , y a m i n o g l u c ó s i d o durante las p r i m e r a s dos semanas; la dura­ ción total del t r a t a m i e n t o es por seis semanas.

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isoiia Ramírez Sancne,

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• La terapia antibiótica para El con cultivos negativos, debe dirigirse a los microorganismos más probables según la his­ toria de exposición, condición médica subyacente, así como el conocimiento de la epidemiología local. En los casos de en­ docarditis subaguda, la terapia empírica puede diferirse si el paciente está estable, hasta que se pueda llegar a un diagnós­ tico más certero. En aquellos con enfermedad severa o com­ promiso hemodinámico, debe dirigirse contra organismos del grupo HACEK, Abiotrophia sp. y Enterococcus. Por lo general se recomienda un agente de pared (Ampicilina - sulbactam o Ceftriaxona) durante cuatro semanas, si se sospecha Ente­ rococcus debe emplearse Beta-lactámico con actividad contra éste, junto con aminoglucósido. • Enterobacterias, el tratamiento debe guiarse por antibiograma, idealmente terapia combinada con cefalosporina y ami­ noglucósido según sea la susceptibilidad. • Pseudomonas aeruginosa, debe emplearse penicilina de espec­ tro extendido con actividad anti-pseudomónica junto con aminoglucósido.

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Enterococcus: Ampicilina o Vancomicina según sea la suscep­ tibilidad, sin embargo son considerados bacteriostáticos para este patógeno, por ello se recomienda la combinación con aminoglúcosido por dos a tres semanas vigilando potencial nefrotoxicidad y ototoxicidad. La duración total del trata­ miento es por cuatro a seis semanas.

En caso de endocarditis fúngica, debe emplearse antifúngico con actividad fungicida como Anfotericina B según sea la sus­ ceptibilidad y es mandatorio el tratamiento quirúrgico, luego de lo cual debe completarse mínimo seis semanas de terapia parenteral y posteriormente definir tratamiento supresivo por la alta tasa de recaída.

Cirugía: La historia natural de la El se ha visto alterada por la cirugía, que cada vez es llamada a realizarse de manera más temprana durante el curso de la enfermedad. Las indicaciones son: falla de tratamien­ to médico con bacteriemia persistente que no se relaciona con foco séptico no controlado, absceso valvular, falla cardíaca refractaria, embolia sistémica recurrente, complicaciones locales supurativas, aneurisma micótico, absceso miocárdico, vegetación mayor a un

centímetro en valva mitral anterior, válvula protésica con infección por microorganismos no estreptocóccicos y presencia de microorga­ nismo de difícil manejo: hongos, Rickettsia, VRE, multirresistentes.

Evolución La endocarditis no complicada usualmente responde al trata­ miento dentro de la primera semana. Deben realizarse al menos dos set de hemocultivos de control luego de 48 horas de terapia dirigida hasta que la infección sea depurada; ante la persistencia de hemocultivos positivos debe descartarse complicación (foco no drenado, presencia de aneurisma micótico, absceso intracardiaco) o tratamiento inefectivo. La persistencia o recurrencia de fiebre luego de la primera sema­ na de tratamiento, sugiere focos de embolia séptica, terapia inade­ cuada, hipersensíbilidad a drogas, lesión tisular por inmunocomplejos y absceso valvular. Se recomienda realizar ETE durante el tratamiento si hay signos de progresión de la enfermedad (fiebre prolongada, falla cardíaca refractaria, nuevo bloqueo o arritmia) para descartar foco no con­ trolado. Luego de terminado el tratamiento es útil para establecer nueva morfología valvular de base y función cardíaca residual; la ETT es adecuada, se recomienda la ETE en pacientes con anatomía compleja.

Pronóstico La mortalidad a seis meses es del 25-30% y los factores desfa­ vorables son secuela neurológica, falla cardíaca, infarto agudo de miocardio e infección por S. aureus y hongos.

Prevención Se recomienda emplear profilaxis antibiótica en pacientes con prótesis valvular, El previa, cardiopatía congénita y trasplantados cardíacos con valvulopatía, que vayan a ser sometidos a procedi­ mientos odontológicos que involucran la manipulación del tejido gingival o la región periapical del diente, o en los cuales se perfora la mucosa oral. No se recomienda para procedimientos en tracto genitourinario o gastrointestinal.

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tsabeí Cristina Ramírez Sánchez

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Julián David Quiceno Gil Residente de Medicina Interna * Universidad de Antioquia

Neutropenia febril

A pesar de los avances en su prevención y tratamiento, la neutro­ penia febril continúa siendo una de las principales complicaciones de la quimioterapia para el cáncer, constituye una causa importan­ te de morbilidad, mortalidad y gastos de recursos de salud. Ade­ más, resulta en retrasos en la aplicación y disminución de las dosis de quimioterapia, comprometiendo significativamente su eficacia.

Definiciones

Residentes de Medicina Interna

Neutropenia El recuento absoluto de neutrófilos es el producto del recuento de leucocitos por la fracción de células polimorfonucleares (PMN) y bandas. Los metamielocitos y otras formas inmaduras no son incluidas en esta definición. El recuento absoluto de neutrófilos puede calcularse con la siguiente fórmula:

Recuento absoluto de neutrófilos

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Recuento de leucocitos x (%PMN + % Bandas) Joo

La neutropenia se refiere al recuento absoluto de neutrófilos menor de dos desviaciones estándar por debajo de lo normal. En individuos mayores de diez años se considera neutropenia el

recuento menor de 1.800 células/mm3 se define como severa cuan­ do es menor de 500 células/mm3 (agranulocitosis)(1). La neutropenia es un factor predisponente para desarrollar infecciones: en gene­ ral los individuos con recuentos de neutrófilos entre 1.000 y 1.800 células/mm3 están en bajo riesgo de infecciones; en aquellos con recuentos entre 500 y 1.000 células/mm3 el riesgo sigue siendo bajo a menos que exista otro factor contribuyente, (en cambio) cuando el recuento de neutrófilos es menor de 500 células/mm3 el riesgo de infección es significativamente mayor, aunque tal situación puede variar de acuerdo con la causa y la duración de la neutropenia.

Neutropenia febril La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas define neu­ tropenia febril como la presencia de las dos siguientes condiciones (am bas)(2): • Temperatura oral aislada >38,3°C o temperatura >38,0°C sos­ tenida durante un periodo > 1 hora. • Recuento de neutrófilos <500 células/mm3, o un recuento <1.000 células/mm3, con un descenso esperado hasta <500/ mm3 en las siguientes 48 horas. Alternativamente, la Sociedad Europea de Oncología Médica define neutropenia febril como la presencia de temperatura oral aislada >38,5°C, o dos mediciones consecutivas >38,0°C, en adi­ ción a un recuento de neutrófilos <500 células/mm3 o un descenso esperado por debajo de 500 células/mm3 (3). Los anteriores se consideran criterios generales que deberían usarse para identificar a los pacientes que se benefician de iniciar terapia antibiótica empírica. Sin embargo, estas definiciones no son reglas absolutas, pues algunos pacientes pueden requerir antibió­ ticos durante los períodos de neutropenia incluso sin cumplir tales criterios (por ejemplo: pacientes sin fiebre pero con signos o sín­ tomas nuevos que sugieran infección), por lo que el juicio clínico también juega un papel importante. El uso de la t e m p e r a t u r a axilar no se recomienda, pues no r e f l e j a con precisión la temperatura corporal central. Además, la medición de la temperatura r e c t a l, así como el examen rectal, deben evitarse en estos pacientes para prevenir la colonización de gérmenes enté­ ricos a t r a v é s de la mucosa. E l t é r m i n o n e u t r o p e n i a p r o f u n d a puede ser usado para describir

los casos en los que el recuento de neutrófilos es <100 células/mm3;

asimismo, se define neutropenia prolongada cuando el recuento de neutrófilos es persistentemente <500 células/mm3 durante más de siete días. La frecuencia y severidad de las infecciones aumenta de forma inversamente proporcional al conteo de neutrófilos(4), y de forma directamente proporcional a la duración de la neutropenia(5).

Epidemiología La fiebre ocurre en 10 a 50% de los pacientes con tumores sólidos y en más del 80% de los pacientes con tumores hematológicos que desarrollan neutropenia asociada con la quimioterapia (6). La mayoría de los pacientes con neutropenia febril no tienen un sitio de infección identificable y los resultados de los cultivos son negativos; de hecho sólo en 20 a 30% de los casos hay evidencia clínica de infección, y a lo sumo en 10 a 20% se documenta bacte­ riemia. La mortalidad por neutropenia febril ha disminuido en los últi­ mos años, pero todavía sigue siendo significativa. Se reporta que la mortalidad global es alrededor de 5% en pacientes con tum o­ res sólidos, y hasta 11% en pacientes con tumores hematológicos. El pronóstico empeora cuando hay bacteriemia, con una tasa de mortalidad de 18% asociada a la bacteriemia por gérmenes Gramnegativos, y de 5% en la bacteriemia por Gram-positivos (3). Los pacientes ancianos tienen mayor riesgo de desarrollar neutropenia después de recibir quimioterapia y, de igual modo, tienen mayor morbilidad y mortalidad asociada con la neutropenia febril; sin embargo, no existe información precisa respecto a tal población puesto que frecuentem ente es excluida de los estudios clínicos.

Etiología La epidemiología de los aislamientos microbiológicos en los pa­ cientes con neutropenia febril ha cambiado significativamente en las últimas décadas; pasando de un predominio de infecciones por gérmenes Gram-negativos en los años 60 y 70's (durante el desa­ rrollo temprano de la quimioterapia citotóxica) a un predominio de las infecciones causadas por bacterias Gram-positivas en la actua­ lidad representando ahora casi el 70% de los aislamientos en hemoeultivos de pacientes con neutropenia febril. Este cambio en la etiología de las infecciones en los pacientes con neutropenia febril es principalmente explicado por el mayor contacto con servicios

de salud, y el mayor porcentaje de pacientes que son portadores de dispositivos como accesos intravasculares (catéteres centrales), entre otros. Adicionalmente, se ha observado un incremento en la frecuen­ cia de infecciones por gérmenes resistentes, incluyendo bacterias Gram-negativas productoras de beta-lactamasas de espectro exten­ dido (BLEE), Enterococos resistentes a vancomicina (VRE, por las siglas de su nombre en inglés Vancomycin-resistant Enterococcus) y Staphylococcus aureus meticilino-resistentes (MRSA, por las siglas de su nombre en inglés Methicillin-resistant Staphylococcus aureus). Las bacterias más frecuentemente implicadas en las infecciones de pacientes neutropénicos incluyen cocos Gram-positivos en el 60 a 70% de los casos (S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyoge­ nes), seguidos por bacilos Gram-negativos (E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Enterobacter, Proteus, Salmonella, H. influenzae, Acinetobacter, entre otras) y anaerobios (Bacteroides, Clostridium, Propionibacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus). Ver tabla 1. Patógenos bacterianos frecuentes en pacientes con neutropenia febril Gérmenes Gram-positivos Staphylococcus coagulasa negativos Staphylococcus aureus, incluyendo MRSA Enterococcus spp., incluyendo VRE

Streptococcus viridans Streptococcus pneumonie Streptococcus pyogenes Gérmenes Gram-negativos

Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Pseudomonas aureuginosa Citrobacter spp. Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Adaptado de: Freifeld et al. (2011). Clin Infect Dis, 52(4), e56-93.

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Los hongos rara vez son causa temprana de la fiebre durante la neutropenia febril, más frecuentemente se encuentran como causa de infecciones secundarias en los pacientes que han recibido antibióticos de amplio espectro por varios días. Las especies de Candida producen a menudo infecciones en superficies mucosas (candi­ diasis oral); sin embargo, la presencia de mucositis inducida por

quimioterapia puede predisponer a la invasión de Candida hacia el torrente sanguíneo. Otras infecciones de tejidos profundos (can­ didiasis hepática, hepatoesplénica, o endocarditis) son mucho me­ nos comunes. Aspergillus también puede causar infecciones graves, especialmente en los senos paranasales o en los pulmones, típica­ mente dos o más semanas después del inicio de la neutropenia.

Evaluación del paciente con neutropenia febril Historia clínica y examen físico Durante la neutropenia inducida por quimioterapia, la fiebre puede ser la única manifestación de una infección severa, pues los signos y síntomas de inflamación suelen estar atenuados o ausen­ tes (por ejemplo: las infecciones de tejidos blandos pueden care­ cer de induración o eritema, las infecciones pulmonares pueden presentarse sin crépitos o consolidación, las infecciones urinarias pueden no presentar piuría), lo cual ocurre particularmente más en aquellos que reciben esferoides. En un paciente con neutropenia febril debe hacerse una historia clínica detallada, que incluya el tipo de quimioterapia recibida, los antibióticos profilácticos o terapéuticos utilizados previamente, el uso de factores estimulantes de colonias, los aislamientos microbiológicos previos (particularmente gérmenes resistentes), y sus comorbilidades y estado funcional de base. El examen físico requiere una cuidadosa búsqueda de signos su­ tiles en sitios como los ojos, la cavidad oral, la faringe, el sistema respiratorio, el esófago, la región del periné, sitios de punciones o catéteres, los lechos ungueales, y la piel en general. Los pacientes neutropénicos que se encuentren afebriles pero presenten signos o síntomas de infección, deben tratarse de igual forma que los neu­ tropénicos febriles.

Estudios diagnósticos Los estudios diagnósticos iniciales en un paciente con neutrope­ nia febril deben incluir: *

Pruebas de laboratorio: hemograma, plaquetas, creatinina, nitrógeno uréico sanguíneo (BUN, por las siglas de su nombre en inglés blood urea nitrogen), electrolitos séricos, transaminasas y bilirrubinas.

• Hemocultivos: se recomienda tomar al menos dos hemocul­ tivos de venas periféricas separadas y, si existe un catéter ve­ noso central, debe tomarse un cultivo de cada lumen, y otro cultivo de una vena periférica. Estos cultivos deben repetirse si no hay mejoría después de dos días de tratamiento anti­ biótico empírico, o si hay reaparición de la fiebre después de haber mejorado inicialmente. •

Otros cultivos deberían tomarse guiados por los signos y sín­ tomas, pero no de forma rutinaria, e incluyen: -

Coprocultivo: en todo paciente con diarrea y neutropenia debe solicitarse coprológico, coprocultivo y toxina A de C. difficile.

-

Urocultivo: está indicado si hay signos o síntomas de in­ fección urinaria, si hay sonda vesical permanente, o si hay hallazgos anormales en el uroanálisis.

-

Líquido cefalorraquídeo (LCR): el estudio del LCR está in­ dicado si hay sospecha de meningitis. Puede ser necesario transfundir plaquetas antes de la punción lumbar en caso de trombocitopenia (algunos autores plantean que lo mí­ nimo debe ser un recuento de plaquetas de 75.000-80.000/ mm3, pero en general no se realizan procedimientos que intervengan el neuroeje con menos de 100.000/mm3). Piel: si se sospecha infección de la piel está indicada la as­ piración de las lesiones para estudio citológico, Gram, y cultivos.

-

Esputo: las muestras para cultivo de esputo están indica­ das en los pacientes con tos productiva.

• La radiografía de tórax está indicada en caso de que se pre­ senten síntomas o signos respiratorios. • Marcadores de inflamación: la medición sérica de marcado­ res como proteína C reactiva, procalcitonina, interleuquina-6 e Interleuquina-8, pueden ser usados para monitorizar la res­ puesta a la terapia, pero no se recomienda su uso para guiar la decisión de iniciar antibióticos.

Estratificación del nivel de riesgo La evaluación del riesgo de complicaciones derivadas de infec­ ciones severas se recomienda en todos los pacientes con neutrope­ nia febril al momento de inicio de la fiebre. Esta herramienta puede

ayudar a determinar el tipo de tratamiento (oral o intravenoso), sitio de atención (ambulatorio u hospitalario), y la duración del tra­ tamiento. En general se consideran de alto riesgo aquellos pacientes en quienes se anticipa una neutropenia prolongada ( > 7 días) o pro­ funda (<100 células/mm3) como resultado de un esquema de qui­ mioterapia de alto riesgo (particularmente esquemas de inducción para leucemias agudas o condicionamiento previo a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas), quienes presentan ines­ tabilidad clínica (hipotensión, mucositis que interfiera con la ali­ mentación, neumonía, síntomas gastrointestinales, infecciones asociadas a catéteres, cambios neurológicos, e insuficiencia renal o hepática), o comorbilidades relevantes (cáncer no controlado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica -EPOC-, pobre estado funcional, o edad avanzada): Estos pacientes deben ser hospita­ lizados para iniciar terapia empírica parenteral. Por otro lado, los pacientes en quienes se anticipa neutropenia menor de siete días, que tienen pocas o ninguna comorbilidad, y que están clínicamen­ te estables son considerados de bajo riesgo, por lo tanto algunos de ellos podrían ser candidatos a recibir tratamiento oral ambulatorio, pero deben ser muy cuidadosamente seleccionados. Para una clasificación más precisa del riesgo puede usarse el sis­ tema de puntuación MASCC (por las siglas de su nombre en inglés Multinational Association for Supportive Care in Cancer) (6), el cual ha sido ampliamente validado y puede ayudar a identificar los pa­ cientes con neutropenia febril que tienen alto o bajo riesgo de de­ sarrollar complicaciones y muerte. Ver tabla 2. El puntaje MASCC es entonces una suma de factores de riesgo que incluye la edad del paciente, el tipo de malignidad, la condi­ ción ambulatoria u hospitalaria, la presencia de comorbilidades, los signos clínicos agudos, y la severidad de la neutropenia febril. De­ fine así dos grupos de pacientes: * Alto riesgo: Adultos con puntaje <21. • Bajo riesgo: Adultos con puntaje >21.

Tratamiento L o s pacientes con neutropenia febril constituyen un subgrupo

con un alto riesgo de c o m p lic a r s e y morir como resultado de infec­ ciones graves, por consiguiente el tratamiento inicial es diferente al de otros p a c ie n t e s con s o s p e c h a de infección.

Elección del tratamiento antibiótico empírico inicial

Puntaje MASCC ístíca

Puntaje

Severidad de la enfermedad • Ausencia de síntomas • Síntomas leves • Síntomas moderados • Síntomas graves

5 5 3

Ausencia de hipotensión (presión arterial sístólíca >90mmHg)

5

Ausencia de EPOC

4

Tumor sólido, tumor hematológico sin infección micótica previa*

4

Ausencia de deshidratacíón

3

Paciente ambulatorio en el momento de inicio de la fiebre

3

Edad <60 años (no aplica para menores de 16 años)

2

0

• infección micótica demostrada o tratada empíricamente Adaptado de Klastersky, J., et al. (2000). Journal of Clinical Oncology, 18(16) , 3038-51.

En pacientes con neutropenia febril está claramente demostrado el beneficio de iniciar tempranamente terapia antibiótica empírica luego de hacer una correcta toma de muestras, independientemen­ te del estado clínico. Por otro lado, en pacientes febriles sin neutro­ penia con sospecha de infección y que se encuentran clínicamente estables, puede ser adecuado un manejo más conservador en el que la terapia antibiótica se retrase hasta obtener algún aislamien­ to en el resultado de los cultivos y estudios iniciales (a menos que haya deterioro en la condición clínica). Además, por su evolución clínica impredecible y la posibilidad de requerir procedimientos diagnósticos y terapéuticos especializados, el m anejo de estos pa­ cientes debe hacerse en hospitales de alta complejidad, guiado por personal idóneo para ello. Es así como el papel de los médicos de urgencias en el proceso de atención de los pacientes con neutropenia febril debe ir encami­ nado a la evaluación y estabilización inicial, la toma apropiada de muestras para estudios microbiológicos, y el inicio oportuno de una terapia antibiótica empírica adecuada, seguido desde luego de la remisión oportuna. El ajuste subsecuente al tratamiento antibiótico inicial durante el curso de la neutropenia febril, y otras medidas terapéuticas como el uso de profilaxis antiviral o antimicótica, son competencia del especialista (internista, hematólogo u oncólogo).

El objetivo de la antibióticoterapia empírica es prevenir las com­ plicaciones serias asociadas con las infecciones bacterianas hasta que los resultados de los cultivos estén disponibles para dirigir el tratamiento de m anera más precisa. Actualmente, ningún régimen de antibióticos empírico en pacientes con neutropenia febril ha de­ mostrado ser superior, aunque todos los esquemas efectivos (monoterapia o terapia combinada) deben cumplir con algunas carac­ terísticas fundamentales, que son las siguientes: • Actividad bactericida. • Cubrimiento para los patógenos más probables que puedan causar infecciones amenazantes para la vida en un paciente determinado. • Cubrimiento de P. aeruginosa: es un com ponente esencial del esquema empírico inicial, dada la alta mortalidad asociada con la infección por este germen. • Mínima toxicidad. La elección de los medicamentos a emplear depende de la clasifi­ cación del riesgo del paciente (bajo riesgo o alto riesgo), el posible foco de infección, los perfiles de sensibilidad locales; y si se cono­ cen, los patrones de colonización y resistencia del paciente indivi­ dual. Este esquema empírico se continúa hasta que los resultados de los cultivos y sus anfibio gramas estén disponibles, o en caso de que sean negativos, hasta la resolución de la infección.

Pacientes de alto riesgo Los pacientes de alto riesgo requieren tratamiento intrahospitalario con antibióticos parenterales de amplio espectro, ya sea en monoterapia o en tratamiento combinado. La monoterapia con P-lactámicos anti-pseudomonas es tan efectiva como la terapia combinada, y se recomienda como primera línea. Las opciones de monoterapia incluyen piperacilina/tazobactam, cefepime o un carbapenem (imipenem/cilastatina o meropenem). Actualmente no se recomienda el uso de ceftazidima, fluoroquinolonas, o aminoglicósidos, como monoterapia empírica. La vancomicina y otros agentes altamente activos contra gérme­ nes Gram-positivos (linezolid, daptomicina) no deben usarse ruti­ nariamente como tratamiento empírico inicial en los pacientes con neutropenia febril. Sólo deben ser considerados en situaciones es­ pecíficas, incluyendo las que se enuncian a continuación:

• Inestabilidad hemodinámica, u otra evidencia de sepsis severa. • Hemocultivos positivos para bacterias Gram-positivas, antes de que estén disponibles la identificación final y las pruebas de sensibilidad. • Sospecha clínica de infección asociada a catéter (escalofrío o fiebre que aparece con 1a. infusión a través del catéter, o celulitis en el sitio de salida del catéter). •

Infección de tejidos blandos en cualquier localización.

•

Colonización conocida por MRS A, VRE, o Streptococcus pneu­ moniae resistente a penicilina

• Mucositis severa, especialmente en quienes han recibido pro­ filaxis con fluoroquinolonas o están recibiendo ceftazidima como tratamiento empírico (predisponen a bacteriemia por Streptococcus viridans). Puede considerarse hacer modificaciones al esquema empírico inicial en los pacientes con riesgo de infección por microorganis­ mos multirresistentes, incluyendo MRSA, VRE, Gram-negativos productores de BLEE, y gérmenes productores de carbapenemasas (considerar adicionar vancomicina o linezolid, daptomicina, carbapenems, y colis tina o tigeciclina, respectivamente). Los factores de riesgo incluyen infección o colonización previa por dichos orga­ nismos, o estar en hospitales con alta presencia reconocida de los mismos.

Otra posibilidad consiste en dar tratamiento intravenoso inicial de forma intrahospitalaria mientras se descarta infección invasiva, se verifica la estabilidad clínica, se asegura el soporte familiar, y se tienen los resultados de los cultivos iniciales. Después de este período, puede considerarse continuar m anejo ambulatorio con terapia oral o intravenosa. La decisión de manejar un paciente con neutropenia febril de forma ambulatoria debe ser tomada exclusivamente por el espe­ cialista, y hay que tener en cuenta no sólo variables clínicas, sino también otras condiciones como la disponibilidad de un cuidador permanente, el nivel educativo y cultural del paciente y su familia, la capacidad para comprender y aplicar las recomendaciones, y la posibilidad de acceso rápido a los servicios de salud en caso de de­ terioro clínico (idealmente en menos de una hora). A pesar de que en otros países esta estrategia ha demostrado disminuir los costos sin aumentar el riesgo de complicaciones, en nuestro medio la aplicabilidad de estas recomendaciones es incierta, y probablemente la mayoría de nuestros pacientes con neutropenia febril deban ser tratados de forma intrahospitalaria.

—

Referencias y lecturas recomendadas —

1.

Dale, D. C. (2012). Williams Hematology, 9e. (K. Kaushansky, L. Marschall, E. Beutler, T. Kipps, U. Selighson, & J. Prchal, Eds.).

Pacientes de bajo riesgo Un subgrupo de pacientes adultos con neutropenia febril cui­ dadosamente seleccionados podrían ser candidatos a recibir tra­ tamiento ambulatorio con antibióticos orales de amplio espectro; se incluyen allí los pacientes con una duración anticipada de la neutropenia menor de siete días, clínicamente estables, sin comor­ bilidades significativas, y que son capaces de tolerar y absorber los antibióticos por la vía oral. En ellos se recomienda administrar la combinación de ciprofloxacina con amoxicilina/clavulanato, y pue­ de considerarse el alta temprana para manejo ambulatorio sola­ mente después de observación intrahospitalaria por al menos 24 horas. En pacientes que hayan recibido profilaxis con fluoroqui­ nolonas, está contraindicado el uso de estos agentes como terapia empírica inicial.

2.

H ughes, W. T., Armstrong, D., Bodey, G. E, Bow, E. Brow n, A. E., Calandra, T., Feld, R., et al. (2002). 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in N eu­ tropenic Patients W ith Cancer. Clinical Infectious Disea­ ses: An Official Publication o f the Infectious Diseases Society o f America, 34(6), 730-51.

3.

De Naurois, J., Novitzky-Basso, I., Gill, M. J., Marti, F. M., Cullen, M. H., & Roila, F. (2010). M anagem ent of fe­ brile neutropenia: ESM O Clinical Practice Guidelines. Annals o f Oncology: Official Journal o f the European Society fo r M edical Oncology / ESMO, 21 Suppl 5(Supplem ent 5), v252-6.

4.

Bodey, G., Buckley, M., Sathe, Y., & Freireich, E. (1966). Q uantitative relationships betw een circulating leuko­ cytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med, 64(2), 328-340.

5.

Dale, D., Guerry, D., Wewerka, J., Bull, ]., & Chusid, M. (1979). Chronic neutropenia. Medicine (Baltimore). 58(2),

128-44. 6.

Klastersky, J. (2004). M anagement of fever in neutro­ penic patients with different risks of complications. Clinical Infections Diseases: An Official Publication o f the Infectious Diseases Society of America, 39 Suppl 2(Suppl 1), S32-7.

Santiago Naranjo Sierra Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Edema pulmonar agudo: enfoque diagnóstico y bases terapéuticas

introducción La insuficiencia respiratoria es una condición en la cual el siste­ ma respiratorio falla en alguna de sus funciones de intercambio gaseoso, es decir, la oxigenación y la eliminación del dióxido de carbono (C 0 2). Lo anterior se ha definido convencionalmente como una presión arterial (Pa) de oxígeno <60m m H g, una Pa de C 0 2 >45m m H g, o ambas. Por lo tanto el diagnóstico de falla respi­ ratoria se hace fundamentalmente por medio del laboratorio, pero hay que destacar que esos valores de corte no pueden ser rígidos sino que simplemente sirven como una guía general para emplear en conjunto con la historia y la evaluación clínica del paciente. De forma práctica se puede decir que el sistema respiratorio con­ sta de dos partes: los pulmones, órganos de intercambio gaseoso; y la bomba que ventila los pulmones, es decir, que moviliza el aire al interior y exterior de ellos. La bomba consta de la pared torácica, incluyendo los músculos respiratorios, los sistemas de control res­ piratorio en el sistema nervioso central (SNC), y las vías que co­ nectan esos controladores con los músculos respiratorios (nervios espinales y periféricos). La falla de cada parte del sistema conduce a una entidad nosológica diferente. En general, la falla pulmonar puede ser causa­ da por una variedad de enfermedades respiratorias que suelen

conducir a hipoxemia con normocapnia o hipocapnia. Por su parte, la falla de la bomba suele dar lugar a hipoventilación alveolar e hipercapnia, como se ilustra en el esquema que se muestra en la figura 1.

de líquido los alvéolos. Para entender los mecanismos por los cu­ ales se produce el EI^ primero es necesario comprender cómo es la dinámica de los líquidos dentro de la microvasculatura pulmonar.

Funcionamiento normal de la membrana alvéolo-capilar

Figura 1. Tipos de falla respiratoria. Modificado de: Roussos C, Koutsoukou A. Eur Respir J Suppl. 2003 Nov; 47:3s-14s.

El edema pulmonar (EP) es una forma de insuficiencia respirato­ ria en la que se agrupan todas las enfermedades agudas que cursan con hipoxemia por aumento del líquido extravascular pulmonar, es decir, que implican la presencia de edema de instauración aguda en los pulmones. En cuanto a los mecanismos que lo causan, el EP puede obedecer al aumento de la presión capilar pulmonar (cardiogénico), o al de la permeabilidad capilar (no cardiogénico); y en todo caso, también están descritas algunas formas de edema pulmonar de patogenia mixta. De hecho, se sabe que existen otros mecanismos por los cu­ ales puede desencadenarse tal situación clínica, incluido el EP neurogénico, que es secundario al aumento de la presión capilar, por incremento del volumen sanguíneo pulmonar debido a la estimu­ lación hipotalámica sobre el sistema nervioso simpático (SNS), y un incremento de la. permeabilidad vascular asociado. Esta forma de EP ocurre en pacientes con traumas u otro tipo de lesiones in­ tracraneanas, o eventualmente en quienes se aplican altas dosis de heroína intravenosa. También se ha descrito el EP de las grandes altitudes, en el cual lo que ocurre es la aparición de hipertensión pulmonar con presión capilar normal, lo que lleva a que se llenen

Se cree que en los pulmones normales, la fuga de líquidos y pro­ teínas se produce principalmente a través de pequeños espacios entre las células endoteliales capilares. Los líquidos y solutos que se filtran de la circulación hacia el espacio intersticial alveolar nor­ malmente no entran en los alvéolos porque el epitelio alveolar se compone de uniones muy estrechas. Una vez el líquido filtrado en­ tra en el espacio intersticial alveolar, se mueve proximalmente al espacio peribroncovascular, y en condiciones fisiológicas los vasos linfáticos eliminan la mayor parte de ese líquido que se filtra des­ de el intersticio, devolviéndolo a la circulación sistémica. Por otro lado, está restringido el movimiento de las proteínas plasmáticas más grandes, las cuales ayudan a retener los líquidos y a evitar que estos salgan del lecho vascular, de forma tal que la fuerza hidrostática para la filtración de líquido a través de la microcirculación pulmonar es aproximadamente igual a la presión hidrostática en los capilares pulmonares, y parcialmente compensada por un gra­ diente de presión osmótica dado por las proteínas. Según lo ante­ rior, la cantidad neta de edema pulmonar acumulado estaría deter­ minada por el equilibrio entre la tasa a la cual el líquido se filtra en los pulmones, y la tasa a la cual el líquido se elimina de los espacios aéreos y el intersticio pulmonar.

Clasificación y físíopatología De manera práctica, el EP puede clasificarse en aquel causado por problemas hemodinámicos, también denominado cardiogé­ nico o hidrostático; y el no cardiogénico, producido directamente por aumento de la permeabilidad capilar, debido a una lesión microvascular.

Edema pulmonar hemodinámico: Su causa más frecuente es la elevación de la presión hidrostática, tal como ocurre en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) iz­ quierda. Independiente de las condiciones clínicas, se caracteriza por la presencia de órganos pesados y húmedos. Inicialmente el líquido se acumula en las regiones basales de los lóbulos inferiores

Un rápido incremento en la presión hidrostática en los capilares pulmonares que conduce a un aumento de la filtración transvascular de líquido es el sello característico del edema pulmonar car­ diogénico (EPC) o por sobrecarga de volumen. El aumento de la presión hidrostática en los capilares pulmonares generalmente se debe a elevación de la presión venosa pulmonar por incremento de la presión ventricular izquierda al final de la diástole, y la pre­ sión de la aurícula izquierda (PAI). Elevaciones leves de la PAI (18 a 25mmHg) causan edema en los espacios intersticiales perimicrovasculares y peribroncovasculares; y cuando la PAI se eleva aún más (>25m m H g), el líquido sale a través del epitelio pulmonar, inundando los alvéolos, cuyo contenido de proteínas es escaso, lo que no le permite equilibrar las fuerzas hidrostáticas por medio de la presión oncótica.

Edema pulmonar causado por lesión microvascular: El EP también puede producirse por lesión de los capilares pre­ sentes en los tabiques alveolares, caso en el cual la presión hidro­ stática de los capilares pulmonares, a diferencia del EPC, no suele estar elevada, ocupando entonces un papel secundario los factores hemodinámicos. En este caso el edema es ocasionado por daño pri­ mario del endotelio vascular, o del epitelio alveolar, con alteración microvascular secundaria. Lo anterior lleva a que se produzca sal­ ida de líquido y proteínas, inicialmente hacia el espacio intersti­ cial, y en casos más avanzados hacia los alvéolos. A diferencia de lo que ocurre en la mayoría de formas de neumonía, donde el e d e m a permanece localizado y se opaca por las manifestaciones infeccio­

sas, en estos casos, en los que el proceso ocurre de forma difusa, el edema alveolar contribuye de manera significativa a que eventual­ mente pueda desarrollarse un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). En este tipo de EP hay entonces un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, lo que resulta en incremento del flujo de líqui­ do y proteínas hacia el intersticio pulmonar y los espacios aéreos, lo que hace que se caracterice por tener un alto contenido proteico en los alvéolos ya que la membrana vascular es más permeable para el movimiento hacia el exterior de las proteínas plasmáticas. En la tabla 1 se encuentran las principales causas de EP, clasificadas según el mecanismo que lo origina.

Causas de edema pulmonar agudo según su físiopatología.. Hemodinámíco

Por lesión alveolar (micro- Origen indeterminado vascular)

Aumento de la presión hidrostática (elevación de la presión venosa): insuficiencia cardíaca izquierda, sobrecarga de volumen, obstrucción vascular pulmonar.

Infecciones: neumonía, sepsis.

Descenso de la presión oncótica: hípoalbumínemía, síndrome nefrótico, hepatopatía, enteropatía perdedora de proteínas. Obstrucción linfática.

Edema pulmonar agudo; enfoque diagnóstico y bases terapéuticas

porque allí la presión hidrostática es mayor (edema declive). His­ tológicamente los capilares alveolares estarían ingurgitados, y con un precipitado granuloso intraalveolar color rosa. En algunos casos pueden encontrarse microhemorragias alveolares y macrófagos cargados de hemosiderina (hemosiderófagos). En aquellos casos en los que la congestión venosa es de larga evolución, como ocurre en los pacientes con estenosis mitral, los hemosiderófagos son abundantes; además, se produce fibrosis y engrosamiento de las paredes alveolares, lo cual genera que los pulmones encharcados adquieran firmeza y tomen un tono pardo (lo que se conoce como induración parda). Los anteriores eventos fisiopatológicos no sólo alteran la función de intercambio gaseoso sino que también predis­ ponen a que el tejido pulmonar se infecte.

Gran altitud. Neurogénico.

Inhalación de gases: oxígeno, humos producidos por combustión. Aspiración de líquidos: contenido gástrico, cuasiahogamiento por inmersión. Fármacos: antineoplásicos (bleomicina) y antimícótícos (anfoterídna B). Otras sustancias: paraquat, queroseno, heroína. Relacionado con transfusiones. Trauma. Shock. Radiación.

Modificado de: Husain AN. Pulmón. En: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins y Cotran Patolo­ gía estructural y funcional. Octava edición. Elsevier 2010.

Manifestaciones clínicas Puede ser difícil diferenciar el EPC del edema pulmonar no car­ diogénico (EPNC) puesto que ambos tienen manifestaciones clíni­ cas similares, a pesar de que son diferentes los mecanismos que los originan, como se ha explicado anteriormente. /

El edema intersticial provoca disnea y taquipnea. La inundación alveolar lleva a hipoxemia arterial. Puede haber abundantes crépitos, que en algunos casos pueden llegar a ser audibles incluso a dis­ tancia, en ambos campos pulmonares, y a veces puede encontrarse broncoespasmo asociado. Los pacientes suelen encontrarse muy ansiosos, transpirando abundantemente, con palidez y frialdad, y respiración rápida que puede acompañarse de tiraje. Usualmente necesitan estar sentados, y pueden presentar tos, con la típica ex­ pectoración espumosa rosada que se ha descrito en esta enferme­ dad, pero que no siempre está presente. La historia clínica debe centrarse en determinar el trastorno clínico subyacente que da lugar al EP Las causas más comunes de EPC, como se ha visto, incluyen la isquemia miocárdica, con o sin infarto agudo de miocardio (IAM), exacerbación de ICC sistólica o diastólica, y disfunción de las válvulas mitral o aórtica. Siempre es necesario considerar también la sobrecarga de volumen.

XIV

c

Una historia típica de ortopnea o disnea paroxística nocturna, su­ giere con mayor probabilidad EPC, pero no se puede olvidar que un IAM silente, o una disfunción diastólica oculta, también puede manifestarse como EFJ con pocos indicios suministrados por la his­ toria clínica. Por su parte, el EPNC, como se ha expuesto, se aso­ cia con otra serie de trastornos clínicos que incluyen: neumonía, sepsis, aspiración de contenido gástrico, o la administración de hemoderivados. Por consiguiente, en este caso la anamnesis debe centrarse en los síntomas y signos que sugieran infección, trauma, disminución del nivel de conciencia asociado con vómito, y det­ alles sobre medicamentos u otras sustancias que hayan sido ingeri­ das. Desafortunadamente, la historia no siempre es confiable para diferenciarlos. Puede haber casos de IAM que se compliquen con paro cardíaco o con alteraciones de la conciencia que lleven a la broncoaspiración y desarrollo de EPNC, o por el contrario, pacien­ tes con trauma o infecciones graves, a quienes la reposición gen­ erosa de líquidos los lleve a sobrecarga hídrica y desarrollen EPC. Los pacientes con EPC a menudo tienen un examen cardíaco an­ ormal. La auscultación de un ritmo de galope S3 es relativamente específica (especificidad de 90 a 97%), pero poco sensible (sensi­ bilidad de 9 a 51%), para predecir una elevación de la presión di­ astólica final del ventrículo izquierdo y disfunción ventricular iz­ quierda, datos altamente sugestivos de EPC. El amplio rango de sensibilidad de tal hallazgo seguramente refleja lo difícil que es

identificarlo con claridad, especialmente en el contexto de un paci­ ente crítico donde puede haber otros ruidos interfiriendo, como los crépitos, o los sonidos producidos por la ventilación mecánica. La presencia de un soplo persistente de estenosis o insuficiencia mi­ tral también sugiere EPC, al igual que los hallazgos sugestivos de aumento de la presión venosa central (PVC), como son la presencia de distensión venosa yugular, hepatomegalia congestiva (típica­ mente dolorosa), y edemas periféricos. En todo caso la evaluación de la PVC mediante el examen físico en pacientes críticos es difícil y poco confiable. Igualmente, el edema periférico no es específico de ICC, y puede estar presente en otras enfermedades como la ERC o la disfunción hepática. Los pacientes con EPNC suelen tener las extremidades calientes, mientras que los pacientes con EPC pueden tener las extremidades frías debido al bajo gasto cardíaco. No se debe olvidar la evaluación abdominal, pélvica, y a veces, incluso sin que los datos clínicos lo sugieran, puede llegar a ser necesario realizar un examen rectal, dado que una crisis intraabdominal, como la perforación de una viscera, puede causar lesión pulmonar aguda (ALI, por las siglas de su nombre en inglés Acute Lung Injury) con EPNC, y los pacientes que reciben ventilación mecánica no están en condiciones de suministrar información so­ bre síntomas abdominales. El examen físico pulmonar no es útil para diferenciar el origen del E1J puesto que en cualquier caso las manifestaciones serán las mismas. Por último hay un hallazgo del examen físico que puede llegar a ser útil para establecer la presencia de sobrecarga hídrica, más sug­ estiva de EPC, el cual es la presencia de un segundo ruido cardíaco audible con mayor intensidad en el foco pulmonar que en el aórtico (P2>A 2), aunque su rendimiento diagnóstico no ha sido eval­ uado objetivamente.

Diagnóstico Es importante realizar un diagnóstico temprano de la causa del EP para poder llevar a cabo un tratamiento apropiado y oportuno, labor que generalmente puede lograrse por medio de pruebas no lnvasivas; sin embargo, en algunos casos puede llegar a ser necesario el empleo del cateterismo de la arteria pulmonar cuando no hay certeza diagnóstica.

Pruebas de laboratorio: Los niveles elevados de troponina pueden indicar daño miocárdico, pero también pueden presentarse en pacientes con sepsis grave en ausencia de otras pruebas que sugieran IAM. En un paciente que esté consciente y con EP de causa desconocida, la medición de electrolitos, osmolaridad sérica, y pruebas toxicológicas pueden conducir al diagnóstico etiológico. Niveles elevados de lipasa o amilasa sérica sugieren pancreatitis aguda. Por su parte, los niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético cerebral (BNIJ por las siglas de su nombre en inglés Brain Natriuretic Peptide) se han uti­ lizado a menudo para la evaluación del EP El BNP es secretado principalmente por los ventrículos en respuesta al estiramiento de la pared o el aumento de las presiones intracardíacas. En pacien­ tes con ICC, los niveles de BNP se correlacionan con la presión di­ astólica final del ventrículo izquierdo y la presión en cuña de la ar­ teria pulmonar. Por otro lado, el BNP también puede ser secretado por el ventrículo derecho, encontrándose elevaciones moderadas en pacientes con embolia pulmonar, hipertensión pulmonar, y cor pulmonale. Según algunos autores los niveles de BNP <100pg/ml indican baja probabilidad de ICC (con un valor predictivo nega­ tivo >90% ), y los valores >500pg/m l indican alta probabilidad de ICC (con un valor predictivo positivo >90% . De todas formas hay que tener en cuenta que niveles entre 100 y 500 no proporcionan una discriminación diagnóstica adecuada, y los valores de BNP en los pacientes críticamente enfermos deben interpretarse con precaución pues su valor predictivo en esta población es incierto, siendo frecuentes en ellos los valores entre 100 y 500, y se ha plant­ eado que pudiera estar elevado incluso en ausencia de ICC, siendo más útil en este contexto cuando es <100 para descartar ICC. Los niveles de BNP también deben ser más altos en los pacientes con ERC, independiente de la presencia o no de ICC, por lo que se ha sugerido un punto de corte <200 para excluir ICC cuando la tasa de filtración glomerular es <60m l/min. Es necesario tener presente que la medición del BNP no debe reemplazar el juicio clínico, y que hay otras pruebas diagnósticas menos costosas que suministran mayor información, siendo estas no sólo útiles para diferenciar el origen cardíaco del no cardíaco sino para confirmar o excluir otros diagnósticos específicos, por lo tanto el uso del BNP debe reser­ varse para aquellos casos en los que persista la duda diagnóstica.

Es importante entonces partir siempre de una historia clínica y exa­ men físico apropiados, un electrocardiograma que puede mostrar hallazgos característicos de isquemia o IAM (aunque su presencia no confirma que se trate de un EPC), y una radiografía de tórax.

Radiografía de tórax: Los mecanismos del EPC y EPNC, pueden diferenciarse por algunas características de los rayos X de tórax en proyecciones posteroanterior (PA) o anteroposterior (AP) portátil, las cuales se resumen en la tabla 2. Además en la imagen 1 se muestran los hal­ lazgos imaginológicos típicos del EPC. La medida del pedículo vascular mejora la precisión de la radio­ grafía, pero su utilidad para diferenciar el origen cardiogénico del no cardiogénico necesita ser estudiada con mayor profundidad. La limitación de los rayos X para el diagnóstico del E £ se expli­ ca porque el edema usualmente no es visible hasta aumentar en aproximadamente un 30% la cantidad de líquido pulmonar, y cu­ alquier imagen radiolúcida (hemorragia alveolar, pus, carcinoma broncogénico) que ocupe el espacio aéreo, puede producir una imagen similar a la del EP Una mala técnica también puede dis­ minuir la sensibilidad y la especificidad de esta prueba diagnóstica, incluyendo aspectos como rotación, inspiración, ventilación con presión positiva, posición del paciente, aumento o disminución de la penetración, además de la variabilidad interobservador al inter­ pretar los estudios.

Características radiológicas que pueden ayudar a diferenciar el edema pulmonar agudo cardiogénico del no cardiogénico. Característica radiográfica

Cardiogénico

Tamaño del corazón

Normal o mayor a lo normal

Usualmente normal

Ancho del pedículo vascular

Normal o mayor a lo normal

Usualmente normal o menor a lo normal

Distribución vascular

Balanceada o invertida

Normal o balanceada

Distribución del edema

Uniforme o central

Irregular o periférico

Derrame pleural

Presente

Usualmente ausente

Engrasamiento peribronquial

Presente

Usualmente ausente

Líneas septadas

Presentes

Usualmente ausentes

Broncograma aéreo

Usualmente ausente

Usualmente presente

No cardiogénico

Modificado de: Ware LB, Matthay MA. N Engl J Med. 2005 Dec 29;353(26):2788-96.

como sangrado orofaríngeo, hipotensión relacionada con la se­ dación, arritmias, y retiro accidental de sondas para nutrición, las cuales ocurren en hasta 1 a 5% de los pacientes críticos. Aunque la ecocardiografía es efectiva para determinar la presencia de dis­ función ventricular sistólica y valvular, es menos sensible para la diastólica. Por otro lado una ecocardiografía normal no descarta el EPC. Existen algunas técnicas como el doppler del anillo de la válvula mitral para estimar la presión ventricular de fin de diástole y la presencia de disfunción diastólica, las cuales aumentarían el rendimiento diagnóstico de esta prueba.

Cateterismo de la arteria pulmonar:

Imagen l . Hallazgos imagínológícos característicos del edema pulmonar cardiogénico. Se presentan las radiografías de tórax de un paciente con edema pulmonar de origen cardiogénico asociado con el desarrollo de un síndrome coronario agudo (parte superior izquierda) y su evolución imaginológica una semana después del ingreso cuando había sido compensado para llevar a la cirugía de revascularization coronaria por enfermedad de tres vasos (parte superior derecha). Además se muestra un corte axial de tomografía (parte inferior) en el cual se observa la distribución característica de los infiltrados producidos por la ocupación alveolar, y derrame pleural bilateral, que apoya la sospecha del origen cardiogénico. Cortesía Gustavo Adolfo Gómez Correa, Médico Internista Neumólogo, del Hospital Universitario de San Vicente Fundación (Medellin).

Se usa para determinar la presión en cuña de la arteria pulmonar, y se considera la prueba de oro {gold standard) para identificar la causa del Erj y además permite la monitorización durante el trata­ miento de parámetros como presiones de llenado, gasto cardíaco, y resistencia vascular sistémica. Una presión en cuña de la arteria pulmonar mayor a 18mmHg sugiere EPC o debido a sobrecarga. Las complicaciones de esta técnica se producen entre 4,5 y 9,5%, y son: hematoma en el sitio de inserción, punción arterial, sangra­ do, arritmias, y septicemia, generalmente sin llegar a producir la muerte. La medición de la PVC no puede sustituir el cateterismo de la arteria pulmonar, ya que hay poca correlación entre ambas, y una PVC elevada puede reflejar una hipertensión arterial pul­ monar aguda o crónica, y sobrecarga del ventrículo derecho, en ausencia de aumento de la presión en la aurícula izquierda. En la figura 2 se muestra un algoritmo para el enfoque diagnósti­ co que puede ayudar a aproximarse de forma sistemática a la dife­ renciación del origen del EFJ propuesto por Ware y Matthay, el cual sin embargo no ha sido validado y se fundamenta únicamente en la experiencia clínica de esos dos autores.

Ecocardiografía: El estudio transtorácico puede evaluar la función miocárdica y valvular, y ayudar a identificar la causa del EIJ lo cual debe ser el enfoque inicial para la evaluación de la función ventricular y las válvulas izquierdas, en pacientes que tengan historia, examen físico, y radiografía de tórax que n o hayan sido suficientes para establecer la causa del EE En pacientes críticamente enfermos, la ecocardiografía transtorácica puede no ser suficientemente infor­ mativa, por lo que alternativamente se puede hacer una transesofágica, aunque ello implique mayor riesgo de complicaciones

Formas específicas de edema pulmonar Edema pulmonar cardiogénico: Es una forma de EP secundaria a ICC izquierda de cualquier ori­ gen (IAM, crisis hipertensiva, arritmia cardíaca, ruptura valvular aórtica o mitral), o presentarse en el contexto de una cardiopatía crónica descompensada (valvulopatía mitral, hipoxemia, arritmia, enfermedad aguda). El EP es de hecho la forma más grave de ICC aguda, y como se ha mencionado, habitualmente se debe a una

elevación significativa y súbita de ia presión capilar pulmonar. El paso de líquido a los alvéolos pulmonares hace que curse con difi­ cultad respiratoria que puede llegar a ser extrema, y que cuando no se trata rápidamente puede llegar a ser mortal.

Aquí también está incluido el EP por sobrecarga hídrica, o sín­ drome de congestión venosa, que se produce en aquellos pacientes que reciben, sea por iatrogenia o por necesidades terapéuticas, una gran cantidad de líquidos, usualmente cristaloides, o hemoderivados. Para la mayoría de pacientes un aporte masivo de agua no rep­ resenta un reto que produzca EP; sin embargo, cuando hay ICC o disfunción renal, cantidades que para personas sanas pudieran no generar alteraciones relevantes, pueden llevar al desarrollo de EP También se ha descrito el EP en obstrucciones muy graves y abruptas de la vía aérea, y el que ocurre tras el drenaje súbito e intenso de derrames pleurales o neumotorax, conocido como ede­ ma pulmonar por re-expansión, el cual aunque es raro, se trata de una grave complicación que está bien descrita, y ocurre después de la rápida expansión de un colapso pulmonar por la evacuación de grandes cantidades de líquido pleural en una sola ocasión, o con el uso de sistemas de excesiva succión pleural. Los mecanis­ mos fisiopatológicos implicados incluyen lesión por reperfusión del pulmón hipóxico, incremento de la permeabilidad capilar, y producción local de factores quimiotácticos de neutrófilos como la interleuquina-8. Es por ello que en los grandes derrames pleurales el drenaje debe guiarse por los síntomas que presente el paciente como tos, dolor o sensación de malestar en el tórax, y el líquido debe evacuarse de forma progresiva y controlada, con un drenaje máximo de 1500ml en la primera vez. La cantidad restante debe ex­ traerse por evacuaciones de máximo 1500ml en cada ocasión, con intervalos de mínimo dos horas entre los drenajes, y está indicado suspenderlos en caso de que el paciente presente tos persistente, malestar torácico, o síntomas vasovagales. Por último, se han descrito formas de EP en pacientes que reciben transfusión de hemoderivados, especialmente en aquellos que han presentado traumatismos graves o, malignidades hematológicas.

Figura 2. Algoritmo para diferenciar el edema pulmonar cardiogénico del no cardiogénico, Modificado de: Ware LB, Matthay

m. N Engl J

Med. 2005 Dec 29;353{26):2788-96.

El tratamiento de la insuficiencia respiratoria asociada con el EPC se orienta a solucionar el problema cardiovascular. Usualmente la oxigenoterapia de bajo flujo suele ser suficiente, a menos que los pacientes presenten problemas respiratorios asociados, casos en los cuales la administración de oxígeno debe llevarse teniendo en -Lienta las mismas consideraciones que se han definido para los pacientes que padecen insuficiencia respiratoria hipercápnica. L-tía opción terapéutica apropiada podría ser el uso de ventilación

mecánica no invasiva. No se puede perder de vista que el objetivo prioritario en este grupo de pacientes es el mantenimiento de unas condiciones hemodinámicas estables y unos adecuados parámet­ ros de oxigenación arterial, sin dejar de recordar la importancia de la restricción del aporte de líquidos. E d em a p u lm o n ar en en fe rm e d a d re n a l cró n ica: Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) también pu­ eden desarrollar EPC, puesto que las alteraciones cardiovasculares son la causa más frecuente de morbimortalidad en los pacientes con ERC, encontrándose frecuentemente en ellos hipertensión ar­ terial, cardiopatía isquémica, hipertrofia ventricular izquierda, ICC, pericarditis urémica, y trastornos del ritmo cardíaco. Sin embargo, también pueden presentar EPNC, el cual probablemente es debido a un aumento de la permeabilidad capilar secundaria a la retención de toxinas urémicas, cuya manifestación más típica es el denomi­ nado "pulmón urémico", que se caracteriza por la presencia de in­ filtrados de tipo alveolar en las regiones perihiliares con forma de alas de mariposa en ausencia de hallazgos sugestivos de ICC.

Edema pulmonar asociado co n transfusiones: La aparición de EP durante una transfusión generalmente se debe a ICC, desencadenada por la sobrecarga circulatoria generada por la hemoterapia. Excepcionalmente puede desarrollarse EPNC, lo que se conoce como TRALI (por las siglas de su nombre en inglés Transfusion-Related Acute Lung Injury), en el cual los síntomas de falla respiratoria, que se pueden acompañar de fiebre o escalofríos, aparecen después de la infusión de un volumen que no se espera sea el suficiente para producir hipervolemia. Lo típico es la presen­ cia de hallazgos auscultatorios y radiográficos sugestivos de El} los cuales, en este caso particular, no estarían acompañados de aquellos que se encuentran característicamente en la ICC. La reacción se atribuye a la existencia de leucoaglutininas en el plasma contenida en la unidad que se transfunde, las cuales inducen aumento de la permeabilidad capilar pulmonar y la agregación de los lecuocitos en el lecho vascular pulmonar de quien recibe el hemoderivado. El tratamiento se fundamenta en la aplicación de glucocorticoides, y por supuesto las medidas de soporte ventilatorio en los casos que se requiera. Al igual que en otro tipo de reacciones transfusionales se recomienda detener la transfusión de inmediato, e idealmente avisar al banco de sangre para excluir al donante involucrado (usu­ almente son mujeres multíparas) de futuras donaciones.

Edema pulmonar neurogénieo: Es un síndrome clínico que se caracteriza por aparición aguda de EP tras una noxa significativa en el SNC. Se cree que la etiología está relacionada con un aumento de las catecolaminas, hecho que está respaldado por descubrimientos como el desarrollo de EP, in­ cluso en ausencia de una emergencia hipertensiva (la cual sería el escenario clínico típico para desarrollarlo), en algunos pacientes con feocromocitomas. Se ha observado entonces que las afecciones neurológicas, es­ pecialmente aquellas que causan elevaciones extremas, bruscas, y rápidas, de la presión intracraneana (PIC) se asocian con mayor riesgo de desarrollar EP neurogénieo, encontrándose de hecho aso­ ciación entre los niveles de la PIC y la cantidad de líquido pulm o­ nar extravascular. Ese incremento en la PIC conduce a compresión, isquemia y daño neuronal que da lugar a una intensa activación del SNS, con liberación de catecolaminas, lo que como resultado llevaría a una redistribución circulatoria lo cual puede generar cambios en la hemodinámica cardiopulmonar y las fuerzas de Star­ ling. Los eventos en los que se ha descrito que puede presentarse incluyen las lesiones de la médula espinal, las hemorragias intra­ craneanas (intraparenquimatosas, subaracnoideas, subdurales), el trauma encefalocraneano, el status epilepticus, los procesos infeccio­ sos como la meningitis, o en las sobredosis de heroína intravenosa.

Edema pulmonar de grandes altitudes: Es una de las múltiples situaciones clínicas que pueden apa­ recer con la exposición a grandes altitudes, y consiste en un tipo de EPNC, el cual ocurre excepcionalmente en personas que no se dediquen al alpinismo; de hecho se ha establecido que tiene una incidencia inferior al 15% por debajo de los 5.500 metros sobre el nivel del mar. Las personas más susceptibles son aquellas con cardiopatías y neumopatías congénitas, foramen ovale permeable, y síndrome de Down, además de los niños con infecciones respiratorias, o que recientem ente se han recuperado de éstas. Suelen aparecer de forma secuencial: tos seca, disnea, dolor torácico, crépitos, febrícula, taquipnea, fatiga extrema, expecto­ ración hemoptoica, y cianosis, manifestaciones clínicas que suelen empezar a aparecer desde los primeros días de la exposición a la altura, y se acentúan por la compañía frecuente de temperaturas ambientales bajas, o la realización de esfuerzos físicos.

Es importante recordar otros diagnósticos diferenciales como bronquitis, asma, neumonía, IAM, y embolia pulmonar, situaciones que también pueden desencadenarse o exacerbarse en presencia de frío y altitud extrema. El pronóstico es desfavorable dada su rápida evolución y la coex­ istencia de edema cerebral de grandes alturas en 15% de los casos. El tratamiento sólo es efectivo si se desciende de inmediato, y debe administrarse oxígeno con un flujo entre dos y cuatro litros por minuto, o de ser posible oxígeno hiperbárico (ya existen cámaras portátiles). Si no hay mejoría con el tratamiento, o cuando se prevé que la evacuación será demorada, puede añadirse nifedipino de liberación prolongada 20mg vía oral cada seis horas en adultos, o 0,5mg/kg cada ocho horas en niños. El esquema de 20mg vía oral, pero cada ocho horas, durante tres a cuatro días, para iniciar el día anterior al ascenso, puede estar indicado como profilaxis en adul­ tos propensos.

Edema pulmonar en las pacientes embarazadas: En las mujeres embarazadas se producen algunos cambios fisi­ ológicos, los cuales involucran al sistema cardiovascular, generan­ do una sobrecarga de volumen, por lo general a partir del segundo trimestre, que puede predisponer al desarrollo de EPC, especial­ mente cuando existe una enfermedad cardíaca o renal subyacente. Aunque es un evento poco común durante el embarazo, se asocia con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad, tanto materna como fetal. Se han identificado varios factores de riesgo que fa­ vorecen el desarrollo de edema pulmonar en dicha población, el cual ocurre principalmente al final de la gestación, y en el perío­ do anteparto, periparto y posparto inmediato, entre los cuales se encuentran los siguientes: preeclampsia, uso de agentes tocolíti­ cos, especialmente los betamiméticos, administración de sulfato de magnesio, infecciones graves, enfermedad cardíaca, embarazo múltiple, y sobrecarga hídrica iatrogénica, sobre todo cuando los balances positivos son mayores de 5.000ml.

Edema pulmonar unilateral o localizado en un cuadrante: Los hallazgos radiográficos asimétricos usualmente tienen un origen neumológico; sin embargo, se han reportado casos de EP unilateral, el cual ocurre raras veces, y generalmente es pasado por alto pues se confunde con afecciones pulmonares focales. El diagnóstico diferencial de las opacidades pulmonares unilaterales

incluye desde luego: infecciones, neoplasias, infartos pulmonares, atelectasias, aspiración, obstrucción bronquial, y raras veces falla cardíaca. Cuando se presenta predominio del EP en un lado pu­ ede deberse a cortocircuitos intracardíacos de izquierda a derecha, efecto gravitatorio o EP por re-expansión, obstrucción asimétrica del drenaje venoso pulmonar, o enfermedad valvular mitral. Se ha descrito entonces el EP unilateral principalmente en casos de insu­ ficiencia mitral grave de instauración aguda, secundaria a disfun­ ción o ruptura de los músculos papilares, en los que a veces se ha logrado documentar incluso que el cuadrante pulmonar compro­ metido, habitualmente el superior derecho, está relacionado con la dirección hacia la cual se orienta el "jet" o chorro de regurgitación, que casi siempre está dado por compromiso de la valva posterior, y dirigido hacia el lecho venoso pulmonar superior derecho. También se han publicado casos en tumores intracavitarios cardíacos como mixomas de la aurícula izquierda, que según su ubicación pueden hacer que la sobrecarga se dirija predominantemente hacia uno de los lados. Los hallazgos unilaterales de EP más raramente pueden presentarse en situaciones en las cuales uno de los pulmones tiene grave destrucción del parénquima, por ejemplo fibrotórax uni­ lateral asociado con tuberculosis previa, lo que evita que ese lado pueda llenarse de líquido ante situaciones de sobrecarga, y por lo tanto sólo se comprometa el pulmón previamente sano. En la imagen 2 se observan los hallazgos radiográficos de una paciente con EP unilateral.

Tratamiento El tratamiento del EPC se fundamenta en la administración de diuréticos, y reducción de la poscarga con vasodilatadores, aunque la causa subyacente requiere un tratamiento específico, como pu­ eden ser la corrección de una valvulopatía, o la revascularización coronaria. Es importante recordar que en el contexto de la ICC agu­ damente descompensada las dosis de diuréticos a emplear deben ser al menos 2,5 veces la dosis que el paciente venía recibiendo am­ bulatoriamente. Aunque se sabe que las altas dosis pueden deteriorar temporalmente la función renal, no se ha encontrado que ello tenga impacto en incrementar desenlaces adversos fuertes como requerimiento de diálisis o mortalidad, por lo tanto se sigue reco­ mendando su utilización. Tampoco se ha encontrado hasta ahora que sea mejor la estrategia de administrar bolos intravenosos en comparación con el uso de perfusiones continuas.

Bibliografía Para com plem entar o ampliar los contenidos de la presente revisión se recom iendan las siguientes lecturas:

Imagen 2 . Hallazgos imaginológicos de un caso de edema pulmonar unilateral.

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Se presentan la radiografía y un corte coronal de tomografía de tórax de una paciente con edema pulmonar agudo unilateral localizado en el cuadrante superior derecho, asociado con insuficiencia mitral grave. Cortesía Gustavo Adolfo Gómez Correa, Médico Internista Neumólogo, del Hospital Universitario de San Vicente Fundación (Medellin).

Por su parte, los pacientes con EPNC pueden necesitar venti­ lación mecánica con un bajo volumen corriente (6ml/kg) y una pre­ sión meseta de la vía aérea menor de 30cm de agua, estrategia neumoprotectora de ventilación mecánica que ha mostrado reducir la mortalidad en los pacientes con ALL Es importante destacar que algunas intervenciones terapéuticas como el uso de diuréticos para el EPC, pueden iniciarse empíri­ camente antes de realizar las pruebas diagnósticas que permitan aclarar la etiología subyacente, lo cual tiene mayor validez en el contexto de los pacientes críticos, pues se sabe que alrededor del 10% de los pacientes con EP tiene múltiples causas. Las dosis y los esquemas de las perfusiones intravenosas em­ pleadas con los medicamentos vasodilatadores que se utilizan en los casos de emergencias hipertensivas con el corazón como órga­ no blanco cuyo reflejo es el EP (los pulmones no se consideran en sí órganos blanco de las crisis hipertensivas), o las descompensacio­ nes agudas de la ICC, sobrepasan los objetivos de esta revisión, y por consiguiente no se discutirán en este capítulo, al igual que los detalles respecto al uso de otras estrategias terapéuticas como la ultrafiltración, y la ventilación mecánica invasiva o no invasiva en dichas situaciones. Para profundizar en esos aspectos pueden re­ visarse los artículos que se enuncian en la bibliografía.

10. Ware LB, M atthay MA. Clinical practice. Acute pulm o­ nary edema. N Engl J Med. 2005 Dec 29;353(26):2788-96.

Elisa Bernal Sierra Residente de Medicina Interna 8 Universidad de Antíoquía

Falla hepática aguda

Introducción La falla hepática aguda (FHA) más que una enfermedad especí­ fica, representa un síndrome con compromiso múlti-orgánico, que resulta de un daño hepático extenso y repentino, con el conse­ cuente deterioro de la función metabólica e inmunológica del hí­ gado, y que aparece en paciente sin enfermedad hepática previa o, en determinadas ocasiones, como debut de una hepatopatía cróni­ ca. Sus causas son múltiples, pero el síndrome clínico es similar in­ dependientemente de éstas, pudiendo cursar con complicaciones que afectan toda la economía, con cursos y desenlaces variados, que van desde la necesidad de trasplante urgente, la recuperación excelente en los que sobreviven sin necesidad de trasplante o in­ cluso la muerte. El pronóstico de esta condición ha mejorado en las últimas décadas por tres razones principalmente: diagnósticos y tratamientos más tempranos, soporte médico en unidades de cuidados intensivos y el advenimiento del trasplante hepático; de ahí que se debe procurar un diagnóstico temprano y un manejo interdisciplinario.

Definición El síndrome de FHA se define como una condición clínica de menos de 26 semanas de evolución caracterizada por el desarro-

lio de cualquier grado de encefalopatía hepática y coagulopatía (INR > 1,5) que aparece en pacientes sin enfermedad hepática preexistente y suele asociarse a falla orgánica múltiple progresiva. En cuanto a la preexistencia de hepatopatía, existen excepciones como la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Wilson, la sobreinfección por virus de la hepatitis D o la infección por virus B de transmisión vertical, que siendo enfermedades hepáticas crónicas pueden debutar como una falla hepática aguda. En 1993, O'grady et al propusieron la siguiente clasificación de acuerdo con el intervalo entre la aparición de la ictericia y el desa­ rrollo de encefalopatía, que aún es utilizada: -

Hiperaguda siete días Aguda entre siete y veintiocho días Subaguda entre veintiocho días y seis meses.

Esta clasificación temporal es útil en tanto puede orientar hacia la etiología subyacente y el pronóstico.

en día el acetaminofén es la principal causa en algunos países. En 1998, este aumento en la incidencia promovió en el Renio Unido cambios en la legislación, con el fin de restringir la cantidad de ace­ taminofén que se podía comprar sin prescripción médica. Entre febrero de 2004 y septiembre de 2012 en el Hospital Pablo Tobón Uribe de Medellin (HPTU) se realizaron quince trasplan­ tes de hígado en adultos por falla hepática, entre estos pacientes trasplantados la falla fue catalogada como aguda en el 50% de los casos, mientras 12% y 37,5% fueron catalogadas como hiperagudas y subagudas respectivamente. La etiología más frecuente fue hepatitis autoinmune 43,8%, seguida por la FHA de causa indeter­ minada y tóxico-medicamentosa, ambas con 18,8% y, por último, la etiología viral por Virus B 12,5% y 6,3% por acetaminofén. Similar a lo reportado por los europeos, el promedio de edad de estos pa­ cientes fue 41,75 años (rango 2 2 - 5 6 años).

Epidemiología

Indeterminados 14%

Es una entidad rara, en Estados Unidos se estima una incidencia aproximada de 2.000 casos por año; de los trasplantes realizados anualmente la FHA es responsable de más o menos el 7%; y de las muertes por enfermedad hepática es la causa en, más o menos, el 6%. Con una tendencia similar, en España, durante el 2011, alre­ dedor del 5% de los trasplantes hepáticos se realizaron por FHA. El registro de trasplante hepático europeo reporta que entre 1988 y el 2010, la FHA fue la razón del 8% de los trasplantes realizados, siendo un poco más frecuente en personas jóvenes entre los 15 y los 45 años.

Otros 7% Isquemia 4%

Enfermedad de Wilson 2% HVA 3%

HBV Medicamentos

11 %

Gráfica 1. Etiologías

Etiologías Las etiologías son múltiples y varían geográfica y socio-económi­ camente: en los países en desarrollo predominan formas las virales, en Estados Unidos y el Reino Unido la intoxicación por acetaminofén; sin embargo, hasta en un 15% se desconoce la causa (gráfica 1). La etiología, de la falla ha variado también temporalmente, de modo que en las primeras décadas de la descripción de la enferme­ dad, las hepatitis virales dominaron el panorama; sin embargo en­ tre los 80 "s y 9 0 's los medicamentos, en especial el acetaminofén, aparecieron, como eventos desencadenantes, a tal punto, que hoy

Aceian'uioV

■ ■ ■ ■ ■

H A I 5%

Tomado de: Lee WM, Acute Liver Failure. Semin Respír Crit Care Med. 2012; 33: 36-45.

Virales Es la causa mundialmente más importante, pero menos del 5% de las hepatitis virales se presentan como FHA. Geográficamente varía dependiendo del hepatotropo prevalente: •

Virus A: Es trasmitido por ruta fecal oral. Por eso se asocia con áreas de pobre higiene. La infección tiene una curso más grave en los adultos, pero <1% de los infectados desarrollan

falla hepática. Cuando ocurre suele tener un curso hiperagudo, aunque en los ancianos puede ser tener un patrón más subagudo, usualmente asociado con mayor mortalidad. La FHA es más común en mayores de 40 años o en pacientes con enfermedades hepáticas pre-existentes, en especial los infec­ tados por virus de la hepatitis C. Virus E: Similar al A, predomina en regiones tropicales y sub­ tropicales, su trasmisión es fecal oral y los brotes se relacionan con la contaminación de las fuentes de agua. Es la causa más común de FHA en China, India, Pakistán y el sureste de Asia. Hasta hace poco, se consideraba restringido a ciertas áreas, pero recientemente se han descrito casos casi en todo el m un­ do incluyendo Colombia, y se ha propuesto que en países de­ sarrollados puede ser incluso más común que la infección por virus de la hepatitis A. En nuestro país la sospecha diagnós­ tica suele ser baja y los métodos de detección no son tan pre­ cisos, por lo que el sub-diagnóstico y por ende el sub-registro son la norma. La falla hepática por Virus E es igualmente rara ( < 1%), pero en casos de trasmisión vertical más de la mitad de los neonatos la sufrirán. Su curso suele ser hiperagudo y la mortalidad puede superar el 50% si el trasplante no está disponible de manera urgente. Virus B: Su trasmisión es vertical o por exposición a sangre u otros fluidos (trasfusiones o contacto sexual). Menos del 4% de las infecciones por virus B llevan a FHA, pero la mortali­ dad es mayor comparada con los virus A y E. Puede resultar de infecciones agudas o de reactivaciones de infecciones cró­ nicas, (por sobre-infección por el virus D o inmunosupresión) las cuales suelen tener mayor riesgo de progresar a FHA, comparándolas con la primo infección. La falla hepática suele tener un inicio más insidioso, con una presentación tendiente más a aguda que a hiperaguda. En caso de primo infecciones el diagnóstico debe basarse en el IgM anti Core, pues hasta un 50% de los casos puede no detectarse en Antígeno de superficie. Otros: La FHA relacionada a la infección por hepatitis C es extremadamente infrecuente y aunque se ha reportado como una sobre o co-infección en casos de FHA por virus B, su pa­ pel en esas situaciones aun no es claro. Ocasionalmente se

han implicado otros virus como Herpes simplex 1 y 2, Herpes Virus 6, Varicella zoster, Epstein-Barr, Citomegalovirus, Fiebre amarrilla, dengue y Parvovirus B 19.

Medicamentos La hepatoxicidad es esencialmente de dos tipos, dosis depen­ diente como es el caso del acetaminofén o idiosincráticas. Se han descrito reacciones idiosincráticas a m edicamentos y productos herbales como causas de falla hepática aguda y en los últimos 50 años la hepato-toxicidad causada por nuevas moléculas ha sido la principal causa de su retiro del mercado. Entre los grupos farma­ céuticos involucrados destacan los antibióticos, anticonvulsivantes y analgésicos. Ocurre con más frecuencia en adultos mayores de 60 años, son subagudas, la toxicidad puede aparecer incluso meses después de estar tomando el medicamento sin reacciones adver­ sas, y la progresión del daño hepático puede persistir a pesar de la suspensión del medicamento. Usualmente se trata de reacciones idiosincráticas y en la minoría de los casos (menos de un tercio) son de tipo inmuno-alérgico. En general, el pronóstico empeora en función de la edad y la magnitud de las alteraciones bioquímicas (entre peor el perfil hepático, peor el pronóstico). También se ha reconocido que las reacciones idiosincráticas se asocian a un peor pronóstico, y la necesidad de trasplante es más frecuente compara­ do con otras causas. En un estudio local retrospectivo realizado en el HPTU entre enero de 2001 y enero de 2008, se identificaron 56 casos (42 de ellos analizados) de hepatotoxicidad. Las causas más frecuentes fueron los antibióticos en un 35,8% de los casos, seguidos de los anticon­ vulsivantes con el 11,9%, inmunosupresores con el 9,5% y los anal­ gésicos y antiinflamatorios 7,2% (incluyendo el acetaminofén). De estos pacientes analizados 19.4% presentaron FHA y 9,8% requirie­ ron trasplante. El Acetam inofén: Involucrado en intoxicaciones intencionales (ej.: intentos suicidas) e intoxicaciones no intencionales por pa­ cientes que consum en diferentes combinaciones de analgésicos desconociendo cuántos de estos son mezclas con acetaminofén. Es posible que hasta en un 20% de los pacientes sin causa reco­ nocida, la intoxicación por acetaminofén sea la causa. La dosis se­ gura actualmente recomendada es tres gramos/día, pero dosis de hasta 10—15g/día son necesarias para que aparezca hepatoxicidad.

Su curso es usualmente hiperagudo; aquellos pacientes que no re­ quieren trasplante tienen una recuperación rápida y exitosa. Suele cursar con elevación muy importante de las transaminasa superior a las 3.500UI/1. Su pronóstico en general es bueno, sólo un tercio lle­ gan a encefalopatía III a IV, y entre un 7 —9% requieren trasplante.

Físíopatología Cuando el daño al parénquima hepático es tan rápido, extenso y grave, el hígado se vuelve incapaz de m antener las demandas metabólicas y ocurre la FHA (gráfico 2).

Enfermedad de Wilson Es la causa de la FHA en menos de un 5% de los casos. Es una manifestación rara de la enfermedad de Wilson; suele presentarse como "aguda sobre crónica" y, en su gran mayoría, requieren tras­ plante. Ocurre predominantemente en mujeres jóvenes, (relación 4:1). Los hallazgos de laboratorio característicos son la hiperbilirrubinemia superior a 20mg/dl a expensas de la indirecta, explicada por una anemia hemolítica no inmune, elevación moderada de las transaminasas (menos de 500UJ/1) con una relación AST/ ALT ma­ yor de dos o tres y una fosfatasa alcalina baja, con una relación fosfatasa alcalina/ bilirrubina total menor de dos. El diagnóstico pue­ de ser un reto, pues aunque encontrar el anillo de Kayser Fleischer ayudaría en el diagnóstico, hasta en un 50% de los casos de FHA está ausente. Por otro lado, el nivel de ceruloplasmina puede des­ cender en FHA de otras etiologías y, hasta en un 15% de los pacien­ tes con FHA por enfermedad de Wilson, el nivel es normal. Ante la sospecha de FHA por enfermedad de Wilson el Cu urinario podría ser útil, pues la magnitud de la elevación es sustancialmente ma­ yor en los pacientes con Enfermedad de Wilson comparado con los pacientes con FHA por otras causas. La enfermedad de Wilson en la causa responsable del 6 -1 2 % de los trasplantes realizados por FHA.

Hepatitis autoimune Suele ocurrir en paciente sin diagnóstico previo de hepatitis autoinmune. Es usualmente irreconocible de la FHA de otras etiologías. La medición de auto-anticuerpos puede ser de utilidad. Su curso suele ser subagudo, con aparición de encefalopatía más o menos en la semana ocho de inicio de los síntomas.

Otras causas menos comunes Intoxicación por hongos, síndrome de Reye, linfomas con infil­ tración hepática, enfermedad veno-oclusiva hepática, síndrome de Budd-Chiari, hígado agudo graso del embarazo, HELLP y hepatitis hipóxico- isquémicas

Gráfico 2. Físíopatología de la falla hepática aguda Tomado de: Lee WM, Acute Liver Failure. Semin Respir Crit Care Med. 2012: 33: 36-45

Dependiendo del insulto pueden ocurrir dos vías de muerte ce­ lular: necrosis o apoptosis, aunque lo usual es que ambas coexistan. La tendencia por una de las dos vías ocurre dependiendo de las reservas de ATP existentes para el momento en que la permeabi­ lidad mitocondrial aumenta, si hay reservas de ATP sobreviene la apoptosis, pero cuando las reservas estás depletadas, ocurre necro­ sis. La apoptosis suele estar mediada por activación extrínseca o in-

trínseca (usualmente estrés oxidativo) de la muerte celular; sin em­ bargo, si durante el proceso de apoptosis las mitocondrias están tan deterioradas que no hay reservas de ATP o si el estrés oxidativo es tan intenso que inactiva la vía de las caspasas, acontece la necrosis. La necrosis aguda y extensa de los hepatocitos conlleva a la li­ beración de amonio, transaminasas, ferritina, deshidrogenasa lác­ tica y citoquinas pro-inflamatorias que viajan hacia la circulación esplánica y sistémica. Por otro lado, con la destrucción celular se producen grandes cargas de material intracelular como ADN, ARN mensajero y detritos de citoesqueleto, que pueden polimerizarse y afectar la microcirculación. El edema, la inflamación y las alteraciones en la microcirculación del hígado en deterioro producen hipertensión portal, con la con­ siguiente formación de circulación colateral. Hay una pérdida de la función de las células de Kupfer, que su­ mada a la presencia de circulación colateral, favorece el escape de la endotoxinas provenientes del intestino hacia la circulación sisté­ mica, lo cual induce liberación de más citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-a que son potentes inductores de la óxido nítrico sintatasa inducible, favoreciendo el estado de circulación hiperdinámica. El sitio donde se origina el daño hepático es importante en la re­ cuperación después del insulto, puesto que las células progenitoras del hígado (células ovales) suelen ubicarse en las zonas portales donde la sangre arterial y portal es rica en oxígeno y nutrientes. De ahí que injurias que afecten predominantemente las zonas porta­ les, tienen menor chance de recuperación.

Afectación multíorgáníca Sistema nervioso central Su afectación determina en gran medida el pronóstico, la nece­ sidad y pertinencia del trasplante; es la complicación más grave (tabla 1). El mecanismo de daño más ampliamente conocido es el relacio­ nado con el amonio. Durante la FHA el hígado es incapaz de de­ purarlo, lo que incrementa su concentración en sangre periférica, que asociado a una barrera hematoencefálica permeabilizada por la inflamación sistémica, permite su paso. Una vez en SNC los astrocitos, en un intento por neutralizarlo, forman glutamina, que es

osmóticamente activa, lo cual lleva a edema. Por la rapidez en la que se instaura el edema, el astrocito es incapaz de poner en acción mecanismos que le permitan regular la osmolaridad y finalmente sobreviene el edema cerebral y en el peor de los casos la herniación uncal, que es fatal. Asociado a este efecto osmótico, al amonio se le acusa de: producir disfunción mitocondrial, de depletar las re­ servas de ATP pues la formación de glutamina consume de ocho moléculas de ATR de interferir en el ciclo de Krebs, y de inducir estrés oxidativo.

1

Escala de encefalopatía hepática Encefalopatía hepática - Escala de West Haven Grado

Definición clínica

I

Cambios en el comportamiento, con cambios mínimos en el nivel de consciencia.

II

Desorientación, comportamiento inadecuado, posible asterixis.

III

Confusión marcada, lenguaje incoherente, somnoliento que se activa al llamado.

IV

Comatoso, no responde al dolo, posturas de decorticación o descerebración.

Otras sustancias que se han involucrado en la encefalopatía he­ pática y en el edema son las benzodiacepinas endógenas, aminoá­ cidos aromáticos, el GABA, los m ercaptanes, fenoles, y ácidos gra­ sos de cadena corta. El edema guarda relación estrecha con el grado de encefalopatía, de manera que 25 —35% de los pacientes con encefalopatía grado uno tiene edema cerebral y hasta el 75% de los pacientes con ence­ falopatía grado cuatro lo presentan.

Sistema cardiovascular Similar a la sepsis, la falla hepática aguda lleva a un estado hiperdinámico, con dilatación esplácnica, resistencias vasculares sistémicas y pulmonares bajas, gasto cardíaco elevado, aumento de la tasa metabólica e hipotensión sistémica. Estos cambios son secun­ darios a la endotoxemia y citoquinas proinflamatorias circulantes. La inadecuada oxigenación tisular al igual que en la sepsis llevan a hiperlactatemia.

Pulmones Al igual que en la sepsis los pacientes pueden desarrollar sín­ drome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), lo cual ocurre

Gastrointestinal. Estos pacientes pueden cursar con hemorragias digestivas por enfermedad de la mucosa por estrés o gastritis erosiva.

Renal La falla renal ocurre en un 70% de los pacientes y puede ser se­ cundaria a un trastorno funcional como el síndrome hepato-renal, o a lesiones intrínsecas del riñón como la necrosis tubular aguda o nefrotoxicidad por medicamentos. La falla renal empeora el pro­ nóstico y puede ser fatal.

Coagulación y sistema inmune La pérdida de la masa hepática trae consigo disminución en la función, sintética del hígado, lo cual se traduce en disminución de proteínas de la coagulación (pro y anticoagulantes), sin una ten­ dencia al sangrado demostrada. Cuando ocurren hemorragias, suelen ser de tipo capilar y comprometen estómago, pulmones o tracto genitourinario. Hay además disfunción inmune, explicada, en parte, por la dis­ minución en la masa de células de Kupfer y por disfunción de los neutrófilos. Las infecciones deben sospecharse en paciente con presencia de SIRS, deterioro de la función renal, deterioro hemodinámico con aumento de los requerimientos de vasopresores o empeoramiento de la encefalopatía. Es importante además recor­ dar que los hongos son patógenos frecuentes, por lo que cuando se inicie tratamiento antibiótico debe incluirse antifúngicos.

Cambios metabólicos La hipoglucemia es un hallazgo frecuente en el contexto de un hígado en deterioro y resulta de la gluconeogénesis insuficiente e hiperinsulinismo por inadecuada capación de la insulina por el parénquima hepático. Son frecuentes los trastornos ácido-base, hi~ pomagnesemia, hipocalemia e hipofosfatemia; deben corregirse.

manifestaciones clínicas La presentación clínica usual suele caracterizarse por aparición síntomas inespecíficos como náuseas, vómito y dolor abdominal en un paciente previamente sano, posterior a los cuales suele aparecer ictericia y deterioro progresivo del estado mental.

Diagnóstico La FHA puede ser difícil de identificar en sus etapas iniciales, y no es inusual que los síntomas y hallazgos paraclínicos sean con­ fundidos con otras etiologías más comunes como la sepsis, ejemplo de esto son la coagulopatía y la elevación de las bilirrubinas que pueden confundirse fácilmente con CID y colestasis secundaria a la sepsis. El diagnóstico depende entonces de la sospecha clínica y una vez ésta exista, debe hacerse un esfuerzo por discernir la causa hacien­ do hincapié en la historia de consumo de medicamentos formu­ lados o automedicados y productos naturistas, y ordenando los paraclínicos necesarios.

Pronóstico El pronóstico está determinado principalmente por la causa sub­ yacente, pero independientemente de ésta, el trasplante hepático puede ser la única alternativa de tratamiento que evite la muerte. Identificar tempranamente los pacientes que se benefician del mis­ mo es un reto, pues deben considerarse muy bien los beneficios del trasplante temprano y las complicaciones de un trasplante in­ necesario. Si bien la falla hepática aguda no es la indicación más frecuente de trasplante ortotópico de hígado, ni todos los pacientes ci»n falla hepática lo necesitarán, es de anotar que esto si ha cam­ biado el pronóstico de estos pacientes, pues la sobrevida reportada en series de la última década oscila entre el 60 y 80%, y previamen­ te no superaba el 15%. Dentro de los factores que influyen en el pronóstico son la etio­ logía, la severidad de la encefalopatía, el amonio, la aparición de edema cerebral y el fósforo. Los pacientes con falla hepática se­ cundaria a acetaminofén, hepatitis A, hepatitis hipóxico-isquémica ° relacionadas con el embarazo tienden a tener mejor pronóstico, (mayor sobrevida y menor requerimiento de trasplante con una sobrevida sin trasplante superior al 50%) que los pacientes que cur­ san con otras hepatitis virales o enfermedad de Wilson. El riesgo

Falla hepática agud;

hasta en el 40% de los casos, probablemente relacionado a aumento de la permeabilidad causada por el daño endotelial y las alteracio­ nes estructurales en la vasculatura pulmonar. Por la alteración del estado de conciencia, los pacientes son susceptibles a broncoaspiraciones y, como con frecuencia requieren soporte con ventilación mecánica, pueden padecer complicaciones derivadas de la misma.

de edema cerebral y por ende de herniación y muerte se aumenta cuando los niveles arteriales de amonio superan 150—200 mmol/1. La hipofosfatemia y reposición de fósforo se han asociado con me­ jor pronóstico, mientras la hiperfosfatemia se ha asociado a mayor necesidad de trasplante y menos regeneración hepática.

• Definir oportunamente los pacientes candidatos a trasplante hepático • M antener un adecuado funcionamiento de los demás órga­ nos para que hígado tenga la oportunidad de recuperarse: -

Con base en los criterios de predicción de mortalidad se han de­ finido aquellos pacientes que más se benefician de un trasplante. Los criterios más comúnmente usados son los del King College (ta­ bla 2). La sobrevida de los pacientes trasplantados por FHA, difiere un poco de la de los pacientes trasplantados por enfermedades cróni­ cas o cirrosis, de modo que la sobrevida al año en los trasplantados por FHA oscila alrededor de 70% vs 83% cuando se trasplantan por cirrosis, a los cinco años 59% vs 72% y a los diez años 48% vs 61%.

Tabla 2.

Criterios del King College____

_ __

•

Vigilar la aparición de infecciones y tratarlas oportuna­ mente Tratar la disfunción renal Brindar soporte ventilatorio cuando sea necesario Monitoreo hemodinámico y acciones para mantener una adecuada PAM (LEV, Vasoactivos) De existir, ofrecer terapias dirigidas según la intoxicación

Conclusión La falla hepática aguda, sin bien es una entidad poco frecuente, en ausencia de los cuidados necesarios es, en la mayoría de los ca­ sos, mortal, y por eso una vez hecho el diagnóstico estos pacientes deben recibir atención especializada.

F a lla hepática por acetaminofén pH arterial < 7,3 (Independientemente del grado de encefalopatía) o Lactato arterial > 3,5mmol/l (después de reanimación) o (todos ocurriendo en un período de 24 horas) • Encefalopatía Grado 111o IV • TP > 100 segundos o 1NR > 6,5 • Creatinina sérica > 3,4 mg/dl Todas las demás causas TP > 100 segundos o 1NR > 6,5 y encefalopatía de cualquier grado o (Tres de los siguientes) • Edad < 10 años o > 40 años • Etiología desfavorable: Hepatitis no A no B, Hepatitis por halotano, reacciones idiosincrá­ ticas, enfermedad de Wilson • Subagudas (Más de siete días de ictericia antes de la aparición de la encefalopatía) • 1NR > 3,5 o TP > 50 seg • Bilirrubína sérica > 17,5 mg/dl Tomado de: Lee WM, Larson AM, Stravitz RT. AASLD Position Paper: The management of acute liver Failure: Up date 2011. Hepatology. 2011

¡H E :-

l¡'atamientos específicos

Causa

Tratamiento

Acetaminofén

N-Acetilcisteína Si consumo reciente (tres a cuatro horas): Carbón activado

Amanita phailoides

Penicilina G Silimarina

Hepatitis por Virus B aguda

Lamivudina, Entecavir, Tenofovir

HELLP/ Hígado graso del embarazo

Terminar el embarazo por parto o cesárea

Hepatitis Autoinmune

Prednisolona

Enfermedad de Wilson

Evitar D-Penicilamina por riesgo de anafilaxis Otras medidas para disminuir en Cu (Hemofiltración, diálisis con albúmina, plasmaféresis)

Herpes simplex

Aciclovir

Adaptado de: Canbay A, Tacke F, Hadem J, Trautwein C, Gerken G, Manns MR Acute liver failure: a life-threatening disease. Dtsch Arztebl Int. 2011;108(42):714-720

Tratamiento Los pilares del tratamiento son como a continuación se enuncia y resume luego en las tablas 3 y 4. • Trasladar a un centro especializado donde cuenten con UCI y grupo de trasplante hepático • Vigilar y tratar oportunamente el edema cerebral

¡J

Recomendaciones de tratamiento de la FHA

Tratamiento específico De existir, debe darse tratamiento específico para la causa de la FHA

Bibliografía ....................

La autora recomienda las siguientes fuentes como lecturas pertinentes para ampliar los contenidos de la presente re­ visión:

Edema cerebral / Hipertensión endocraneana Encefalopatía G 1/ íl

1.

Bernal W, Auzinger G, D hawan A, W endon J .Acute li­ ver failure, Lancet 2010; 376: 190-201.

Traslado a institución con disponibilidad de trasplante hepático Evitar los estímulos y la sedación TAC para descartar otras causas de alteraciones en el estado mental (Poco útil en identificar edema cerebral) Vigilancia y tratamiento de infecciones Lactulosa podría ser útil

2.

Bismuth M, Funakoshi N, Cadranel JF, Blanc P Hepa­ tic encephalopathy: from pathophysiology to thera­ peutic management. Eur J GastroenterolHepatol. 2011; 23(l):8-22.

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Canbay A, Tacke F, Hadem J, Trautwein C, Gerken G, M anns MR Acute liver failure: a life-threatening disea­ se. DtschArztebl Int. 2011;108(42):714-720.

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European Association for Study of Liver et al. EASL Cli­ nical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012; 56(3):671-685.

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Gotthardt D, Riediger C, Weiss KH, Encke J, Schem m er P, Schmidt J, Sauer P Fulminant hepatic failure: etiology and indications for liver transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22 Suppl 8: viii5-viii8.

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Kumar R, Bhatia V Structured approach to treat pa­ tients with acute liver failure: A hepatic emergency. In­ dian J Crit Care Med. 2012 Ja n ;1 6 (l):l-7 .

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Larsen FN, Bjerring PN. Acute liver failure. Curr Opin Crit Care. 2011 Apr; 17(2): 160- 164.

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Larson AM. Acute Liver Failure. En: Schiff ER, Maddrey W,C, Sorrell MF. Schiff's diseases of the liver. Edición 11. Oxford: Wiley-Blackwell; 2012. 445 .472.

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Lee WM, Acute Liver Failure. Sem inRespirCrit Care Med. 2012;33:36-45.

Encefalopatía G III/ IV Intubación orotraqueal Sedación con Propofol y relajación con relajantes no despolarizantes Elevar la cabecera de la cama a 30° Evitar la movilización y maniobras que puedan aumentar la presión intracraneal (P1C) Medidas locales para la fiebre y aumentar relajación para los escalofríos. Prefiera sedantes de no aumenten PIC (presión intracraneana) Considerar implantación de dispositivo para monitorización de la PIC (PPC: presión de perfusión cerebal) = PAM - PIC) Meta PIC: 20-25mmHg, Meta PPC > 70mmHg Si hay convulsiones trátelas, (El valor de la profilaxis no claro) Hipertensión intracraneal: manítol, solución salina hipertónica 3% (Para Na 145-155mEq/l como profilaxis) Infecciones Vigilancia y pronto inicio de antibióticos, si se sospecha o comprueba infección. Incluir antimicóticos si se decide iniciar tratamiento. Coagulopatía Vitamina K al menos una dosis Plasma fresco congelado y concentrados de plaquetas: sólo sí sangrado activo o necesidad de procedimientos invasivos. Enmascaran evolución del INRy tiene riesgo de sobrecarga. Factor Vila recombinante: podría usarse si requiere procedimientos. Profilaxis para úlceras por estrés: AntiH2 o IBP Hemodinamia y falla renal Restitución de volumen Soporte vasopresor (Dopamina, norepínefrína, epinefrina) para mantener TAM adecuados Evitar nefrotóxícos Si hay necesidad de diálisis, preferir modos continuos de hemodiálisis Vasopresina en caso de hipotensión refractaria a restitución de volumen y uso de norepinefrína. Aspectos metabólícos Seguimiento de glucosa, potasio, magnesio y fosforo Nutrición NPT o nutrición enteral Adaptado de: Lee WM, Larson AM, StravitzRT. AASLD Position Paper: The management of acute liver Failure: Up date 2011. Hepatology. 2011.

10. Lee WM, Larson AM, StravitzRT. AASLD Position Pa­ per: The m anagem ent of acute liver Failure: Up date 2011. Heptology. 2011. 11. Lee WM. Acute liver failure. N Engl J Med. 1993; 329 1862 -1 8 7 2 . 12. M anns MP, Czaja AJ, Gorham JD , Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM ; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and m ana­ gem ent of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010; 51(6):2193-213. 13. Schilsky ML, Honiden S, Arnott L, Emre S. ICU ma­ nagem ent of acute liver failure. Clin Chest Med. 2009; 30(l):71-87.

Falla hepática aguda

....................

Santiago Patino Gíraldo Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Enfoque y manejo de la hipertensión arterial resistente

Introducción En el mundo, los avances médicos han aumentado la expecta­ tiva de vida, lo que a su vez ha incrementado la prevalencia de las enfermedades crónicas no transmisibles, entre ellas la hiper­ tensión arterial (HTA) presente hasta en el 25% de la población. Esta enfermedad es el primer factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (IAM, ECV, falla cardíaca), enfer­ medad renal y retiniana. Lastimosamente, el arsenal terapéutico no ha respondido satisfactoriamente a este aumento de pacientes más viejos y más enfermos siendo cada vez más difícil enfrentarse a aquellos con HTA no controlada, a pesar de recibir tres o más medicamentos, lo que se conoce como HTA resistente. Un enfoque adecuado permite controlar la situación en un número importante de los pacientes.

Definición y epidemiología Se conoce como HTA resistente (HTA-R) a la falla para alcan­ zar cifras tensionales menores de 140/90mmHg (menores de 130/S0mmHg en diabéticos y enfermedad renal crónica ERC) a pe­ sar de estar recibiendo tres o más medicamentos antihipertensivos a dosis óptimas (nótese que la definición habla de dosis óptima y no de dosis máxima). Aunque en su definición del Joint National

Enfoque y manejo de la hipertensión arterial resistente

Comitte VII (2003) incluye que uno de estos fármacos sea un diu­ rético, este requisito tiende a abandonarse, pues la literatura actual desestima el uso de diuréticos como primera línea, se utiliza ahora el concepto de "idealmente" uno sea un diurético. La epidemiología real de esta enfermedad se desconoce. Se ha intentado determinar a través de estudios transversales pequeños o de poblaciones reclutadas en grandes ensayos clínicos contro­ lados para el manejo de hipertensión. En los estudios de cohor­ tes pequeñas se encuentra una prevalencia para HTA-R del 12% mientras que en los ensayos clínicos del 2 0 -3 0 % cumplen criterios para HTA-R. En aquellos pacientes que toman tres antihipertensivos por al menos un mes, la prevalencia es del 16%. Se calcula que uno de cada 50 pacientes al que se le inicia terapia antihipertensiva desarrollará HTA-R. En vista de que las tasas de control de la presión arterial en países desarrollados apenas alcanzan el 40% (HTA no controlada que no es igual a HTA resistente), es probable que el problema sea incluso mayor. La importancia del estudio y control de la HTA-R radica en que ésta aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares un 24% en forma relativa y un 4,5% en forma absoluta al compararse con hipertensos controlados. Acorde con el enfoque tradicional de los factores de riesgo car­ diovasculares, existen factores de riesgo modificables y no modificables para el desarrollo de HTA-R. Dentro de los factores no modi­ ficables se incluyen: edad, sexo femenino y raza negra. Los factores modificables son: obesidad, tabaquismo, dieta rica en sal y diabetes mellitus.

Enfoque diagnóstico y de tratamiento Para el enfoque de un paciente con HTA resistente se deben se­ guir los siguientes pasos (figura, algoritmo): 1. ¿Realmente se trata de HTA resistente? 2. ¿Hay consumo de medicamentos que alteren la presión arterial? 3. ¿El manejo que tiene el paciente es el óptimo? 4. ¿Existe una causa secundaria? 5. Ajuste de tratamiento Figura. Algoritmo de enfoque y tratamiento de la hipertensión arterial resistente

1. ¿Realmente se trata de HTA resistente? Aproximadamente una tercera parte de los pacientes -incluso podría ser un poco m ás- no tienen una verdadera HTA-R sino un fenómeno conocido como pseudorresistencia. Las causas son por el paciente, el médico o la terapia (se mencionará más adelante).

Causas asociadas al paciente La pseudorresistencia atañe al paciente por pobre adherencia y estilo de vida inadecuado. Sólo el 40% de los pacientes que inician terapia antihipertensiva, continuarán tomando la medicación después de un año de inicia­ da la misma (adherencia). Varios factores pueden contribuir a esta situación y deben ser tenidos en cuenta por el clínico: presencia de eventos adversos, horario de prescripción de la medicación, esque­ mas de tratamiento complejos, olvidos en la medicación, proble­ mas en la relación médico-paciente, pobre nivel educativo y costos de la terapia. El paciente tiende a ocultar la pobre adherencia por miedo a ser reprendido por su médico, preguntas indirectas o que hagan sentir al paciente que el problema no le ocurre sólo a él pueden ayudar a identificarlo y resolverlo. El consumo de cigarrillo dificulta el control de la presión arterial. Si se fuma hasta 30 minutos antes de la consulta puede elevar la PAS lOmmHg produciendo cifras fuera de metas en la consulta. El olor al ingreso, hará sospechar este escenario. Es evidente la ne­ cesidad de recomendar la suspensión del hábito de fumar y dar herramientas para que se logre este objetivo.

Causas asociadas al médico En este grupo la más importante es la mala técnica para la toma de la presión arterial. Es necesario en todos los casos, pero de forma más trascendental en la HTA-R, que la técnica sea impecable. Un manguito muy pequeño da valores falsamente elevados, un repo­ so menor a cinco minutos antes de la toma de presión arterial, la toma en sólo uno de los brazos y el redondeo de cifras son errores frecuentes que se deben evitar. Inherente al médico y al paciente se encuentra la hipertensión de bata blanca, en la cual el paciente presenta cifras tensionales eleva­ das durante la consulta pero normales en el ámbito ambulatorio.

La HTA de bata blanca se encuentra hasta en el 25% de los casos y es más frecuente en HTA-R que en HTA controlada. Tiene un ries­ go de daño de órgano blanco igual al de la población general aun­ que existe un riesgo anual del 1% de desarrollar verdadera HTA. Hay dos métodos que permiten confirmar este diagnóstico, su uso dependerá de los costos y la accesibilidad del paciente, estos son la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) y la monitorización en casa. En la MAPA, la PA es monitorizada cada 20-30 minutos por un dispositivo durante 24 horas (método ideal pero costoso y poco disponible). En la monitorización en casa se toma la PA en la mañana y en la tarde durante tres a siete días y puede realizarse con un tensiómetro manual o un dispositivo elec­ trónico (el cual debe estar avalado internacionalmente, se pueden consultar los dispositivos en www.dableducational.com). Las ven­ tajas y desventajas de un método sobre el otro escapan al objetivo de este capítulo. Finalmente, sin conocerse su frecuencia pero sí su lamentable presencia, está la inercia médica, entendida como la decisión cons­ ciente del clínico de no tratar adecuadamente una enfermedad a pesar de saber que está presente en el paciente. Encontrar un pa­ ciente en el control de Promoción y Prevención con cifras elevadas y no realizar ajustes o citar en período mayor a un mes son ejemplos de inercia médica.

2. ¿Hay consumo de medicamentos que alteren la presión arterial? Se debe interrogar al paciente y verificar en su historia clínica el uso de otros medicamentos que eleven la presión arterial o inter­ fieran en el mecanismo de acción de antihipertensivos. De estos ios más reconocidos son los anti-inflamatorios no esteroideos ya que por su inhibición de las prostaglandinas a nivel renal impiden el adecuado funcionamiento de los IECA/ARA-II y además elevan la presión arterial per se por retención de sodio. Se anota que los COX-2 aunque tienen menor riesgo de sangrado gastrointestinal, tienen el mismo efecto sobre la presión, arterial que otros AINE. Otros medicamentos que pueden producir pseudorresistencia se resumen en la tabla 1.

Medicamentos o sustancias asociados a elevación de la presión arterial A1NE

COX-2

ACO

Bupropion

ADT

Venlafaxina

Cocaína

Anfetaminas

Dieta

Medicamentos antihipertensivos (contimiarirSni Medicamentos POS

Descongestionantes

Glucocorticoídes

Ciclosporina

EPO

MAO

Ginseng

Efedra

Naranja bitter

Tacrolimus

Nombre

HCTZ Diuréticos

3. ¿El manejo que tiene el paciente es el óptimo? Los esquemas terapéuticos antihipertensivos a la luz de la evi­ dencia actual deben incluir un medicamento que actúe sobre el sistema renina/ angiotensina/ aldosterona (IECA o ARA-II), un bloqueador de los canales de calcio y uno que influya en el sistema nervioso autónomo (betabloqueador). También se debe considerar un medicamento que controle el volumen (diurético). Esquemas de tratamiento que no incluyan esta terapia sin una razón de peso (efectos adversos) deben ser ajustados de forma inmediata. La do­ sificación adecuada (por cantidad o frecuencia) ha de cumplirse para poder hablar de HTA-R. Un resumen de las dosis de medica­ mentos antihipertensivos se encuentran en la tabla 2.

Alfabloqueantes

IECA

ARA-11

BCC

Betablo­ queadores

Enalapril

5

Dosis máxima (mg) 40

Frecuen­ cia (horas)

Observaciones

12

20 mg parecen ser igual de efectivos a 40 mg

Captopril

25

150

8

Interacción con comidas

Losartán

25

100

12

Evitar combinar con IECA

Amlodípino

5

10

12

Puede producir edemas

Nífedípíno retard

30

90

8-24

Evitar nífedípíno corta acción

Verapamilo

80

480

8-12

Bradicardia, contraindi­ cado en falla cardíaca

Metoprolol

25

200

8

No administrar menos de 3 veces al día

Carvedilol

6,25

100

12

Ideal en falla cardíaca con FE < 35%

40

240

12

Mal antihípertensívo

Propranolol

Frecuen­cia (horas)

12,5

25

24

Hiponatremia, diabetes, aumenta mortalidad cardiovascular No usar una vez al día

Observaciones

20

240

12

12,5

50

8-12

Prazosina

3

20

8

Clonidína

150

1800

6-8

Bradicardia, boca seca.

1

16

12

Ortostatismo

Perindopríl

4

8

24

Interacción con los

Candesartán

8

32

24

Ideal en falla cardíaca

Irbesartán

75

300

24

Disminuye proteinuria

Telmisartán

20

80

24

Oimesartán

20

40

24

Valsartán

80

320

24

Metoprolol succinato

50

200

24

Bisoproiol

2,5

10

24

Nebívolol

2,5

10

24

lndapamida

1.5

1.5

24

Hipercalemía, ginecomastia Pobre adherencia. Ortostatismo

Medicamentos No POS IECA

ARA-II

Medicamentos POS Dosis mínima (mg)

Dosis máxima (mg)

Espironolactona

Doxazosina

Medicamentos antihipertensivos

Nombre

Furosemida

Dosis mínima (mg)

queadores

Diuréticos

Hiponatremia

4. ¿Existe una causa secundaria? Aproximadamente el 10% de los pacientes hipertensos respon­ den a una causa plenamente identificable y tratable, lo que se de­ nomina HTA secundaria (tabla 3). En los pacientes con HTA-R, este porcentaje puede ser hasta del 30%; la primera causa es el hiperaldosteronismo primario. Hasta este punto, casi la mitad de los pacientes que ingresen al proceso de enfoque tendrán su situación resuelta sin ser necesa­ ria la remisión a un nivel medio o alto de complejidad. Aquellos

pacientes que lleguen a este punto, requerirán de la intervención de medicina especializada. Causas de hipertensión artería! secundaria Paraclíníco a ordenar

Frecuencia

Síntomas

Signos

Hiperaldosteronismo primario

10-20%

Ninguno

Hipocalemia (50%)

Renina (actividad) -Aldosterona

Estenosis de Aa. Renales

20%

Edema pulmonar flash

Soplo abdominal Elevación Cr con lECA/ARA-ll

TC/RM abdomen Fx renal Polisomnografía

S. apneahipopnea obstructiva

80%

Ronquidos Hipersomnio

Obesidad Cuello corto

Coartación de aorta

¿?

Ninguno

Diferencia en pulsos Soplos

Displasia fibromuscular

¿?

Ninguno

Mujeres jóvenes

Trastornos tiroideos

11

Palpitaciones Intolerancia al calor Trastorno menstrual

Síndrome de Cushing

0,1%

Aumento de peso Edemas Síndrome neuropsiquiátricos

Obesidad Estrías Giba de búfalo Cara de luna llena

Cortisol en orina de 24h

Feocromocitoma

0,1 0.5%

Flushing Cefalea Palpitaciones Diaforesis Síncope

HTA lábil Taquicardia

Metanefrinas libres en plasma o en orina de 24h

Abdomen T3 T4L

El paciente a remitir debería llegar al especialista con los siguien­ tes paraclínicos: • Cr y BUN: Tiene como finalidad la identificación de ERC ya que es causa importante de HTA-R. Recordar siempre el cál­ culo de la tasa de depuración de creatinina idealmente con MDRD o CKD (epi) • Uroanálisis: Identificación de proteinuria como signo de ERC.

• Ecografía renal y vías urinarias: Por la razón anterior, posi­ blemente como segundo paso al encontrarse alteración en la función renal.

• Ionograma: Aunque no es necesaria, la hipocalemia hace pensar en el diagnóstico de aldosteronismo primario. La eva­ luación del sodio y el potasio también guiarán al especialista sobre la posibilidad de ajustes a la terapia o suspensión de algún medicamento por efectos adversos. • Función tiroidea: En algunos pacientes, las alteraciones tiroi­ deas influyen negativamente en el control hipertensivo. Otras ayudas diagnósticas se solicitarán según el contexto e in­ cluyen: • Actividad de renina plasmática y de aldosterona sérica: La re­ lación mayor de 20 es altamente sugestiva de aldosteronismo primario. El diagnóstico se debe confirmar con test de solu­ ción salina. • TC o RM contrastado de abdomen: En caso de sospecha de estenosis de arterias renales. Tiene papel diagnóstico adicio­ nal en el aldosteronismo para la búsqueda de tumor produc­ tor de aldosterona. Es de anotar, que la presencia de una masa adrenal no garantiza que sea un tumor productor de aldoste­ rona. La ecografía doppler de arterias renales no es el examen ideal para evaluar este tipo de pacientes, a pesar de su dispo­ nibilidad y bajo costo. • Cateterismo selectivo de arterias suprarrenales: Examen de alta complejidad el cual busca determinar si el aldosteronis­ mo es secundario a la producción unilateral de aldosterona (aldosteronoma) o a hiperplasia adrenal bilateral. • Polisomnografía: Si hay sospecha clínica de apnea obstructiva del sueño. • Metanefrinas libres en orina o plasma: No deben solicitarse de rutina, pero hay que incluirlas en el conjunto de paraclíni­ cos ante sospecha de feocromocitoma. El Dr. Viera en 2010, presenta una excelente revisión de las causas secundarias con un enfoque basado en la edad del paciente. Propone sospechar en los niños glomerulopatías y coartación de aorta. En los adultos jóvenes la displasia fibromuscular, la estenosis de arterias renales y los trastornos tiroideos especialmente hipertiroidismo mientras que en los ancianos sospechar las causas "tradicio­ nales" (aldosteronismo, estenosis de arterias renales y ERC). Aun­ que es un enfoque práctico es importante anotar que cualquiera

de estas enfermedades puede manifestarse en todos los momentos del ciclo vital. Aldosteronismo primario Como se mencionó arriba, esta enfermedad es la primera causa de HTA secundaria con una prevalencia en hipertensos del 6-13% dependiendo de la gravedad de la HTA. En HTA-R la prevalencia alcanza el 20%. Contrario a lo que se pensaba antes, la hipocalemia sólo se presenta en el 30% de los casos, por lo que su ausencia no debe hacer dudar al clínico del diagnóstico. Puede ser secundaria a adenoma adrenal o a hiperplasia adrenal bilateral. Se realiza ini­ cialmente como estudio de tamización una relación entre la aldosterona sérica y la actividad de renina/plasmática. En caso de ser mayor de 20 se debe proceder a prueba confirmatoria; en nuestro medio se utiliza principalmente la prueba con solución salina. Estenosis de arterias renales y Enfermedad Renal Crónica El 3% de la población general en el estudio NANHES tenía com­ promiso de la función renal entendida como creatinina mayor de l,6mg/dl. En vista de la importancia del control de la PA para dis­ minuir la progresión de la ERC, la meta de tratamiento es de m e­ nos de 130/80mmHg lo que explica el número mayor de HTA-R, pues el control sólo se alcanza en el 15-20% de estos pacientes. Por otro lado, la estenosis de arterias renales es un hallazgo fre­ cuente en HTA, el 20% o más de los pacientes tienen estenosis bi­ lateral significativa (más del 70%). Un deterioro de la función renal luego del inicio de IECA/ARA-II, hace sospechar el diagnóstico. Síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño Este síndrome clínico caracterizado por episodios de apneas (pér­ dida del 90% flujo ventilatorio asociado a esfuerzo respiratorio por más de diez segundos) e hipopneas (disminución del flujo venti­ latorio durante el sueño del 30-90% ), se encuentra hasta en el 80% de los pacientes con HTA-R, al parecer por estímulo permanente al sistema nervioso autónomo. La tríada clásica del paciente con­ siste en: obesidad, ronquidos e hipertensión. La somnolencia debe ser cuantificada idealmente con el test de Epwort. A mayor índice de apnea/hipopnea más difícil es el control de la presión arterial. El estudio se realiza con polisomnografía, prueba diagnóstica que permite además de la titulación del tratamiento (CPAP).

Síndrome de Cushing El síndrome de Cushing como causa de HTA-R no es frecuente ya que la mayor parte de los síndromes de Cushing son iatrogénicos y solo el 20% de estos se presentan con HTA. En el otro lado, la enfermedad de Cushing se asocia a HTA en el 80% de los casos, por lo que, 1-2 de cada 1.000.000/personas/año (la incidencia de la enfermedad de Cushing es de 2-5/1.000.000personas/año) pueden tener HTA por enfermedad de Cushing. La HTA en estos pacientes se explica por el estímulo mineralocorticoide del cortisol que pro­ duce retención hídrica. Feocromocitoma Ampliamente recordado, es realmente una causa muy rara de HTA (0,1-0,3%) por lo que la mayoría de los médicos pasará toda su práctica médica sin conocer un caso. Esto explica el tiempo tan pro­ longado desde la primera consulta al diagnóstico que se calcula en tres años, o el hecho de que la mitad de los casos se encuentren sólo al momento de la necropsia. El 50% de los pacientes se manifiestan con HTA sostenida y presentan episodios de palpitaciones, cefalea y diaforesis, cuadro clínico que tiene una especificidad del 90%. La mejor prueba para confirmar el diagnóstico son las metanefrinas libres en plasma. Como opción se pueden ordenar metanefrinas totales en plasma o en orina de 24 horas. Trastornos tiroideos Los trastornos tiroideos afectan el gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica, es así como el hipotiroidismo se asocia a eleva­ ción de la PA diastólica mientras que el hipertiroidismo se asocia a HTA sistólica aislada.

Tratamiento Se debe contar con estrategias farmacológicas y no farmacológi­ cas para el tratamiento de los pacientes que llegaron a este punto del algoritmo de manejo.

Tratamiento no farmacológico Como ya se había insinuado más arriba, incentivar estilos de vida saludables mejora significativamente el control antihipertensivo. Se deben dar estrategias para abandonar el hábito de consumo de cigarrillo. En el mismo sentido, el consumo diario de alcohol no debe ser superior a dos copas en hombres y una copa en mujeres,

pues está demostrado que el consumo por encima de estas canti­ dades eleva la presión arterial. Con la disminución del consumo de alcohol la prevalencia de HTA disminuye del 42% al 12%. La adherencia a la dieta DASH puede disminuir hasta en 14mmHg la PAS, cifra equiparable a muchos de los antihipertensivos con los que contamos. Una evaluación por el grupo de nutrición es de vital ayuda. El consumo de sal debe restringirse a máximo 3-4 gramos al día en especial en aquellos pacientes que tienen más sensibilidad a la sal tales como los ancianos, afro-americanos, obesos y aquellos con ERC. Los signos de sobrecarga de volumen deben animar más aún al clínico sobre la importancia del control del consumo de sal. Aunque aún tiene un papel controvertido, el manejo del SAHOS con CPAP, reduce las cifras de presión arterial, recupera en algu­ nos el patrón "dipper" (caída normal de la PA durante la noche) y se recomienda como herramienta de tratamiento en pacientes con HTA-R y SAHOS. Dernaika et al, al revisar las historias clínicas de 42 pacientes con HTA-R y SAHOS, encontraron una tendencia a la disminución de la PAS y PAM al año de tratamiento, hallazgos no observados en HTA no resistente.

Tratamiento farmacológico Es poco lo que nos puede ayudar la literatura en el manejo farma­ cológico, pues antes de llegar al diagnóstico de HTA-R la mayoría de los grupos farmacológicos disponibles ya están siendo suminis­ trados al paciente. La principal evidencia se encuentra con la espironolactona. El uso de espironolactona está soportado ampliamente en la literatu­ ra en pacientes con y sin aldosteronismo primario y se debe utilizar conociendo sus efectos adversos especialmente la hipercalemia y la ginecomastia. Este medicamento logra disminuir la presión arterial en casa hasta 14mmHg la sistólica y 7mmHg la diastólica y en al­ gunos estudios se logra el control casi en la mitad de los pacientes luego de adicionarla. En el estudio ASCOTT, la disminución fue de 22 y 9,5mmHg en la presión sistólica y diastólica respectivamente cuando se adicionó espironolactona como cuarto medicamento de manejo. Un estudio cruzado más reciente realizado por A lv a r e z - A lv a r e s et al, comparó en 42 pacientes el bloqueo doble del SRAA versus la

espironolactona con caída de 12,9±19m m H g y 32±20m m H g res­ pectivamente en la PAS y 7,1 ±13,4 versus 1 9 ± llm m H g en la PAD. De igual modo, el control en consultorio (25 vs 53%) y ambulatorio (20 vs 56%) fue superior en el grupo de espironolactona. Aunque el riesgo de hipercalemia se aumenta en los pacientes con compromiso de la función renal, las dosis bajas (25mg/día) pue­ den tener impacto positivo (reducción de 36±10m m H g en la PAS y 12±4m m H g en la PAD) en pacientes con depuración de creatinina entre 25-50ml/min, con muy baja incidencia de hipercalemia (5%). En aquellos pacientes que no responden a espironolactona, no quedan muchas opciones. En 2011 el grupo del Dr. Julián Segura, probó en un estudio abierto de 70 pacientes de los cuales 10 no dis­ minuyeron 20mmHg con el uso de espironolactona la combinación de aliskiren 300 mg + amlodipino lOmg + clortalidona 50mg al día logrando disminución de la PA 29/12mmHg. Aunque el grupo de estudio es pequeño es una opción a considerar. En pacientes con depuración de creatinina por debajo de treinta, los diuréticos tiazidicos juegan un papel secundario por lo que se recomienda iniciar diuréticos de asa; el único disponible en nues­ tro medio es la furosemida. Aunque en el manejo de la falla cardía­ ca con sobrecarga de volumen se administra una vez al día, la dosis debe dividirse al menos en dos cuando se esté utilizando como antihipertensivo, en caso contrario, se puede desencadenar una acti­ vación de rebote del SRAA con la consecuente retención de sodio y volumen produciendo mal control hipertensivo. El uso de vasodilatadores (hidralazina, nitratos, minoxidil) se res­ tringe a casos muy específicos (refractarios) y deberían ser mane­ jados sólo por el especialista. Su impacto en la morbimortalidad se desconoce. El doctor Samuel Mann, propone un esquema de manejo bastan­ te simple: partiendo de que un paciente debe recibir al menos un fármaco que altere el sodio/volumen (diurético), un inhibidor del SRAA (IECA/ARA-II) y un bloqueador de los canales de calcio, sólo quedan dos opciones de manejo 1) optimizar el régimen diurético o 2) impactar el sistema simpático con bloqueo a y p. Se prefieren betabloqueadores con poco efecto de primer paso (bisoprolol, nebivolol) sobre los otros (propranolol, carvedilol, metoprolol y labetalol). Tomar uno u otro camino se basa en herramientas del examen físico e interrogatorio que se resumen en la tabla 4. Refiere el autor

que con este algoritmo de m anejo alcanza control de la HTA-R en el 89% de los casos. Explorando otros grupos farmacológicos, en un estudio peque­ ño, 48 pacientes con HTA-R y dislipidemia fueron asignados alea­ toriamente a uno de tres brazos: vitamina C 500mg/día, atorvastatina 20mg/día y placebo. Se encontró que el grupo de atorvastatina tuvo una caída de 13,7 ± 5/7,8 ± 5,7mmHg lo que no fue observado en los otros dos grupos. Sería entonces una recomendación en pa­ cientes con HTA-R y dislipidemia el uso de atorvastatina. Este efec­ to parece responder al efecto pleiotrópico de las estatinas mejoran­ do la función endotelial. También se beneficiarán los pacientes con estenosis de arterias renales pues el 90% de los casos se explican por ateroesclerosis.

Tabla 4.

Hallazgos clínicos para determinar uso de diurético versus simpaticolítico

Sugieren necesidad de diurético

Sugieren HTA neurogéníca

Alta ingesta de sal Tamaño del paciente Edema Actividad de Renina plasmática baja ERC Pruebas de función renal sin cambios con diurético actual

ECV SAHOS Alcoholismo HTA refractaría a bloqueo con diuréticos y sistema RAA Ausencia de exceso de volumen HTA lábil o paroxística HTA y taquicardia sinusal

seguimiento a 24 meses). La efectividad de la simpatectomía se ha demostrado en los estudios Symplicity HTN-2 (reducciones de 33/llm m H g comparados con terapia estándar). Este procedimien­ to también ha demostrado reducción en el compromiso de órgano blanco reduciendo la hipertrofia ventricular izquierda y la función ventricular. Esta técnica de m anejo aún no está disponible en nues­ tro medio.

Conclusiones Con el envejecimiento de la población y el aumento de hábitos de vida no saludables es probable que los médicos nos veamos cada vez más enfrentados a pacientes con HTA resistente. Un adecuado enfoque que permita descartar falsas elevaciones de la PA, el ajuste en los estilos de vida, la identificación y control de causas secun­ darias y el uso adecuado de medicamentos permitirán el control hipertensivo en la gran mayoría de los pacientes.

Bibliografía El autor recom ienda las siguientes fuentes com o lecturas pertinentes e im portantes para ampliar los temas objeto de la presente revisión:

Modificado de: J Clin Hypertens (Greenwich). 2012;14:191-197.

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Tratamiento Quirúrgico En los casos de feocromocitoma, enfermedad de Cushing y ade­ noma adrenal el tratamiento quirúrgico tiene fines curativos en la mayoría de los casos. El m anejo endovascular de la estenosis de arterias renales (angio­ plastia más stent) lastimosamente no ha demostrado efectividad para el control de la PA y suele tener tasas de recurrencias muy altas al corto plazo. En los últimos años, se ha venido implementando una técnica mínimamente invasiva (percutánea) para el manejo de la hiper­ tensión arterial la cual consiste en realizar simpatectomía renal bi­ lateral con resultados en dos ensayos clínicos controlados de asig­ nación aleatoria muy positivos (disminución hasta 20mmHg con

/

/ a

White WB. Ambulatory blood pressure monitoring as an investigative tool for characterizing resistant hyper­ tension and its rational treatment. J Clin Hypertens. 2007;9(lsuppl l):25-30.

Catalina Tobon Residente de Medicina interna 8 Universidad de Antíoquía

Carlos Alfonso Buíles Barrera Internista Endocrinólogo, Hospital Universitario de San Vicente Fundación Profesor Endocrinología, Grupo Endocrinología y Metabolismo, Universidad de Antíoquía

Enfoque diagnóstico del paciente con hípertíroidismo

El hipertiroidismo es un término que con frecuencia se usa en sentido general para denominar todas las condiciones clínicas que conducen a un exceso de hormona tiroidea circulante, pero debe­ ría restringirse sólo a aquellas con producción desde la glándula ti­ roides. El término más apropiado sería tirotoxicosis, para describir los pacientes con exceso de hormona tiroidea circulante y sus ma­ nifestaciones clínicas, independiente de su fuente de producción. Por lo anterior el nombre correcto de esta revisión de tema debería ser "enfoque del paciente con tirotoxicosis". La tirotoxicosis puede clasificarse en dos grandes grupos: • Tirotoxicosis hipertiroidea ("hipertiroidismo"): Hay aumento de la producción de hormona tiroidea desde la tiroides, que puede originarse por estimulación de la tiroides mediada por auto anticuerpos (enfermedad de Graves), tejido tiroideo au­ tónomo (adenoma, bocio multinodular tóxico) o heterotópico (Struma ovari, cáncer de tiroides metastásico) y por secre­ ción excesiva de TSH (adenoma hipofisiario). • Tirotoxicosis no hipertiroidea: La glándula tiroides no tiene aumentada su producción hormonal. Existe liberación de hormona tiroidea preformada (tiroiditis) o ingestión exógena de hormona tiroidea.

Esta división es importante porque tiene implicaciones prácticas para la clasificación etiológica y para el enfoque terapéutico de los pacientes.

Causas de tirotoxicosis. Tirotoxicosis NO hipe rtiroidea

Tirotoxicosis h ipe rtiroidea H ip e rtiro id ism o "

- Enfermedad de Graves (Hipertiroidismo primario autoinmune) - Adenoma tóxico (enfermedad de Plumer) - Bocio multínodular tóxico

- Tiroiditís - latrogénica: ingestión de hormona tiroidea - Tiroiditís actínica

Otras: - Hipertiroidismo central (adenoma pituitario) - Struma ovarii - Cáncer de tiroides metastático (folicular) - Producción excesiva de BHCG (Mola, coriocarcínoma, híperemesis gravídica)

Otras: - Hamburguer tirotoxicosis

Epidemiología La tirotoxicosis es una condición prevalente en la población. De acuerdo con el estudio NHANES III, su prevalencia es de 1,2% en población estadounidense. La enfermedad de Graves es la primera causa en importancia, seguido por el bocio multinodular con ga­ nancia de autonomía y la tiroiditis: • • • •

Enfermedad de Graves: Bocio multinodular: Tiroiditis: Adenoma tóxico:

60—80% 20% 10% 5%

Sin embargo, es más útil desde el punto de vista clínico diferen­ ciar las posibilidades etiológicas más prevalentes por grupo etario. En adultos jóvenes, la primera causa de tirotoxicosis es la enfer­ medad de Graves, y tiroiditis la segunda en frecuencia. Mientras tanto, en ancianos es más prevalente el bocio multinodular tóxico seguido del adenoma tiroideo, siendo la enfermedad de Graves una condición rara de inicio en el adulto mayor. Antes de revisar el enfoque diagnóstico del paciente con hiperti­ roidismo, es necesario revisar algunos aspectos básicos de las cau­ sas más frecuentes.

Tirotoxicosis hipertiroidea: Enfermedad de Graves. Es la causa más frecuente de hipertiroi­ dismo, siendo cinco a diez veces más prevalente en mujeres y con un pico de incidencia entre los 20 y 40 años. Es un trastorno autoinmune, en el cual se producen auto anticuerpos contra el receptor de TSH en la glándula tiroides estimulando la función de la glán­ dula. Existe una clara tendencia familiar, con antecedente presente en la mitad de los pacientes y asociación con otras enfermedades auto inmunes. Los hallazgos clínicos más característicos son bocio difuso, que capta en forma difusa en la gammagrafía de tiroides, exoftalmos clínicamente evidente (50% casos) y dermopatía (ede­ ma pretibial) en miembros inferiores que, cuando aparece, se aso­ cia con oftalmopatía ya establecida. La triada clásica se presenta sólo en 15% de los casos. Bocio multinodular. Es una condición más prevalente en ancia­ nos y en áreas deficientes de yodo. Con frecuencia se trata de un bocio de larga evolución, con múltiples nodulos, que en algún m o­ mento ganan autonomía, tornándose hiperfuncionantes. Los sín­ tomas pueden ser menos floridos y de inicio más insidioso. Su pre­ sentación puede debutar o empeorar con la exposición a grandes contenidos de yodo como los medios de contraste o amiodarona. El patrón gammagráfico es de áreas híper, iso o hipo cantantes mez­ cladas en la glándula tiroidea. Adenoma tóxico. Es más frecuente entre los 30 y 50 años, con

predominio en mujeres. Se trata de un nodulo tiroideo único por palpación y que es autónomo e hiperfuncionante (en la gammagrafía de tiroides). La posibilidad de malignidad es muy rara en este tipo de nodulos. Tirotoxicosis no hipertiroidea: Tiroiditis: Es un proceso de inflamación de la glándula tiroides, que genera destrucción de los folículos y liberación de hormona tiroidea preformada. Según su etiología puede clasificarse en tiroiditis subaguda o de De Quervain (post infección viral), tiroiditis silente y tiroiditis posparto (tiroiditis linfocítica — autoinmune), tiroiditis aguda o supurativa y tiroiditis inducida por medicamentos (amiodarona, litio). La tiroiditis subaguda puede sospecharse por dolor cervical, a veces irradiado a los dientes o el oído y elevación de la velocidad de sedimentación. No necesariamente existe clara historia de infección respiratoria viral reciente. La tiroiditis silente y tiroiditis posparto son indoloras y se producen por un fenóm e­

no de autoinmunidad tiroidea; vale la pena considerarla siempre dentro el diagnóstico diferencial de toda mujer con depresión pos­ parto. Finalmente la tiroiditis aguda o supurativa es una condición rara, que se presenta sólo en individuos inmuno suprimidos o con historia de un factor traumático local que genera disrupción anató­ mica; los pacientes se presentan con eritema, calor y dolor cervical anterior y en algunos casos con toxicidad sistémica.

En ancianos, no se presenta de rutina el cuadro de tirotoxicosis florida, sino que predominan las manifestaciones cardiovasculares con presencia de taquicardia, fibrilación auricular y descompensa­ ción de falla cardíaca, así como cambios en el estado de ánimo por síntomas depresivos y la pérdida de peso involuntaria. En esta po­ blación, existe una forma de presentación "atípica" de tirotoxicosis llamada hipertiroidismo apatético. Es un cuadro clínico caracteri­ zado por pérdida de peso y depresión mayor, asociado con des­ compensación cardiovascular, frecuentemente fibrilación auricular. Debe solicitarse TSH a todo paciente anciano con depresión mayor o pérdida de peso de etiología no clara.

Diagnóstico Los motivos de consulta que podrían ocupar al médico, en el con­ texto del hipertiroidismo son:

Es razonable entonces la recomendación de considerar un perfil tiroideo (TSH y T4 libre) en todo paciente con fibrilación auricular de diagnóstico nuevo, falla cardíaca descompensada de etiología no clara, trastorno depresivo o síndrome constitucional en estudio.

• Paciente con síntomas de tirotoxicosis • Pruebas de laboratorio: perfil tiroideo alterado (TSH suprimi­ da - T4 elevada más frecuentemente) • Bocio o síntomas obstructivos asociados • Exoftalmos - edema palpebral - irritación conjuntival - di­ plopia • Diagnóstico nuevo de fibrilación auricular, falla cardíaca des­ compensada, depresión mayor, síndrome constitucional en estudio (ancianos)

Existen algunos elementos clínicos que permiten sospechar etio­ logía: “

Tiempo de evolución de los síntomas: cuadro clínico con du­ ración mayor de tres meses, hace menos probable a la tiroi­ ditis y aumenta la sospecha de trastornos de larga evolución como hipertiroidismo por enfermedad de Graves, bocio multinodular o adenoma autónomo.

*

Dolor en cuello: sugiere diagnóstico de tiroiditis, siendo ca­ racterístico en la subaguda (De Quervein) o aguda (supura­ tiva), y se presenta más remotamente en hashitoxicosis. Se encuentra ausente en tiroiditis silente. Debe considerarse diagnóstico diferencial con ruptura hemorrágica de un nodu­ lo tiroideo, pero éste cursa con función tiroidea normal.

Manifestaciones clínicas: Es frecuente la presencia de temblor, palpitaciones, sudoración, pérdida involuntaria de peso e intolerancia al calor. Las manifesta­ ciones de tirotoxicosis pueden comprender eventualmente cual­ quier ó r g a n o o sistema.

Síntomas de tirotoxicosis.

________________________________

C om portam iento

Hiperactividad, agitación, logorrea

R e nd im ie nto intelectual

Fatiga, pérdida de la concentración, hiperactividad

E sta d o de á n im o

Depresión, ansiedad, mitabilidad

Ciclos m e nstrua les

Oligomenorreas, amenonea

Piel y fan etas

Caída del cabello, cabello fino/ delgado, onícolísís

• Antecedentes médicos: osteoporosis o trastornos cardiovas­ culares (fibrilación auricular, cardiopatía dilatada, falla cardía­ ca diastólica, hipertensión pulmonar), como manifestaciones de hipertiroidismo.

Su e ñ o

Insomnio

*

Cuadro viral reciente: desencadenante de tiroiditis subaguda

Apetito

Aumento del apetito, pérdida de peso (90%) o aumento de peso ( en un 10% por hipeifagiü)

*

Historia familiar de enfermedad tiroidea o autoinmunidad: sospecha de enfermedad de Graves o tiroiditis autoinmune

Hábito Intestinal

Diarrea, heces blandas o hipeidefecación

Síntomas oculares

Antecedentes:

• Historia personal de enfermedades autoinmunes: sospecha de enfermedad de Graves

En ottahnopatía fotofobia, serrar ion de cuerpo extraño, epífora, diplopia, sensación de presión ocular, edema palpebral.

• Medicamentos: amiodarona, interferón, carbonato de litio.

■mm

pretibial indoloro, duro y sin fóvea, con piel de naranja y eritema. Este mixedema muy rara vez está descrito en manos y brazos.

Examen físico: Hallazgos de tirotoxicosis al examen físico

• Finalmente vale la pena recordar que la presencia de bocio difuso y oftalmopatía, sugiere, de entrada, enfermedad de Graves, pues son signos específicos de esta enfermedad. Esta especificidad aumenta con la presencia concomitante de der­ mopatía.

Hallazgos Condición general

Híperactivídad y discurso acelerado

Signos vitales

Hipertensión arterial sistólica y taquicardia

Cardiovascular

Fibríladón auricular, falla cardíaca descompensada

Palpación tiroides

Bocio, nodulos, dolor a la palpación

Oftalmológico

Exoftalmos (mayor de 18 mm) vs retracción palpebral Signos de orbítopatía dístiroídea Dermopatía, piel húmeda y caliente, onícolísís distal

Piel y tañeras Temblor distal

Más evidente con las manos extendidas al frente, o poniendo de una hoja de papel sobre las mismas.

Debilidad proximal

Puede evaluarse fácilmente solicitando al paciente adoptar posición de cuclillas y ponerse de píes, sin usar apoyo

Palpación de tiroides: • Presencia de bocio: (aumento de tamaño de la glándula tiroi­ des). Es un hallazgo típico de la enfermedad de Graves (bocio difuso), pero puede encontrarse también en tiroiditis y en b o­ cio multinodular (múltiples nodulos). • Dolor a palpación: sugiere diagnóstico de tiroiditis, con cau­ sas específicas ya enunciadas. Su ausencia no descarta este diag­ nóstico, no se presenta en tiroiditis silente y hashitoxicosis.

XIV

Cui^v'd- Reorientes do Medicina Interna

• Nodulos tiroideos: nodulo único en adenoma tóxico, o múlti­ ples en bocio multinodular tóxico. Examen ocular: • Exoftalmos: es exclusivo de la enfermedad de Graves. Sin em­ bargo, debe diferenciarse de la retracción de los párpados y mirada asombrada, que es una manifestación común a todas las causas de tirotoxicosis. El verdadero exoftalmos genera proptosis del globo ocular, que se observa mejor con la ins­ pección lateral del ojo y se calcula con el exoftalmómetro de Hertel. • La oftalmopatía se evidencia al examen físico como edema periorbitario, quemosis conjuntival (edema), cierre incom­ pleto de los párpados, inyección conjuntival, y disfunción de músculos extraoculares.

Piel: •

Dermopatía: signo característico de enfermedad de Graves. Se presenta típicamente en miembros inferiores como edema

P ru eb as diagnósticas: La aproximación diagnóstica inicial en todo paciente con sospe­ cha de tirotoxicosis, debe partir de la realización de un perfil tiroi­ deo básico, que comprende TSH y T4 libre. Esperamos encontrar en tirotoxicosis TSH suprimida y T4 libre alta en todos los casos, salvo algunas excepciones específicas como el hipertiroidismo subclínico (TSH suprimida con T4 y T3 "normales"), T3 toxicosis (TSH suprimi­ da, T4L normal) e hipertiroidismo central (TSH alta, T4L alta). La magnitud de los indicadores bioquímicos no siempre tiene relación directa con la severidad de los síntomas, pero es más pro­ bable la presencia de síntomas de tirotoxicosis entre más altos sean los niveles de T4 y T3.

2

Perfil tiroideo en tirotoxicosis.

TSH

T4L

Diagnóstico

Conducta

TSH i

T4T

Tirotoxicosis

Buscar etiología

TSH i

T4 normal

Hipertiroidismo subclínico vs tirotoxicosis T3

Clínica tirotoxicosis: OrdenarT3

TSH T

T4f

Hipertiroidismo central (adenoma productor de TSH)

Repetir pruebas (confirmar) Resonancia magnética cerebral con énfasis en región selar.

Valores de laboratorio: ■TSH <0,1 mU/L -T4L (ug/dl): alta pain i ingo de laboratorio

(rango usual: 0,5 - 4,5) (rango usual 0,8 -1,4)

La T3 no se ordena de rutina dentro del perfil tiroideo. Su uti­ lidad se limita al escenario del paciente con TSH suprimida y T4 libre normal, con síntomas de tirotoxicosis, en el cual debemos sos­ pechar presencia, de T3 toxicosis, situación que puede estar presen­

te en la enfermedad de Graves (10% casos), o en algunos pacientes con bocio multinodular tóxico de largo tiempo de evolución. En caso de tener disponible el valor de T3, podría ser útil además la relación T3/T4 para sospechar la posible etiología, considerando que T3 se encuentra más alta en pacientes con hipertiroidismo cró­ nico. Las unidades son mg/ml para T3 y ug/dl para T4. •

M

Relación T3/T4 alta ( > 2 0 ): Graves, bocio multinodular tóxico,

adenoma tiroideo. • Relación T3/T4 baja ( < 20): tiroiditis. Una vez se tiene claro la presencia de tirotoxicosis, el paso si­ guiente es determinar la etiología. El estudio indicado para este fin es la gammagrafía de la glándula tiroides.

Múltiples nodulos hipercaptantes | Graves

Tiroiditis

Adenoma tóxico

Bocio multinodular

Gammagrafía de tiroides: Tiene su principal uso en el estudio de tirotoxicosis, buscando determinar la etiología, especialmente cuando no están presentes los signos de orbitopatía de la enfermedad de Graves. Ayuda a di­ ferenciar tiroiditis del hipertiroidismo primario. La gammagrafía puede realizarse con tecnecio 99 (Te 99) o yodo 123 o 131 (en nuestro medio se hace con yodo 131). El rendimiento diagnóstico de ambas pruebas es similar, pero se prefiere en ge­ neral el uso de tecnecio 99 por su fácil disponibilidad, bajo costo y duración corta del estudio (una hora). El único caso en el cual debe preferirse la gammagrafía con yodo es ante la sospecha clíni­ ca fuerte de nodulos (bocio multinodular tóxico o adenoma tóxico) por la posibilidad de resultados errados. Esto sucede porque en la gammagrafía con Te 99, la tiroides atrapa pero no organifica el radiofármaco, y puede mostrar como hipercaptantes o calientes, nodulos que en realidad son hipocaptantes o fríos, y que requeri­ rían mayor estudio para descartar malignidad (10—15% de proba­ bilidad). A continuación se presentan los posibles resultados que puede mostrar la gammagrafía. (ver figura)

Figura- Gammagrafía tiroidea, patrones en tirotoxicosis.

Para la interpretación clínica del estudio, además del patrón vi­ sual, es necesario tener en cuenta que los valores normales son: 2 - 4 % de atrapamiento en gammagrafía con Te 99 y 1 5 -2 5 % de captación en gammagrafía con 1131 (o 1123) Las principales causas de tirotoxicosis están representadas en la anterior descripción gráfica (Figura), pero será necesario tener en cuenta algunos diagnósticos diferenciales de cada patrón de gam­ magrafía. H ipercaptación difusa: Característica de enfermedad de Graves, pero puede presentarse también en hashitoxicosis, adenoma hipofisiario productor de TSH y tiroiditis en fase de recuperación. En este último caso existe aumento de los niveles de TSH como factor de estimulación trófico para la glándula, y por lo tanto aumento de captación. Si el clínico no detecta esta situación, el patrón de hipercaptación difusa puede conducir a un diagnóstico errado de Graves. Este problema puede resolverse realizando TSH de control simultánea con el estudio, que estará suprimida en el hipertiroidismo y alta en tiroiditis en recuperación e hipotiroidismo primario. H ipocaptación difu sa: Es el patrón gamagráfico típico de tiroidi­ tis, independiente de su causa, pero puede presentarse también en tirotoxicosis por amiodarona, iatrogenia secundaria a ingesta exce­ siva de hormona tiroidea y tiroiditis actínica (post-yodo).

Así mismo ante la presencia de tiroides hipocaptante en gammagrafía con yodo, debe descartarse la realización de estudios imaginológicos con medio de contraste en los últimos tres meses y mala preparación para el estudio por dieta rica en yodo, principalmente comida de mar. Otras pruebas diagnósticas: • Reactantes de fase aguda: VSG y PCR altas al igual que la presencia de leucocitosis orientan hacia el diagnóstico de tiroi­ ditis como fenómeno inflamatorio, presente en tiroiditis suba­ guda y supurativa. 8 Las pruebas básicas de laboratorio que deberían ordenar­ se en el enfoque inicial son: hemoleucograma calcio, al­ búmina, perfil hepático completo. Los hallazgos más fre­ cuentes, especialmente en tirotoxicosis grave son: anemia de enfermedad crónica, leucocitosis y neutrofilia (en au­ sencia de infección), linfocitosis, hipercalcemia leve, eleva­ ción de transaminasas, colestasis y fosfatasa alcalina alta (como maracador de aumento de la formación ósea y alto recambio), así que para confirmar su origen hepático debe probarse con GGT elevada. • Ecografía de tiroides: No se encuentra indicada de rutina en la evaluación diagnóstica de hipertiroidismo. Se recomenda­ ría en la evaluación del bocio multinodular para establecer carácterísticas anatómicas y establecer signos de sospecha de malignidad por ecografía. En pacientes con nodulo hipocap­ tante o isocaptante reportado en la gammagrafía, para definir necesidad de realizar BACAF, con el fin de descartar maligni­ dad. Debe recordarse que ante la presencia de nodulo palpa­ ble y TSH suprimida se recomienda, en primer lugar, hacer gammagrafía de tiroides. • Anticuerpos antitiroideos: Pueden ser complementarios para establecer la presencia de enfermedad autoinmune contra la glándula tiroides. En pacientes con tiroiditis estarán negativos o bajos y en pacientes con enfermedad autoinmune (Graves, Hashimoto) generalmente están en valores altos, mayores de 100 unidades.

Escenarios clínicos Síntomas de larga, evolución (mayor de tres meses): Un cuadro clínico superior a tres meses limita el diagnóstico a hipertiroidismo (tirotoxicosis hipertiroidea), haciendo improbable

tiroiditis. En paciente con claro exoftalmos y bocio difuso, se esta­ blece diagnóstico de Graves por clínica y no requiere más pruebas, autorizando de entrada el inicio de tratamiento (antitiroideos o planeación de yodoterapia). De otro lado, a un paciente sin estigmas clínicos de Graves, debe realizársele una gammagrafía para aclarar la etiología, y de acuerdo con el reporte del estudio se encontrará un patrón compatible con: enfermedad de Graves, bocio multino­ dular o adenoma tóxico como las causas más frecuentes; decidien­ do la conducta terapéutica más apropiada para cada condición. En caso de adenoma tóxico, el enfoque clínico es el de un pacien­ te con "nodulo tiroideo", con TSH suprimida, con nodulo caliente único en la gammagrafía. No se requiere BACAF de rutina por el bajo riesgo de malignidad ( < 1%).

Síntomas de corta evolución (menor de tres meses): Considerar tiroiditis vs hipertiroidismo inicial. En el paciente con claros signos de enfermedad de Graves, ya existe diagnóstico clí­ nico de entrada, y se inicia planeación de tratamiento con anti ti­ roideos y beta bloqueadores. En ausencia de clara oftalmopatía se procede a gammagrafía para aclarar la causa y descartar tiroiditis. Mientras existe confirmación etiológica debe iniciarse sólo m ane­ jo con B-bloqueadores para control sintomático, los antitiroideos no están indicados en tiroiditis y podrían conducir al paciente a un profundo hipotiroidismo. En espera de la realización de gam­ magrafía, estaría indicado realizar anticuerpos antitiroideos (anti TPO) para confirmar si hay enfermedad autoinmune contra la ti­ roides. Posteriormente, de acuerdo con el resultado de la gammagrafía se decidirá la conducta terapéutica: • Bocio hipocaptante: Sugiere tiroiditis como primera op­ ción. No se beneficia de antitiroideos, sólo continuidad de B-bloqueadores para m anejo sintomático, y analgesia oral. Se recomienda un control de laboratorio en dos meses para documentar el paso a fase hipotiroidea y posteriormente la recuperación completa, considerando que 10% de pacientes tendrán hipotiroidismo primario perm anente como secuela. • Bocio hipercaptante: Junto con TSH suprimida sugiere, en primera instancia, enfermedad de Graves. Así mismo la hashitoxicosis tendrá bocio hipercaptante no muy acelerado,

TSH suprimida y títulos anti TPO muy altos y es probable que con dosis bajas de anti tiroideos pase rápidamente hacia hipotiroidismo. • Bocio hipercaptante heterogéneo o nodulo hipercaptante, corresponden a bocio multinodular y adenoma tóxico, y la conducta terapéutica se revisará más adelante.

Hipertiroidismo subclínico: Se define como TSH baja (<0,1 mU/1), con T4 libre y T3 normales. El escenario clínico es usualmente un paciente asintomático con pruebas de laboratorio alteradas. Su principal diagnóstico diferen­ cial es una tiroiditis silente, por lo cual la conducta inicial es orde­ nar un nuevo control de perfil tiroideo en tres meses, que sería el tiempo esperado de resolución. Si persiste TSH <0,1 deberá rea­ lizarse gammagrafía con yodo para saber si se trata de un bocio multinodular o un adenoma tóxico. La conducta en general será solamente seguimiento clínico, no tratamiento de rutina. Se consi­ dera el inicio de anti tiroideos orales en caso de tener osteoporosis, fibrilación auricular, disfunción ventricular izquierda y en pacien­ tes mayores de 65 años o con factores de riesgo cardiovascular. Es importante recordar en este contexto, el diagnóstico de hiper­ tiroidismo apatético como manifestación atípica de tirotoxicosis. Antes de catalogar a un anciano como asintomático, deberá inda­ garse por presencia de pérdida de peso, síntomas depresivos y fi­ brilación auricular.

Urgencias: En el servicio de urgencias, la principal pregunta a resolver en un paciente con claros síntomas de tirotoxicosis, es si se trata de una tormenta tiroidea vs hipertiroidismo grave. Este enfoque del paciente urgente no es objetivo de esta revisión de tema, pero se precisarán algunos conceptos puntuales. En ambos escenarios los pacientes se presentarán con una ma­ nifestación exagerada de los síntomas de tirotoxicosis y, puede en­ contrarse: taquicardia extrema, fibrilación auricular, hipertermia, inquietud extrema, falla cardíaca descompensada y síntomas gas­ trointestinales. No existe ninguna prueba de laboratorio o puntaje que permita establecer un claro límite entre ambas condiciones, el diagnóstico de tormenta tiroidea es clínico, pero podría ser útil aplicar la escala de Wartofsky (mayor de 45 puntos es altamente probable). Es útil conocer que la tormenta tiroidea realmente cons­

tituye una condición muy rara, en la cual se encontrará un pacien­ te en malas condiciones generales, gran alteración del estado de conciencia, y debilidad generalizada, con un estado tan crítico que justifica el manejo en unidad de cuidados intensivos. La inmensa mayoría de los pacientes en urgencias tienen hipertiroidismo des­ compensado y severo, condición que implica establecer medidas terapéuticas más agresivas, con dosis más altas de antitiroideos, Bbloqueadores y uso de otros medicamentos para disminuir la libe­ ración y recirculación de hormona tiroidea (ej.: carbonato de litio 300mg vía oral cada ocho horas, colestiramina 4g vía oral cada ocho horas, glucocorticoides: hidrocortisona 50mg vía venosa cada ocho horas por 48 horas). Los factores desencadenantes más frecuentes son la suspen­ sión de medicamentos antitiroideos, infecciones, intervención quirúrgica, estrés físico o emocional, evento cardiovascular o tiroi­ ditis actínica.

Tratamiento El objetivo principal de esta revisión es conocer el enfoque diag­ nóstico del paciente con tirotoxicosis, puesto que constituye el papel fundamental del médico general en este contexto clínico; el manejo definitivo de estos pacientes debe estar a cargo del médico internista o endocrinólogo. Sin embargo, revisaremos de manera concisa algunos aspectos fundamentales acerca de las alternativas terapéuticas y manejo farmacológico inicial.

Tiroiditis: La tiroiditis es una condición auto limitada y no está indicado el tratamiento con anti tiroideos, porque se retarda el proceso de recuperación de la glándula tiroides. Los B-bloqueadores son el tratamiento de elección, para el alivio sintomático del temblor y de palpitaciones mientras existe remisión espontánea y, en casos de intenso dolor (tiroiditis subaguda), se indica analgesia con AINES por plazo de dos a cuatro semanas, reservando el uso de esferoi­ des orales para casos severos sin respuesta al analgésico, en dosis recomendada prednisolona 20 —30mg/día en desmonte progresi­ vo, por 2 —4 semanas o hasta que la velocidad de sedimentación se normalice.

Hipertiroidisr

otoxicosis hipertítoídea):

Existen tres opciones terapéuticas: tratamiento médico con anti ti­ roideos, yodo terapia y cirugía. La elección, dependerá del diagnós­ tico puntual y de las condiciones del paciente.

La primera premisa de tratamiento es no iniciar antitiroideos de rutina sin conocer el diagnóstico etiológieo del hipertiroidismo. En pacientes con bocio multinodular tóxico o nodulo autónomo los antitiroideos no curan 1a. enfermedad, por eso su utilidad se limita en general a pacientes en quienes está contraindicado otro procedimiento más definitivo como la yodoterapia; pacientes que no la aceptan, o para la compensación inicial de tirotoxicosis antes de llevar al paciente a un tratamiento definitivo como el yodo ra­ dioactivo o la cirugía.

Cirugía: La tiroidectomía es una opción más agresiva que se reserva para casos en los que otros tratamientos han fallado o están contraindi­ cados, como; en caso de hipertiroidismo severo persistente a pesar de otras medidas, bocio grande o asociado con síntomas compresi­ vos, sospecha clínica de malignidad, embarazadas con tirotoxicosis severa sin respuesta a antitiroideos, contraindicación a los anti ti­ roideos por reacción adversa mayor con cualquiera de ellos (metimazol o propiltiouracilo). De acuerdo con el diagnóstico, el abordaje es el siguiente: Graves: existe opción de manejo con antitiroideos, terapia ablativa con yodo radioactivo o muy rara vez con cirugía (tiroidec­ tomía cercana a la total). El tratamiento de elección es la ablación tiroidea con yodo radioactivo como terapia definitiva, con previo uso de anti tiroideos orales para compensación y normalización de los niveles de T4 y T3. En pacientes con buena probabilidad de respuesta a los anti tiroideos: mujer, con bocio pequeño <80g, sin tabaquismo activo, está indicado dar tratamiento médico durante 1 2 -1 8 meses en espera de remisión espontánea de la enfermedad (cercana al 50%), con seguimiento estrecho de perfil tiroideo. Bocio m ultinodular o adenom a tóxico: el tratamiento de elección es también yodoterapia, o cirugía en algunos casos. Los antitiroi­ deos no están indicados en este escenario pues se trata de trastor­ nos de tiroides que son permanentes, y no tienen posibilidad de remisión espontánea, a diferencia de la enfermedad de Graves. Se darían sólo al principio para compensación clínica inicial antes de llevar al paciente a yodo. Existe una excepción en pacientes muy ancianos, con corta expectativa de vida o múltiples comorbilidades, en quienes se quiere evitar exposición a yodoterapia, y puede optarse por uso de anti tiroideos de forma perm anente con monitoreo estricto.

Uso de medicamentos: Existen dos pilares en el manejo farmacológico de tirotoxicosis: frenar la producción de hormona (antitiroideos) y alivio sintomáti­ co (B-bloqueadores). Anti tiroideos: El medicamento de elección es el metimazol, por su mayor efica­ cia, más bajo costo, y posología una vez al día. La única indicación absoluta para el uso de propiltiouriacilo es el primer trimestre del embarazo. • Metimazol: (tabletas 5mg, en el POS); dosis 0,5 - lmg/kg/día, en una sola toma. •

Propiltiouracilo: (tabletas 50mg, en el POS); dosis: 5 -1 0 m g / kg/día dividido en tres dosis en 24 horas.

Los posibles efectos secundarios de anti tiroideos son brote pruriginoso, artralgias, colestasis o elevación de transaminasas, siendo el más frecuente las reacciones cutáneas y el más grave la agranulocitosis. Desde el inicio es necesario alertar al paciente por escrito en la historia clínica y la fórmula médica para consultar inmediata­ mente por urgencias ante la aparición de fiebre, aftas orales o dolor faríngeo, porque puede ser la manifestación inicial de la agranulocitosis que puede ser rápidamente mortal. A estos pacientes debe realizarse hemoleucograma completo urgente. B-bloqueadores: Son medicamentos que se usan para el alivio de los síntomas. Otorgan mejoría sintomática de taquicardia, temblor, ansiedad, diaforesis y debilidad muscular, pero no de las otras manifestacio­ nes clínicas. La dosis inicial se titula de acuerdo con la mejoría sin­ tomática. • Propranolol: (tabletas 40mg, POS) 20 —40mg, cada seis u ocho horas. • Metoprolol: (tabletas 50mg, POS) 25 —50mg, cada ocho a doce horas. • Atenolol: (tableta 50 y lOOmg, NO POS) 50 —200mg, dividido cada doce o veinticuatro horas.

Seguimiento El seguimiento de laboratorio inicial debe hacerse con T4 libre; la TSH no es un buen parámetro porque puede persistir suprimida por mucho tiempo. Se realiza T4L a las ocho o doce semanas, y

posteriormente cada mes o dos meses para ajuste del medicamen­ to, hasta lograr un estado eutiroideo. Una vez se alcanza el control es posible suspender los B-bloqueadores y continuar con una re­ ducción lenta de los anti tiroideos hasta alcanzar la dosis mínima que logre su mantenimiento en rangos normales de T4 y T3, debe hacerse monitorización cada tres meses, para vigilar la estabilidad bioquímica y el control clínico. No se encuentra justificado el segui­ miento periódico con pruebas de laboratorio como hemoleucograma o perfil hepático para vigilar efectos secundarios, su frecuencia es tan baja que sólo deben realizarse antes de iniciar el tratamiento para obtener un valor basal y posteriormente sólo ante sospecha clínica.

Óscar Mauricio Santos Sánchez Médico Internista y Hepatólogo Universidad de Antioquia Unidad de Hepatoiogía y Trasplante Hepático, Hospital Pablo Tobón Uribe

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Introducción La hipertensión portal está asociada con las complicaciones más temidas de los pacientes con cirrosis hepática. Las várices esofági­ cas se documentan en el 40 a 50% de los cirróticos al momento del diagnóstico, incluso son más frecuentes en pacientes Child C don­ de se encuentran hasta en el 85% (1). El desarrollo y crecimiento de las várices ocurre 7% por año. La tasa a un año del primer sangra­ do variceal es del 12%, siendo del 5% para várices pequeñas y del 15% para várices grandes (2). La tasa de recurrencia a un año de sangrado es del 60%. La mortalidad es de 15 a 20% a seis semanas, aunque más baja en los Child A que en los Child C donde alcanza el 30% y ha permanecido estable en el tiem p o(3).

Fisiopatología y evaluación La fisiopatología de la entidad es explicada por hipertensión por­ tal (ver figura), con formación de colaterales cuando el gradiente de presión venosa hepática (GPVH) es mayor de lOmmHg, que corresponde a la diferencia entre la presión en cuña hepática y la presión libre en la vena hepática. Las colaterales se desarrollan en los sitios de comunicación entre la circulación portal y sistémica, en el caso de las várices esofágicas desde la vena gástrica izquierda o los vasos gástricos cortos.

gicas y de descompensación clínica y por lo tanto este subgrupo de pacientes podría ser tributario en el futuro de intervenciones médicas.

Cirrosis hepática

♦ t Resistencia al flujo portal ▼ t PresióñportaP

1

Formación de nuevos vasos

t Flujo portal

t Factores vasodilatadores

Vasodilatacíón esplácnica

t Factores angiogénicos

_

—

Formación de nuevos vasosTj

Mauricio Santos Sánchez

H Várices j

t Crecimiento de várices

▼

_____________ -

Ruptura de várices

Figura. Físíopatología de la formación de várices y sangrado varíceal.

El método diagnóstico de elección es la endoscopia digestiva su­ perior que se debe solicitar a todo paciente cirrótico desde el mo­ mento del diagnóstico. Los métodos no invasivos no tienen un buen rendimiento para el diagnóstico de várices esofágicas, inclu­ yendo la cápsula endoscópica que tiene problemas en la clasifica­ ción exacta de las mismas, además de la imposibilidad para realizar tratamiento de las várices. Hasta, ahora no existe ningún tratamiento profiláctico para evitar la aparición de várices (profilaxis pre primaria), excepto el control de la enfermedad de base en los casos que sea posible (por ejemplo tratamiento de hepatitis B y hepatitis C), aunque es claro que un GPVH > lOmmHg es predictor de la formación de várices e s o f á ­

En general, las opciones terapéuticas se basan en el control de la hipertensión portal (betabloqueadores, derivación quirúrgico, shunt intrahepático transyugular - TIPS) o en el tratamiento direc­ to de las várices a través de los procedimientos endoscópicos (liga­ dura endoscópica con bandas, escleroterapia). En el primer caso el objetivo es reducir el GPVH a menos de 12mmHg.

Profilaxis primaria Se refiere a la prevención de la hemorragia variceal en pacientes cirróticos con várices esofágicas que nunca han sangrado. En pa­ cientes de bajo riesgo, es decir con várices pequeñas, sin marcas rojas y con enfermedad hepática no avanzada, el uso de betablo­ queadores no selectivos (BBNS) propranolol o nadolol podría re­ trasar el crecimiento de las várices y reducir el riesgo de sangrado, pero no existe evidencia contundente por lo cual estos agentes son opcionales. En pacientes con várices pequeñas pero con alto riesgo de sangrado como la presencia de marcas rojas o cirrosis Child B o C se recomienda el uso de BBNS. Los pacientes con várices media­ nas o grandes pueden tratarse con BBNS o ligadura endoscópica con bandas, con similar eficacia y sin ventajas en sobrevida de una sobre la otra, dependiendo la elección de la disponibilidad local, la experiencia, los costos y las características de los pacientes (4). Los BBNS reducen la presión portal al generar vasoconstricción portal (efecto (32) y al disminuir el gasto cardíaco (efecto (31); tienen la ventaja de ser baratos, sencillos de usar y al reducir la presión portal pueden disminuir el riesgo de ascitis, peritonitis bacteria­ na espontánea y el sangrado por gastropatía hipertensiva p ortal(5). Dentro de las desventajas se encuentran los efectos adversos como hipotensión, mareo, fatiga y disnea, que llevan a suspender el tra­ tamiento en el 15 a 20% de los pacientes. Con propranolol se inicia con 20mg cada 12 horas y se aumenta la dosis progresivamente hasta la máxima dosis tolerada o hasta reducir la frecuencia cardía­ ca a 55 latidos por minuto. La ligadura endoscópica de várices tiene como ventajas la posi­ bilidad de realizarse en el mismo procedimiento diagnóstico y el efecto inmediato sobre el riesgo de sangrado, pero como desven­

tajas está la necesidad de personal capacitado, el mayor costo y los efectos adversos que, aunque menos frecuentes, pueden ser serios como la perforación esofágica, úlceras post ligadura y estenosis esofágica. La ligadura ha demostrado superioridad en la preven­ ción del sangrado comparado con la escleroterapia endoscópica(6). El objetivo es la erradicación variceal que se logra en promedio en dos a cuatro sesiones y se realizan cada tres a cuatro semanas. En muchos centros se inicia con BBNS a todos los pacientes y se utiliza la ligadura endoscópica en aquellos con intolerancia o con­ traindicación a los betabloqueadores. En recientes estudios se ha usado carvedilol en dosis bajas (6,25 a 12,5mg por día) comparado con ligadura endoscópica, observando menores tasas de sangrado variceal (10 vs 23%) teniendo un aceptable perfil de efectos adver­ sos, incluso con beneficio en m ortalidad(7). Está por determinarse si el carvedilol es más efectivo y mejor tolerado que los BBNS. Otras terapias como la combinación de BBNS con mononitrato de isosorbide, la combinación de BBNS con ligadura endoscópica de várices, mononitrato de isosorbide en monoterapia, escleroterapia endos­ cópica, TIPS o cirugía de derivación (shunt) no deben ser usados como profilaxis primaria de sangrado variceal.

Profilaxis secundaría Los pacientes que han sufrido un primer episodio de sangrado variceal tienen alto riesgo de resangrado (60% a un año). La combi­ nación de BBNS y ligadura endoscópica con bandas es la estrategia preferida ya que los betabloqueadores protegen contra el resangra­ do antes que las várices sean erradicadas y retrasan la recurrencia de las várices, soportado por un meta-análisis donde el resangrado se disminuye en 32 y 29% comparado con ligadura y BBNS respec­ tivamente, con disminución en la mortalidad pero sin ser estadís­ ticamente significativa (8). En pacientes no respondedores desde el punto de vista hemodinámico, la adición de mononitrato de iso­ sorbide a los BBNS puede mejorar la hemodinamia hepática pero se incrementa los efectos adversos especialmente hipotensión ar­ terial. La escleroterapia endoscópica no es superior a la ligadura endos­ cópica y se presentan mayores complicaciones con el procedimien­ to por lo cual no se recomienda. En aquellos pacientes que resangran a pesar de las intervenciones anteriores, tienen como opción

TIPS y el tratamiento quirúrgico que incluye las derivaciones portosistémicas y el trasplante hepático. Los TIPS (shunt portosistémico intrahepático transyugular) des­ comprimen el sistema venoso portal y buscan reducir el GPVP a < 12mmHg o > 20% del valor basal. Existen varios estudios y un meta-análisis comparando los TIPS con el tratamiento endoscópico, demostrando disminución en el resangrado variceal, sin ven­ tajas en la sobrevida general pero con reducción en las muertes asociadas con sangrado (9). Estos pacientes tienen mayor riesgo de encefalopatía hepática que se presenta en el 30% y es más frecuen­ te en aquellos con historia de encefalopatía, mayor edad, mayor insuficiencia hepática y mayor diámetro del shunt. A mediano y largo plazo existe riesgo de obstrucción del TIPS, es más frecuente con los stents metálicos que con los stents recubiertos, 80% vs 20% respectivamente a dos años, lo cual requiere seguimiento y revisio-. nes rutinarias por radiología intervencionista. Con el desarrollo del tratamiento intervencionista y médico para la hipertensión portal y el sangrado variceal, el papel del trata­ miento quirúrgico se ha relegado en los últimos años. Existen va­ rios tipos de derivaciones (shunt) portosistémicos, sin embargo se reservan para pacientes con buena función hepatocelular y en si­ tios donde no hay disponibilidad de TIPS, con menores tasas de obstrucción pero alto riesgo de complicaciones perioperatorias incluido la muerte por falla hepática. Los pacientes con sangrado variceal recurrente deben remitirse a un programa de trasplante hepático el cual resuelve totalmente la hipertensión portal y evita otras complicaciones asociadas a la cirrosis hepática.

Hemorragia variceal aguda Cuando un paciente cirrótico se presenta con hemorragia del tracto digestivo superior en el 70 a 90% de los casos es de origen variceal. Los pacientes cirróticos con hemorragia variceal aguda es­ tán críticamente enfermos y deben trasladarse a la UCI/UCE. Los factores de riesgo para sangrado severo y falla al tratamiento al quinto día son cirrosis Child C, várices grandes, GPVH > 20mmHg y sangrado a chorro durante la endoscopia, siendo este grupo de pacientes el que se beneficia de intervenciones más agresivas (10). Los pacientes con MELD > 18, Child C y falla en controlar el san­ grado o resangrado temprano son los que tienen mayor mortali­ dad a seis semanas.

En cuanto al manejo general de estos pacientes, la reanimación debe hacerse con precaución para evitar sobrecarga de volumen que pueda llevar a aumento en la presión venosa central, la presión portal y por lo tanto mayor riesgo de resangrado, buscando como meta una presión arterial sistólica de 90 a lOOmmHg y frecuencia cardíaca de 100 latidos por minuto. Las trasfusiones de hemoderivados deben realizarse con precaución, buscando mantener la hemoglobina entre 7-8g/dl y el recuento de plaquetas idealmente mayor de 50.000/ml (11). No existe ninguna recomendación sobre la corrección del tiempo de protrombina - INR con plasma fresco congelado en los pacientes cirróticos si se tiene en cuenta que el balance de la coagulación de estos pacientes está alterado, sin em­ bargo es frecuente que los médicos que realicen los procedimientos endoscópicos y de radiología intervencionista soliciten mantener el INR menor de 1 ,5 (11). En los últimos años se exploró la posibilidad de usar factor VII recombinante durante los episodios de sangrado variceal, con algún beneficio sobre el control del sangrado pero sin ningún impacto en mortalidad, por lo cual no está indicado su uso (12). Se debe estar atento a complicaciones como falla renal y altera­ ciones hidroelectrolíticas. El sangrado severo puede llevar a broncoaspiración por lo cual no es infrecuente que requieran intubarse para proteger la vía aérea. Puede presentarse encefalopatía hepáti­ ca asociada al sangrado, medicamentos y alteraciones electrolíticas por lo cual se recomienda el uso de lactulosa como profilaxis. Las infecciones son eventos frecuentes en pacientes cirróticos con san­ grado digestivo (30-50%), especialmente peritonitis bacteriana es­ pontánea, bacteriemia primaria, infección urinaria y neumonía. El beneficio de la profilaxis antibiótica está confirmada en varios me­ ta-análisis, con una reducción del riesgo de infecciones de 42-18% y de la mortalidad del 22-18% (13), incluso con disminución del ries­ go de resangrado. Los antibióticos más usados son las quinolonas y las cefalosporinas de tercera generación, tanto para suministro oral o intravenoso con similares resultados, aunque en lugares con altas tasas de resistencias de quinolonas y pacientes severamente descompensados se recomienda las cefalosporinas intravenosas. Se ha confirmado que esquemas cortos (cinco a siete días) son su­ ficientes. El tratamiento específico del sangrado se basa en la combinación de vasopresores con la ligadura endoscópica con bandas que se debe realizar en las primeras 12 horas desde el ingreso del paciente

y siempre deben iniciarse los vasoactivos desde el ingreso del pa­ ciente (ver tabla). En cuanto a los vasopresores, el que tiene más evidencia es la terlipresina (análogo sintético de la vasopresina ), que ha demostrado ser superior a la escleroterapia endoscópica en el resangrado y en un meta-análisis se encontró disminución del 34% en el riesgo relativo de muerte sin embargo con algunos in­ terrogantes metodológicos de los estudios originales (14). Es el más usado en Europa pero no está aprobado en Estados Unidos. Como ventajas están la facilidad de su uso ya que se aplica en bolos, no requiere de invasión central e incluso puede aplicarse en una sala general. El octreotide es el medicamento de elección en Estados Unidos, el cual causa disminución transitoria de la presión veno­ sa portal pero con efectos más sostenidos sobre la circulación esplácnica, necesita usarse en infusión continua y se asocia a menor resangrado que la escleroterpia endoscópica, aunque existen más estudios con somatostatina que con octreotide. El tratamiento debe ser por tres a cinco días.

Esquemas de tratamiento vasopresory endoscópico en hemorragia variceal aguda. Esquema Terlipresina

Dosis 2mg IV en bolo, continuar l-2mg IV cada 4-6 horas

Duración Dos a cinco días

Efectos adversos Hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, isquemia mesentérica y periférica

Somatostatina

250yu,g IV en bolo, infusión de 250-500/ig/h

Dos a cinco días

Mareo, náuseas, dolor abdominal, hiperglucemia

Octreotide

50/xg IV en bolo, infusión de 50-100¿¿g/h

Dos a cinco días

Bradiarritmia, dolor abdominal, cefalea, diarrea

Ligadura endoscópica con bandas

Al momento de la endoscopia diagnóstica

Hasta la erradicación variceal

Dolor torácico, ulcera, sangrado, estenosis o perforación esofágica

Escleroterapia endoscópica

Al momento de la endoscopia diagnóstica

—

Úlcera, sangrado o perforación esofágica, aspiración, SDRA

En cuanto a la terapia endoscópica se prefiere la ligadura con bandas sobre la escleroterapia, con tasas de control del sangrado agudo similares pero con reducción en el resangrado a favor de la

XIV

C < r>o le Resíllenos -Je Mediuiv, interna

,

Oscar Mauricio Santos Sanchez

Si hay resangrado, convencionalmente se ha considerado la endoscopia como la primera línea de tratamiento y los TIPS como una opción de salvamento, sin embargo en los últimos años varios estudios vienen sugiriendo el uso temprano de TIPS. En el estudio Early TIPS (15) se incluyeron pacientes cirróticos Child B o C (hasta 13 puntos) con sangrado activo durante la endoscopia de urgencia, distribuyéndolos en las primeras 24 horas a tratamiento conven­ cional (endoscopia + vasopresor) vs tratamiento convencional mas TIPS en los primeros tres días (idealmente en las primeras 24 ho­ ras). Este estudio demostró mejor control del sangrado y preven­ ción del resangrado (3% vs 45%) y disminución de la mortalidad (13% vs 39%) a favor de los TIPS tempranos en el seguimiento a 16 meses, pero debe tenerse en cuenta que los TIPS eran con stents recubiertos. Finalmente, como medida salvadora está el taponamiento con balón (tubos Sengstaken - Blakemore y Linton - Nachlas) que per­ mite una hemostasia temporal cuando existe hemorragia masiva mientras se realiza una terapia más definitiva. El problema es la alta tasa de resangrado y las complicaciones como neumonía as­ pirativa, perforación esofágica y muerte. En algunos casos excep­ cionales debe considerarse la transección esofágica como medida desesperada imposible de controlar por otros medios.

Conclusión La hemorragia variceal es un evento crítico en la historia natu­ ral de los pacientes cirróticos, que permanece con una alta tasa de morbilidad y mortalidad. Hay que reconocer tempranamente los factores de alto riesgo de resangrado y muerte para ofrecer las me­ jores opciones terapéuticas. En los pacientes cirróticos sin sangrado variceal es vital dar el tratamiento profiláctico primario y posible­ mente en el futuro la profilaxis preprimaria para evitar esta temida complicación de la hipertensión portal.

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Hemorragia variceal en cirrosis

ligadura endoscópica. En algunos casos no es posible realizar este último procedimiento por la magnitud del sangrado y por lo tanto se acepta la escleroterapia de emergencia. Deben suspenderse los BBNS o diferirse su inicio hasta tres a cinco días después del san­ grado. El resangrado se presenta en 10- 20% de los pacientes, la mayoría de las veces en las primeras 48-72 horas, permaneciendo un riesgo alto hasta los 10 días.

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Diana Paola Arteaga Ceballos Residente de Medicina Interna • Universidad de Antíoquía

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Enfoque del paciente con proteinuria

J M ed 2010; 362:2370-237.

Introducción La presencia de proteinuria o albuminuria constituyen signos de daño renal, marcador de progresión de enfermedad renal crónica y riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. La excreción urinaria de proteínas diaria en adultos es de 40—80mg/día en promedio, considerando como normal excreción menor de 150mg/día; usualmente grandes cantidades de proteínas atraviesan los capilares glomerulares y/o mesangio sin ingresar al espacio urinario. Gracias a las cualidades de carga y tamaño de la pared capilar, sólo una pequeña fracción de albúmina y proteínas menores a 20.000 Da la atraviesan; de las cuales el 3 0 -4 0 % es re­ presentado por albúmina y el 60% restante por la proteína de Tamm Horsfall, inmunoglobulinas, beta 2 microglobulinas y otras proteí­ nas de bajo peso molecular; dichos eventos son el resultado de la filtración por el glomérulo seguido por la reabsorción tubular(1,2). Considerando la fisiología normal, tres mecanismos posibles explican la presencia de cantidades anormales de proteínas en la orina; primero, alteración de la barrera de la pared capilar que permitirá el paso de proteínas plasmáticas de gran peso molecular (proteinuria de origen glomerular); segundo, el daño tubular o su alteración puede inhibir la capacidad de reabsorción normal en el túbulo proximal permitiendo el paso de proteínas de bajo peso

molecular (proteinuria de origen tubular); y por último: proteínas plasmáticas normales o anormales producidas en grandes cantida­ des que son filtradas por el glomérulo y sobrepasan su capacidad de reabsorción y la del túbulo proxim al(1). La proteinuria variará en rango acorde a la enfermedad que la produzca; su presencia es un fuerte indicador de declinación de la función renal, incluso a pesar de una filtración glomerular normal, ya que dichas proteínas tienen efectos inflamatorios por la induc­ ción de quimioquinas y activación del complemento, además de in­ ducir fibrosis por fibrogénesis sostenida que contribuyen de forma directa a la progresión del daño (2); así la excreción de cantidades anormales de proteína por más de tres meses con o sin alteración de la tasa de filtración glomerular es diagnóstico de enfermedad renal crónica (1A3) tabla 1.

Definiciones

Definición proteinuria (4> Especímen

Adultos

Orina 24 horas

>150 mg/día1 > 300 mg/d'm2

Orina aleatoria (PR/CR)

> 200 mg/g 3 > 45 mg/mmol4 > 50 mg/mmol5 > 100 mg/mmol6 Tirilla reactiva 1+

PR/PC: Cociente concentración proteína /creatinina en orina. 1 Guía K/DOQ1, NICE, SIGN, CARI y UK 2 Guía CARI

3Guía K/DOQ1 4 Guía NICE 5 Guía SIGN 6 Guía Welsh

Tirilla 1+ corresponde a una concentración de proteínas de 150 - 300 mg/|

A lb u m in u ria: Cuando se mide sólo albúmina urinaria, su excreción en pacien­ tes sanos es menor a 30mg/día, considerándose valores anormales aquellos superiores a este. Algunas sociedades científicas propo­ nen límites específicos en consideración a edad y sexo, sin embargo la excreción de albúmina, en orina, es una variable continua., donde a menor valor menor riesgo de eventos cardiovasculares (2'4). En es­ pecímenes aleatorios, la concentración se expresa en relación con la concentración de creatinina., ACR (relación, albúmina/ creatinina), cuyos valores están plasmados en la. tabla. 2 y ha.n sido extrapola­ dos de estudios en pacientes diabéticos insulinodependientes. La excreción de albúmina en orina, es indetectable en la tirilla urinaria (2). A pesar de que se propone no utilizar los términos micro albu­ minuria y macro albuminuria, las sociedades científicas tienen sus valores con. esta clasificación; se prefiere el uso de enfermedades asociadas a proteinuria o albuminuria.(2,4). En cuando al estudio de la proteinuria, es importante considerar que según el método de detección podrá o no encontrarse albúmi­ na, por lo que es importante utilizar otros métodos a los cuales se hará mención más adelante si desea detectarse, debido a la impli­ cación que su hallazgo conlleva.

¡| | 2

Definición albuminuria<4)

Guía

Espécimen

Normal

Micro albuminuria

SIGN

Macro albuminuria

Orina aleatoria

> 200 mcg/mín

CARI

kdoqi

ADA SENsemFYc

< 20 mcg/min

20 - 200 mcg/mín

Orina 24 horas

< 30 mg/día

30 - 300 mg/día

Orina aleatoria (ACR)

H: < 2,5mg/mmol H:2,5-30mg/ M: < 3,5mg/ mmol mmol M: 3,5 - 30 mg/ mmol

Tirilla

< 3 mg/dl

> 3 mg/dl

> 20 mg/dl

Orina 24 horas

< 30 mg/día

30 - 300 mg/día

> 300 mg/día

Orina aleatoria (ACR)

H: < 17mg/g

ñ: < 25 mg/g

H: > 17 mg/g M: > 25 mg/g

H: > 250 mg/g M: > 355 mg/g

Tirilla

< 3 mg/dl

> 3 mg/dl

> 30 mg/dl

Orina 24 horas

< 30 mg/día

30 - 300 mg/día

> 300 mg/día

Orina aleatoria (ACR)

H: < 17 mg/g M: < 25 mg/g

H: 17 - 250 mg/g M: 25 - 355 mg/g

H: > 250 mg/g M: > 355 mg/g

Orina aleatoria

< 30 mg/g

30 - 300 mg/g

> 300 mg/g

< 30 mg/g

30 - 299 mg/g

> 300 mg/g

(ACR) Orina aleatoria (ACR)

> 300 mg/día > 30 mg/mmol

HCHombrente a ^ úmina /creatinina en orina M Mujer

/

Tipos de proteinuria: 1.

2.

2. Métodos de tamización:

Proteinuria pre-renal: Causada por sobreproducción. Puede observarse en hemoglobinuria paroxística nocturna, rabdomiolisis (mioglobinuria), leucemia mielomonocítica (lisozimuria) y mieloma múltiple (enfermedad de cadenas livianas). Proteinuria glomerular: Causada por modificaciones funcio­ nales o estructurales de las cargas electrónicas de la membra­ na basal glomerular. Puede observarse en glomerulonefritis, infecciones, lupus eritematoso sistémico, diabetes, hiperten­ sión, neoplasias y enfermedades congénitas.

3. Proteinuria tubular: Disminución de la reabsorción de las proteínas filtradas por el glomérulo, causada por alteración de los mecanismos de reabsorción tubular, son proteínas de bajo peso molecular como la beta 2 microglobulina, la alfa 1 microglobulina, entre otras. Puede observarse en enfermeda­ des congénitas, sistémicas y en casos de toxicidad por medi­ camentos y toxinas. 4. Proteinuria pos-renal: Consecuencia de estados inflamato­ rios, infecciosos, hemorrágicos (2). Tabla 3.

¡||jj¡

Comparación proteinuria y’albuminuria(6)

_____

____

Proteinuria

Micro albuminuria

Definición

Todas las proteínas

Sólo albúmina

Detectado en tirilla

Sí

No

Método de medición

Relación proteína/ creatinina

Relación albúmina/ creatinina

Significa enfermedad renal intrínseca

Sí

No

Significa aumento del riesgo cardiovascular

Sí

Sí

Técnicas de medición 1. Muestras de orina de 24 horas: A pesar de su amplio uso, es inconveniente para la mayoría de los pacientes, lo que produce errores en la recolección. No se re­ comienda como método de detección en pacientes con factores de riesgo para enfermedad renal.

2.1 Tirilla urinaria para detección de proteínas: Su límite inferior de detección dado como resultado 14-, indi­ ca valores entre 150 y 300mg/dl en 24 horas, pero son frecuen­ tes los falsos negativos especialmente en orinas diluidas. A pesar de su sensibilidad, por lo general el mayor constituyen­ te es la proteína de Tamm Horsfall, por lo que un resultado positivo puede no indicar lesión renal (falso positivo), que es frecuente en orinas concentradas, alcalinas, hematuria, bilirrubinas y algunos medicamentos como ciprofloxacino, cloroquina, entre otros. En general las sociedades científicas no consideran este como un buen método para la detección de proteinuria. Un resultado positivo requiere confirmarse por un método cuantitativo. 2.2 Tirilla urinaria para detección de albúmina: Son tirillas especiales con reactivos capaces de detectar pe­ queñas cantidades por medio de métodos inmunes o no inmunológicos que cuantifican 30-40mg/dl. Otras tirillas pro­ porcionan mediciones semicuantitativas en tres umbrales menores de 3,4mg/mmol, 3,4-33,9mg/mmol y mayores de 33,9mg/mmol. Estos sistemas han mostrado buena correla­ ción diagnóstica con otros métodos.

3. Métodos cuantitativos: 3.1 M edición de proteínas: Presenta amplia variabilidad por interferencia con sustancias no proteicas. El método más utilizado es el turbidimétrico, pero no hay un método de referencia y la especificidad y sen­ sibilidad son variables. 3.2 M edición de albúmina: Los más utilizados son la inmunoturbidimetría y la nefelom e­ tría, detectan lOmg/1 de albúmina (2A'5). Cuando se utiliza alguno de los métodos aleatorios, se prefiere usar el primer espécimen de orina en la mañana, debido a su m ejor concordancia y menor variabilidad interindividual(4).

más sensible que la proteinuria en los pacientes de mayor riesgo (diabéticos, hipertensos y con enfermedades glomerulares); pero cuando la ACR es alta (más de 500mg/g), ante la gran posibilidad de encontrar proteínas diferentes a albúmina se recomienda adi­ cionalmente la relación proteína/ creatinina, teniendo en cuen­ ta que no deben utilizarse factores de conversión para intentar estimar el ACR en proteína/ creatinina o viceversa(2v4). La presencia de un valor anormal en la prueba en dos o más ocasiones en un período de tres meses, es un signo de lesión renal y adicional a la estimación de tasa de filtración glomerular constituirán m arcado­ res de enfermedad renal crónica (3,4).

Figura 1. Evaluación de la proteinuria,7) Tomado de: Harrison's. Principles of internal medicine. 18 edition. Azotemia and urinary abnor malities. 2011.

¿A quién evaluar y cómo? En la evaluación en atención primaria es importante reconocer la población en riesgo, no es indispensable solicitar estudio de proteí­ nas en orina a todos los pacientes. Se debe considerar dicha intervención en: diabéticos, hipertensos, obesos, fumadores, pacientes con enfermedad cardiovascular establecida conocida, aquellos con tasa de filtración glomerular menor a 60ml/min/l,73 m2, mayores de 60 años o historia familiar de enfermedad renal crónica. Es re­ comendado realizarles estudio anual en presencia de uno de los factores aquí mencionados con excepción de la edad que debe ir acompañada por otro factor de riesgo (3,4K Las guías KDOQI, recomiendan cociente albúmina/ c re a tin in a (ACR) para el diagnóstico y seguimiento en adultos. La m e d ició n de albúmina ha sido validada en más estudios por ser un m a rc a d o r

Figura 2. Algoritmo para tamizaje de proteinuria a6) Tomado y modificado de: * Australasian proteinuria consensus working group. Chronic kidney disease and measurement of albuminuria or proteinuria: a position statement. Clinical focus 2012:197:1- 6. * Robert D Toto. Microalbuminuria definition, detection and clinical significance. The Journal of clinical hipertensión 2004: VI (xi):l - 7.

Teniendo en cuenta las múltiples causas de proteinuria según los diferentes mecanismos descritos, existe la posibilidad de en­ contrar pacientes que por una u otra razón fueron estudiados con uroanálisis con resultado positivo para proteínas, en este contexto es fundamental tener en cuenta la historia clínica del paciente y sumarlo a los demás hallazgos clínicos y de laboratorio para su in­ terpretación y así aclarar si se trata de una enfermedad sistémica o

Carlos Esteban Builes Montano Médico Internista, Hospital Pablo Tobón Uribe Residente de Endocrinología Clínica y Metabolismo, Universidad de Antioquia

renal primaria.

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Harrison" s. Principles of internal medicine. 18 edition. Azotemia and urinary abnormalities. 2011.

Enfoque del paciente con nodulo tiroideo

Definiciones y epidemiología Un nodulo tiroideo se define como "una lesión discreta dentro de la glándula tiroides radiológicamente diferente al parénquima circundante", es una entidad bastante común y pueden encon­ trarse durante el examen físico por palpación o como un hallazgo incidental en estudios radiológicos solicitados para la evaluación de otras estructuras del cuello (incidentalomas tiroideos). La pre­ valencia por palpación es del 5% en las mujeres y del 1% en los hombres mientras que la prevalencia en los hallazgos por ecogra­ fía varía entre del 5 al 67% en la población adulta y se estima que el 50% de las personas para la edad de 60 años tendrá nodulos tiroideos. Estos datos se correlacionan muy bien con los datos ob­ tenidos en autopsias en los cuales se reporta una prevalencia del 8 al 67%, la variación tan amplia en los estudios probablemente esté relacionada a la ingesta de yodo. Se ha descrito que la pro­ babilidad que tiene una persona durante su vida de presentar un nodulo tiroideo es del 10% y la frecuencia de estos es mayor con la edad, la baja ingesta de yodo y en el sexo femenino. La exposición a radiación ionizante incrementa la probabilidad de desarrollar un nodulo tiroideo de 0,1% por año a 2% por año.

Estudios serológicos:

Clínicamente el espectro de los nodulos tiroideos es muy am­ plio, variando desde hallazgos benignos sin mayores repercusio­ nes para la vida de los pacientes pasando por lesiones que alteran la función glandular y terminando en malignidades de diferentes pronósticos como el carcinoma bien diferenciado de tiroides de muy buen pronóstico hasta el cáncer anaplásico o metástasis de malignidades extra tiroideas de un pronóstico ominoso. El clínico debe tener todas estas opciones en mente cuando evalúa un pa­ ciente con uno o varios nodulos tiroideos para evitar pasar por alto entidades importantes como las malignidades y los adenomas fun­ cionales, al mismo tiempo, debe tratar de optimizar los recursos de

El estudio bioquímico hace parte fundamental del enfoque de un paciente con un nodulo tiroideo, la presencia de unos niveles bajos de hormona estimulante de tiroides (TSH), acompañada del ha­ llazgo de un nodulo "caliente" corresponde a un adenoma tóxico el cual deberá ser tratado bien sea con yodo radioactivo (13II) o con cirugía, se recomienda el primero sobre la segunda ya que las com­ plicaciones asociadas al procedimiento son mucho menores. En ge­ neral, los nodulos autónomos no deben manejarse exclusivamente con anti-tiroideos por la alta probabilidad de fracaso terapéutico. Las guías actuales de la ATA (American Thyroid Association) no recomiendan realizar estudios citológicos en pacientes con hiper­ tiroidismo en presencia de un nodulo "caliente" en la gammagra­ fía por la alta probabilidad de obtener resultados de patología que pueden confundirse con una malignidad y que realmente corres­ ponde a las alteraciones propias de un increm ento en la función glandular dado que la probabilidad de malignidad es muy baja.

los que dispone.

Historia clínica y examen físico: Como todas las otras condiciones médicas el enfoque del pacien­ te debe comenzar con la elaboración de una minuciosa historia clínica y un adecuado examen físico. El médico debe estar familia­ rizado con los síntomas que produce un nodulo tiroideo, la mayo­ ría son completamente asintomáticos, síntomas que los pacientes relacionan con alteraciones tiroideas como ronquera, tos, disfagia, y sensaciones extrañas en el cuello rara vez son explicados por un nodulo tiroideo y por sí mismos no justifican una evaluación imaginológica a menos que estos se acompañen del hallazgo de un nodulo en el examen físico. Es importante obtener los antecedentes familiares del paciente ya que aunque infrecuentes existen formas familiares de carcinoma medular de tiroides que pueden acompa­ ñarse de otras condiciones (neoplasia endocrina múltiple HA y IIB) o ser la única forma de presentación. De igual forma, los hijos de padres afectados por carcinomas derivados de las células folicu­ lares (carcinoma papilar y folicular de tiroides) tienen seis veces más riesgo de desarrollar una de estas neoplasias. También existen algunos síndromes familiares que incrementan el riesgo de presen­ tar un carcinoma de tiroides como la enfermedad de Cowden, el complejo de Carney y el síndrome de Werner. También es importante, como se mencionó anteriormente, inda­ gar sobre historia de irradiación en el cuello; los extremos de la vida y el sexo masculino se asocian con mayor riesgo de malignidad; un nodulo firme adherido a estructuras vecinas, la presencia de ade­ nopatías o la parálisis de las cuerdas vocales debe hacer sospechar al clínico un cáncer de tiroides.

La tiroglobulina (Tg) es una proteína necesaria para la función tiroidea y sus niveles están altamente influenciados por el tamaño glandular y el consumo de yodo y su sensibilidad y especificidad son insuficientes para ser recomendada dentro del estudio inicial de un paciente con sospecha de cáncer de tiroides en el contexto de un nodulo, sin embargo tiene un papel fundamental en el segui­ miento en los pacientes con malignidades derivadas de las células foliculares. La calcitonina producto de las células parafoliculares (células C) es un método sensible y costo efectivo para la detección de cáncer medular de tiroides, especialmente bajo el estímulo de la pentagastrina; se sugiere al lector revisar las guías disponibles al respecto para mayor información.

Carcinoma bien diferenciado de tiroides: Los casos de cáncer de tiroides corresponden a menos del 1% de todos los tipos de cáncer, sin embargo son la malignidad endocrina más común y, de éstos, los carcinomas bien diferenciados (carcino­ ma papilar y folicular con sus variantes histológicas) representan más del 90%. Históricamente se ha considerado que la prevalencia de malignidad de los nodulos tiroideos es realmente baja, alrede­ dor del 5%, pero series recientes realizadas en autopsias demues­ tran que ésta podría, ser mucho mayor especialmente para el micro

Enfoque del paciente con nodulo tiroideo

Estudio del paciente con uno o varios nodulos tiroideos

carcinoma papilar de tiroides. Es pues fundamental que el médi­ co cuente con las herramientas y el conocimiento necesario para hacer una adecuada aproximación diagnóstica ante la presencia de un nodulo tiroideo. Algunas características ecográficas como la presencia de micro calcificaciones, los bordes irregulares, la forma más alta que ancha, la hipoecogenicidad y el incremento en la vas­ cularización son factores de riesgo independientes para maligni­ dad pero a pesar de su alta especificidad tiene una muy baja sensi­ bilidad por sí solas, pero la combinación de dos o más incrementan la probabilidad de malignidad (tabla 1).

Características ecográficas que predicen malignidad en nodulos — ..... -....... VPP

VPN

Característica ecográfica

Sensibilidad

Especificidad

micro calcificaciones

26,1-59,1%

85,8-95%

24,3-70,7%

41,8-94,2% 73,5-93,8%

0

Hipoecogenicidad

26,5-87,1%

43,4-94,3%

11,1-68,4%

|1

Ausencia de signo del halo Bordes irregulares

26,1-59,1%

85,8-95%

24,3-70,7%

41,8-94,2%

Nodulo solido

69-75%

52,5-55,9%

15,6-27%

88-92,1%

Vascularidad Íntranodular

54,3-74,2%

78,6-80,8%

24-41,9%

85,7-97,4%

Más alto que ancho

32,7%

92,5%

66,7%

74,8%

Halo-, MCF y VI

97,2%

16,6%

71,4%

73,3%

Halo-, hipoecogenicidad y VI Hipoecogenicidad, MCF

91,8%

43,3%

68,4%

79,5%

89,1%

20%

42,9%

72,7%

*%,

y VI VPP: Valor predictívo positivo, VPN: Valor predíctivo negativo, Halo-: Ausencia signo del halo, MCF: Micro calcificaciones, VI: Vascularidad íntranodular. Adaptado de: - Frates MC y colaboradores. Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference statement. Radiology 2005;237(3):794-800. - Rago T y Vitti P. Role of thyroid ultrasound in the diagnostic evaluation of thyroid nodules. Best Pract

XIV

c

Res Clin Endocrinol Metab 2008;22(6):913~28.

Algunos hallazgos ecográficos como la presencia de una lesión exclusivamente quística, así como una apariencia espongiforme (agregación de micro quistes de más del 50% del volumen del no­ dulo) son altamente sugestivos de benignidad (especificidad del 97,5% y valor predictivo negativo del 98,5%.

La elastografía es una técnica que evalúa la "dureza" de un tejido la cual podría indicar malignidad; en nodulos tiroideos esta técnica es altamente sensible (8 2-97% ) y específica (96-100% ), requiere que los límites del nodulo estén bien demarcados y que sea sólido; también es exigente de equipos de última generación.

Estudios citológicos: El método más confiable y costo efectivo para la evaluación de un nodulo tiroideo es la biopsia por aspiración con aguja fina (BA­ CAF); siempre que sea posible debe realizarse bajo guía ecográfica ya que esto disminuye la tasa de falsos negativos y citologías no diagnósticas. Teniendo en cuenta la alta prevalencia de nodulos tiroideos en la población y la baja probabilidad que estos sean ma­ lignos la decisión de realizar una BACAF debe tomarse de manera individual de acuerdo con el riesgo de cada paciente. En general, las guías recomiendan la realización de una BACAF en todo nodu­ lo sólido mayor a un centímetro. En el caso de nodulos mixtos se recomienda el BACAF cuando son mayores a l,5cm y la muestra debe tomarse del componente sólido; los nodulos 100% quísticos y los espongiformes pudieran vigilarse con ecografía o ser llevados a aspiración cuando son mayores a 2cm (tabla 2). En el caso de los nodulos menores a un centímetro, la BACAF estaría indicada sólo cuando tengan más de una característica ecográfica que sugiera malignidad o existan factores de riesgo como los mencionados pre­ viamente. Los nodulos mayores a 4cm deben ser llevados a cirugía. La clasificación de la BACAF se divide en seis categorías, con base en el sistema de reporte de citopatología de Bethesda el cual ha sido ampliamente validado (tabla 3). A pesar de los avances que se han hecho en las técnicas ecográ­ ficas y en la toma de las muestras hasta el 20% de las BACAF van a ser clasificadas como no diagnósticas (son muestras inadecuadas que no cumplen con la presencia de más de seis grupos de célu­ las foliculares en el cual cada uno contenga más de 10—15 células derivadas de dos aspirados), en este caso se recomienda repetir la muestra y en caso de que la primera no se realizara bajo guía ecográfica, se recomienda que la segunda aspiración sea realizada de esta manera y de ser posible, contar con una evaluación citológica en el sitio para mejorar la exactitud de la muestra. Aun así, hasta el 7% de los aspirados serán no diagnósticos, en esta situación en el caso de los nodulos sólidos se recomienda el manejo quirúrgi­

co y en los mixtos el seguimiento ecográfico. Recientemente se ha propuesto el uso de marcadores genéticos como herramienta para incrementar el rendimiento diagnóstico del BACAF, éstos incluyen, en el caso del carcinoma papilar, la mutación del BRAF, RAS y el protooncogen RET y, en el caso del carcinoma folicular, el PAX8/ PPARyl; actualmente existen pruebas comerciales que han sido evaluadas en el contexto de una citología indeterminada y han de­ mostrado un alto valor predictivo negativo (96%) con una sensibi­ lidad del 95% y especificidad del 99%, esta aproximación promete reducir el número de cirugías innecesarias, también se ha demos­ trado en otros países la costo-efectividad de esta aproximación. Adicionalmente a las pruebas moleculares se cuenta con algunos marcadores de inmunohistoquímica como la galectina-3, ciclooxigenasa 2 y la ciclina D2, los cuales, al igual que los marcadores ge­ néticos, parecieran incrementar el rendimiento diagnóstico de la citología convencional.

frecuencia

t

Hasta 20%

Tamaño sobre el cual se reco­ mienda BACAF

> 5mm

- Nodulo sin características ecográfícas sospechosas

>5mm

Ganglios cervicales anormales

Cualquiera

Micro calcificaciones

>10mm

Nodulo sólido - Hípoecoíco

>10mm

- Iso o hiperecoico

>10-15mm

Probabilidad de 1-4%

70%

0-3%

malignidad No diagnóstico - Líquido de un quíste - Contenido acelular - Otros (sangre, coágulos, etc.) SL Benigno - Nodulo benigno folicular - Tiroiditis línfocítica - Tiroiditis granulomatosa - Otros HLAtípía de significado indeterminado Lesión folicular de significado indeterminado

5-15%

IV. Neoplasia folicular Sospechoso de neoplasia folicular

15-30%

- Especificar si es del tipo de células de Hürthle

-

Características clínicas de alto riesgo - Nodulo con características ecográfícas sospechosas

Categoría

V. Sospechoso de malignidad

Recomendaciones para realizar BACAF Características geográficas o clínicas

Sistema de reporte de citopatología de Bethesda

60-75%

Sospechoso de carcinoma papilar Sospechoso de carcinoma medular Sospechoso de carcinoma metastásico Sospechoso de linfoma

¥L Maligno -

25%

5%

97-99%

Carcinoma papilar de tiroides Carcinoma medular de tiroides Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma índíferencíado (anaplásico) Carcinoma escamocelular Carcinoma de características mixtas Carcinoma metastásico Linfoma No-Hodkínq Otro

* Anteriormente clasificadas como lesiones indeterminadas. Adaptado de: Cibas ES y colaboradores. The Bethesda System For Reporting Thyroid Cytopathology. Am J Clin Pathol. 2009;132(5):658-65.

Nodulo mixto (sólido y quístico) - Con características ecográfícas sospechosas

>15-20mm

- Sin características ecográfícas sospechosas

>20m m

Nodulo espongiforme Nodulo exclusivamente quístico

>20mm No recomendado

Adaptado de: Cooper DS y colaboradores. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167~214.

Con los adelantos en materia de estudio genómico y los avances realizados en los chips de ADN es posible hoy en día obtener a un relativo bajo costo perfiles de expresión génica, esta técnica fue evaluada en un estudio con 4.812 aspirados de nodulos mayores de un centímetro de los cuales 577 tenían un resultado citológico in­ determinado. Esta técnica mostró un valor predictivo negativo del 95%, 94% y 85% en identificar lesiones catalogadas como atipia de significado indeterminado, neoplasia folicular y lesión sospechosa de malignidad.

El uso de la tomografía por emisión de positrones con flúor odeoxiglucosa (18FDG PET) se ha investigado como herramienta diagnóstica de los nodulos tiroideos y, aunque incrementa ligera­ mente la sensibilidad de la BACAF, el hecho que la actividad metabólica de glucosa sea similar en las lesiones malignas y benignas limita su uso en este contexto. No es infrecuente encontrar pacientes con múltiples nodulos ti­ roideos, en éstos el número de nodulos en la glándula no se corre­ laciona con el riesgo de cáncer, inclusive la presencia de un nodulo solitario podría asociarse a mayor riesgo de malignidad; en el esce­ nario clínico de multinodularidad se debe preferir la aspiración de aquellos nodulos con características ecográficas que sugieran ma­ lignidad independiente del tamaño del nodulo.

se tome con base en los resultados de estudios como los perfiles de expresión génica. En la tabla 4 se resumen las indicaciones para completar la tiroidectomía en pacientes con lesiones indeterminadas, estos criterios son aplicables principalmente a los pacientes con neoplasia folicu­ lar; en aquellos con una lesión indeterminada la decisión de cirugía debe basarse en los hallazgos clínicos y ecográficos. El tratamiento del carcinoma bien diferenciado de tiroides es la tiroidectomía total, existe controversia sobre si en los casos en los cuales se carezca de diagnóstico pre-quirúrgico y durante el proce­ dimiento se encuentre un carcinoma de pequeño tamaño, intratiroideo y de una histología favorable (papilar clásico, variedad foli­ cular de un papilar o un papilar mínimamente invasivo) se podría considerar una aproximación menos agresiva.

Tratamiento de los nodulos tiroideos La gran mayoría de nodulos benignos no requieren tratamiento excepto aquellos que se presenten con síntomas compresivos, en cuyo caso el tratamiento sería la cirugía. Los nodulos autónomos (adenomas tóxicos y bocio tóxico multinodular) se deben manejar con 131I excepto en los casos que presenten síntomas compresivos o sean de gran tamaño. Los nodulos quísticos pueden ser aspirados con una alta tasa de recurrencia (hasta el 90%). La inyección con fenol se ha utilizado con éxito en pacientes con nodulos quísticos y en algunos casos de nodulos autónomos, es un procedimiento que puede ser doloroso y producir otros efectos secundarios como disfonía, flushing y daño del nervio laríngeo re­ currente. El tratamiento con levotiroxina orientado a suprimir los niveles de TSH no se recomienda; si bien logra una disminución significa­ tiva del tamaño de nodulos en unos pocos pacientes que habitan en áreas que son yodo-suficientes, no está exenta de riesgos asocia­ dos a tirotoxicosis. Como se mencionó anteriormente, el riesgo de malignidad de un nodulo histológicamente clasificado como indeterminado (neo­ plasia folicular, lesión indeterminada, sospechosa de malignidad) no es despreciable, actualmente las guías recomiendan que estos pacientes deban ser llevados a cirugía y realizar el estudio histo­ lógico de la lesión de manera intraoperatoria y determinar así la extensión de la cirugía, es probable que en el futuro esta decisión

Q gm Q k

Criterios para decidir la realización de tiroidectomía total en una lesión indeterminada

Tiroidectomía Tamaño del tumor mayor de cuatro centímetros Atipia celular en la biopsía Reporte de patología: sospechoso de carcinoma papilar Historia familiar de cáncer de tiroides Historia personal de irradiación del cuello

Seguimiento del paciente con un nodulo tiroideo Las guías recomiendan un seguimiento ecográfico dentro de los primeros 6 - 1 8 meses de la evaluación de un nodulo que no re­ quiere BACAF, así mismo es una recomendación de los expertos realizar un BACAF en aquellos nodulos que incrementen más de 50% su volumen o crezcan más de 20% en dos de sus dimensiones.

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Yineth Agudelo Zapata Residente Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Yessica Agudelo Zapata MD, Grupo de Gastrohepatología • Universidad de Antioquia

Fabián Julíao Baños Internista, Gastroenterólogo, coordinador de Eli, Hospital Pablo Tobón Uribe, Profesor Universidad de Antioquia

Urgencias en enfermedad inflamatoria intestinal

Resumen La enfermedad inflamatoria intestinal (Eli) es un trastorno cró­ nico remitente y recidivante, que se caracteriza por la inflamación del tracto gastrointestinal. Se distinguen dos entidades la colitis ulcerativa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). Se encuentran asociadas a complicaciones agudas, graves, y a veces mortales que requieren intervención médica inmediata. Este artículo proporcio­ na una visión general de las urgencias comunes de la Eli y abor­ dará las complicaciones asociadas a la CU y a la EC.

Introducción La enfermedad inflamatoria intestinal (Eli) tiene un espectro .implio de presentaciones clínicas, encontrándose desde pacientes .i sintomáticos hasta las urgencias que amenazan la vida. La Eli es una entidad con la que los médicos en general no se encuentran m u y familiarizados y cuando se presenta en el servicio de urgen­ cias, frecuentemente no se está en capacidad de enfrentarla. Este

capítulo tiene como objetivo brindar una revisión general de las urgencias en Eli así como del manejo inicial de las mismas, per­ mitiendo mayor seguridad a la hora de enfrentar al paciente y ga­ rantizar su remisión oportuna y adecuada, en caso de que así lo requiera.

Urgencias en la colitis ulcerativa Colitis fulminante/Colitis aguda La colitis fulminante se caracteriza por inflamación más allá de la mucosa colónica. Los pacientes con colitis fulminante asociada a los síntomas típicos de la CU (diarrea con sangre, urgencia rectal, tenesmo, cólico abdominal) se presentan con síntomas sistémicos: anorexia, pérdida de peso, fiebre, cambios en el estado mental, y deshidratación. El examen físico a menudo revela hipotensión ortostática, taquicardia, fiebre, mucosas pálidas y secas, y dolor abdo­ minal con ruidos intestinales hipoactivos. Las anomalías comunes de laboratorio incluyen, el recuento de glóbulos blancos (más de 20.000 células/mm3) alcalosis metabólica, hiponatremia, hipokalemia, hipoalbuminemia, anemia y la elevación de la velocidad de se­ dimentación globular (más de 40mm/h). La radiografía abdominal a menudo revela cambios por edema colónico y en algunos casos neumatosis coli sin dilatación marcada del colon. Los pacientes con CU que presentan signos, síntomas, alteracio­ nes de laboratorio y hallazgos radiológicos compatibles con colitis fulminante deben ser hospitalizados para manejo médico agresivo. Se deben descartar infecciones entéricas (Salmonella, Shigella, Cam­ pylobacter, Escherichia coli 0 1 5 7 : H7, Clostridium difficile y Citomegalovirus), La sigmoidoscopia flexible con mínima insuflación de aire se puede realizar de forma segura. La colonoscopia completa y los estudios con bario son innecesarios y podrían precipitar megacolon tóxico o perforación. El tratamiento inicial de colitis fulminante es de soporte, con hidratación, reposición de electrolitos, y transfusión de sangre en caso de anemia grave, (Hb menor de siete) Una vez estabilizado el paciente, se deben iniciar esteroídes intra­ venosos ya sea hidrocortisona lOOmg c /6 -8 h o m e tilp re d n is o lo n a 60mg/día. A los pacientes que no respondan a esteroídes intrave­ nosos al 3 —5 día de admisión, se les debe ofrecer terapia de "resca­ te" con in flix im .'h {\VX) a dosis única de 5 m g /k g , o ddosporina a

dosis de 2mg/kg/día. Todos los pacientes deben ser valorados por un coloproctólogo o cirujano gastrointestinal ante el alto riesgo de colectomía. Se ha encontrado que prolongar el tratamiento con es­ feroides por más de siete días, no tiene beneficio adicional. Es importante tener en cuenta que se deben evitar los agentes antiespasmódicos (opiáceos, anticolinérgicos y antidiarreicos) de­ bido a la posibilidad de precipitar el megacolon tóxico. Los aminosalicilatos no tienen un papel importante en el manejo agudo de los pacientes con colitis fulminante y, en pacientes que no toman estos medicamentos no deberían iniciarse, debido a la posibilidad de exacerbación de la enfermedad. Aunque los antibióticos no tie­ nen ningún beneficio demostrado en el tratamiento de la CU, los antibióticos de amplio espectro se administran a menudo antes de llevar al paciente a cirugía o si se sospecha una perforación.

Indicaciones para la cirugía. Se incluyen: falta de respuesta a la medicación o deterioro del es­ tado clínico. Los pacientes con signos de perforación o peritonitis, megacolon tóxico, hemorragia masiva, o sepsis requieren cirugía de urgencia. Dentro de los factores de riesgo para colectomía se ha encontrado que pacientes con más de ocho deposiciones al día tres, el riesgo es de 85% y la presencia de niveles de proteína C reactiva superiores a 45m g/l al tercer día. Otros factores de riesgo incluyen albúmina menor de 3,0g/dl, niveles elevados de calprotectina fe­ cal (mayor de 1.922mcg/g), dilatación colónica mayor de 5,5cm en radiografía de abdomen (75% riesgo de colectomía) y la presencia de úlceras profundas en colonoscopia (93% riesgo de colectomía). La colectomía subtotal con ileostomía terminal y bolsa de Hart­ man, es la cirugía de elección para los pacientes con colitis fulmi­ nante. Algunos autores sugieren que la terapia de "rescate" sólo re­ trasa la colectomía en un alto porcentaje de los casos, pero sería en una forma electiva lo cual mejoraría el pronóstico de los pacientes.

Megacolon tóxico El megacolon tóxico (MT) es una complicación potencialmente letal de la Eli tanto CU como EC, es producto de la extensión de la inflamación de la mucosa colónica al músculo liso con destrucción de las células ganglionares; como resultado, el intestino se paraliza y comienza a dilatarse. La incidencia está alrededor del 1 —5% en CU y EC y ha ido disminuyendo debido a la detección temprana y

Yineth Agudelo Zapata * Yessica Agudelo Zapata * Fabián Juliao Baños

al m ejor tratamiento de la colitis grave. De igual forma, las tasas de mortalidad antes de 1976 eran del 27% para los pacientes tratados médicamente y 19% para los pacientes tratados quirúrgicamente, ésta se ha reducido drásticamente a 0% a 2%, lo que refleja un me­ jor tratamiento médico y quirúrgico temprano. El megacolon tóxico se define por la dilatación no obstructiva, total o segmentaria de colon, con repercusión sistémica (tabla). Los datos clínicos típicos son: colitis aguda con diarrea sanguinolenta refractaria a tratamiento médico durante una semana o más pre­ viamente a la aparición del MT. Curiosamente, la mejoría de la dia­ rrea suele preceder a su desarrollo. Hay algunos factores predispo­ nentes como son: hipokalemia, uso de opioides, anticolinérgicos, loperamida y antidepresivos. El enema baritado y la colonoscopia pueden causar una distensión que afecta al riego sanguíneo de la pared del colon, aumentando la captación de la mucosa de produc­ tos bacterianos, con lo que favorecerían el desarrollo de MT. Otro factor coadyuvante en la aparición del MT es la interrupción brus­ ca de tratamiento médico previo, ya sean corticoides o 5-aminosalicilatos; de forma similar a la colitis fulminante deben ser realizados exámenes para descartar infecciones asociadas, como Clostridium dificile y Citomegalovirus que podrían precipitarlo.

|

Criterios diagnósticos megacolon tóxico Deben cumplir todos los criterios del 1 al 3 1. Demostración radiológica de distensión del colon 2. Al menos tres de los siguientes: -Temperatura >38 grados C - Frecuencia cardiaca > 120 latidos por minuto - Leucocitosis >10500/mm3, con neutrofilia - Anemia 3. Uno o más de los siguientes:

¿

- Deshidratación - Alteración de la conciencia - Alteraciones eletrolíticas - Hipotensión

dosis altas de corticoides o analgésicos y la alteración de la percep­ ción sensorial del paciente pueden enmascarar los signos y sínto­ mas del MT. El manejo inicial, así como en colitis aguda fulminante también es de soporte, se debe brindar al paciente, reposición de líquidos y electrolitos, y medidas específicas como suspensión de la vía oral, sonda naso-gástrica, cambios posicionales para favorecer la distri­ bución del gas colónico, considerar nutrición parenteral, y antibió­ ticos de amplio espectro teniendo en cuenta que si hay infección como en el caso del Clostridium difficile se debe dirigir la terapia antibiótica. Los pacientes deben ser valorados por cirugía para la decisión de colectomía temprana en casos de complicaciones (figu­ ra 1). De forma similar a la colitis fulminante en el manejo médico se inician esferoides, y si hay refractariedad a éstos se puede utili­ zar como terapia de rescate la ciclosporina e incluso infliximab, sin embargo su uso no es ampliamente recomendado.

Hemorragia La hemorragia digestiva baja es un signo común que se presenta en pacientes con CU o EC y es causada por la inflamación de la mucosa. Por lo general, el sangrado se resuelve con tratamiento médico y rara vez es una emergencia, la hemorragia digestiva baja masiva es poco común en los pacientes con Eli y se produce en menos del 6% de los casos. El tratamiento endoscópico de la hemorragia masiva en la CU no posible debido a la naturaleza difusa de la inflamación del colon. En raras ocasiones, una úlcera se identifica y se trata endoscópicamente. Por lo anterior, los pacientes con CU y EC con hemorragia masiva requieren reanimación agresiva con adecuado volumen de líquidos y en la mayoría de las veces una colectomía de emergencia. Aunque la cirugía no es curativa, la colectomía reduce significa­ tivamente el riesgo de re-sangrado y tiene un mejor resultado que en los tratados médicamente.

Complicaciones agudas de la enfermedad de Crohn En la exploración física, el paciente impresiona de gravedad, con letargía, taquicardia, fiebre, hipotensión postural, distensión y dolor abdominal con o sin signos de peritonitis local o generaliza­ da debido a la presencia de perforación. En muchas ocasiones las

Absceso Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante común­ mente presentan perforación o abscesos intrabdominales o perirectales. Quienes presentan perforación a menudo desarrollan un

absceso como resultado de la infiltración crónica de las bacterias y los contenidos intestinales. Aproximadamente el 25% de los pa­ cientes con EC presentan un absceso abdominal en algún momen­ to de su vida. Los signos y síntomas de un absceso intra-abdominal son, a menudo, difíciles de distinguir de una exacerbación de la EC, en ambos casos los pacientes se presentan con dolor abdominal, fiebre, fatiga, y un recuento elevado de glóbulos blancos. Los pa­ cientes que reciben corticosteroides pueden enmascarar los signos de infección y los abscesos pudieran no ser detectados. En general, los pacientes con EC que presentan un aumento del dolor abdomi­ nal o fiebre, deben tener TAC abdomino-pélvico. Los pacientes con dolor en la ingle o dificultad con la flexión de la cadera deben tener un TAC con imágenes profundas de pelvis y la ingle que excluyan un absceso iliopsoas. Los abscesos intra-abdominales implican un enfoque combinado médico y quirúrgico. Inicialmente se deben administrar antibióti­ cos de amplio espectro y de ser posible, drenar el absceso. Por de­ finición, un absceso de una perforación de la pared intestinal por una fístula es de manejo quirúrgico; el 50% de los pacientes inicial­ mente manejados con un enfoque no quirúrgico requerirán ciru­ gía. Los pacientes con un absceso que no es susceptible de drenaje percutáneo o que tienen un absceso no detectado en el momento de la cirugía, se benefician de una ostomía temporal. Aproximadamente el 30% de los pacientes con EC desarrollan fís­ tula peri-anal o peri-rectal y comúnmente se complican con absce­ sos. Los síntomas de presentación de este tipo de absceso incluyen fiebre y dolor anal que se agrava con la defecación. En la explora­ ción física, hay sensibilidad importante a la palpación con eritema e induración de la piel que cubre el espacio peri-anal; los abscesos se pueden drenar bajo anestesia local por una pequeña incisión en la piel pero la inspección completa y la identificación de la fístula requiere de un examen bajo anestesia. Una vez drenado con éxito, se inicia el m anejo médico que continuará al cierre de la fístula. Los antibióticos usados en este caso son ciprofloxacina y metronidazol. La terapia biológica con infliximab o adalimumab son en el mo­ mento el tratamiento de elección en la fístula peri-anal compleja. Los pacientes con fístulas múltiples o recurrentes complicadas por abscesos que no responden a la terapia médica y desbridamiento quirúrgico, requieren la resección del recto y del colon enfermo.

Obstrucción intestinal La obstrucción del intestino delgado es un problema frecuente en pacientes con EC y es el resultado de la estenosis inflamatoria o Hbroestenosis del intestino. La localización más común de obstruc­ ción en EC es el íleon terminal. Con el tiempo, la inflamación pro­ voca cambios fibróticos que conducen a la obstrucción de una este­ nosis. La mayoría de los pacientes presentan episodios recurrentes de obstrucción parcial del intestino delgado en vez de una obstruc­ ción completa. Los síntomas incluyen, dolor abdominal tipo cólico, distensión abdominal, náuseas y vómitos. Los pacientes pueden quejarse de estreñimiento y una reducción de flatos. Una. vez que la obstrucción se resuelve los pacientes a menudo tienen diarrea repentina, explosiva que representa el rápido paso del contenido intestinal. Aunque más raro, aproximadamente 0,5% a 13% de los pacientes con EC tienen obstrucción gastroduodenal. El manejo de la obstrucción del intestino delgado consiste en reposo intestinal, líquidos intravenosos, limitación de los agentes antidiarreicos y sonda naso-gástrica para la descompresión. Los esferoides intravenosos pueden reducir el edema de la pared in­ testinal, la mayoría de los pacientes m ejoran en dos o tres días y no requieren cirugía emergente, pero los pacientes con enfermedad libro-estenosante requerirán resección quirúrgica. En general, los pacientes tienen buenos resultados sólo con la resección y una anastomosis primaria, la dilatación de las esteno­ sis en EC está reservada para aquellos pacientes con segmento fibroestenosante con poca inflamación (por ejemplo, estenosis anastomóticas y estenosis pilórica).

Conclusiones Las complicaciones agudas de la Eli son potencialmente morta­ les, su rápida identificación, adecuado soporte inicial brindado en el servicio de urgencias y derivación tem prana para manejo quirúr­ gico o médico avanzado favorecerá la sobrevida de estos pacientes.

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lohnayro Gutiérrez Restrepo

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Is,'cum MaIk-üv

Alejandro Román-González

Endocrínólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe Profesor Sección Endocrinología y Diabetes, Universidad de Antioquia Grupo Endocrinología y Metabolismo, Universidad de Antioquia

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- ’

Yineth A9Lideio ZaPata * Yessica Agude!o Zap3ta * Fab¡án Julia° Bañ° S

Bibliografía

Hiperparatiroidismo

Introducción El hiperparatiroidismo es una entidad caracterizada por la ele­ vación por encima del valor normal de la hormona paratiroidea (PTH). Puede estar acompañado de elevación o no del calcio, lo cual depende del tipo de alteración que se presente. El hiperpara­ tiroidismo se clasifica en primario (HPTP), secundario y terciario. El HPTP es la etiología más común de hipercalcemia y se debe, en la mayoría de los casos, a un adenoma paratiroideo. El hiper­ paratiroidismo secundario es frecuente y se presenta usualmente en pacientes con falla renal o con deficiencia de vitamina D; en estos casos generalmente hay una hiperplasia de la paratiroides. El hiperparatiroidismo terciario es la manifestación final de un hiper­ paratiroidismo secundario, donde una glándula paratiroidea hiperplásica se reproduce clonalmente y gana autonomía, lo que ge­ nera la formación de uno o varios adenomas dentro del contexto de una enfermedad renal crónica. Desde 1974, cuando se introdu­ jo la medición de calcio a la tamización química, se ha encontrado un aumento en la incidencia del hiperparatiroidismo, permitiendo la identificación de una gran población de pacientes con hiperpa­ ratiroidismo asintomático. Además, la disponibilidad de métodos

exactos para detectar la PTH, el estudio apropiado de la osteoporo­ sis y la epidemia de falla renal en Colombia, con su consecuente al­ teración en la eje paratiroideo, han causado que veamos más casos de hiperparatiroidismo que antes, lo que hace que esta entidad sea altamente relevante para médicos generales y especialistas. El mo­ tivo de la presente revisión es repasar los conceptos básicos para enfocar una PTH elevada y la hipercalcemia asociada.

Alejandro Román-González * johnayro Gutiérrez Resírepo

Fisiología paratíroídea La PTH es una hormona compuesta de 84 aminoácidos, produ­ cida como pre-pro PTH. Aunque los niveles de catecolaminas y magnesio pueden ayudar a controlar la liberación de la PTH, la concentración de calcio es su principal regulador. Es así como hay un aumento en la PTH en presencia de niveles bajos de calcio. Este aumento es dependiente del valor absoluto del calcio y de la velo­ cidad de esa caída. El calcio controla la secreción de PTH median­ te el receptor sensible a calcio (CASR), expresado en la membrana celular de la célula paratiroidea. Mutaciones en este receptor son las responsables de la hipercalcemia hipocalciurica familiar (HHF), una entidad fácilmente confundible con el HPTP El cinacalcet, un medicamento de reciente introducción en el mercado colombiano, actúa estimulando el CASR, lo cual disminuye la secreción de PTH y el nivel del calcio y fósforo, por ello se ha convertido en una alter­ nativa para, el m anejo médico del. HPTP asintomático y el control de la PTH en pacientes con hiperparatiroidismo secundario, dentro del contexto de una falla renal crónica. Los reguladores negativos de la PTH son el calcitriol (suprime la transcripción génica de PTH) y la concentración elevada de calcio. Por ende, en un paciente con hipercalcemia maligna, se espera que la PTH esté suprimida (ver grafica 1).

túbulos colectores, sitios donde estimula la expresión de los canales de calcio TRPV5 y TRPV6. 2. Inhibe el transporte de fosfato: La reabsorción de fósforo en los túbulos proximales es cercana al 90%. La PTH inhibe la reabsorción de fósforo causando fosfaturia. 3.

Estimula la síntesis renal de calcitriol: La PTH induce la ex­ presión del gen de la 1-alfa hidroxilasa, enzima encargada de la activación de la hormona o vitamina D3.

4.

Efectos en el hueso: En el hueso libera el calcio a partir de la matriz y contribuye a la resorción y formación ósea. Este efec­ to, es producido, básicamente, mediante el estímulo de la pro­ ducción de RANKL en el osteoblasto, lo que genera un aumen­ to en el número de osteoclastos y aumenta la tasa de hueso en resorción y formación.

180

160

falla renal

Hiperparatiroidismo primario

•JS 120 i

C 5 P (O100,

o

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IpiiPlIlS!¡ií' vitamina 0

1

60)

I Hipercalcemia de la m alignidad

íiT N ivel

.

de calcio m g /d l

Gráfica 1,

Acciones de la PTH: Los objetivos biológicos de la PTH son controlar los niveles de caldo, mediante la unión a receptores de superficie celular en el ri­ ñón y el hueso y aumentar la síntesis renal de calcitriol (1,25 (OH)2 vitamina D3). 1. Estimulación de la reabsorción, de calcio en el riñón: Casi todo el calcio se reabsorbe en los túbulos renales proximales. La PTH no tiene influencia en esta reabsorción, pero si en el 10% que se absorbe en. los túbulos contorneados distales y en los

En síntesis, los niveles bajos de calcio son detectados por el CASR, lo cual estimula la liberación y síntesis de PTH. Ésta ejerce su acción biológica, la cual tiene como fin volver a normalizar los niveles de calcio en sangre. Una vez en el límite normal, el calcio ejerce una retroalimentación negativa sobre la PTH normalizando sus niveles.

Enfoque de la hipercalcemia: El calcio ejerce funciones importantes en el organismo; de espe­ cial interés es su acción sobre la placa neuromuscular, la activación

de la vías de coagulación, la permeabilidad celular, la activación enzimática y la secreción de sustancias celulares como las hormonas. Además, es el catión más abundante del cuerpo humano. Tenemos un depósito de 1.000 gramos de calcio corporal total, del cual, el 99% está dentro del hueso en la fase mineral del mismo como cris­ tales de hidroxiapatita. El resto se encuentra en los tejidos, el espa­ cio extracelular y la sangre. Para el enfoque de los trastornos del calcio, la mayoría de los expertos recomienda realizar la medición de calcio total. Esta muestra se debe procesar lo más pronto posible y se debe tomar sin torniquete, dado que tanto el reposo prolonga­ do de la muestra sanguínea, como el uso del torniquete aumentan los niveles de calcio por lisis de eritrocitos. El calcio se debe corregir para el valor de la albúmina del paciente según la fórmula: (^ a l­ búmina del paciente) x 0,8 + Calcio medido. Ejemplo: Paciente con medición de calcio de 9,2, está hipoalbuminémico (2,5). El calcio corregido de este paciente es = (4- albúmina=2,5) x 0 ,8+ Calcio medido (en este caso 9,2) = calcio corregido del paciente es 10,4. Ante la presencia de un calcio corregido elevado, siempre se debe medir la PTH. En el contexto ambulatorio, la hipercalcemia es causada, en la mayoría de los casos, por hiperparatiroidismo. Sin embargo, en el medio hospitalario, la causa más frecuente es la malignidad (50—69% de los casos), la cual, usualmente, ya está diagnosticada. En todo caso, siempre debemos medir la PTH, por­ que en la malignidad, va a estar suprimida, dado que el mecanismo principal de hipercalcemia tumoral es la producción del péptido similar a la PTH (PTHRP), hormona que no es detectable al medir la PTH y que al producir elevaciones del calcio retroalimenta de forma negativa el eje paratiroideo inhibiendo la secreción de PTH. Aunque hay casos muy raros de secreción ectópica de PTH por un tumor, es más frecuente que un paciente con hipercalcemia de la malignidad y PTH elevada tenga concomitante un hiperparatiroi­ dismo. Otras causas de hipercalcemia se asocian con enfermedades mis­ celáneas incluyendo intoxicación por vitamina D o A, enfermeda­ des granulomatosas, fase de recuperación de una rabdomiolisis y la hipercalcemia de la malignidad. En la tabla 1 se presentan las causas más frecuentes de hipercalcemia y en la tabla 2 causas más raras (selectas) de este entidad. Ahora bien, en presencia de un calcio elevado y una PTH elevada podemos realizar el diagnóstico de hiperparatiroidismo. Se recuerda

al lector, que las imágenes no son necesarias para el diagnóstico de esta entidad.

Hiperparatiroidismo primario: Es ocasionado por un exceso de PTH, lo que genera un aumento en la reabsorción renal de calcio, fosfaturia, síntesis de calcitriol y resorción ósea, dando un fenotipo consistente en hipercalcemia, hipofosfatemia, pérdida del hueso cortical e hipercalciuria.

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t Diagnóstico diferencial de !a hipercalcemia (causas más frecuentes)

- Malignidad - Hiperparatiroidismo - Fármacos (diuréticos, vitamina D, vitamina A, litio) - inmovilización - Hipertiroidismo - Insuficiencia Adrenal - Síndrome Milk-alkalí - Tuberculosis - Sarcoidosis - Infecciones por hongos - Otras enfermedades granulomatosas - Hipercalcemia hipocalciurica familiar

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t Causas selectas infrecuentes de hipercalcemia

Por aumento en 1,25 díhidroxívítamína D

Mediada por PTHrp

Granulomatosis Lupus de Wegener Linfadenopatía Fiebre por asociada a VIH arañazo de gato Tumores benignos de Enfermedad de Crohn ovario y riñón Feocromocitoma

Medicamentos

Omeprazol Teofilina Hormona de crecimiento Nutrición parenteral Foscarnet Manganeso

Otras

Nocardiosis Brucelosis Lepra Infección por TB y complejoo

Micobacterium avium Deficiencia aislada de ACTH Suspensión de glucocorticoides Enfermedad hepática crónica avanzada

La causa del HPTP es un adenoma único en el 7 5 -8 5 % de los casos, seguido de hiperplasia difusa de las glándulas paratiroides en el 1—20% de los casos. Menos del 1% de los casos de HPTP son generados por un carcinoma de paratiroides. El carcinoma de paratiroides se debe sospechar en aquellos pacientes de sexo masculino que se presentan con un HPTP grave manifestado por calcio mayor de 14mg/dl asociado a una masa palpable en cuello. En nuestro medio y en otros países desarrollados, aun se pueden reconocer algunas manifestaciones del HPTP clásico como la osteí­ tis fibrosa quística, entidad descrita en 1891 por Von Recklinghau­ sen, y consistente en: • • • • • • •

Desmineralización generalizada del hueso Pérdida del patrón trabecular del hueso Resorción subperióstica de las falanges Quistes óseos Osteoclastomas o tumores pardos (osteoclastos multinucleados) Fracturas patológicas Lesiones con apariencia de "sal y pimienta" en los huesos del cráneo • Erosión o desaparición de la lámina dura en radiografías dentales

Toda esta resorción ósea acelerada lleva a la pérdida distal de las falanges, de la corteza inferolateral del tercio distal de las clavícu­ las, pérdida de la ulna distal, del margen inferior del cuello femo­ ral y del pubis y los aspectos mediales de la tibia, lo que ocasiona un fenotipo de encorvamiento de los hombros, cifosis, pérdida de talla, colapso de costillas y pelvis, tórax de paloma y otras deformi­ dades torácicas. En el riñón se genera nefrolitiasis y nefrocalcinosis. Otras mani­ festaciones son calcificación conjuntival, hipertensión, pancreatitis, debilidad proximal simétrica, atrofia muscular y aumento en los reflejos osteotendinosos.

Hiperparatiroidismo asintomático: El inicio de la tamización a la población estadounidense con ni­ veles de calcio en la década de 1970, no solo aumentó la frecuencia del diagnóstico del hiperparatiroidismo, sino que se encontró una población de pacientes con hiperparatiroidismo sin presencia de síntomas clásicos o con síntomas mínimos (fatigabilidad, debilidad, depresión). Sólo 2% de los casos de HPTP asintomático tienen es­ tos síntomas, los cuales son sutiles y difíciles de interpretar y pare­ ce que no mejoran con la resección del adenoma.

Estos casos generalmente tienen niveles de calcio cercanos a 10,2 y la PTH está elevada entre 1,5—2 veces por encima del valor supe­ rior (65pg/ml). Es poco común encontrar hipofosfatemia e hipercloremia. En algunos pacientes se puede encontrar densidad mineral ósea disminuida, especialmente en el tercio distal del radio, donde predomina el hueso cortical. En cadera y columna lumbar la reduc­ ción en la densidad mineral ósea es menor. En estos pacientes, se puede encontrar litiasis renal en el 20% de los casos y raramente debilidad muscular proximal. El HPTP asintomático se presenta usualmente en mujeres postmenopáusicas, con un pico en la sexta década. La prevalencia es de 1,4 a un 2,1% y dos tercios de los casos son normocalcémicos. Esta entidad se detecta en la mayoría de los casos por medición de calcio y/o PTH dentro del estudio y manejo de la osteoporosis. La historia natural del HPTP asintomático aún no es clara. Algu­ nos estudios sugieren pérdida continua de hueso cortical, aumento en el riesgo cardiovascular y en el riesgo de malignidad. La mayo­ ría de los pacientes no tienen cambios en el seguimiento a 10 años. Sin embargo, 25% de los pacientes menores de 50 años tiene una enfermedad progresiva; de allí la recomendación de realizar mane­ jo quirúrgico en estos casos. También aumenta el riesgo de fracturas vertebrales, antebrazo distal y costillas. Se pueden encontrar urolitiasis en 10—25% de los pacientes. En estos pacientes, siempre se debe descartar un hiperparatiroi­ dismo secundario a falla renal o deficiencia de vitamina D como diagnóstico diferencial.

Causas heredadas de hiperparatiroidismo primario El 5% de los pacientes con HPTP tienen una causa hereditaria. Se debe sospechar hiperparatiroidismo hereditario en pacientes menores de 30 años, con historia familiar, con AP de un tumor neuroendocrino y con lesiones en piel sugestivas de neoplasia endocri­ na múltiple tipo 2. Neoplasia endocrina m últiple tipo 1 Se produce por mutaciones inactivadoras de la menina, un gen supresor de tumores. Es conocido como la enfermedad de las tres P (paratiroides, pituitaria y páncreas), porque produce tumores en estos tres sitios. Usualmente tienen hipercalcemia entre la segun­ da y tercera décadas de la vida. La enfermedad afecta las cuatro glándulas paratiroides (hiperplasia) y parecen tener mayor pérdi­ da ósea.

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Neoplasia endocrina múltiple 2 A Se produce por mutaciones en el protooncogen RET. Estos pa­ cientes se caracterizan por presentar carcinoma medular de tiroi­ des (más del 90% de los casos), adenomas de paratiroides y feocromocitoma. Sin embargo el HPTP es tardío e infrecuente.

Síndrome hiperparatiroidismo - Tumor mandibular Estos pacientes tienen tumores fibrosos de la mandíbula asocia­ dos a adenomas de paratiroides, característicamente múltiples y frecuentemente malignos.

Hipercalcemia hipocalciurica familiar: Enfermedad autosómica dominante por mutación en el gen del CASR. Genera un desplazamiento del punto de estímulo por el cal­ cio, generando hipercalcemia y niveles elevados de PTH. En estos casos el calcio sérico usualmente es menor de 12, el fós­ foro está bajo, el magnesio está normal-alto y la PTH estará elevada o inapropiadamente alta para el nivel de calcio. Un hallazgo a favor de la hipercalcemia hipercalciurica familiar es una relación de cal­ cio urinario/creatinina urinaria menor de 0,01. Otras causas más raras son el hiperparatiroidismo familiar aisla­ do y el hiperparatiroidismo neonatal grave.

Manejo del HPTP El manejo del HPTP es quirúrgico en los casos sintomáticos (litia­ sis renal recurrente, nefrocalcinosis, enfermedad ósea e hipercalce­ mia grave). Las otras indicaciones de manejo quirúrgico tienen que ver con los casos asintomáticos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Calcio sérico 1mg/dl por encima del valor de referencia supe­ rior del laboratorio. Densitometría ósea con T score < -2,5 en cadera o columna. Historia de fractura patológica o de fragilidad. Edad menor de 50 años. Incapacidad de continuar en seguimiento (ejemplo: alto ries­ go de pérdida del paciente, áreas rurales alejadas). Deterioro en la función renal del 30% TFG menor de 60ml/min

Posiblemente, el problema más difícil en el manejo quirúrgico del hiperparatiroidismo es encontrar un buen cirujano con experien­ cia suficiente en su manejo. En manos de un cirujano experto, se puede encontrar el adenoma en el 90%) de los casos sin estudios

de localización previos. Dado esto, y la posibilidad de realizar ci­ rugía mínimamente invasiva, se ha popularizado el uso de imágenes diagnósticas localizadoras. La más frecuente es la gammagrafía con tecnecio más sestamibi. Estas imágenes no son diagnósticas de hiperparatiroidismo; son sólo localizadoras del adenoma. Por este método se puede encontrar el adenoma en el 90%o de los casos. Otras alternativas son el uso de ecografía, la tomografía o resonan­ cia magnética, se pueden utilizar para la localización del adenoma. Una opción de manejo quirúrgico actual es la cirugía mínimamente invasiva, que se realiza de forma ambulatoria con una incisión más pequeña. En estos casos se debe medir una PTH antes de la cirugía y 10 minutos después de la misma verificando que haya una dis­ minución significativa. Las complicaciones de la paratiroidectomía son poco frecuentes y básicamente consistentes en parálisis de cuerdas vocales, hipoparatiroidismo permanente y el síndrome de hueso hambriento, entidad caracterizada por hipocalcemia, hipofosfatemia y excreción urinaria de calcio baja, como un esfuerzo por mineralizar el hueso enfermo luego de la recuperación del hi­ perparatiroidismo. La diferenciación entre hipoparatiroidismo y síndrome de hueso hambriento consiste en que los niveles de fós­ foro están bajos en el síndrome de hueso hambriento y elevados en el hipoparatiroidismo.

Tratamiento médico: En algunos pacientes con HPTP que son inoperables o que tienen un HPTP asintomático se ha intentado dar manejo con estrógenos, raloxifeno, cinacalcet y bisfosfonatos. La evidencia para su uso es de mediana o pobre calidad. En la consulta especializada se usan los bisfosfonatos, dada su eficacia para el manejo de la osteoporo­ sis y el control de la hipercalcemia. Se espera tener más datos para poder dar una recomendación más precisa.

Seguimiento: Se recomienda realizar chequeo anual de calcio y creatinina. La densitometría ósea se debe realizar cada uno a dos años.

Conclusiones El hiperparatiroidismo primario es la causa más común de hi­ percalcemia. Afecta por lo menos una de cada 1000 personas y su prevalencia aumenta con la edad. La mayoría de pacientes con esta enfermedad son asintomáticos al diagnóstico; sin embargo,

algunos casos pueden presentarse con manifestaciones graves como fracturas patológicas. Un nivel elevado de PTH o inapropia­ damente normal, en conjunto con nivel de calcio elevado, hacen el diagnóstico de hiperparatiroidismo. Los estudios imaginológicos no son necesarios para el diagnóstico, sólo se requieren para la localización pre-quirúrgica del adenoma. Se debe realizar paratitroidectomia en pacientes con HPTP sintomático y en aquellos pacientes con HPTP asintomático que cumplan los criterios acepta­ dos internacionalmente (calcio sérico lm g/dl por encima del valor de referencia superior, T score menor de -2,5, fractura patológica, incapacidad para monitoreo frecuente y edad menor de 50 años, función renal m enor de 60ml/min).

Juan David Gómez Corrales Médico Internista Endocrinólogo Hospital Universitario de San Vicente Fundación Profesor Sección Endocrinología y Diabetes Universidad de Antioquia

Diabetes mellítus: enfoque diagnóstico y manejo

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Introducción La diabetes mellitus se puede clasificar en cuatro tipos. La tipo 1 es de origen autoinmune y requiere insulina para evitar crisis hiperglicémicas y la muerte. La tipo 2 se asocia a obesidad y sedentarismo. También está la diabetes secundaria (por ejemplo a medicamentos o pancreatectomía). En esta revisión se hará énfasis en la diabetes tipo 1 y 2. Es fundamental conocer los criterios diagnósticos (con un sólo criterio se realiza el diagnóstico): • Glucemia en ayunas mayor de 126mg/dl • Glucemia poscarga (dos horas) de 75g de glucosa mayor de 200mg/dl •

Glucemia al azar mayor de 200mg/dl asociado a síntomas clá­ sicos de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, polifagia, pérdi­ da de peso) • HbAlC: Mayor de 6,5% Se debe realizar evaluación para pacientes asintomáticos con al­ guna de las pruebas anteriores si se presenta IMC (índice de masa

Factores de riesgo para diabetes mellítus: • Inactividad física (menos de 150 minutos a la semana) • Diabetes en familiares en primer grado • Raza de alto riesgo (latinos, afroamericanos, americanos de origen asiático) • Mujeres que hayan tenido un hijo macrosómico • Hipertensión • HDL bajo (< 3 5 mg/dl) y/o triglicéridos elevados > 250mg/dl • Síndrome de ovario poliquístico • Prediabetes • Signos clínicos de resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans) • Historia de enfermedad cardiovascular Si la prueba es normal se debe repetir cada tres años, la prueba que se realiza puede ser glucemia en ayunas, glucemia poscarga o HbAlC. Si no existen factores de riesgo se debe iniciar el estudio de diabetes a partir de los 45 años. Prediabetes se define así: • • •

Glucemia en ayunas entre 100 y 125mg/dl Glucemia poscarga entre 140 y 200mg/dl HbAlC entre 5,7 y 6,4 %

Los pacientes prediabéticos tienen un riesgo alto de progresar a diabetes, por tal motivo es fundamental los cambios en el estilo de vida para evitar esta progresión.

Monitorización: Luego de realizar el diagnóstico y de iniciar el manejo se debe de­ finir la forma de monitorizar al paciente. Para pacientes que estén en manejo sólo con dieta, ejercicio y antidiabéticos orales la ma­ yoría no van a requerir moni toreo con glucometrías. Los pacien­ tes que están con insulina basal idealmente deben realizarse una glucometría al día, sin embargo siempre se debe individualizar el paciente. Los pacientes que se están aplicando varias dosis al día de insulina deben, requerir automonitoreo con glucometrias tres o más veces al día.

La HbAlC se debe realizar por lo menos dos veces al año en los pacientes que se encuentran controlados. En los pacientes mal con­ trolados se debe realizar cada tres meses.

Metas: 1.

HbAlC menor de 7%, (sin embargo se puede tolerar hasta 8% en situaciones especiales, como por ejemplo, pacientes ancia­ nos o con enfermedad coronaria, ya que en estas situaciones la hipoglucemia es más peligrosa)

2.

Colesterol LDL menor de 100mg/dl (si presenta enfermedad coronaria debe ser menor de 70mg/dl)

3.

Presión arterial menor de 130/80

Tratamiento En el momento del diagnóstico se deben iniciar cambios en el es­ tilo de vida y adicionar metformina, si no se logra la meta luego de tres a seis meses se debe adicionar otro agente oral, un análogo de GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) o insulina. Se discutirá más adelante el manejo farmacológico práctico de la diabetes. En algunas ocasiones, si en el momento del diagnóstico hay marcada hiperglucemia (HbAlC >10% ) se debe considerar iniciar insulina para evitar la glucotoxicidad y luego reevaluar para definir la nece­ sidad de continuar con insulina permanentemente. Todos los pa­ cientes deben ser evaluados por nutrición. A todos los pacientes se les debe recomendar bajar de peso si presentan obesidad o sobre­ peso. Se debe recomendar realizar ejercicio, mínimo 150 minutos a la semana.

Hipoglicemia En diabetes se define como una glucometría menor de 70mg/dl. Entre más estricto sea el control de la diabetes, mayor es el riesgo de hipoglucemia. El manejo en el paciente consciente debe ser con 15 gramos de glucosa, o en su defecto cualquier carbohidrato, se debe realizar glucometría a los 15 minutos y si persiste con hipoglucemia se debe repetir. En caso de pérdida de la consciencia de debe suministrar glucagon lm g intramuscular. La cirugía bariátrica se debe considerar si el índice de masa corporal es mayor de 35 y si hay otras comorbilidades asociadas.

Hipertensión: La meta de la presión arterial es que sea menor de 130/80.

Diabetes mellítus: enfoque diagnóstico y manejo

corporal) (peso dividido por la talla al cuadrado) mayor de 25kg/m2 (es decir, sobrepeso) asociado a uno o más factores de riesgo para presentar diabetes.

Si el paciente presenta la presión arterial sistólica entre 130139mmHg, o la presión arterial diastólica entre 80-89mmHg, se debe iniciar con cambios en el estilo de vida por lo menos durante tres meses. Si el objetivo no se logra se debe iniciar manejo farma­ cológico. Los pacientes con hipertensión más severa (presión arterial sis­ tólica >140, o presión arterial diastólica > 90mmHg) deben recibir manejo farmacológico. Los medicamentos de elección son los inhi­ bidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonis­ tas del receptor de angiotensina II.

Dislipidemia: Se debe evaluar el perfil lipídico completo (colesterol total, HDL, triglicéridos), el LDL se calcula así: LDL = colesterol total - (HDL + triglicéridos/5). Esta fórmula sólo es aplicable si los triglicéridos son menores de 400mg/dl. Si el perfil lipídico es normal (LDL menor de 100mg/dl, HDL > 50mg/dl y triglicéridos < 150 mg/dl) se debe repetir cada año.

Manejo: Cambios en estilo de vida (disminución de la grasa saturada, au­ mento en el consumo de fibra, aumento de la actividad física). Se debe iniciar estatina independiente del valor del LDL si hay pre­ sencia de enfermedad cardiovascular. En los pacientes que no pre­ senten enfermedad cardiovascular se inicia estatina si son mayores de 40 años y presentan uno o más factores de riesgo cardiovascu­ lares. El objetivo principal es mantener el LDL menor de lOOmg/ di. Si hay presencia de enfermedad cardiovascular la meta es LDL menor de 70mg/dl. La meta en el valor de triglicéridos es menor de 150mg/dl, pero siempre hay que recordar que la meta principal en el colesterol LDL. A g en tes an.tiplaqueta.rios: Se debe considerar el manejo con aspirina (75-162mg/día) como prevención primaria en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 y que tengan riesgo alto de enfermedad cardiovascular (riesgo a 10 años mayor de 10%). Esto incluye a la mayoría de los hombres mayo­ res de 50 años o mujeres mayores de 60 años de edad que tengan algún factor de riesgo adicional (historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensión, tabaquismo, dislipidemia o albumi­ nuria). En los pacientes con enfermedad cardiovascular se debe

suministrar aspirina (75-162mg/día) como prevención secundaria. Si existe enfermedad cardiovascular y alergia a la aspirina se debe suministrar clopidogrel.

Recomendaciones generales: Se debe realizar medición de microalbuminuria a los cinco años del diagnóstico en los diabéticos tipo 1 y en el momento del diag­ nóstico en los diabético tipo 2. Es importante tener presente que el paciente no debe tener infección urinaria y que se encuentre con buen control metabólico para evitar falsos positivos. Si hay microal­ buminuria se debe iniciar manejo con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas del receptor de angiotensina II. Se debe realizar evaluación por oftalmología a los cinco años del diagnóstico en los diabéticos tipo 1 y en el momento del diagnóstico en los diabético tipo 2. Posteriormente el control debe ser como mínimo cada año. Todos los pacientes requieren ta­ mización clínica de polineuropatía simétrica distal al momento del diagnóstico en los diabéticos tipo 2 y a los cinco años del diagnósti­ co en los diabéticos tipo 1. En cada visita se deben evaluar los pies en busca de úlceras y callos.

Manejo farmacológico práctico para diabetes mellitus 1: El manejo se hace con insulina, en la tabla 1 se muestra la farmacocinética de las diferentes insulinas.Se debe iniciar con 0,5U/kg/día y el 50% debe ser insulina basal y el otro 50% insulina prepandrial. La insulina basal puede ser insulina NPH o análogos de insulina (insulina glargina, insulina levemir). La ventaja de los análogos de insulina es que presentan menos incidencia de hipoglucemias. Las insulinas NPH y levemir se deben aplicar dos veces al día; en cambio, la insulina glargina se puede aplicar una vez al día (sin embargo hay un pequeño porcentaje de pacientes que requieren .fraccionar la dosis de insulina glargina). La insulina prepandrial puede ser insulina regular, o análogos de insulina (lispro, aspart o glulisina). Se debe realizar automonitoreo con glucometrías en ayunas, prepandriales y postpandriales.

Metas de glucometría: • En ayunas y antes de comida: entre 70 y 130 • Postpandrial: menor de 180 (cuando el paciente está mejor controlado puede ser menor de 160 y en ocasiones menor de 140)

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Diabetes mellitus: enfoque diagnóstico y manejo

• Los ajustes de insulina se deben realizar cada tres días eva­ luando el promedio, en el caso de estar en metas se debe continuar igual, si está por debajo de 70 se disminuyen dos unidades y si se encuentra por encima de metas se debe au­ mentar la dosis dos unidades

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Manejo farmacológico práctico para diabetes mellitus 2: Iniciar con metformina dos gramos al día, si el paciente presenta intolerancia gastrointestinal se debe iniciar titulando la dosis. A los tres meses se debe evaluar la HbAlC, si está mayor de 7% se pue­ den iniciar otros medicamentos. Existen varias opciones: • Sulfonilureas (glibenclamida, glimepiride, glicazida) • Inhibidores de DPP IV (dipeptidilpeptidasa tipo IV). En Co­ lombia están disponibles la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y Jinagliptina) • Tiazolidinedionas (pioglitazona) • Análogos de GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) • Inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa)

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Se pueden combinar varios grupos farmacológicos, si no se logra un óptimo control metabólico, se debe iniciar terapia con insulina basal a 0,2U/kg (insulina NPH, glargina, levemir). La primera meta siempre es la glucemia en ayunas.

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Si a pesar de estas medidas, continúa con HbAlC mayor de 7% se debe evaluar en qué momento del día está presentando hiperglucemia postpandrial e iniciar esquema prepandrial con insulina regular, o análogos de insulina (lispro, aspart o glulisina). La ven­ taja de los análogos de insulina es la menor incidencia de hipoglucemias.

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Es importante que el manejo de la diabetes sea por un grupo interdisciplinario que cuente con profesionales en nutrición con experiencia en conteo de carbohidratos, enfermería, medicina (me­ dico general, internista, endocrinólogo), medicina deportiva, psi­ cología.

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Malaria: enfoque clínico de una enfermedad olvidada

La malaria es una enfermedad de origen parasitario, prevalente en nuestro medio, que puede llegar a ser letal. Esta revisión enfati­ zará en el carácter multisistémico de esta infección, y mostrará he­ rramientas para llegar a su diagnóstico temprano de modo que se pueda garantizar a los pacientes el acceso a un tratamiento rápido y oportuno en los primeros niveles de atención, o en los servicios de mayor complejidad cuando sea necesario.

Epidemiología La malaria, una enfermedad causada por parásitos protozoarios del género Plasmodium, continúa siendo considerada como un gra­ ve problema de salud pública en el ámbito mundial. Las especies conocidas que pueden causar enfermedad en los humanos son: P falciparum, P. vivax, R malariae, P ovale, y la más recientemente reconocida, P. knowlesi. En el año 2010, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se presentaron aproximadamente 216 millones de casos y 655.000 muertes en el mundo; por su parte, según el Instituto para la Medición y Evaluación en Salud (Institute for Health Metrics and Evaluation -IHME-) de la Universidad de Washington, el número de muertes en 2010 fue mayor, alcanzando los 1,24 millones en todo el mundo.

Colombia es considerada un área endémica/epidémica, con transmisión inestable y variable durante cada año. Son múltiples las condiciones que favorecen la transmisión de la infección en nuestro país: zona tropical, diversidad geográfica y climática, pre­ sencia de vectores, condiciones socioeconómicas de pobreza, siste­ ma de salud vulnerable, dificultad para el acceso a los servicios de salud, y migración continua de pacientes infectados a otras zonas, transportando estos parásitos resistentes a los antimaláricos. En Colombia, en 2010 se reportaron 115.884 casos de malaria, de estos el 70% fueron causados por P vivax y el 30% por P. falciparum, pero en zonas donde la población es predominantemente afrocolombiana, la relación generalmente se invierte y P. falciparum causa el 70% de los casos. Lo anterior se debe a la ausencia del antígeno Duffy en tal etnia, lo que confiere resistencia natural a la infección por P. vivax.

necrosis tumoral alfa (TNF-a), el cual parece ser la molécula más implicada en la inmunopatología de la malaria, puesto que exacer­ ba la sintomatología produciendo fiebre, hipoglicemia, e hipoten­ sión; además induce coagulopatía, supresión de la médula ósea, hipergammaglobulinemia, y liberación de catecolaminas, eventos que a su vez aumentan el estrés oxidativo y prom ueven otros me­ diadores que m antienen la cascada inflamatoria. Estos fenómenos potencian el proceso patológico iniciado por la invasión del eritro­ cito. El TNF-a, y las citoquinas que de éste se derivan, también se relacionan con la activación del endotelio, expresión de receptores para el secuestro del parásito (ICAM-1, VCAM-1, CD36 y trombospondina), y alteración del metabolismo de la glucosa y el oxígeno. Es así como la hipoxia en malaria tiene dos etiologías: la obstruc­ ción mecánica debida al secuestro de eritrocitos, y disfunción metabólica celular secundaria a citoquinas. Finalmente estos fenómenos pueden ocasionar disfunción multiorgánica. Ver figura 2.

Cualquier especie de malaria puede causar algún grado de com­ plicación por la enfermedad, y si bien es conocido que P falciparum es la especie más virulenta y capaz de causar complicaciones, las demás especies también pueden hacerlo, incluso se han informado como causa de muerte, por lo tanto el concepto de malaria benigna debe replantearse.

Microbiología y patogénesis La infección por Plasmodium spp. en el humano comienza tras la inoculación de esporozoítos, por hembras de mosquitos del géne­ ro Anopheles. Los parásitos invaden los hepatocitos, se reproducen asexualmente, y liberan al torrente sanguíneo los merozoítos que infectan los eritrocitos, activan la respuesta inmune, y causan las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Ver figura 1. La membrana del glóbulo rojo parasitado (GRP) sufre modifica­ ciones como la formación "knobs", que son protuberancias debidas a la expresión de proteínas como pfEMP-1, HRP1 y HRP2, y que permiten la unión del GRP con receptores endoteliales ( f e n ó m e ­ no de secuestro), fijación con eritrocitos no parasitados (rosetas), unión con plaquetas y linfocitos, y disminución de la deformabilidad eritrocitaria, eventos que causan obstrucción vascular e hipoxia en distintos órganos. La activación de linfocitos Thl durante el episodio agudo, pr°' duce liberación de citoquinas proinflamatorias como el factor de

Figura 1, Ciclo biológico del parásito. Tomado de; www.malariasite.gov.com/malaria/lifecyde.

Eritrocito parasitado

Invasión

Marcadores inflamatorios a espacio vascular

- Acidosis metabólíca - Hipoglicemia - Híperlactatemia - Anemia - Daño órgano específico

Figura 2. Evolución de ¡a físíopatología en la malaria.

tante pues hasta el 90% de los eritrocitos que se pierden por esta vía corresponden a eritrocitos no parasitados.

Mecanismos específicos por órganos y sistemas • M alaria cerebral: Es la presentación de coma o convulsiones generalizadas repetidas. El hallazgo histopatológico clave en la malaria cerebral es la obstrucción vascular, secundaria al fenómeno de secuestro en la microcirculación encefálica, los principales protagonistas son la citoquinas (TNF-a), factores tisulares (óxido nítrico, factor tisular), activación endotelial (moléculas de adhesión), y por último el daño celular gene­ rado por activación plaquetaria, activación de células de la inmunidad, y formación de coágulos mixtos tanto de fibri­ na como de fragmentos celulares generados en este proceso. Todo ello finalmente puede llevar a una disrupción de la au­ torregulación y del metabolismo cerebral donde la hipoxia, el cambio a metabolismo anaerobio, y la hipoglicemia, cumplen un papel fundamental. Una de las principales características de la malaria cerebral es que a pesar de todo el daño micro vascular, la recuperación de los pacientes suele ser completa y rara vez deja secuelas. • Hipoglicem ia: Es una complicación más frecuente en los niños, presente hasta en el 30% de los casos en este grupo etario. En los adultos es menos frecuente y se relaciona con hiperinsulinismo que puede ser causado por efecto estimu­ lante de algunas partículas parasitarias en las células (3 o se­ cundaria al uso de medicamentos como quinina. • Acidosis láctica: Son múltiples las causas de acidosis láctica durante un episodio de malaria, entre ellas: anemia, hipovolemia, glucogenolisis anaerobia, hipoxia, y disminución de la depuración de lactato por parte del hígado. Otras posibles etiologías a considerar son la formación de cortocircuitos arteriovenosos en la microcirculación, disfunción circulatoria, y alteración mitocondrial. La acidosis láctica persistente se ha comprobado como un marcador de pobre pronóstico. • Anemia grave: Especialmente dos mecanismos explican dis­ minución de la masa eritroide: -

Aumento en la destrucción de glóbulos rojos: La destruc­ ción intravascular de los GRJJ aunque dramática, no se considera el factor más importante. La formación de pi­ las de eritrocitos parasitados y no parasitados favorece su atrapamiento en la circulación esplénica, lo cual es impor­

-

•

Disminución en la producción: La médula ósea se ve afec­ tada por el desequilibrio de citoquinas generado por la presencia de factores proinflamatorios, la disminución de la IL-10, y la alteración en los factores precursores de colo­ nias. El segundo aspecto importante respecto a la afección de la eritropoyesis es que disminuye tanto la producción como la respuesta a la eritropoyetina. Otros factores como deficiencias nutricionales, infecciones crónicas, y comorbi­ lidades, también favorecen lo insuficiencia medular.

Daño renal: La falla renal está relacionada con diferentes cambios hemodinámicos. La forma más común es la necro­ sis tubular aguda (NTA) cuya patogénesis puede explicarse por eventos en el riñón y fuera de él, que desencadenan una secuencia de alteraciones consistentes en azoemia pre-renal, necrosis tubular aguda, y finalmente falla renal aguda, siem­ pre y cuando se mantenga la hipoxia tisular. -

Eventos extra-renales: Hipovolemia, hipoxemia, hiperbilirrubinemia, mioglobinuria por daño de las fibras muscu­ lares, hipotensión y deshidratación.

-

Eventos locales: Principalmente activación endotelial, citoadherencia, secuestro de GRFJ obstrucción vascular, y vasoconstricción. Los eventos mencionados convergen y causan alteraciones en la microcirculación del riñón, pro­ duciendo hipoperfusión, hipoxia tisular, y acumulación de radicales libres de oxígeno que causan mayor daño tisular y necrosis, que finalmente se manifiestan como falla renal aguda.

La nefritis intersticial aguda (NIA) y la glomerulonefritis son formas poco reportadas en la malaria y su patogénesis es poco conocida, la primera parece ser causada por el influjo masivo de linfocitos Thl hacia el tejido renal, y la segunda es atribuida a reacciones mediadas por complejos inmunes y proteínas del complemento. • Com plicaciones pulmonares: El edema pulmonar y el sín­ drome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) son compli­ caciones generalmente letales en los pacientes con malaria. Se trata de un edema pulmonar no cardiogénico que puede

estar presente en infecciones por P. falciparum y P. vivax, y se explica por obstrucción de la microcirculación pulmonar por GRP secuestrados, que activan la respuesta inflamatoria y causan aumento de permeabilidad capilar, lo que a su vez ge­ nera edema pulmonar y lesión pulmonar aguda que pueden conducir al desarrollo de un SDRA. Por lo general no es una manifestación que se presente aislada, y lo típico es que se acompañe de compromiso en otros órganos (renal o malaria cerebral).

embargo, éstos han recibido muchas críticas dado que fueron creados para ser aplicados a países de alta endemicidad como los de África, y no para países de transmisión inestable como el nuestro. Además, estos parámetros utilizan valores de labo­ ratorio para detectar pacientes con complicaciones ya estable­ cidas, y lo ideal sería evitar la progresión hasta ese estado. En la tabla 1 se hará una comparación entre los criterios OMS y los criterios propuestos por el Grupo Malaria de la Universi­ dad de Antioquia.

En conclusión, la fisiopatología de la malaria es compleja, con una interrelación dinámica entre el parásito y el hospedero que apenas se empieza a entender.

Criterios de malaria complicada y signos de peligro. Sistema afectado

Criterios gravedad

Signos de pelígro/Detección temprana

Neuroíógico

Convulsiones o coma, Glasgow <10.

Postración, debilidad extrema, incapacidad para alimentarse, déficit neuroíógico.

Pulmonar

Síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Taquipnea, disnea, o tos.

Anemia grave

Hemoglobina <7g/dl.

Palidez mucocutánea intensa, hemoglobina <9g/dl.

Falla renal

Creatinina >1,5 mg/dl a pesar de reanimación con líquidos.

Disminución del volumen urinario.

Manifestaciones clínicas El período de incubación es de aproximadamente dos semanas, aunque puede prolongarse hasta un mes dependiendo de la espe­ cie (más prolongado en P malariae y P knowlesi), la edad, el estado inmunológico, y la exposición previa a antimaláricos. P vivax y P ovale tienen la capacidad de dejar hipnozoítos en los hepatocitos a partir de los cuales pueden presentarse recaídas, por lo general en los primeros tres meses de la infección primaria, pero se han repor­ tado episodios tan tardíos como cinco años. •

Malaria no complicada: Los síntomas de la malaria no com­ plicada son inespecíficos y fácilmente pueden confundirse con cualquier otra causa de síndrome febril agudo, por lo que la sospecha clínica es muy importante. Los síntomas más co­ munes son fiebre, cefalea, escalofrío, diaforesis, astenia, adinamia, mialgias, artralgias, náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, tos seca. En el examen físico son hallazgos fre­ cuentes: palidez mucocutánea, ictericia leve, hepatomegalia, esplenomegalia, o ambas. En general, es característico del paciente con malaria no com­ plicada la aparición de paroxismos febriles autolimitados du­ rante los cuales luce francamente enfermo, seguidos de me­ joría notable a lo largo del día. Es importante recordar que no necesariamente el ciclo esquizogónico es sincrónico por lo que los términos de malaria terciana y cuartana han entrado en desuso.

•

Malaria complicada: Los criterios diagnósticos para m alaria complicada fueron definidos por la OMS en el año 2000; sin

Oliguria <400ml/día.

Elevación de la creatinina con respecto al valor basal. Citoquímico de orina con cilindruria o hematuria.

Colapso circulatorio

{malaria álgida)

PAS* <80mmHg, signos de hipoperfusión.

Llenado capilar lento, signos de deshidratación.

Trombocitopenia

Plaquetas <50.000/^1.

Sangrado espontáneo por encías, epistaxis, petequias, melenas.

Cambios extremos en la temperatura corporal

Hipotermia: Ta: <35,5°C. Hipertermia: Ta: >40°C.

Sistema afectado Hiperparasitemía

Recuento de parásitos >250.000//¿I.

Esquizontemia

Presencia de uno o más esquizontes en la gota gruesa.

>50.000//xl se considera hiperparasitemía en nuestro medio de acuerdo con nuestra epidemiología.

í daptado de: Guía de atención clínica de la malaria 2010. Ministerio de la Protección Social - Organizacii Panamericana de la Salud *pAS: Presión arterial sistólica

Diagnóstico Estudio m icroscópico de sangre periférica: Tanto la gota gruesa como el extendido de sangre periférica son aceptados como el es­ tándar para el diagnóstico de la malaria. La diferencia entre ambas técnicas consiste en el tipo de coloración que se usa, y que en el extendido los eritrocitos no son lisados por lo que se conservan los parásitos intracelulares; mientras que en la gota gruesa se lisan los eritrocitos, y se evalúan los parásitos libres en la muestra. En nues­ tro medio, la gota gruesa es el más empleado. Además de la identificación de la especie para definir el trata­ miento, se puede estimar la parasitemia a partir de la cantidad de parásitos por 200 leucocitos, para un recuento asumido de 8.000 leucocitos/microlitro (jjl) de sangre. Por ejemplo en un paciente con 500 parásitos por 200 leucocitos se haría el siguiente cálculo: si en 200 hay 500, entonces en 8.000 habría 40.000 parásitos por p\. Entre otras aplicaciones, la gota gruesa permite el seguimiento de la res­ puesta al tratamiento, y descartar otros diagnósticos diferenciales (Babesia, Bartonella, Filaría, Trypanosoma, Borrelia). Algunos datos para tener en cuenta acerca de la gota gruesa son los siguientes: • En manos expertas se puede llegar a detectar parasitemias tan bajas como de 10 parásitos/jtxl, pero es importante resaltar que por debajo de 100 parásitos//xl se comienza a afectar el ren­ dimiento de la prueba. Aproximadamente 95% de las gotas gruesas son positivas en la primera oportunidad. Si después de un resultado negativo la sospecha clínica persiste entonces es adecuado repetir el estudio cada doce horas hasta confir­ mar o descartar el diagnóstico. • En falciparum la gota gruesa reporta principalmente trofozoítos y un recuento superior a 50.000/^xl se considera pronóstico de gravedad. En este parásito rara vez se reportan esquizontes porque habitualmente se encuentran secuestrados en U microvasculatura, y su presencia también es un signo que pronostica gravedad. En malaria por P. vivax la parasitemia en ocasiones no es reportada, porque a diferencia de lo qu^ ocurre en falciparum, no se conoce su relación con la g r a v e d a d de la enfermedad.

• La presencia de gametocitos circulantes después del trata­ miento, y en ausencia de síntomas, no indica infección activa y no explica los síntomas de un paciente dado; sin embargo, éstos todavía conservan la capacidad de ser transmitidos al mosquito y perpetuar el ciclo de vida del parásito. Pruebas de detección rápida: El principio de dichas pruebas es la detección de antígenos a través de técnicas de cromatografía. Los antígenos son detectados por anticuerpos específicos que se distri­ buyen en filas de manera organizada a lo largo del dispositivo que se emplea para la prueba (habitualmente una tirilla), similar a la manera en que lo hace la determinación de J3hCG en orina para la detección de embarazo. Los anticuerpos están dirigidos hacia dos tipos de antígenos, uno de ellos común a todas las especies de Plas­ modium, que son la lactato deshidrogenasa de Plasmodium (PLDH) y la enzima aldolasa, y un segundo antígeno específico para P. fa l­ ciparum que podría ser la lactato deshidrogenasa de P falciparum (PfLDH), o la proteína rica en histidina-2 (HRP2). Ver figura 2. Estas pruebas presentan algunos problemas que dificultan su uso en la práctica clínica cotidiana: la sensibilidad varía de acuerdo con aspectos como la parasitemia, el momento del ciclo de reproduc­ ción del parásito, la presencia de gametocitos. Además no determi­ nan parasitemia, y no hacen un adecuado diagnóstico de especie, aspectos que como ya se mencionó tienen implicaciones pronosti­ cas importantes. El desempeño diagnóstico de las pruebas rápidas ha sido difícil de evaluar pues la prueba de referencia en este campo ha sido la microscopía, pero ésta a su vez es una prueba que tiene amplias variaciones interobservador. En nuestro medio disponemos de la prueba conocida como BinaxNow®, la cual está fabricada a partir de HRP-2 y aldolasa. Su sensibilidad y especificidad para detec­ tar P falciparum es 95% y 94%, respectivamente; para P vivax, en cambio, son 69% y 100%. En estudios realizados en nuestro país por el Grupo Malaria de la Universidad de Antioquia se evaluó su rendimiento en comparación con la gota gruesa encontrando una sensibilidad de 54,2%, y una especificidad de 93,6%, para P falcipa­ rum; mientras que para P. vivax, los resultados fueron 80% y 100%, respectivamente.

Origen de la muestra

Posibles resultados

— *

Anticuerpos Anti- falciparum

¡

nica del paciente (malaria no complicada o grave), edad, y estado de gravidez. A continuación se describen los antimaláricos más utilizados en nuestro medio, y posteriormente se presentan los esquemas de tratamiento establecidos por la guía de tratamiento de la malaria en Colombia publicada en 2010 (Tablas 2-7).

■Anticuerpos ■Anti-malaria (todas las especies)

-

I i

Control4

; Esquema de tratamiento de primera línea para malaria por R fdlciparum

no complicada en adultos.

-

Medicamento

Negativo

Malaria NO

Malaria pura o mixta por P.

falciparum

falciparum

Inválido

Arteméter (20mg)/ lumefantrine (120mg) tabletas.

++: La línea de control debe ser positiva para que la prueba tenga validez, de lo contrario se considera inválido el resultado (no interpretable).

Figura 3, Componentes de una prueba rápida para el diagnóstico de malaria.

Otras pruebas: Existen pruebas de laboratorio fundamentadas en la biología molecular que pueden ser utilizadas para el diag­ nóstico de malaria, las cuales incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por las siglas de su nombre en inglés polymerase chain reaction), citometría de flujo, pruebas serológicas, entre otros. Son destinadas principalmente a investigaciones, y todavía no son aplicadas en la práctica cotidiana porque aun carecen de mayor soporte científico, requieren laboratorios de gran complejidad, y son de alto costo, situaciones incompatibles con la situación de los sitios alejados donde se presentan la mayoría de los pacientes con la enfermedad. D etección de com plicaciones: Se deben solicitar exámenes de laboratorio para detectar daño de órganos específicos, entre ellos: hemograma, glucemia, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina, transaminasas, bilirrubina total y directa, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina, gases arteriales, citoquímico de orina, y radiografía de tórax.

Tratamiento Las principales consideraciones a tener en cuenta antes de ini~ ciar el tratamiento antimalárico son cuatro: especie, c o n d ic ió n clí­

Dosis y vía de administración

Consideraciones

Se administra un total de 24 tabletas, distribuidas en seis dosis de cuatro tabletas cada una, administradas en tres días, con intervalos así:

Debe administrarse con los alimentos para aumentar su absorción.

Horas del diagnóstico

0*

8

24

36

48

60

Cantidad de tabletas

4

4

4

4

4

4

Se asume la hora cero como el momento del diagnóstico, o en su defecto cuando se toma las primeras dosis, la administración de primaquina no hace parte de este esquema debido a la disminución en la gametocítemia propia de las artemisininas; sin embargo, si se quiere disminuir aun más la transmisibilidad, puede darse una dosis de 45mg de primaquina el día tres del tratamiento.

Esquema de segunda línea para malaria P falciparum no complicada en adultos. Medicamento

Dosis y vía de administración

Quinina sulfato

.Omg/kg cad, 10mg/kg cada ocho horas, vía oral, por ---siete líneadías en los siguientes

Se recomienda segunda

lOOmg cada día, por siete días

- Falla terapéutica en los primeros 14 días de arteméter/lumefantrina.

Cápsulas 300mg

Consideraciones

casos: Doxiciclina tabletas lOOmg

Clindamicina* tabletas 3 0 0 m g

10mg/kg cada doce horas, por siete días.

Primaquina tabletas 1 5 m g

45mg vía oral dosis única.

- Hipersensíbilidad al arteméter. - Siempre combinar con alguno de los dos antibióticos. - Vigilar interacciones con medicamentos que prolonguen el intervalo

01. Clindamicina oral: Medicamento NO POS, con poca tolerabilidad por esa vía debido a síntomas gastrointestinales.

Tratamiento de primera línea para malaria no complicada por P. vivax. Medicamento Cloroquina bifosfato tabletas 150mg de base

Dosis y vía de administración

B

Medicamento

Artesunato intravenoso (IV) Viales 60mg

10mg/kg, vía oral, dosis inicial. Seguido de 7,5mg/kg, vía oral, a las 24 y 48 horas.

Las recaídas se tratan con este mismo esquema.

Tabletas 200mg

De manera práctica a los pacientes adultos se administra:

En caso de recaídas repetir gota gruesa: día 3, 7,14, 21 y 28.

Arteméter/ lumefantrína.

cuatro tabletas (600mg) inicial, y se continua con tres tabletas (450 mg), a las 24 y 48 h. Primaquína * tabletas 15mg

Consideraciones

quema de primera línea para el tratamiento de malaria complicada r[P. falciparum.

0,25mg/kg/día, por 14 días. En adultos: 15mg, vía oral, cada día por 14 días.

Se pueden hacer esquemas acortados de dos tabletas diarias por siete días, para aumentar adherencia, con igual efectividad según estudios.

Una vez tolere la vía oral, se inicia en la misma dosis y duración que en malaria falciparum no complicada.

Medicamento

ampollas 600mg/2ml.

fALC; ' ■ I-

Arteméter (20mg)/ lumefantríne (120mg) tabletas

Primaquína tabletas 15mg

Se administra un total de 24 tabletas, distribuidas en seis dosis de cuatro tabletas cada una, administradas en tres días, con intervalos así:

El esquema es similar al de primera línea usado en malaria falciparum, pero se adiciona primaquina en dosis y tiempo necesarios para eliminar los hipnozoítos hepáticos.

Horas del diagnóstico

0

8

Cantidad de tabletas

4

4

24 36 48 60

4

4

4

4

Una tableta diaria por 14 días,

o Dos tabletas diarias por siete días.

Dosis y vía de adm inistración Dosis inicial: 20mg/kg, para pasar en cuatro horas. Mantenimiento: 10mg/kg cada ocho horas, para pasar en cuatro horas.

Tratamiento de primera línea para malaria no complicada por P. vivax. Consideraciones

Consideraciones Iniciar tempranamente. Se reconstituye con 50 mi de DAD5%*, y se pasa en una hora. En enfermedad grave no se considera el uso de primaquina por el riesgo de causar complicaciones propias de la enfermedad.

Esquema de primera línea para el tratamiento de malaria complicada por P. falciparum sí no disponibilidad de artesunato IV.

Quinina díclorhídrato

Dosis y vía de administración

2,4mg/kg IV inicial y repetir a las 12 y 24 horas, luego continuar cada día hasta que el paciente tolere la vía oral, o se ajusten siete días.

' DAD5%: Dextrosa en agua destilada al 5%.

*Primaquina: Recordar que está contraindicado en menores de dos años y embarazadas.

Medicamento

Dosis y vía de administración

Cambiar a tratamiento oral una vez haya recuperación clínica, y completar siete días de tratamiento.

•

Consideraciones Vigilar hipotensión y falla cardíaca. Se disuelve en DAD5% o al 10%, por el riesgo de hipoglucemia asociada. En presencia de falla renal se reduce la dosis la tercera parte, lo cual no aplica si el paciente está en hemodiálisis.

Cloroquina (CQ): Los parásitos de malaria se nutren de he­ moglobina gracias a la amplia maquinaria enzimática presen­ te en su vacuola digestiva,.proceso que genera la formación de heme, el cual es cristalizado posteriormente para formar el pigmento malárico. La CQ interfiere con ese proceso de cristalización y facilita la acumulación del heme, tóxico para el parásito. Ello explica por qué la CQ es únicamente activa contra las formas intraeritrocitarias, y no en formas maduras como gametocitos, o tisulares como los hipnozoítos, por con­ siguiente no previene las recaídas.

En Colombia la CQ es utilizada únicamente en el manejo de malaria por P vivax porque las cepas de falciparum son resis­ tentes debido a su capacidad para disminuir la concentración de CQ en el interior de 1a. vacuola digestiva a través de una bomba de eflujo (pfCRT).

Pueden ser administrados en niños y en embarazadas. A la fecha no se ha establecido el mecanismo de resistencia contra estos medicamentos. •

Los efectos adversos más frecuentes son: sabor metálico, mo­ lestias gastrointestinales, sensación de vértigo, cefalea, visión borrosa y disforia. Otras menos frecuentes incluyen prurito no alérgico, hipotensión y convulsiones. La toxicidad retiniana. se da con el uso crónico y continuo como ocurre en los pacientes reumatológicos, esquemas cortos de tratamiento no causan esa temida complicación. • Primaquina (PQ): Por su efecto como esquizonticida. tisular debe ser prescrita en todos los pacientes infectados por P vi­ vax o P ovale para controlar los hipnozoitos responsables de las recaídas. En los casos d e falciparum también se da porque tiene el efecto de producir destrucción de los gametocitos, y así se bloquea tempranamente el ciclo de transmisión. El mecanismo de acción de este medicamento aun no es cla­ ramente conocido; sin embargo, se sabe que genera radicales libres, interfiriendo con el sistema glutatión peroxidasa pro­ pio del microorganismo, lo que lo hace susceptible al estrés oxidativo, generando desnaturalización de proteínas y daño mitocondrial con la subsecuente destrucción del microorga­ nismo. Este medicamento está contraindicado en niños me­ nores de dos años y en embarazadas. •

Derivados de artemisinina (arteméter, artesunato, dihidroartemisinina): Son derivados de la planta Artemisia annua, su mecanismo de acción está dado principalmente por la inte­ racción entre el anillo endoperóxido que poseen en su estruc­ tura molecular y el hierro intraparasitario, lo cual crea metabolitos tóxicos para el parásito. Estos medicamentos siempre deben darse en combinación con otros antimaláricos, término conocido como "Arthemisiniri Combined Therapy" (ACT), debido a la asociación que hay con recrudescencia de la enfermedad, y el riesgo de desarro­ llar resistencia si se administran solos. Por lo general son bien tolerados, con pocos efectos adversos en dosis terapéuticas.

Quinina: El más antiguo de todos los antimaláricos, derivado de la planta Cinchona, su principal mecanismo de acción es interferir con el metabolismo de los carbohidratos y la síntesis proteica del parásito. Es el antimalárico que tiene el más es­ trecho rango terapéutico por lo que los efectos adversos son muy frecuentes e incluyen: Cinchonismo (tinitus, cefalea, hipoacusia, alteraciones visuales, náuseas, vómito, y disforia), hipoglucemia, hemolisis, hepatitis leve, depresión ventricu­ lar, prolongación del QT, aparición de arritmias cardíacas e incluso colapso vascular, y puede desencadenar falla ventilatoria en pacientes con miastenia gravis, por lo tanto siempre debe administrarse bajo vigilancia continua.

• M efloquina: Es un derivado de la quinina que ha entrado en desuso debido a las alteraciones neuropsiquiátricas que han sido descritas con su aplicación, y a la aparición de resisten­ cia. También se le han atribuido otros efectos tóxicos como la presencia de bloqueos cardíacos en pacientes que tomen (3-bloqueadores, y disminución del umbral convulsivo. Su uso no está aprobado en el embarazo ni en niños que no al­ cancen los 15kg. •

Sulfadoxina/pirim etamina: La pirimetamina inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR); la sulfadoxina, por su parte, inhi­ be la dihidrofolato sintasa (DHFS), lo que causa disminución de la producción de tetrahidrofolato, un cofactor necesario para la síntesis de ácidos nucleicos y algunos aminoácidos, lo cual interfiere con la replicación del parásito. Los efectos ad­ versos más comunes son fiebre, artralgias, supresión medular, reacciones cutáneas, metahemoglobinemia, y hemolisis.

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Omar Alexis Vila Campillo

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MD Universidad Industrial de Santander Residente de Medicina Interna Universidad de Antioquia

Dengue: una mirada clínica

111 dengue es una infección producida por un virus que lleva el mismo nombre y es transmitida desde una persona enferma a un huésped susceptible mediante dos vectores: los mosquitos Aedes (U'gypti, con un papel protagónico en Colombia, y el Aedes albopictus, con un rol secundario, pero una expansión dramática reciente a nivel mundial. En las últimas décadas se presenta un aumen­ to exponencial de las áreas endémicas de la enfermedad y una disminución del tiempo entre cada pico epidémico, clásicamente presentado cada tres a cuatro años, que lo han convertido en la arbovirosis (virus transmitidos por artrópodos, del inglés arthropod-borne virus) más importante a en el mundo en términos de morbimortalidad e impacto económico. Si se tiene en cuenta que el 90% del territorio nacional situado por debajo de 2.200 metros sobre el nivel del mar está infestado por el vector, la población rural se está reduciendo cada vez más debido a la violencia, y que existe circulación simultánea de los cuatro serotipos del virus en el país; se entenderá por qué aproxi­ madamente 25 millones de personas que habitan en zonas urba­ nas, están en riesgo de adquirir la enfermedad. Si a esto se le suma el hecho de que el 98% de los casos de muerte por dengue son evitables y estrechamente relacionados con la calidad en la aten­ ción del paciente, se reconocerá la importancia de estar al tanto de es la entidad.

¿Cuál es la sintomatología inicial de la enfermedad? La infección por el virus del dengue produce un amplio espectro de presentaciones clínicas que van desde cuadros asintomáticos hasta formas graves como el choque y la falla orgánica múltiple. No obstante, la fiebre de intensidad variable, si bien puede ser an­ tecedida por diversos pródromos, es generalmente la primera ma­ nifestación clínica, por lo cual debe sospecharse la enfermedad en cualquier paciente febril que viva en una zona endémica o tenga historia de un viaje reciente a la misma, en los últimos tres a catorce días (el período de incubación usual), si no hay un foco claro de infección. También es importante resaltar que aunque el dengue es una en­ fermedad de corta duración (menos de una semana en casi el 90% de los casos) puede tener una evolución muy dinámica, pudiendo agravarse de manera súbita, por lo que el enfermo necesita segui­ miento médico, preferentemente diario.

¿Cuáles son las etapas en la evolución clínica del dengue? Clásicamente se han descrito tres fases de la enfermedad: etapa febril, crítica, y de recuperación. La etapa febril es la única que presentarán la inmensa mayoría de los enfermos, las otras dos son prácticamente exclusivas de los pacientes más graves. Generalmente se acompaña de cefalea, dolor retroocular, artralgias y mialgias. Los síntomas son, con frecuencia incapacitantes, de tal forma que dieron a la enfermedad el nom­ bre de la "fiebre quebrantahuesos". Puede haber eritema faríngeo, aunque otros síntomas y signos del aparato respiratorio no son fre­ cuentes, ni importantes. Es relevante destacar que es posible que se presente dolor abdominal discreto y diarreas, sobre todo en los pacientes menores de dos años y en los adultos, por lo cual no des­ cartan el diagnóstico. La prueba del torniquete debe realizarse en todo paciente con sospecha de dengue. Consiste en insuflar el manguito del tensiómetro hasta la presión arterial media durante cinco minutos (o tres minutos en niños) y es positiva si hay más de veinte petequias (o diez en niños) en un cuadrado de 2,5cm de lado, previamente dibu­ jado. Se relaciona con incremento en la fragilidad capilar y o rie n ta al diagnóstico, aunque no define su severidad. Cabe resaltar que su ausencia tampoco descarta la probabilidad de dengue pues es

frecuentem ente negativa en pacientes con choque por dengue y en obesos. Hacia el final de este período y con la caída de la temperatura son frecuentes las manifestaciones hemorrágicas como epistaxis, petequias y otras hemorragias menores que no indican necesaria­ mente que se trate de una enfermedad severa. Adicionalmente hay aparición de un exantema maculopapular (llamado primer rash) en casi la mitad de los casos, que tiende a ser más pronunciado en tronco y extremidades. Otros síntomas que pueden presentarse son: escalofrío, linfadenopatías, hiperalgesia cutánea y alteraciones gustativas. Entre el día tres al siete de iniciada la enfermedad inicia la etapa crítica. La fiebre desciende, los vómitos aumentan en frecuencia, se produce hemoconcentración debido a fuga plasmática (aumento del hematocrito por salida de plasma del espacio intravascular al intersticial o intercelular, por un increm ento de la permeabilidad endotelial) y se presentan los así llamados "signos de alarma" que anuncian la mayoría de complicaciones. Los mismos son: 1. Dolor abdominal intenso y continuo 2. Emesis persistente 3. Hipotensión postural / lipotimias 4. Hepatomegalia dolorosa 5. Hemorragias importantes como melenas y hematemesis 6. Somnolencia o irritabilidad 7. Disminución de la diuresis 8. Disminución repentina de la temperatura /hipotermia 9. Aumento del hematocrito asociado a una caída abrupta del recuento plaquetario 10. Signos de fuga plasmática como ascitis, edemas y derrame pleural. Es de vital importancia reconocer estos signos de alarma, pues es en esta fase donde el choque por dengue suele presentarse, como se ampliará más adelante, por lo que el tratamiento adecuado con soluciones hidroelectrolíticas en este momento, pueden salvarle la vida al paciente. También es relevante conocer que una minoría de pacientes pueden entrar en esta fase teniendo fiebre alta, por lo que deben tenerse en cuenta otros parámetros como el recuento leucocitario, número de plaquetas y el hematocrito para reconocer el paso a la fase crítica, como se describirá más adelante.

Luego de la etapa crítica, viene la de recuperación, con duración de dos a cinco días. Hay una mejoría notoria de los síntomas del paciente, estabilidad hemodinámica y se presenta un segundo rash que es característico de esta fase y es conocido como el signo de Herman o "islas blancas en un mar rojo" por su apariencia roji­ za con máculas blanquecinas inmersas. Éste es pruriginoso (sobre todo en palmas y plantas) y puede ir desde una afección maculopapular leve a una lesión severa que resuelve con descamación por un período de una a dos semanas. Adicionalmente puede presen­ tarse bradicardia y un segundo periodo febril de menor intensidad y duración variable, dando la apariencia de "silla de m ontar" en la curva térmica Lo más importante de esta etapa es que ocurre la reabsorción del líquido extravasado durante la fase crítica y por consiguiente existe riesgo de sobrecarga hídrica (edema pulmonar o derrames pleura­ les masivos), particularmente en los pacientes mayores, o con alte­ ración de la función renal o cardíaca. Igualmente hay un riesgo de coinfección bacteriana, que casi siempre es pulmonar. Habiéndose resuelto la infección, algunos adultos presentarán fatiga intensa que puede durar semanas, bradipsiquia e incluso de­ presión.

la fase crítica de hasta un 20% más que el basal. En la fase febril pueden existir aumentos menores, pero son debidos a deshidratación. En ausencia de un hematocrito basal se considerará como normal 40% para los hombres y 36% para las mujeres. Importante destacar que trombocitopenia progresiva y hemoconcentración concomitante sugieren fuertemente el inicio de la fase crítica (fi­ gura 1).

DIAS DE ENFERMEDAD

Como se había mencionado previamente debe sospecharse la en­ fermedad en toda persona que presente fiebre de menos de siete días de duración sin foco aparente, resida o haya viajado a un área endémica en los últimos tres a catorce días y tenga la clínica ante­ riormente expuesta. Los exámenes de laboratorio suelen demostrar alteraciones que aunque no son totalmente específicas, pueden orientar al diagnós­ tico. El hemograma suele revelar leucopenia (con glóbulos blancos menores de 5.000) y trombocitopenia leve (menos de 150.000) en la fase febril tardía, que puede bajar hasta 100.000. Las plaquetas des­ cienden aún más durante la fase crítica llegando a valores cercanos a 20.000 y ascienden rápidamente en la fase de recuperación. Es frecuente la elevación moderada de transaminasas, pero pueden ser mayores de 1.000 en la hepatitis por dengue. Con la fuga plasmática se genera hemoconcentración, que se ma­ nifestará como un incremento en el hematocrito que puede ser en

6 7 8 9

TEMPERATURA

EVENTOS CLINICOS POTENCIALES

Reabsorción de líquidos

Deshidratación

CAMBIOS DE LABORATORIO

Plaquetas Hematocrito IgM/lgG

SER0L0GIA Y VIROLOGÍA Curso de la enfermedad:

¿Cómo se hace el diagnóstico de dengue y cuáles son los diag­ nósticos diferencíales más relevantes?

1 2 3

Viremia

Fase febril

rase critica

Fase de recuperación

Figura 1. Tomada de: Guía de Atención Clínica Integral del Paciente con Dengue del Ministerio de la Protec­ ción Social. República de Colombia. Dirección General de Salud Pública. 2010.

Estudios adicionales como pruebas de función hepática y renal, electrolitos, glicemia, albúmina, gases arteriales, biomarcadores cardíacos y exámenes de orina, pueden ser requeridos, para des­ cartar complicaciones asociadas, en el paciente hospitalizado, se­ gún el contexto clínico. El diagnóstico definitivo se realiza según el tiempo de evolución. En pacientes que se encuentran en la fase febril, antes del día quin­ to, la infección puede ser diagnosticada mediante la detección del antígeno viral NS1 (proteína soluble no estructural 1) por ELISA o prueba rápida, obteniendo resultados en pocas horas con una sensibilidad mayor al 90% en infección primaria y del 60 al 80% en infección secundaria. Si el resultado es positivo, confirma el diag­ nostico, pero si es negativo no lo descarta, ameritando realizar se-

J

rología IgM-IgG a partir del séptimo día del inicio de los síntomas y manejo como dengue en cuanto se confirma o descarta el mismo. Otros métodos confirmatorios del diagnóstico en esta fase, son el cultivo viral y la detección del ARN viral por PCR, sin embargo, requieren de equipos y reactivos costosos, personal altamente en­ trenado y el reporte puede tardar hasta dos semanas, motivo por el cual tienen poco asidero en la clínica y se reservan para investigar el serotipo causal del brote. Pasados cinco días de iniciada la fiebre el diagnóstico se realiza básicamente mediante pruebas serológicas. La IgM se puede de­ tectar desde el día cuarto mediante ELISA o prueba rápida. La IgG es positiva en el día séptimo de la infección primaria, pero puede serlo en el día cuarto de una infección secundaria, en la cual suele predominar sobre la IgM (figura 2).

IgG (infección primaria)

NS1 (Suero, ELISA, o prueba rápida)

Viremía (Suero, PCR)

_~y 6

7

Dentro de los diagnósticos diferenciales se destacan la influen­ za, mononucleosis infecciosa y la seroconversion del VIH por los síntomas generales. La rubeola, escarlatina, parvovirosis, citomegalovirus, infección meningocóccica, alergia a medicamentos y el sarampión cursan con un rash semejante, mientras que malaria, adenovirus, leptospirosis, fiebre tifoidea, gastroenteritis aguda, en­ fermedad por Ricketsias, hepatitis virales y sepsis bacteriana pue­ den emularla al presentar fiebre. El lupus eritematoso sistémico, neoplasias sanguíneas, síndrome hemolítico urémico y otras enfer­ medades trombocitopénicas suelen tener alteraciones hematológicas que podrían semejar dengue.

Durante muchos años se utilizó la clasificación de dengue pro­ puesta por la OMS en 1997 que lo dividía en fiebre del dengue (FD) y fiebre hemorrágica del dengue (FHD). Para que el paciente pudiera ser clasificado como este último tenía que cumplir TODOS los siguientes cuatro parámetros:

IgM

5

Cuando un paciente con sospecha de dengue fallece se debe hacer obligatoriamente una autopsia clínica completa, por ser un evento de interés en salud pública, y se deben tomar muestras de múltiples órganos para aclarar la etiología.

¿Por qué se realizó un cambio en la clasificación en dengue?

IgG (infección secundaría)

4

pareadas (una prueba inicial negativa y de control positiva) o un aumento de cuatro veces en los títulos de IgG.

10

Días de la enfermedad

Figura 2 . Tomada y traducida de: Cameron R Simmons, et al, Dengue, Current Concepts, N Engl J Med 2012; 366:1423-32.

Una prueba IgM positiva o una IgG positiva a altas diluciones (mayores de 1:1280) son altamente sugestivas de infección aguda por dengue, sin embargo, el diagnóstico confirmatorio sólo se es­ table cuando hay seroconversion de IgM o IgG mediante pruebas

1. Cuadro febril de dos a siete días de duración 2. Hemorragias espontáneas o prueba del torniquete positiva 3. Plaquetas menores o iguales a 100.000 4. Extravasación plasmática demostrada por hemoconcentración, derrame pleural o ascitis o hipoproteinemia/hipoalbuminemia. Si adicionalmente el paciente presentaba signos de falla circula­ toria se consideraba que tenía el denominado síndrome de choque del dengue (SCD). Sin embargo, un estudio llamado DENCO de­ mostró que esta clasificación tiene los siguientes problemas: • Fue realizada debido a un estudio efectuado en niños de Tai­ landia, por lo que puede no ser universalmente representativa. • Requiere de la repetición de pruebas diagnósticas que pue­ den no ser accesibles en zonas rurales o países con bajos re­ cursos.

• Las pruebas del torniquete y la trombocitopenia requeridas para FHD no diferencian efectivamente entre la FD y Dengue Hemorrágico, ni diferencian al dengue de otras enfermeda­ des febriles. • Aproximadamente el 14% de los casos no pueden ser clasifi­ cados en ninguno de los tres tipos. • Hay estudios que han demostrado superposición entre las definiciones de FD, FHD y SCD. •

La clasificación estricta puede no detectar manifestaciones se­ veras del dengue, particularmente en pacientes adultos con formas clínicas, llamadas "atípicas" al no ser tan frecuentes, que resultan de la afectación especialmente intensa de un ór­ gano o sistema.

• El 22% de los pacientes con choque no cumplían los cuatro criterios requeridos para ser clasificados como FHD. Por estas razones fue necesario desarrollar la nueva clasificación que la OMS promulga desde el 2009 y divide al dengue en dengue sin signos de alarma, dengue con signos de alarma y dengue grave. El dengue grave se define como cualquiera de las siguientes tres cosas: í.

Extravasación severa del plasma con: • Choque • Acúmulo de líquidos con dificultad respiratoria

2. Hemorragias severas según criterio clínico 3. Daño grave de órganos: 9 Sistema Nervioso Central: Alteraciones estado de cons­ ciencia (convulsiones, inconsciencia) • Hígado: ASAT o ALAT mayor o igual a 1.000 • Corazón: miocarditis o miocardiopatía • Otros órganos La clasificación actual, tiene las siguientes ventajas respecto a lo de 1997: •

Es más sensible a la hora de definir paciente con enfermedad

severa (92% vs 39%) • Tiene en cuenta las manifestaciones atípicas del dengue • Presta atención a la hemorragia severa, que puede presentar­ se en adultos sin ningún factor desencadenante obvio y con fuga plasmática leve

•

Sólo un 1,6% de los pacientes queda sin clasificación, por lo que facilita el triage

A pesar de esto, algunos autores consideran que debido a su ma­ yor sensibilidad, respecto a la clasificación antigua es posible que se presenten más hospitalizaciones innecesarias en poblaciones al­ tamente endémicas, aumentando los gastos en salud. Es necesario por lo tanto que se lleven a cabo estudios locales para adaptar las guías y definir si ameritan modificaciones adicionales.

¿Qué factores determinan mal pronóstico y cuáles son los facto­ res de riesgo más para dengue severo? Existen condiciones relacionadas con el individuo que predispo­ nen a mal pronóstico en caso de sufrir dengue. Tales son: • •

Embarazo Edades extremas (menores de cinco años y mayores de sesentaicinco años de edad) • Enfermedades crónicas (hipertensión arterial, diabetes melli­ tus, EPOC, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovas­ cular grave y enfermedad ácido péptica) • Enfermedades hematológicas como la anemia de células falciformes • Enfermedades autoinmunes De igual forma es conocido que hay factores epidemiológicos y del virus que favorecen epidemias de dengue y por lo tanto aumen­ tan la probabilidad de casos graves en una determinada población, como los son una alta densidad de vectores, un número grande de personas susceptibles y algunos serotipos más virulentos del virus. Sin embargo, en un individuo dado, la Infección secundaria es sin lugar a dudas el principal factor de riesgo para dengue severo. Para entender esto hay que recordar que existen cuatro serotipos del virus del dengue, denominados DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4, y que cualquiera de estos puede producir enfermedad con manifestaciones leves o severas. La infección por un determinado serotipo confiere inmunidad de por vida contra él mismo (inmunidad homotípica) y durante un periodo de tiempo contra los otros tres (inmunidad heterotípica). Sin embargo, al disminuir los títulos de anticuerpos sólo perm a­ nece la inmunidad contra el serotipo inicialmente infectante, y en

cambio se produce un fenómeno conocido como "realce mediado por anticuerpos", en el cual en lugar de crearse una respuesta pro­ tectora contra la invasión por otro serotipo, hay un incremento en la capacidad infectante del virus. La explicación de este fenómeno es la siguiente: existen dos tipos de anticuerpos, los anticuerpos contra la proteína de envoltura, que tienen un efecto neutralizador de la infección muy importante y los anticuerpos contra la proteína precursora de membrana que además de no prevenir la invasión de viriones maduros, favore­ cen el ingreso de viriones inmaduros a las células mononucleares mediante el receptor de IgG (algo que no sucede en la infección primaria). Cuando la cantidad de anticuerpos circulantes descien­ de a lo largo del tiempo, predomina el efecto deletéreo de los an­ ticuerpos contra la proteína precursora de membrana generando una mayor respuesta inmune. Una ilustración para entender este concepto de manera senci­ lla sería compararlo con una discoteca. Es bastante probable que si además de los adultos (viriones maduros) ingresan adolescen­ tes (viriones inmaduros) por medio de cédulas falsas (anticuerpos contra la proteína precursora de membrana, unidos al receptor de IgG) y fuera de eso hay pocos guardias de seguridad (anticuerpos contra la proteína de envoltura) la fiesta (respuesta inmune) sea un descontrol.

• Agitación o alteración del estado de conciencia • Ortostatismo (caída de mayor o igual a 20mmHg de la pre­ sión sistólica al levantarse) • Oliguria (menor de 0,5ml/kg/h)

¿Cuál es el tratamiento del dengue según los tres grupos estipulados? G ru p o A: Definición: Sospecha de dengue en AUSENCIA de TODOS los siguientes: • Hemorragia • Deshidratación • Signos de alarma o choque • Factores de riesgo para mal pronóstico (previamente descritos) El tratamiento es AMBULATORIO con: • Indicaciones y control el primer día sin fiebre •

Búsqueda activa de los signos de alarma

•

Evaluación diaria

•

Hemograma, al menos, cada 48 horas, hasta 24 a 48 horas des­ pués del descenso de la fiebre

• Hidratación oral de dos litros o más al día (leche, sopas o ju ­ gos de frutas no cítricas. Se desaconseja el consumo de única­ m ente agua corriente)

¿Cuáles son los signos de choque por dengue?

• Acetaminofén para la fiebre y el dolor (nunca más de 4g/día)

Ya que el choque por dengue es la complicación más frecuente y temida de la enfermedad, debe hacerse un énfasis especial en su reconocimiento temprano, pues la hipotensión arterial general­ mente es un signo tardío. El estrechamiento de la presión de pul­ so (presión sistólica — diastólica) a 20mmHg o menos es el primer signo clínico y debe alertarnos. Otros signos y síntomas de choque son:

•

• Aumento de la presión diastólica • Taquicardia inexplicada y pulso fino • Presión arterial media (PAM menor de 70mmHg) • Extremidades frías, cianosis • Llenado capilar lento (mayor de dos segundos) • Diaforesis • Signos de alarma

Contraindicados AINES, esferoides, aspirina y medicamen­ tos intramusculares

• Dipirona sólo en segundo o tercer nivel • Medidas locales para m anejo del prurito (suele durar entre 3 6 - 7 2 horas) pues hay poca respuesta a antihistamínicos y estos pueden enmascarar signos neurológicos •

Erradicación de criaderos de mosquitos en la casa y alrededores

•

Uso de mosquiteros (pabellones, toldos) en pacientes enfermos

G ru p o B: Definición: Sospecha de dengue con CUALQUIERA de las si­ guientes manifestaciones: • Signos de alarma, deshidratación. o hemorragia • Factores de riesgo para mal pronóstico

•

Paciente con riesgo social (viven solos, difícil acceso a un ser­ vicio de salud, pobreza extrema y otros)

El tratamiento es INTRAHOSPITALARIO en segundo o tercer ni­ vel de atención con:

• Hemorragia grave • Sobrecarga de volumen • Disfunción orgánica (daño hepático, cardiomiopatía, encefa­ lopatía, encefalitis y otras complicaciones inusuales)

• Hidratación por vía oral si la tolera y no hay signos de alarma.

El tratamiento del choque por dengue el siguiente:

•

•

Monitorización continua.

•

Oxígeno suplementario según necesidad.

•

Bolo inicial de 500cc de cristaloides para pasar en 15 minutos.

•

Si hay mejoría dejar una infusión a 10cc/kg/h (máx. 500cc/h) por dos horas hasta obtener PAM entre 70-80m m H g, e ir dis­ minuyendo la infusión paulatinamente de acuerdo a la res­ puesta clínica del paciente (el promedio de líquidos totales administrados a un adulto promedio durante la fase crítica es de 4.600cc).

•

Si hay hemoconcentración o no hay mejoría, nuevo bolo de 500cc de cristaloides.

•

Si persiste con choque profundo y hemoconcentración con­ siderar uso de coloides (se reserva su uso hasta este punto). Si continúa con PAM menor de 60mmHg considerar inicio de vasopresores y descartar falla cardíaca o sangrado en SNC.

•

Si el paciente está inestable hemodinámicamente y tiene he­ matocrito bajo o "normal" transfundir GRE urgente por sos­

Epistaxis: Considere taponamiento.

• La hemoconcentración (aumento del hematocrito) es uno de los indicadores más fidedignos de fuga plasmática por lo que debe realizarse hematocrito periódicamente al igual que pla­ quetas (cada seis a doce horas según el estado del paciente, o antes de ser necesario). • Hidratación IV si no tolera la vía oral o hay signos de alarma (estabilice al paciente, en el lugar del diagnóstico y durante

el traslado). •

Si no está deshidratado líquidos a mantenimiento.

•

Si hay deshidratación cristaloides a 500cc/h por una a dos ho­ ras y reevaluar.

•

Si hay mejoría dejar una infusión a 7cc/kg/h (máx. 350cc/h) por dos horas e ir disminuyendo la infusión paulatinamente de acuerdo a la respuesta clínica del paciente.

•

Si hay hemoconcentración o no hay mejoría, nuevo bolo de 500cc de cristaloides. Si persiste en la misma condición, admi­ nistrar bolo adicional.

•

Signos vitales cada 1 5 -3 0 minutos hasta estabilización. Lue­ go cada una a dos horas.

•

Control de líquidos administrados, eliminados y diuresis ho­ raria (debe ser mayor de 0,5cc/kg/h).

pecha de sangrado oculto (casi siempre gastrointestinal). •

Transfusión de plasma sólo si tiene criterios de CID.

•

La transfusión de plaquetas se reserva para cuando hay san­ grado importante y persistente no controlado (sangrado en SNC, tubo digestivo, metrorragia), después de haber corregi­ do el estado de choque y previo a procedimientos quirúrgicos o invasivos con riesgo de sangrado en pacientes con menos de 50.000 plaquetas.

•

No se aconseja el uso de plaquetas profilácticas, pues no han

• Administrar la cantidad mínima necesaria para obtener las metas. •

Generalmente se continúan los líquidos por 48 horas.

•

Si persiste deterioro, nuevo bolo de cristaloides y traslado a UCI.

G ru p o C: Definición: Tratamiento intensivo urgente Principales criterios de ingreso a UCI: • Signos de choque a pesar a pesar del tratamiento • Fuga plasmática importante

demostrado cambiar los desenlaces clínicos de sangrado; sin embargo, en uno de los estudios sobre lo que se sustenta esta recomendación se utilizó un umbral de transfusión de 5.000 en pacientes sin factores de riesgo y 10.000 a 20.000 en pacien­ tes con riesgo de sangrado, motivo por el cual podrían usarse dichos valores según el juicio clínico. Faltan estudios para de­ finir completamente esta última, conducta.

•

Pacientes con sangrado vaginal menstrual, intermenstrual o premenopáusico exacerbado por dengue severo pueden be­ neficiarse del uso de ácido tranexámico un gramo cada ocho horas

• El factor VII recombinante es útil solamente en pacientes con sangrado masivo secundario a una causa específica como úl­ cera péptica sangrante o sangrado desde un lugar específico previo a una intervención quirúrgica. • Por el momento no hay evidencia que soporte el uso de esfe­ roides, inmuno globulina o antibióticos profilácticos (incluso si hay derrame pleural o ascitis).

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• Una vez pasada la fase crítica, puede requerirse furosemida en pacientes con signos de sobrecarga hídrica.

¿Cuáles son los criterios que debe cumplir un paciente para el egreso hospitalario? El paciente debe cumplir con TODO lo siguiente: • No haber tenido fiebre por lo menos por 24 horas sin uso de antipiréticos •

Por lo menos dos días de recuperación luego de haberse recu­ perado del choque

• Buenas condiciones generales y mejoría del apetito • Hematocrito normal en su valor basal o alrededor de 38—40% cuando éste se desconoce • Ausencia de signos de dificultad respiratoria por derrame pleural o ascitis •

Conteo plaquetario por encima de 50.000

• Ninguna otra complicación Hay muchos otros temas de interés en dengue como son el estu­ dio detallado de la fisiopatología, adelantos en vacunas para pre­ venir la enfermedad, manejo del dengue en la gestación y trata­ miento de la encefalopatía, compromiso miocárdico y hepático por dengue; sin embargo, no se comentarán en esta revisión, por lo que se sugiere remitirse a la bibliografía reseñada en caso de querer profundizar en alguno de estos.

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m

José Gregorio Thorrens Ríos Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Leptospirosis

Introducción La leptospirosis (del griego leptos: delgado; y del latín spira: espi­ ral) es una enfermedad zoonótica de importancia mundial. Tiene amplia distribución y predominio en los trópicos. Recientemente su incidencia está incrementando en zonas templadas producien­ do brotes en países como Estados Unidos y Alemania. Es reconoci­ da como un problema emergente de salud pública.

Historia La historia de la leptospirosis está rodeada de incertidumbres porque anteriormente no era posible diferenciar las distintas for­ mas de "ictericias malignas". En 1886, Mathieu y Weil describie­ ron inicialmente la enfermedad. Sin embargo, en la literatura, se le atribuye al internista alemán, Adolf Weil, la descripción en Heidelberg, una ciudad a orillas del río Neckar (Alemania), de un síndrome que se manifestaba con ictericia y deterioro de la fun­ ción renal. Previamente, se habían realizado algunas descripcio­ nes de una enfermedad que probablemente se tratara de un caso de leptospirosis pero no se pudo atribuir definitivamente a ésta. Las leptospiras se vieron por primera vez en piezas de autopsia del hígado de un paciente que se pensaba tenía fiebre amarilla y más tarde se cultivó en tejidos de mineros de Japón (1914) y de

personal de las tropas alemanas durante la Primera Guerra Mun­ dial (1915). Fue llamada Spirochaeta icterohaemorrhagiae por los japo­ neses y Spirochaeta icterogenes por los alemanes y más tarde Leptos­ pira icterohaemorragiae por Noguchi.

microbiología y taxonomía • Género: Leptospira • Orden: Espiroqueta • Familia: Leptospiraceae Las leptospiras son espiroquetas Gram-negativas que miden tan sólo 0,1 mieras de diámetro y de 6 - 2 0 mieras de longitud. Sus ex­ tremos terminan en puntas que habitualmente una o las dos están curvadas en un gancho característico, de ahí el nombre de interro­ gans. Son altamente móviles, aerobias obligadas, catalasa y oxidasa positivos que comparten características con los microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos. Utilizan principalmente los áci­ dos grasos de cadena larga para sus requerimientos metabólicos. Tiene cerca de 250 serovars conocidos que sobreviven en un am­ biente tibio y húmedo. El género incluye veinte especies, nueve de las cuales son clasificadas como patógenos intermedios y seis como no patogénicas (saprofítica). Históricamente se ha clasificado en dos especies, L. interrogans y L. biflexia, formadas por cepas patogé­ nicas y no patogénicas respectivamente. El genoma de leptospira consiste en dos cromosomas circulares y su secuencia fue estableci­ da. Vive en huéspedes animales y al aire libre.

Epidemiología y transmisión La leptospirosis es endémica en todo el mundo. La incidencia va­ ría de país a país, probablemente, porque la infección generalmen­ te es subclínica y no todos los países poseen los recursos necesarios para su diagnóstico y siempre hay problemas de subregistros. En las épocas lluviosas su incidencia es máxima. Afecta principalmen­ te a poblaciones pobres y marginadas de los países tropicales. Pue­ den producirse brotes después de períodos de lluvia excesiva. En Estados Unidos, la mayor incidencia se encuentra en Hawaii; la vigilancia activa en 1992, detectó uria incidencia anual de apro­ ximadamente 128 casos/100.000. En Sri Lanka, la incidencia es muy alta 975/100.000. En Colombia, el primer brote urbano ocurrió entre 1994—1995 luego de una inundación en Barranquilla. y Cartagena.

Los pacientes consultaron a los hospitales universitarios de esas localidades por cuadros caracterizados por ictericia, hemorragia subconjuntival, oligoanuria e insuficiencia renal que, en un cur­ so de 24 horas, progresaban a falla respiratoria aguda y taquiarritmias supraventriculares e inestabilidad hemodinámica. En medio de disquisiciones diagnósticas y el empirismo terapéutico, tres a cuatro de cada diez pacientes fallecían. Se confirmó la enfermedad en 47 casos y 284 casos sospechosos con una letalidad del 17% en los casos confirmados. En un estudio realizado en la ciudad de Cali (Valle), se encontró una seroprevalencia de Leptospira del 41,1% en perros callejeros mientras que en ratas (Rattus norvegicus) atrapa­ das en una bodega de un almacén en Medellin (Antioquia) la se­ roprevalencia fue del 25%. Sebek et al realizaron para Colombia el mayor estudio seroepidemiológico en población humana general del que se encuentra registro. Examinaron sueros de 353 personas entre jóvenes y adultos sanos de cinco localidades colombianas usando la prueba de microaglutinación (MAT) con quince dife­ rentes serogrupos, encontrando una positividad general de 18,4% principalmente por las serovariedades Icterohaemorragiae y Grippotyphosa. En un estudio realizado en nueve municipios del Urabá, entre marzo y octubre del año 2000 que incluyó a 582 personas se encontró que la seroprevalencia en la zona fue del 12,5% (IC 95% :10,1-15,5). L. interrogans serovar grippotyphosa fue la especie más prevalente, identificándose en 53 de los seropositivos. En el 2009, se diagnosticaron 14 casos de leptospirosis en el Hospital Uni­ versitario de San Vicente Fundación provenientes de zonas rurales de municipio de Antioquia y del Chocó que fueron diagnosticados por técnica de ELISA Pan-Biot. La leptospirosis se mantiene en la naturaleza por la infección re­ nal crónica de los animales portadores. Los principales reservorios son los roedores y otros mamíferos pequeños, aunque el ganado y los animales domésticos también son fuentes significativas de in­ fección para los seres humanos. La infección de los animales por­ tadores habitualmente se produce durante la lactancia, y una vez infectados, los animales pueden excretar leptospiras en la orina de forma intermitente o continua a lo largo de la vida. La infección se produce por contacto directo o indirecto con la orina o los tejidos de los animales infectados. El contacto directo es importante para la transmisión a veterinarios, trabajadores de establos de vaquerías, trabajadores de mataderos, carniceros, cazadores y manipuladores de animales (se ha descrito que se produce transmisión en niños

que manipulan cachorros y cuidadores de perros). En un estudio publicado en la Revista de Salud Pública en Colombia acerca de la seroprevalencia entre trabajadores y primates de un zoológico de la ciudad de Pereira, ésta fue del 25% y 23,07% respectivamente. El contacto indirecto es el más frecuente y es responsable de la enfer­ medad después de la exposición a suelo mojado o agua. La exposi­ ción recreativa se ha hecho relativamente importante y muchas ve­ ces se asocia a turismo de aventura en áreas endémicas tropicales.

Patogenia La leptospira entra en el cuerpo a través de abrasiones por las membranas mucosas o las conjuntivas o por inhalación de aeroso­ les de gotitas microscópicas. Los mecanismos patogénicos de la leptospirosis no se conocen con exactitud pero pueden ser divididos en efectos directos de la leptospira y la respuesta inmune. Uno de los mecanismos de viru­ lencia es la motilidad y la capacidad de la leptospira para nadar a través de medios viscosos. De los 4.768 genes identificados en la se­ cuencia genómica de la leptospira, por lo menos 50 están relaciona­ dos con la motilidad, 12 proteínas quimiotácticas metiladas, las cua­ les probablemente ofrecen ventajas selectivas para la adaptación y la migración a través de los tejidos. Las cepas virulentas de la lep­ tospira y no las no virulentas o saprofitas han mostrado quimiotaxis por la hemoglobina. Actividades hemolíticas, esfingomielinasas y fosfolipasa han sido identificadas in vitro y subsiguientemente genes específicos han sido caracterizados incluyendo hemolisinas, esfingomielinasa C y H y proteína 1 asociada a hemolisinas. Una proteína de unión a fibronectinas expresada en la superficie de L. interrogans serovar icterohaemorragiae, puede ser la que medie la en­ trada a las mucosas. En el riñón de los portadores se produce una nefritis intersticial y libera una gran cantidad de sustancias: factor de necrosis tumoral alfa y activa el Toll like receptor-2 (TLR-2) en vez del TLR-4. Este último es activado por los lipopolisacáridos de los Gram-negativos; esta diferencia juega un papel importante en la respuesta inmune. La doctora Catherine Werts y su equipo de investigadores del Instituto Pasteur, publicaron un trabajo acerca de la patogenia de la leptospira (figura). En este describen que las especies de leptos­ pira a diferencia de las especies Borrelia o Treponema, poseen un lipopolisacárido (LPS) como las bacterias Gram-negativas. Este LPS contiene un lípido A que no es reconocido por el TLR-4 sino por

TLR-2 y necesita de una proteína de anclaje CD14, para estimular la producción de TNF alfa. Mecanismos no conocidos producen un defecto en la activación de los TLRs 2 y 4 y le permiten a la bacteria iniciar un proceso inflamatorio incontrolado y deletéreo sobre los órganos diana que es independiente de los TLR/MYD88 (principal adaptador citosólico de los TLRs). Tras su entrada en el cuerpo, hay diseminación hematógena ge­ neralizada con penetración de las barreras hísticas, incluyendo in­ vasión del sistema nervioso central y del humor acuoso del ojo. La migración transendotelial de las espiroquetas es facilitada por una vasculitis sistémica que explica el amplio compromiso que produce la enfermedad. Se puede producir lesión vascular grave, que da a lugar a hemorragia pulmonar, isquemia de la corteza renal y ne­ crosis de las células epiteliales tubulares y lesión de la arquitectura hepática que produce ictericia y lesión hepatocelular con o sin ne­ crosis. Figura siguiente:

Torrente » n § «inso

TLR: Toll like receptor INF-y: Interferon gamma iNOS: Óxido nítrico sintetasa inducible Tomado de: Chang Gung Med J 2010:33:59161

Figura. Mecanismo fisiopatológíco de la leptospira

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la leptospirosis son variables y comprenden desde formas subclínicas hasta cuadros graves con afectación multisistémica. El período de incubación generalmente es de siete a catorce días. La fase septicémica aguda de la enfer­ medad, comienza súbitamente con fiebre intermitente y elevada (38-40°C ), cefalea, escalofríos, temblores, mialgias, inyección conjuntival sin secreción purulenta, dolor abdominal, anorexia, náu­ seas, vómitos diarrea, tos y faringitis. Raras veces se produce erup­ ción cutánea máculopapular. La inyección conjuntival y el dolor en las pantorrillas son mencionados frecuentemente como hallazgos al examen físico que pueden aparecer en un pequeño número de casos. La cefalea es similar a la del dengue, retroocular y con fotofo­ bia. Otros signos menos frecuentes son linfadenopatía, esplenome­ galia y hepatomegalia. La fase aguda dura de cinco a siete días. Los hallazgos de laboratorio habituales son inespecíficos, aunque son indicativos de una infección bacteriana. Se pueden cultivar leptospiras en la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR) durante la fase aguda de la enfermedad, aunque en esta fase los signos m enín­ geos no son llamativos. También se pueden cultivar leptospiras en orina, comenzando aproximadamente cinco a siete días después del inicio de los síntomas. El uroanálisis muestra proteinuria leve y piuría con o sin hematuria, y cilindros hialinos o granulosos. La muerte es poco frecuente durante la fase aguda. La fase inmune de la enfermedad generalmente dura de 4 —30 días. La desaparición de las leptospiras de la sangre y LCR coincide con la aparición de anticuerpos IgM. Se caracteriza por cualquiera de los síntomas si­ guientes: ictericia, insuficiencia renal, arritmias cardíacas, síntomas pulmonares, meningitis aséptica, inyección conjuntival con o sin hemorragia, fotofobia, dolor retroocular, dolor muscular a la pal­ pación, adenopatías y hepatoesplenomegalia. El dolor abdominal simula una patología intra-abdominal como pancreatitis, colecistis o colelitiasis. La meningitis aséptica, puede ocurrir hasta en el 80% de los pacientes con leptospirosis. Los pacientes sintomáticos consultan por cefalea pulsátil intensa, bitemporal y frontal, con o sin trastorno confusional. Hay pleocitosis en LCR (10 —1000 leucos/ ul con un predomino de polimorfonucleares). El examen del LCR muestra: presión de apertura aumentada, hiperproteinorraquia, glucosa normal y pleocitosis linfocítica. La trombocitopenia se pre­ senta en el 50% de los pacientes y está asociado a pobre pronóstico.

El compromiso pulmonar ocurre en el 2 0 -7 0 % y se manifiesta con tos, disnea y hemoptisis. Se elevan las CPK por rabdomiolisis. El compromiso ocular se manifiesta con hemorragia subconjuntival, coriorretinitis, papiledema, papilitis, neuritis óptica y sangrado retiniano. La forma más grave que puede aparecer después de la fase aguda de la enfermedad es la enfermedad de Weil, que se caracteriza por deterioro de la función hepática y renal. Los casos más graves pue­ den progresar directamente de la fase aguda a una enfermedad fulminante con fiebre mayor de 40°C e inicio rápido de la insufi­ ciencia hepática, insuficiencia renal aguda, neumonitis hemorrági­ ca, arritmias cardíacas y colapso circulatorio. La tasa de mortalidad en los pacientes que presentan la enfermedad grave ha variado desde un 5% hasta un 40%. Son signos de mal pronóstico: altera­ ción del estado mental, insuficiencia renal aguda (oliguria, hiperpotasemia, creatinina sérica mayor a 3mg/dl), insuficiencia respira­ toria (disnea, crepitantes pulmonares, infiltrados en la radiografía de tórax), hipotensión y arritmias. En pacientes ictéricos, la altera­ ción de la función hepática es desproporcionada en relación con los hallazgos anatomopatológicos bastante leves e inespecíficos. La concentración sérica de bilirrubina conjugada puede aumentar hasta 80mg/dl acompañada por elevaciones menores de las transaminasas séricas, ALT y AST raras veces mayores de 200 U/l. La ictericia se resuelve lentamente, aunque casi nunca se produce la muerte por insuficiencia hepática si no hay insuficiencia renal. Poco se conoce acerca de la fisiopatología del compromiso cardía­ co. El daño producido por la leptospirosis es el resultado de las in­ teracciones entre el microorganismo y las defensas del huésped. Se produce una miocarditis intersticial con infiltrados celulares, vas­ culitis, hemorragias epicárdica, miocárdica y endocárdica. También inflamación perivascular que afecta los vasos coronarios intramurales y las ramas principales de las arterias coronarias. En autop­ sias también se ha reportado dilatación de las cámaras cardiacas derechas. Las arritmias y otros cambios electrocardiográficos han sido asociados a enfermedad severa y mortalidad. Dupont et al observaron que la mortalidad está asociada con anormalidades en la repolarización y Daher notó que la mortalidad es más alta en presencia de arritmias. La sociedad filipina de microbiología y en­ fermedades infecciosas, en sus guías para leptospirosis, considera

que el bloqueo cardíaco, la miocarditis y las anormalidades de la repolarización son indicadores de enfermedad severa. Las causas cardíacas de morbilidad y mortalidad agudas incluyen miocarditis con arritmias, colapso cardiovascular, hemorragia intramiocárdica profusa, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto agudo del mio­ cardio. Las manifestaciones van a ser aún más graves en pacientes con comorbilidades. El tratamiento está basado en terapia de so­ porte y antibioticoterapia. En algunos estudios han reportado el uso de esteroides como metilprednisolona pero se ha reportado un incremento en el riesgo de pancarditis fúngica por lo que no se recomienda. La forma severa de la leptospirosis pulmonar es poco conocida y se caracteriza por hemorragia intra-alveolar que puede conducir a una falla respiratoria aguda y a la muerte cuando el tratamien­ to se retrasa. La leptospirosis con compromiso pulmonar severo y la falla respiratoria producen una mortalidad mayor al 50%. Los síntomas pulmonares se encuentran de manera independiente o acompañados de manifestaciones renales y/o hepáticas. Esto sugie­ re que el compromiso pulmonar grave es una forma diferente de leptospirosis más que una forma de enfermedad de Weil. El com­ promiso pulmonar de la leptospirosis consiste principalmente en una neumonitis hemorrágica. El síndrome hemorrágico pulmonar severo (SHPS) de la leptospirosis puede presentarse como SDRA o hemorragia pulmonar masiva, generalmente asociada con he­ moptisis. Los hallazgos radiológicos comúnmente se acompañan de síntomas pulmonares pero pueden presentarse en ausencia de ellos. Se observan infiltrados inespecíficos, difusos, con opacidades pequeñas, las cuales pueden ser diseminadas o coalescentes en am­ plias áreas de consolidación con un incremento en la severidad de los síntomas. El derrame pleural también es otro hallazgo impor­ tante. Las anormalidades radiológicas involucran principalmente la periferia y las zonas dorsales e inferiores pulmonares. El examen microscópico revela áreas extensas de hemorragia intra-alveolar e intersticial. También son frecuentes hallazgos tales como edema pulmonar, depósito de fibrina, formación de membrana hialina y proliferación de fibroblastos. Bernardi et al encontraron un incre­ mento del C3aR, TLR-2 y moléculas de adhesión intra y extravasculares en los pulmones de los pacientes que fallecieron por leptos­ pirosis lo que sugiere un mecanismo inmunológico mediador del daño.

Diagnóstico El diagnóstico de leptospirosis se basa en la sospecha clínica y en los hallazgos de laboratorio. Se ha utilizado para el diagnóstico la visualización directa de las leptospiras en la sangre o en la ori­ na con el estudio microscópico de campo oscuro. Sin embargo por este método, con frecuencia, se genera confusión por artefactos y tiene valores bajos de sensibilidad (40,2%) y especificidad 61,5%). El estándar de oro para el diagnóstico de leptospirosis debería ser el aislamiento del microorganismo de los líquidos corporales o teji­ dos humanos (cultivo en el medio de Ellinghausen-Mc CulloughJohnson-Harris (EMJH)). Sin embargo, el cultivo requiere de un método especial de incubación y puede requerir alrededor de seis semanas. La sensibilidad del cultivo es reportada como baja (apro­ ximadamente 45%) por lo que el test de aglutinación microscópi­ ca (MAT) es considerado el estándar de oro. La MAT requiere de muestras en la fase aguda (una a dos semanas) y en la fase convalescente (las dos siguientes semanas). Se hacen reaccionar un pa­ nel de 23 antígenos vivos de leptospiras con muestras de suero, y después se examinan mediante microscopía de campo oscuro para detectar la aglutinación; si se observa un aumento de los títulos de cuatro veces de la fase aguda a la coalescente, se hace el diagnós­ tico de leptospirosis. Se trata de una prueba compleja de realizar e interpretar y su uso está restringido a algunos laboratorios de referencia. En Colombia lo realiza el Instituto Nacional de Salud de Bogotá. En el Hospital Universitario de San Vicente Fundación se realiza prueba de ELISA cuya sensibilidad es del 70% o menos en la fase aguda pero en general su sensibilidad es del 90% y su especificidad del 94%. Un MAT con título de al menos 1:800 en presencia de síntomas compatibles, es un dato sólido a favor de leptospirosis reciente o actual. La alta probabilidad pretest ayuda si los títulos son mayores a 1:200. En los primeros 7 —10 días la MAT es generalmente negativa por lo que es necesario repetirla y mi­ rar si hay un aumento en los títulos porque las seroconversiones tardías son frecuentes de modo que hasta un 1 0 % de los pacien­ tes no tienen seroconversion en los 30 días de inicio del cuadro clínico. Puede haber anticuerpos con reacción cruzada en relación con sífilis, fiebre recurrente, enfermedad de Lyme, hepatitis viral, infección por VIH, legionellosis y enfermedades autoinmunes. La MAT tiene el inconveniente de no diferenciar si la leptospira que detecta es patógena o no y su baja sensibilidad en la fase aguda de 1a. enfermedad. Se han desarrollado métodos de análisis mediante

En leptospirosis severa: • Penicilina G cristalina 1,5 millones intravenoso cada seis horas. • Ceftriaxona 2g intravenosos cada día • Cefotaxime lg intravenoso cada seis horas • Duración por siete días o según la mejoría 3 —4 días IV y luego: Doxiciclina oral lOOmg vía oral cada 12 horas hasta completar 10 días.

Leptospirosis

reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la cual ofrece la ven­ taja de confirmar el diagnóstico en la fase aguda (leptospirémica) antes de la aparición de anticuerpos tipo IgM. Una versión más sensible de la PCR convencional llamada PCR cuantitativa (qPCR) tiene la ventaja de medir la carga bacteriana en los especímenes clínicos. Puede detectar entre 100 y 1.000 bacterias. Sin embargo, en diversos estudios se muestra que la sensibilidad y la especificidad de esta prueba es aún subóptima y se necesitan más estudios para mejorar su rendimiento en la leptospirosis.

Prevención Diagnóstico diferencial Incluye las siguientes enfermedades: influenza, malaria, ricketsiasis, enfermedades por arbovirus (dengue, chikungunya), fiebre tifoidea, infecciones por hantavirus (fiebre hemorrágica con sín­ drome renal o cardiorrenal) y hepatitis viral.

Tratamiento El tratamiento antibiótico se debe iniciar tan pronto se plantee la sospecha. El tratamiento de la enfermedad grave es controversial. La OMS estableció que el tratamiento da mejores resultados si se inicia en los primeros cinco días. En una revisión reciente de Co­ chrane se defiende el uso de penicilina y doxiciclina, aunque este estudio concluye que no hay evidencia suficiente para dar guías claras al respecto. Se ha demostrado que es posible acortar la du­ ración de la enfermedad con el uso de antibióticos en los prime­ ros cuatro días de la enfermedad. La terapia usualmente involu­ cra el uso de penicilina para la enfermedad grave y tetraciclinas (doxiciclina) para la leve. Las cefalosporinas también son igual de efectivas (ceftriaxona o cefotaxima) en la forma severa. En caso de alergias a la penicilina se usan los macrólidos (azitromicina). La re­ acción de Jarisch-Herxheimer se puede presentar una a dos horas después de iniciar antibióticos con actividad bactericida y consiste en fiebre, taquicardia, rigidez e hipotensión. Teniendo en cuenta los mecanismos inmunológicos, se han utilizado esteroides como la metilprednisolona pero su uso es controversial. En la literatu­ ra se reportó un caso de leptospirosis con compromiso pulmonar severo tratado con un gramo de metilprednisolona por tres días y luego prednisolona oral a lmg/kg/día por siete días, mostró m ejo­ ría dentro de las doce horas de haber iniciado las manifestaciones pulmonares.

Se debe mejorar la calidad de vida de la población y evitar las exposiciones de riesgo elevado adoptando medidas de protección como inmunización de los animales y quimioprofilaxis con doxici­ clina 200mg vía oral una vez por semana en los grupos de riesgo (soldados, viajeros o personas que van a bañarse o a hacer deporte en lagos). En Francia se dispone de una vacuna que contiene el serovar icterohaemorragiae, para trabajadores de ocupaciones de alto riesgo y se ha desarrollado una vacuna para uso humano en Cuba.

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Injuria renal aguda

Definición La injuria/lesión renal aguda se define como una reducción abrupta de la función renal que se produce en un período de ho­ ras a días, generalmente 48 horas. Se manifiesta por aumento de la creatinina, urea y otros desechos metabólicos (azoados) y, a me­ nudo, se acompaña de oliguria, y en la necesidad de terapia de reemplazo renal. Los términos falla renal aguda e insuficiencia re­ nal aguda tienden a desaparecer por referirse a un espectro muy amplio de la enfermedad y a un estadio tardío de la misma.

Epidemiología Siete por ciento de los pacientes hospitalizados y alrededor de dos tercios de los pacientes en unidades de cuidado intensivo de­ sarrollan lesión renal aguda, que se asocia con una alta tasa de complicaciones y, lo más importante: se asocia con un aumento de la mortalidad que oscila entre un 25% y un 80%, dependiendo de la causa y del estado clínico de los pacientes. La sepsis es la causa más común de injuria renal aguda, se produce en, aproximada­ mente, el 20% de los pacientes con bacteriemia, inclusive aumenta a 50% en los pacientes con shock séptico. La mortalidad en pacien­ tes con sepsis asociada a IRA es de alrededor un de 70%, mayor que en los pacientes con IRA no relacionadas con la sepsis, que es

cercana al 45%. La percepción de que los pacientes que desarro­ llan IRA normalmente se recuperan por completo es errónea. Ya está documentado que los pacientes que cursan con o sufrieron de IRA tienen mayor riesgo de progresar a enfermedad renal crónica (ERC). Todos los datos anteriores ponen en evidencia la importan­ cia de un reconocimiento oportuno para poder impactar de ma­ nera precoz en el desarrollo de las complicaciones o en un mayor deterioro de la función renal.

Recientemente el grupo internacional Kidney Disease: Impro­ ving Global Outcomes (KDIGO), ha desarrollado una definición y clasificación de la injuria renal aguda, que agrupa las previas RIFLE y AKIN. Según las guías de KDIGO 2012, se define injuria/lesión renal aguda cuando hay un incremento de la creatinina superior a 0,3mg/dl dentro de 48 horas o un incremento documentado de la creatinina mayor a 1,5 veces la creatinina basal dentro de los siete días previos o una diuresis menor de 0,5ml/kg/h durante seis horas. Esta clasificación se realizó con el fin de tener criterios uniformes para investigación. Se debe tener presente que existen algunas li­ mitaciones ya que la creatinina es un marcador tardío del compro­ miso de la tasa de filtración glomerular. La lesión renal existente comienza mucho antes de la pérdida de la función excretora renal, que detectamos con el aumento de la creatinina. Ver clasificación en la tabla 1 .

Definición y clasificación C am bios en la creatinina (Cr) sérica

Establecer cuáles pacientes están en riesgo de desarrollar IRA es algo que siempre debemos hacer ya que nos permite llevar a cabo medidas preventivas para evitar la injuria renal. Algo tan sencillo' como evaluar el estado de volemia de cada paciente, suspender medicamentos nefrotóxicos y ajustar las dosis a la depuración renal son medidas preventivas de vital importancia. Los siguientes son los factores de riesgo más importantes que predisponen a la IRA: 1.

Clasificación

E sta d io

Factores de riesgo para IRA

Gasto u rin a rio

1

Aumento >0,3 mg/dl o 1,5-1,9 veces la Cr basal

<0,5 ml/kg/h por 6-12 horas

2

Aumento de 2 - 2,9 veces la Cr basal

<0,5 ml/kg/h por >12 horas

3

Aumento de tres veces la Cr basal o una Cr > 4 mg/dl o iniciación de terapia de reemplazo renal (TRR) o en pacientes <18 años, disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) a <35 mi/ mín/m2.

<0,3 ml/kg/h por >24 horas o anuria por >12 horas

Deshidratación/depleción de volumen: Siempre se debe determi­ nar en cada paciente el estado de volemia, pues es el factor de riesgo más fácilmente modificable.

2 . Hipoalbuminemia: Es un factor de riesgo independiente para desarrollar IRA y mortalidad. 3.

Edad avanzada: Pacientes mayores de 65 años

4. Sexo: La mujeres son más susceptibles, tienen más riesgo de desarrollar IRA 5.

Comorbilidades: Enfermedad renal crónica preexistente, diabe­ tes mellitus, falla cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mieloma múltiple.

6. Ventilación mecánica. 7.

Sepsis, cirugía cardíaca y exposición a medios de contraste.

8.

Uso de medicamentos nefrotóxicos: Contribuyen a la injuria renal aguda en aproximadamente el 20% de pacientes, en especial en pacientes críticamente enfermos. Cabe mencionar los uti­ lizados con mayor frecuencia: medios de contraste, aminoglucósidos, anfotericina, AINES, betalactámicos (específica­ mente contribuyen al desarrollo de nefropatía intersticial), sulfonamidas, aciclovir, metrotrexate e IECAS/ARAII.

Etiología La IRA se puede clasificar ampliamente en tres categorías según su etiología: pre-renal, intrínseca/intra-renal, y post-renal. Diferen­ ciarlas en estas tres categorías es útil clínicamente, debido a que difieren en su físíopatología y manejo. Ver tabla 2. Existen varias herramientas, tanto clínicas como de laboratorio, que nos ayudan a diferenciar el tipo de injuria renal a la que nos estamos enfrentando. El uroanálisis es de gran utilidad para deter­ minar si la IRA es pre-renal o renal, las características más impor­ tantes se visualizan en la tabla 3.

i

Causas de IRA _________

¡J

L IRA debido a la perfusión renal dism inuida (pre-renal) •

•

•

Anormal

Densidad urinaria

>1.020

- 1 .0 1 0

Osmolalídad urinaria (mOsm/kg H20)

>500

<3 5 0

Disminución del gasto cardíaco: la disfunción del miocardio (MI, arritmias, cardiopa­ tía isquémica, miocardiopatías, valvulopatías, cor pulmonale)

BUN/Creatinina sérica

>20

<20

Na urinario (mmol/1)

<20

>40

Fracción de excreción (FENa*) Sodio (%) Urea (%)***

< 1** >35

>2 <35

Vasodilatación periférica: fármacos (antihipertensivos), sepsis, misceláneos (insufi­ ciencia suprarrenal, hipermagnesemia, hipercapnia, hipoxemia)

parénquima o vascular (renal)

Trastornos vasculares: vasculitis, hipertensión maligna, esclerodermia, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico-urémico, coagulación intravascular dise­ minada, oclusión de la arteria renal mecánica (cirugía, embolia, oclusión trombótica), trombosis de la vena renal.

• Nefritis intersticial: Medicamentos (penicilina, sulfonamidas, rifampicina, ciprofloxacina, cimetidina, inhibidores de bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), azatioprina, fenitoína, captopríl, tiazidas, furosemida, alopurinol, AINEs ( incluidos los selectivos de la ciclooxígenasa-2 inhibidores, 5-aminosalicilatos), hipercalcemia. • Infecciones: debido a sespsis, a microrganismos específicos ( Legionella, Leptospira, Ric­ kettsia, Hantavirus, Cándida, malaria), o a la afectación de órganos específicos (endocar­ ditis bacteriana, píelonefritis).

infiltración: sarcoidosis, linfoma, leucemia. Enferm edad del tejido conectivo

• Necrosis tubular: isquemia renal (prerrenal prolongada), nefrotóxicos (aminoglucósídos, agentes de contraste radiológico, metales pesados, otros antimicrobianos), pigmenturia (mioglobinuria, hemoglobinuria) • ¡ntratubular: cristales (ácido úrico, ácido oxálico), metotrexato, sulfonamidas, aciclovir, triamtereno, indinavir, depósito de proteínas (cadenas ligeras, mioglobina, hemoglobina) 3. IRA debido a la obstrucción del tracto urinario (post-renal) •

•

•

Renal

Cilindros hialinos

• Glomerulonefritis: postínfecciosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, rápida­ mente progresiva (idiopática, poliarteritis nodosa, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, poliarteritis microscópica, síndrome de Goodpasture, púrpura de HenochSchonlein.)

•

Pre-renal

Sedimento urinario

2. IRA por enfermedades del

•

índice

Disminución del volumen intravascular: pérdida de líquido extracelular (quema­ duras, diarrea, vómitos, diuréticos, insuficiencia suprarrenal primaria, hemorragia gas­ trointestinal), líquido extracelular a tercer espacio (pancreatitis, quemaduras, síndrome nefrótico, desnutrición, hepatopatía avanzada)

• Vasoconstricción renal: sepsis, fármacos (antiinflamatorios no esferoides), síndrome hepatorrenal

•

dices Urinarios

Extrarrenal: ureteral / pélvica, obstrucción intrínseca (tumor, cálculo, coágulo, pus), obs­ trucción extrínseca (neoplasia retroperitoneal y pélvica, fibrosis, aneurisma de la aorta abdominal) Vejiga/próstata: hipertrofia prostética / malignidad, cálculos, coágulos, tumor, vejiga neurogénica. Uretral: estenosis, fimosis

* FENa = (sodio urinario x creatinina serica)/(sodio sérico x creatinina urinaria) x 100. ** Un FENa menor de 1% no es específico de causas prerenales, ya que se puede ver en otras condiciones, tales como nefropatía por contraste, rabdomiólisis, glomerulonefritis, y obstrucción del tracto urinario. ** La fracción de excreción de sodio no es confiable con el uso de diuréticos en las últimas 24 horas, en ese caso es más sensible y específico usar fracción de excreción de urea.

El sedimento urinario también arroja mucha información sobre una posible etiología de la IRA. La hematuria sugiere etiología glo­ merular, vascular, intersticial, o de otra causa estructural (por ejem ­ plo, cálculo, tumor, infección o trauma). Los cilindros hemáticos en el sedimento sugieren fuertemente un origen glomerular o vascu­ lar de la IRA, pero también se han observado en nefritis intersti­ cial aguda. La falta de eritrocitos urinarios, a pesar de un resultado positivo para sangre en la tirilla, es típico de la IRA inducida por mioglobinuria o hemoglobinuria. Un gran número de leucocitos en el parcial de orina, en particu­ lar, cilindros leucocitarios sugiere pielonefritis o nefritis intersticial. La eosinofiluria no es específica, sin embargo, este hallazgo es de utilidad diagnóstica cuando se produce en un contexto sugestivo de nefritis intersticial alérgica (exposición a fármacos, fiebre, rash cutáneo, eosinofilia periférica) o en embolia de colesterol. Los cris­ tales en el uroanálisis también pueden orientar a un diagnóstico, por ejemplo un gran número de cristales de ácido úrico sugieren nefropatía aguda por ácido úrico o síndrome de lisis tumoral. La diuresis también ayuda a sospechar la causa. Es así como con los pacientes que cursan con IRA y anuria se debe sospechar desde una causa pre-renal hasta una glomerulonefritis rápidamente pro­ gresiva, necrosis cortical aguda, oclusión arterial o venosa renal to­ tal u obstrucción completa del tracto genitourinario. Actualmente, el diagnóstico de IRA se hace con base en los cam­ bios en la creatinina sérica y/o diuresis. Sin embargo, están en pro­

c e s o d e i n v e s t ig a c ió n , d e s a r r o ll o , y v a l i d a c i ó n m ú l t i p l e s biomarc a d o r e s n u e v o s p a r a e l d ia g n ó s t i c o t e m p r a n o d e I R A . D e n t r o d e e s to s c a b e m e n c i o n a r ; la c is t a t i n a C s é r ic a , I L - 1 8 u r i n a r i a , KIM-1 y N G A L . C o n e l a d v e n i m i e n t o d e e s to s biomarcadores, el r e c o n o c i ­ m i e n t o t e m p r a n o p o d r í a p e r m i t i r in t e r v e n c i o n e s m á s o p o r t u n a s y p o r lo t a n t o i m p a c t a r e n la s c o m p lic a c io n e s y / o m o r t a l i d a d . A c o n t i n u a c i ó n s e m e n c i o n a a lg u n o s p u n t o s i m p o r t a n t e s d e la s c a u s a s d e I R A t e n i e n d o e n c u e n t a s u f o r m a d e p r e s e n t a c ió n .

IRA p re-ren al: A p r o x i m a d a m e n t e e l 7 0 % d e lo s p a c ie n t e s q u e i n g r e s a n a l s e r v i ­

quima renal (IRA intra-renal). Es por esto que es muy importante reconocer estos indicadores a tiempo para evitar la progresión a una IRA intrínseca. IR A

intra-renal:

Pueden clasificarse por el componente del riñón que se ve afec­ tado, es decir: tubular, glomerular, intersticial, o vascular (ver la fi­ gura causas de IRA según región anatómica afectada). La necrosis tubular aguda (NTA) es la causa más común de lesión renal aguda en pacientes hospitalizados. La mortalidad asociada con NTA es alta, con tasas reportadas de hasta 50% a 70% en algunos estudios.

c io d e u r g e n c ia s c o n i n j u r i a r e n a l a g u d a , é s ta s e a t r i b u y e a c a u s a s

pre-renales; d e e lla s , la m á s c o m ú n e s la hipovolemia. E n e s to s c a ­ s o s hay una disminución de la perfusión renal asociada a depleción de volumen intravascular ya sea por hemorragia, hipotensión (ej. falla cardíaca, sepsis, cirrosis) o deshidratación (ej. debido a vómi­ to, diarrea o sangrado). La característica definitoria de la azoemia pre-renal es que la restauración de la perfusión renal resulta en una pronta recuperación de la función renal. No sólo la hipovolemia sino también varios medicamentos pue­ den causar injuria renal aguda pre-renal. En particular, los IECAS y ARAS, perjudican la función renal al causar una dilatación de la arteriola eferente y reducir la presión intraglomerular. Los AINES también pueden disminuir la tasa de filtración glomerular al cam­ biar el equilibrio de agentes vasodilatadores / vasoconstrictores en la micro circulación renal. El síndrome cardio-renal, el síndrome hepato-renal, el sobreuso de diuréticos y la cetoacidosis diabética son otras etiologías fre­ cuentes de IRA pre-renal. Una relación BUN/Creatinina elevada, oliguria, y una fracción de excreción de sodio en orina de menos de 1% son sugestivos de una IRA pre-renal. La r e l a c i ó n BUN/Cr mayor de 2 0 es sugestiva de IRA pre-renal, sin embargo no es una condición sine qua non, ya que el BUN puede e n c o n t r a r s e aumen­ tado en otras entidades como sangrado digestivo, hiperalimentación, estados catabólicos (ej. sepsis) y uso de esferoides. Esta c o n d i c i ó n suele ser c o m p le t a m e n t e r e v e r s i b l e , no obstan­ te, cuando la hipoperfusión es s o s t e n id a por un largo período de tiempo u o c u r r e en p a c ie n t e s críticamente e n f e r m o s o en a q u e llo s con e n f e r m e d a d r e n a l c r ó n ic a subyacente, la IRA p r e - r e n a l suele ser mal t o le r a d a y p u e d e dar lugar a una le s ió n d ir e c t a del parén-

Artería Renal

Enfermedad de pequeños vasos

Oclusión de la arteria renal Vasculitis de medíanos vasos

Mícroangíopatía trombótica Ateroembolia renal Vasculitis de pequeños vasos

Azoemia Prerenal Enfermedad Glomerular

Hipovolemia Falla cardíaca Síndrome hepatorenal

Enfermedad Anti-GMB nefritis lúpica Glomerulonefritis postinfecciosa Endocarditis infecciosa Glomerulonefritis membranoprolíferatíva Críoglobulinemía Nefropatía por IgA/ Púrpura Henoch-Schonlein

Necrosis tubular aguda Isquemia Nefrotóxicos Rabdomiolisis Medios de contraste

Obstrucción postrenal Obstrucción tracto salida vejiga Tumores Cálculos renales Necrosis papilar Fibrosis retroperitoneal

Obstrucción íntratubular Nefropatía por cilindros Medicamentos Cristaluria

Nefritis intersticial aguda Medicamentos Infecciones Enfermedades sistémicas

Figura. Causas de IRA según región anatómica afectada. Anti-GMB (Anticuerpos anti membrana basal glomerular). Modificada de Feehally J, Floege J, Johnson R. Acute kidney injury. Comprehensive Clinical Nephrology 4th ed. 2010.

Las causas de la NTA suelen ser isquémicas (por hipotensión sostenida) o por nefrotóxicos (tóxicos para las células tubulares), aunque usualmente es multifactorial. A diferencia de la causa prerenal, la necrosis tubular aguda no mejora con repleción adecuada de volumen intravascular. En el 80% de los sujetos con necrosis tubular aguda se detectan cilindros granulares y células epiteliales

XIV

Curso de Residentes de Medicina Interna

tubulares aisladas o en cilindros. Los nefrotóxicos asociados a la NTA pueden ser endógenos o exógenos. Los pigmentos hemo en­ dógenos (hemoglobina- mioglobina) causan NTA en el contexto de hemolisis intravascular masiva o rabdomiolisis respectivamente. En cuanto a los exógenos los medios de contraste y los medi­ camentos son los principales. La nefropatía inducida por medio de contraste es una de las causas más comunes de NTA inducida por nefrotóxicos. La lesión renal inducida por medios de contraste usualmente ocurre dentro de las primeras 12 a 24 horas luego de la aplicación del medio de contraste y suele ser no oligúrica en la gran mayoría de los pacientes. En casi todos los casos, la alteración de la función renal es leve y transitoria, con recuperación por lo general, dentro de tres a cinco días. Debido a que la mayoría de los estudios de imagen (arteriografías - tomografías) que requieren la administración de contraste radiológico no son realizados de ma­ nera emergente, es una de las pocas causas de NTA susceptibles de intervenciones preventivas. La mayoría de los pacientes tienen un bajo riesgo desarrollarla, sin embargo los pacientes que tienen enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular menor de 60ml/min), en particular si se asocia con diabetes mellitus, tienen un riesgo significativamente mayor. Una de las intervenciones que ha demostrado minimizar el riesgo de nefropatía por contraste, en pacientes de alto riesgo, es el uso de solución salina al 0,9%. La ma­ yoría de los estudios han utilizado un régimen de solución salina isotónica de lml/kg/h durante 12 horas antes y después del proce­ dimiento. El uso de bicarbonato se ha utilizado en pacientes que necesitan con urgencia la realización de un estudio con medio de contraste y el uso N acetil cisteína está revaluado dados los pobres resultados en los ensayos clínicos. El uso de medios de contraste con gadolinio, usado principalmen­ te para las imágenes por resonancia magnética nuclear, también se ha asociado a efectos adversos, entre ellos el más importante es el desarrollo de fibrosis sistémica nefrogénica (NSF) una enferme­ dad devastadora que implica fibrosis grave, predominantemente de la piel con limitación extensa en la movilidad y la movilización de las extremidades. La afectación sistémica del hígado, corazón, pulmones y otros órganos también ha sido reportado. En vista del aumento de reportes de fibrosis sistémica nefrogénica, no se reco­ mienda el uso, a menos que sea inevitable, en pacientes con una

TFG menor de 30ml/min y se debe tener precaución especial para su uso en pacientes que tienen una TFG entre 30—60mVmin. La nefritis intersticial aguda resulta de la infiltración linfocítica al intersticio. Aunque clásicamente se describe con la triada de fie­ bre, rash, eosinofilia y eosinofiluria, sólo se ve en un 10% a 30% de los pacientes. La nefritis intersticial puede ser secundaria a muchas condiciones, pero la mayoría de los casos se relacionan con el con­ sumo de medicamentos (ej. ampicilina, piperacilina, cefalosporinas, sulfonamidas, ciprofloxacina, aciclovir, rifampicina, fenitoina, inhibidores de bomba de protones, AINES). La historia del pacien­ te es clave para el diagnóstico. Los eosinófilos en orina se encuen­ tran en pacientes con nefritis intersticial aguda, pero no son patognomónicos de esta enfermedad. Otros hallazgos en el uroanálisis son; piuría estéril, cilindros leucocitarios, hematuria y proteinuria en rango no nefrótico. Además de interrumpir el agente causal, los esteroides pueden ser beneficiosos si se administran al principio de la enfermedad. Las glomerulonefritis (GN) agudas com prenden un espectro de en­ fermedades glomerulares que se pueden presentar con compro­ miso de la función renal. Entre las glomerulonefritis tenemos la postestreptocócica, la glomerulonefritis asociada a endocarditis, glomerulonefritis pauci-inmunes (vasculitis asociadas a ANCAs como la poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis (antes llamada granulomatosis de Wegener) y el síndrome de Churg-Strauss), glomerulonefritis por complejos inmunes (LES, nefropatía por IgA, púrpura de Henoch-Schónlein) y glomeru­ lonefritis anti-GBM (síndrome de Goodpasture). Usualmente, se presentan como un síndrome nefrítico o nefrótico. La presencia de glóbulos rojos dismórficos y cilindros hemáticos en el sedimento urinario son patognomónicos de un proceso glomerular agudo. El diagnóstico definitivo usualmente requiere biopsia renal. El reco­ nocimiento precoz de estas entidades es fundamental. Vasculares: Dentro de las causas más comunes se encuentran la trombosis de la vena renal, enfermedad tromboembólica renal y disección de la arterial renal. Estas entidades usualmente se pre­ sentan con dolor en el flanco, hematuria y elevación de niveles de lactato deshidrogenasa.

IRA post-renal: Las obstrucciones distales al sistema colector, como nefrolitiasis, hipertrofia prostática o lesiones quirúrgicas, representan las causas

más comunes de IRA post-renal. La hipertrofia prostática es la cau­ sa más común de obstrucción en los hombres mayores. E n fe rm e d a d

renal crónica agudizada:

Normalmente ante la disminución aguda en la perfusión renal, los mecanismos de autorregulación pueden compensar en algún grado esa reducción en un intento por mantener la tasa de filtra­ ción glomerular. Sin embargo en los pacientes con enfermedad renal crónica preexistente, estos mecanismos se deterioran, y la susceptibilidad a desarrollar agudización de su insuficiencia renal crónica es mayor. Muchas veces nos vemos enfrentados con la duda de si el pa­ ciente tiene una ERC agudizada o una IRA cuando no se tiene una creatinina previa del paciente. La diferenciación entre estas dos posibilidades se realiza conjugando múltiples parámetros clínicos y paraclínicos. Definitivamente el tiempo de evolución, los facto­ res de riesgo/ comorbilidades asociadas y la presentación clínica son de crucial importancia para establecer la diferencia. Otro de los parámetros para hacer esta diferencia es la ecografía renal. La lon­ gitud normal del riñón adulto es de aproximadamente l l - 12 cm, y el grosor de la corteza es de unos tres centímetros. La pérdida de la diferenciación cortico-medular se considera como un signo especí­ fico de la ERC, junto con una reducción en el grosor de la cortical menor de dos centímetros y la disminución en el tamaño de los riñones a menos de nueve centímetros. Sin embargo no se puede olvidar que los riñones de tamaño normal o aumentados (sin hidronefrosis) están presentes en pacientes diabéticos, pacientes con VIH, con infiltración amiloide, malignidad (linfoma, mieloma múl­ tiple) y en la poliquistosis renal. Otros hallazgos como la anemia de enfermedad crónica, hiperfosfatemia y niveles aumentados de PTH pueden sugerir la presencia de enfermedad renal crónica de base, aunque no son específicos.

hipernatremia y la acidosis metabólica) para instuarar manejos oportunos. Si las infecciones se tratan con rapidez, se inicia reani­ mación hídrica tempranamente, se eliminan los nefrotóxicos, se co­ rrige la obstrucción y se da tratamiento específico de la lesión renal (por ejemplo, inmunosupresión para vasculitis) se puede impactar en la primeras etapas de la IRA, lo que va a disminuir el riesgo de que los pacientes requieran terapia de reemplazo renal (TRR). En algunos pacientes, la injuria renal aguda es lo suficientemente gra­ ve para requerir terapia de reemplazo renal de entrada. Ver tabla 4 (criterios de urgencia dialítica). Criterios de urgencia dialítica. Una manera fácil de aprenderlos es con la mnemotecnia: A, E, l, 0, U Ácido - base trastornos

Acidemia pH < 7,2

Electrolitos

Hiperkalemia >6,5 con cambios en el electrocardiograma o que no mejore con manejo médico

Intoxicaciones

Metanol, etinil glicol, litio, salicilatos

Overload (Sobrecarga)

Sobrecarga hídrica que no mejore con diuréticos.

Uremia

Pericarditis, encefalopatía, sangrado

Factores como las concentraciones de potasio (mayores de 6,5meq/l), creatinina y urea; la sobrecarga de volumen, el estado ácido-base, la diuresis y el curso general de la enfermedad del pa­ ciente, con o sin presencia de otras complicaciones (usualmente encefalopatía o pericarditis urémica), es lo que determinará la ne­ cesidad de TRR. Es importante recordar que la injuria renal aguda puede contri­ buir a la falla terapéutica de muchos medicamentos o a la toxicidad por los mismos cuando no se ajusta las dosis apropiadamente, en especial con los antibióticos, donde se altera la tasa de eliminación y los volúmenes de distribución.

Tratamiento El tratamiento dependerá de la etiología de base. El paciente con causa pre-renal requiere líquidos endovenosos, para corregir la deshidratación y/o la hipotensión subyacente. La meta es tener una presión arterial media superior a 65mmHg. Se debe prestar atención a los desequilibrios electrolíticos secundarios (ej. hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipermagnesemia, hiponatremia,

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Meningitis bacteriana aguda

Introducción La meningitis es la inflamación de las membranas que recubren el encéfalo y la médula espinal y que además puede comprometer el espacio subaracnoideo. En los adultos puede aparecer como una entidad adquirida en la comunidad, asociada a un proceso infec­ cioso concurrente o a un traumatismo craneano relacionado con el cuidado de la salud. Puede ser producida por bacterias, virus, hongos o por agentes no infecciosos como algunos medicamentos, sustancias químicas o enfermedades autoinmunes. La meningitis bacteriana constituye una urgencia médica. El pronóstico del paciente depende en gran medida del inicio rápido de la terapia que, en nuestro medio y en la mayoría de los casos, corresponde a la atención adecuada por los médicos de atención primaria (1,4,5).

Epidemiología La meningitis bacteriana aguda en los Estados Unidos tiene una incidencia anual de cuatro a seis casos por cada 100.000 habitan­ tes. Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis son los agen­ tes etiológicos responsables del 80% de estos casos (2). Después de la introducción de las vacunas conjugadas, se ha evidenciado en la población infantil una disminución significativa de meningitis

causada por H. influenzae tipo B, Neumococo y Meningococo. En los países en vías de desarrollo la incidencia puede ser aún mayor, siendo la enfermedad meningocócica endémica en América Latina, principalmente por los serotipos A, B y C. En los brotes epidémicos de los últimos 10 años los serotipos W135 e Y, han emergido en algunos países con la desaparición paulatina del serotipo A. La en­ fermedad meningocócica afecta especialmente a los niños menores de cinco años, en especial a los lactantes; pero durante los brotes epidémicos se observa un aumento de los casos en adolescentes y adultos jóvenes. En Colombia se observó entre el año 1995-1998 una incidencia de 0,6- 0,8/ 100.000 habitantes, sin especificación de los serotipos involucrados (6). Durante el año 2004, fueron reporta­ dos al SIVIGILA ciento trece casos de meningitis meningocócica; sin embargo, se sabe que en el país hay un importante subregistro de esta patología. De los 113 casos, 35 son probables y 78 confir­ mados por laboratorio (7). En el departamento de Córdoba, duran­ te el período comprendido entre junio de 2000 y julio de 2004 se estudiaron serológicamente 503 muestras hospitalarias de casos agudos, estimándose una tasa de incidencia de 3,8 por 100.000 ha­ bitantes y en el 25,4% de casos el agente etiológico involucrado fue Streptococcus pneumoniae. La gran tragedia en las tasas de letalidad están reflejadas en los países africanos y asiáticos, con una mortalidad del 11-25,6%, re­ porte correspondiente a años 1996-2006 por la OMS; durante el mismo período de tiempo, según el mismo informe, en Europa y Estados Unidos se presentaron 2.731 casos de meningitis bacteria­ na y 13 muertes, para una tasa de letalidad de 0,47%. Todos los ca­ sos reportados fueron importados, de los cuales 320 se presentaron en el año 2000. Igualmente, en Latinoamérica y el Caribe, en una reciente revisión de datos epidemiológicos, se estimó la incidencia de meningitis por Haemophilus influenzae de aproximadamente 35 por 100.000, especialmente en menores de cinco años; con una leta­ lidad de 12 ,5 %, la cual es comparable a la de los países africanos (8). La meningitis bacteriana por su distribución, comportamiento y mortalidad, es uno de los mejores ejemplos de inequidad o falta de oportunidades referentes a las mínimas necesidades básicas como la vivienda, los servicios públicos, la educación, la salud, la falta de iniciativa, mentalidad clara y control preventivo por parte de los entes territoriales y de los diferentes tipos de gobierno.

Etíopatogenia S.pneumoniae es el agente etiológico más frecuente, especialmente en pacientes con infecciones de oído, sinusitis, fístula de líquido cefalorraquídeo, déficit de la inmunidad humoral, drepanocitosis y casos recurrentes. Después de la introducción de la vacuna dentro del calendario de inmunización de algunos países como en Estados Unidos, la infección por H. influenzae ha disminuido en frecuencia y se encuentra inclusive después de N.meningitidis que representa casi el 20% de los casos reportados por la OMS y el CDC. Para este germen los serogrupos A, B y C provocan el 80% de los casos; el B predomina en Europa, el C en América del Sur y el A en América del Norte, Oceania, y Oriente medio. Listeria monocitogenes causa el 8% de los casos de meningitis en Estados Unidos; en pacientes sanos puede estar presente en el 5% de los casos y se relaciona fun­ damentalmente con el consumo de alimentos contaminados como verduras, lácteos y sus derivados. Las m ujeres embarazadas, los recién nacidos y los adultos mayores tienden a ser más suscepti­ bles. Listeria puede atravesar la barrera placentaria y las infeccio­ nes en los últimos meses del embarazo pueden causar muerte fetal o muerte en los primeros días del recién nacido; aunque en este grupo de pacientes el S. agalactiae del grupo B es el agente causal más común. La mortalidad por meningitis debida a S. pneumoniae y Listeria puede llegar a ser del 30%. El S. aureus está relaciona­ do como agente etiológico en pacientes con endocarditis, uso de drogas intravenosas, meningitis nosocomial, pacientes en diálisis, diabetes, alcoholismo, neurocirugía o trauma craneoencefálico. En los portadores de derivación del líquido cefalorraquídeo, el S. epidermidis ocupa lugar importante como agente causal. Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Escherichia coli, Salmonella spp y Propionibacterium acnés, pueden estar presentes en pacientes con antecedente de TEC, pacientes neuroquirúrgicos o en casos de meningitis no­ socomial. La meningitis tuberculosa y por Criptococo, son etiologías importantes en pacientes con alteración inmunológica celular (9'lü).

Físíopatología Puede presentarse de forma esporádica, cuando no se identifica la fuente de llegada del microorganismo y se ha relacionado con la contigüidad de procesos infecciosos de la vía aérea superior; sin embargo, la diseminación hematógena es la vía más común relacio­

A

nada por alteración de la capacidad del complemento y de la barre­ ra hematoencefálica. Las bacterias inicialmente pueden colonizar el epitelio nasofaríngeo, posteriormente, por vacuolización o sepa­ ración de los puentes intercelulares ingresan al torrente sanguíneo y gracias a las propiedades de la cápsula de polisacáridos, pueden eludir la fagocitosis de neutrófilos y la actividad de la vía clásica del complemento, para poder adherirse al endotelio de los plexos coroideos intraventriculares y así tener acceso directo al LCR. El LCR no es rico en leucocitos y proteínas del complemento o inmunoglobulinas que limitan la opsonización de bacterias, prerrequisito a la fagocitosis de neutrófilos. Por otro lado, la invasión provoca una reacción inflamatoria res­ ponsable de muchas de las manifestaciones y complicaciones neurológicas, incluso, más que el daño tisular generado por las bacte­ rias. Situación evidente cuando aún teniendo LCR estéril tras el tratamiento antibiótico, persiste la clínica neurológica adversa. El exudado purulento en el espacio subaracnoideo es resulta­ do de la lisis de la pared celular, presencia de lipopolisacaridos de Gram-negativos, el ácido teicoico y peptidoglicanos de las bacte­ rias, que secuencialmente estimulan la producción de citoquinas (TNF a) y quimioquinas (IL 1) por parte de la microglia, astrocitos, monocitos, células endoteliales y leucocitos, aumentando la con­ centración de proteínas en el LCR. Además, la bacteriemia induce la producción de aminoácidos excitadores, especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que pueden provocar muerte neuronal. Otra consecuencia de la clínica neurológica es el aumento del vo­ lumen de LCR por incremento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, causada por TNF-a e IL-1, con el consiguiente edema vasogénico y salida de proteínas del suero hacia el espa­ cio subaracnoideo. El exudado subaracnoideo obstruye el flujo del LCR y su reabsorción en las granulaciones aracnoideas, producien­ do hidrocefalia y edema intersticial. Las citoquinas aumentan la expresión de selectinas en células endoteliales y en los leucocitos, facilitando la migración de éstos al LCR; además, este aumento en la adhesión entre leucocitos y el endotelio incrementa la permea­ bilidad, permitiendo la salida de proteínas del plasma al LCR. En las primeras fases de la meningitis existe un incremento en el flujo sanguíneo, seguido de un descenso y pérdida de la autorregula­ ción cerebrovascular. El estrechamiento de grandes vasos cerebra­ les es secundario a la presión del exudado purulento en el espacio

subaracnoideo, la infiltración de la íntima y su engrosamiento por células inflamatorias (vasculitis); además, es causa de trombosis arterial, ocasionando obstrucción con isquemia e infarto cerebral. También se promueve la formación de trombos en los senos veno­ sos cerebrales y tromboflebitis de venas de la corteza cerebral(7,14).

Comportamiento clínico La triada clásica: fiebre, rigidez de nuca y alteración en el estado de conciencia, está presente solamente en el 44% de los casos; sin embargo, su ausencia se ha relacionado con la exclusión del diag­ nóstico con una sensibilidad del 99%. Además, un alto porcentaje de los pacientes (33%), pueden ingresar al servicio de urgencias con déficit neuroíógico fo c a lt211). El espectro de microorganismos causantes de meningitis bac­ teriana en el adulto es amplio, pero las características clínicas del paciente pueden idealmente guiar el enfoque de manera inicial. El S. pneumoniae y H influenzae fundamentalmente por su carácter microbiológico, como gérmenes encapsulados, pueden estar pre­ sentes en pacientes con otitis media aguda, sinusitis aguda, inmunopatías (déficit de complemento, hipogammaglobulinemia, esplenectomía), alcoholismo, diabetes, talasemias, leucemias y en­ fermedad de Hodgking. N. meningitidis es un microorganismo que puede colonizar la nasofaringe y ser observado en pacientes con déficit de complemento, fundamentalmente C3, complejo C5 a C9, en hacinamiento y tabaquismo. Otros gérmenes involucrados en el paciente inmunocomprometido son bacilos entéricos Gram-negativos, Listeria monocytogenes, y Pseudmomonas aeruginosa (3). Las meningitis nosocomiales se manifiestan de una forma muy diferente a las de adquisición comunitaria. La mayoría muestran un comienzo insidioso. La cefalea, los signos de irritación m enín­ gea y la alteración del nivel de conciencia, son hallazgos habituales en los pacientes postquirúgicos, pero carecen de valor específico. La presencia de fiebre sin otra causa aparente, una recuperación inusualmente lenta del postoperatorio y la alteración o empeora­ miento del nivel del estado neuroíógico no explicable por otra cau­ sa, son los datos que deben orientar hacia la existencia de infección meníngea y la puesta en marcha de medidas diagnósticas y tera­ péuticas oportunas. La respuesta inflamatoria meníngea provoca un reflejo protec­ tor para evitar el estiramiento de las raíces nerviosas inflamadas e

hipersensibles, que se detecta clínicamente por la rigidez nucal y los signos de Kernig y Brudzinski, teniendo estos últimos una baja sensibilidad. También puede ser la causa de cefalea y parálisis de pares craneales. Si el proceso inflamatorio progresa hasta causar vasculitis cerebral, edema cerebral y presión intracraneal elevada, pueden aparecer a continuación cambios en el nivel de conciencia, cefalea, vómitos, convulsiones y parálisis de pares craneales.

Oscar Emilio Díaz Portilla

La duración de los síntomas antes del ingreso hospitalario pue­ de estar entre uno y catorce días, siendo más frecuente el cuadro clínico agudo menor de 24 horas. La fiebre existe en un porcenta­ je muy elevado de pacientes al inicio y suele durar en promedio cuatro días. La rigidez de nuca también existe y se encuentra con frecuencia en examen inicial y continúa durante más de siete días en algunos pacientes a pesar de una mejoría evidente del estado general. Las formas más frecuentes de alteración neurológica son confusión o letargía. Los síntomas clásicos podrían faltar en neonatos, ancianos, neutropénicos y pacientes con trauma craneoencefalico. Las convul­ siones, mucho más frecuentes en la meningitis neumocócica, pue­ den existir hasta en el 30% de pacientes; y déficits neurológicos focales aparecen en 20 % a 33 % de casos. N. meningitidis puede originar manifestaciones cutáneas tales como petequias, púrpura o equimosis, además de exantema maculopapular. L. monocytogenes puede causar déficit de los pares craneales VI, VII, IX, X y V, jun­ to a signos de vías largas (hemiparesia, hemihipoestesia) y signos cerebelosos ipsilaterales o contralaterales (romboencefalitis). La meningitis no suele afectar a otros órganos a menos que se asocie con septicemia; no obstante, si la meningitis es la secuela de una infección focal (otitis, sinusitis) puede haber datos clínicos de esa infección presentes en el momento del diagnóstico (3;12).

Enfoque diagnóstico y tratamiento El tratamiento inicial del paciente con sospecha de meningitis bacteriana aguda integra la detección temprana, diagnóstico rápi­ do, evaluación e inicio de la terapia coadyuvante y antimicrobiana. Una vez se sospecha, se deben tomar las muestras de sangre para el cultivo y se debe realizar tempranamente una punción lumbar para obtener líquido cefalorraquídeo, analizarlo y correlacionar de manera más precisa con la clínica. En algunos pacientes, la punción lumbar debe ser precedida de la TAC (papiledema, déficit neuroló-

gico focal, alteraciones en el estado de conciencia -Glasgow menor de 1 1 - , convulsión de novo, inmunocompromiso), para disminuir la posibilidad de herniación cerebral. Una de las pautas más im­ portantes es disminuir el retraso en el inicio del tratamiento pues puede aumentar la morbimortalidad. Aunque el rendimiento de los cultivos de LCR y la tinción de Gram puede ser disminuida por el efecto del tratamiento antimicrobiano, no debe retrasarse el inicio de antibióticos por la demora en realizar la punción lumbar. Los hemocultivos pre-tratamiento y los hallazgos del análisis de LCR (apariencia turbia, leucocitos entre 1000-50000/ml, 80-95% predominio de PMN, glucosa menor de 40mg/dl o menor del 20-50% de la glucosa sanguínea, proteínas mayores a 100mg/dl y si es traumático restar lm g/dl por cada 100 eritrocitos, presión de apertura elevada mayor de 20cmH20 ) se puede correlacionar con la probabilidad diagnóstica previa de meningitis bacteriana. Si la tinción de Gram es positiva (60-90% de los casos con especificidad mayor al 97%), se debe iniciar terapia dirigida. Se recomienda que la terapia con antibióticos sea precedida por terapia coadyuvante con dexametasona (0,15mg/kg/ cada seis horas por cuatro días). Su uso se basa en la inhibición de la producción de TNF e IL-1, des­ encadenada por el proceso inflamatorio que se da en respuesta a la liberación masiva de antígenos gracias a los efectos de la terapia antibiótica. Sin embargo, ha tenido mucha discusión y los metaanálisis reportan que no hay diferencia en la mortalidad global; únicamente en algunos subgrupos de pacientes se logró la reduc­ ción de la mortalidad por Neumococo, disminución de las tasas de pérdida de audición y disminución de secuelas neurológicas a cor­ to plazo; estas últimas sobre todo en países con ingresos elevados. Hasta ahora su uso se recomienda en niños con meningitis por H influenzae, en adultos con meningitis por Neumococo, Meningococo, y algunos estudios han demostrado disminución de las complicacio­ nes en meningitis asociadas a TB (317). Se presume que el tratamiento exitoso depende de la concen­ tración y la adecuada penetración del medicamento a través de la barrera hemato-encefálica que, en gran medida, está asociado al grado de integridad de la misma, el cual depende a su vez del grado de inflamación. Las características farmacológicas también influencian esta relación, como: el tamaño molecular, la carga, la lipofilidad, la unión a proteínas y seguramente una de las carac­ terísticas más importantes, la capacidad bactericida dependiente del espectro farmacológico (tabla 1). Un ejemplo es el de los anti­ bióticos (3-lactámicos, a pesar de que tienen pobre penetración en

el LCR, son muy efectivos en concentraciones bactericidas que se pueden lograr mediante la administración frecuente y a una dosis alta sistémica y que por lo general son bien tolerados. La toxicidad de algunos antibióticos como para los aminoglucósidos, glicopéptidos, y polimixinas, hacen que se dificulte la escala de dosis escalada de dosis necesarias, por lo tanto se han plantea­ do soluciones como la administración intratecal o intraventricular para alcanzar la concentración efectiva, aunque los datos al mo­ mento no apoyan la seguridad de este tipo de enfoque (18). Las guías IDSA 2004 representan las directrices para guiar la te­ rapia de manera empírica con base en el análisis de los factores de riesgo y la historia clínica. Así se plantean recomendaciones so­ bre el manejo de antibióticos dependiendo del patógeno y la do­ sis respectiva. La duración de la terapia puede variar entre siete y veintiún días. A continuación se presentan las recomendaciones de manejo empírico relacionado con la edad o el antecedente del paciente, el manejo guiado por Gram y el germen aislado (13).

reQ C T L

Estimado de la penetración de los antibióticos para el tratamiento de la meningitis bacteriana.

Antibiótico

Penetración en meninges no inflamadas

Terapia empírica: Pacientes entre 2 y 50 años

(Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis).

Pacientes mayores de 50 años (S. pneumoniae, N. meningitidis, Bacilos entéricos gram negativos, Listeria monocytogenes, H. influenzae).

Trauma • Fractura de cráneo (S.pneumoniae, H. influenzae, S B-hemolítico del

Vancomicina(60mg/dia, concentración 15-20mcg/ml) más cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona 4g/día-12h, o Cefotaxime 8-12g/día-4-6h-). Algunos expertos recomiendan adicionar rifampicina, si se trata con dexametasona. Vancomicina más amoxicílina más cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxime),

Vancomicina más un cefalosporina de tercera generación.

grupo A). • Trauma penetrante o postneurocirugía o derivación ventrículo peritoneal (S.aureus, S coagulasa-negativos, especialmente S. epidermidis), Bacilos Gram-negativos aerobio (Pseudomonasaeruginosa). En el último caso ( Propionibacterium

Vancomicina más cefepime o vancomicina más ceftazidima, o vancomicina más meropenem.

acnés).

Penetración en meninges inflamadas

Betalactámicos Penicilina Ampicilina Cefotaxime Ceftriaxona Meropenem

0,02 0,01 0,1 0,007 0,1

0,1 0,05 0,2 0,1 0,3

Aminoglucósidos Gentamicina Amikacina

0,01 No hay dato

0,1 0,1

Glicopéptidos Vancomicina

0,01

0,2

Fluoroquinolonas Ciprofloxacina Moxifloxacina Levofloxacina

0,3 0,5 0,7

0,4 0,8 0,8

Cloranfenicol Rifampicina

0,6 0,2

Nuevos Cefepime Linezolid Daptomicina Tigeciclina

0,1 0,5 No hay dato No hay dato

Modificado de: Advances in treatment of bacterial meningitis, Lancet 2012.

Terapia presuntiva guiada por Gram: Streptococcus pneumoniae

Vancomicina y cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxime). Meropenem, fluoroquinolona (gatifloxacina o moxifloxacina).

Neisseria meningitidis

1. Cefalosporina de tercera generación 2. Penicilina G, ampicilina, cloramfenicol, fluoroquinolona, aztreonam

Listeria monocytogenes

1. Ampicilina o penicilina G. 2. Trimetoprim-sulfametoxazol, meropenem

0,7 0,3

Haemophilus influenzae

1. Cefalosporina de tercera generación 2. Cloramfenicol, cefepime, meropenem, fluoroquinolona

0,2 0,7 0,05 0,5

Escherichia coli

1. Cefalosporina de tercera generación 2. Cefepime, meropenem, aztreonam, fluoroquinolona, trimetoprim-sulfametoxazol

Dosis de antibióticos para el manejo de la meningitis bacteriana:

Terapia específica; Streptococcus pneumoniae (10-14 días)

Penicilina MIC Menor 0.1 mcg/ml 1. Penicilina G o ampicilina 2. Cefalosporina de tercera generación o doramfenícol. 0.1. 1,0 mcg/ml 1. Cefalosporina de tercera generación 2. Cefepime, meropenem Mayor 2,0 mcg/ml 1. Vancomicina más cefalosporina de tercera generación 2. Fluoroquínolona Cefotaxime o ceftriaxona MIC Mayor 1,0 mcg/ml 1. Vancomicina más cefalosporina de tercera generación 2. Fluoroquinolona

Neisseria meningitidis (7 días)

Penicilina MIC Menor 0,1 mcg/ml 1. Penicilina G o ampicílína 2. Cefalosporina de tercera generación o doramfenícol 0.1. 1,0 mcg/ml 1. Cefalosporina de tercera generación 2. doramfenícol o fluoroquínolona o meropenem

Listeria monocytogenes (21 días a 4 semanas)

Escherichia coii y otras Enterobacterias

Pseudomonas aeruginosa (21 días)

Haemophilus influenzae (7 días)

1. Ampicilina o penicilina G (considerar adición de aminoglicosídos si es necesario) 2. Trímetoprim-sulfametoxazol, meropenem 1. Cefalosporina de tercera generación 2. Aztreonam, fluoroquinolona, meropenem, trimethoprim sulfametoxazol, ampicílína. 1. Cefepime o ceftazidime 2. Aztreonam o cíprofloxacina o meropenem B-Lactamasa negativo 1. Ampicilina 2. Cefalosporina de tercera generación, cefepime, doramfenícol, fluoroquínolona B-Lactamasa positivo 1. Cefalosporina de tercera generación 2. Cefepime, cloramfenicol, fluoroquinolona

Staphylococcus aureus

Amikacina 15 mg/kg (8h) Ampicilina 12 g (4h) Aztreonam 6-8 g (6—8h) Cefepime 6 g (8h) Cefotaxime 8-12 g (4-6h) Ceftazidime 6 g (8h)

Modificado de guías 1DSA 2004

Pronóstico La discusión continúa acerca del momento de inicio de los anti­ microbianos, pues un retraso de la terapia puede dar lugar a resul­ tados desfavorables, sobre todo en pacientes con deterioro clínico. El consenso recomienda dar prioridad a los cultivos en sangre y al inicio de la terapia con antibióticos antes de otros procedimien­ tos como TAC y punción lumbar. La meningitis bacteriana tiene una alta tasa de resultados desfavorables, en adultos alrededor del 34%. Se han identificado varios factores pronósticos relacionados, como un bajo nivel del estado de conciencia al ingreso, edad avan­ zada, presencia de otitis, sinusitis, neumonía y estado de inmunocompromiso. Al momento del alta hospitalaria las alteraciones neurológicas más frecuentes son pérdida de la audición y hemiparesia, alteración cerebrovascular, edema cerebral, déficits focales e hidrocefalia. Las principales complicaciones sistémicas son shock séptico, coagulación intravascular diseminada y distrés respirato­ rio agudo (u).

Meticilina susceptible 1. Nafcílina u oxacílina 2. Vancomicina, meropenem Meticilina resistente 1. Vancomicina 2. Trímetoprim-sulfametoxazol, linezolid

Staphylococcus epidermidis

1. Vancomicina 2. Linezolid

Enterococcus sp.

Ampicilina susceptible 1. Ampicilina más gentamícina

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Ampicilina resistente 1. Vancomicina más gentamícína Ampicilina y vancomicina resistente 1. Linezolid

Ceftriaxona 4 g (12-24h) Moxifloxacína 400 mg Cloranfenicol 4-6 g (6h) (24h) Cíprofloxacina 800-1200 mg (8-12h) Oxacílina 9-12 g (4h) Gatífloxacina 400 mg (24h) Rifampina 600 mg (24h) Gentamícina 5 mg/kg (8h) TMP-SMZ 10-20 mg/kg Meropenem 6 g (8h) (6—12h) Vancomicina 60mg/kg (6h) concentración 15-20mcg/ml.

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9.

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Santiago Gíraldo Ramirez Residente de medicina Interna • Universidad de Antioquia

Insuficiencia adrenal

Oscar Emilio Díaz Portilla

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Introducción La insuficiencia adrenal es un trastorno poco frecuente pero que puede amenazar la vida. Los síntomas de presentación como pér­ dida de peso, anorexia y fatiga son inespecíficos lo cual hace que a menudo el diagnóstico sea tardío.

Historia En 1855, Thomas Adisson describió un síndrome clínico carac­ terizado por pérdida de peso e hiperpigmentación, lográndose identificar como su causa la destrucción de la glándula adrenal. Sin embargo, la terapia para dicha condición no estuvo disponible hasta 1949, cuando Kendall, Sarett y Reichstein sintetizaron por primera vez la cortisona (1).

Fisiopatología La glándula suprarrenal está compuesta de dos capas -corteza y m édula- cuyo origen embrionario es diferente. La corteza deriva del mesodermo y la médula deriva de las células de la cresta neu­ ral. Ambas tienen funciones diferentes, la corteza se encarga de la producción de esferoides y la médula de catecolaminas (adre­ nalina, noradrenalina). Los tres tipos de esferoides, mineralocorticoides (aldosterona), glucocorticoides (cortisol) y andrógenos

^ Ill

adrenales (dehidroepiandrosterona), tienen sitios de producción e s p e c í f ic o s d e a c u e r d o c o n la z o n a d e la c o r t e z a : z o n a g lo m e r u l o s a , z o n a f a s c ic u la t a y r e t i c u l a r i s , r e s p e c t iv a m e n t e . E n la i n s u f ic i e n c i a

Insuficiencia adrenal secundaría (3) De origen hipotalámíco

(4) De origen hípofísíarío

Estrés

Estrés

a d r e n a l h a y a lt e r a c i ó n e n la s f u n c i o n e s d e ía c o r t e z a , m i e n t r a s q u e la f u n c i ó n d e la m é d u l a g e n e r a lm e n t e p e r m a n e c e i n t a c t a (2).

La i n s u f ic i e n c i a a d r e n a l se p u e d e c la s if ic a r d e a c u e r d o c o n e l ó r ­ g a n o a f e c t a d o e n p r i m a r i a y s e c u n d a r ia . E n la e n f e r m e d a d p r i m a ­ r i a la a f e c c ió n s e lo c a l iz a e n la s g lá n d u l a s s u p r a r r e n a l e s , c u r s a c o n b a ja p r o d u c c i ó n d e c o r t i s o l y c o n c e n t r a c io n e s a lt a s d e c o r t i c o t r o p i n a ( A C T H ) . E n la e n f e r m e d a d s e c u n d a r ia , la l e s i ó n s e lo c a liz a e n e l hipotálamo o e n la h ip ó f i s i s lo c u a l p r o d u c e a t r o f i a a d r e n a l p o r f a lt a d e e s t í m u lo , d e e s ta m a n e r a se d e t e c t a n n iv e l e s b a jo s d e C R H ( h o r m o n a li b e r a d o r a d e corticotropina) y / o A C T H y c o r t is o l (3) ( f i g u r a 1 ).

Epidemiología E x c lu y e n d o la i n s u f ic i e n c i a i n d u c i d a p o r la s u s p e n s ió n a b r u p t a d e g lu c o c o r t i c o id e s , s o n t r a s t o r n o s d e r a r a p r e s e n t a c i ó n q u e a fe c ­ t a n a m e n o s d e 0 /1 % d e la p o b l a c i ó n . L a i n s u f ic i e n c i a a d r e n a l c r ó ­ i n c i d e n c i a d e 4 , 7 - 6 , 2 p o r m i l l ó n e n p o b la c io n e s b la n c a s . La. e d a d

(1) Eje hipotálamo-hipófisisadrenal normal

(2) Insuficiencia adrenal primaria

p ic o d e d ia g n ó s t i c o s o n lo s 4 0 a ñ o s y la s m u j e r e s s o n m á s f r e c u e n ­

Estrés

Estrés

n ic a p r i m a r i a t ie n e u n a p r e v a le n c i a d e 9 3 - 1 4 0 p o r m i l l ó n y u n a

I

Activación

t e m e n t e a fe c ta d a s q u e lo s h o m b r e s . L a adrenalitis s e c u n d a r ia , t a m b i é n e s m á s f r e c u e n t e e n m u j e ­ r e s y t ie n e u n a p r e v a le n c ia e s t im a d a d e 1 5 0 - 2 8 0 p o r m i l l ó n , y

la

e d a d p ic o d e d ia g n ó s t ic o e s 6 0 a ñ o s . L a a d m i n i s t r a c i ó n c r ó n ic a d e g lu c o c o r t ic o i d e s e s la c a u s a m á s f r e c u e n t e d e i n s u f ic i e n c i a a d r e n a l s e c u n d a r ia d a d o q u e i n d u c e a t r o f i a d e la s c é lu la s

corticotropas

hipofisiarias; é s ta se h a c e r e l e v a n t e s ó lo c o n la s u s p e n s ió n d e l m e ­ d ic a m e n t o (1).

Etiología E n la in s u f ic i e n c i a a d r e n a l p r i m a r i a el d e f e c t o se e n c u e n t r a en

las g lá n d u la s s u p r a r r e n a le s , la s c u a le s g e n e r a l m e n t e r e q u i e r e n u n a d e s t r u c c i ó n s u p e r i o r a l 9 0 % d e s u e s t r u c t u r a p a r a g e n e r a r s ig n o s o s í n t o m a s . En la i n s u f ic i e n c i a s u p r a r r e n a l s e c u n d a r ia la c a u s a s u b ­ y a c e n t e se e n c u e n t r a e n la h ip ó f i s i s o e n e l h ip o t á l a m o .

Figura 1 . Esquema del eje hípotálamo-hípófisís-adrenal y sus alteraciones en la insuficiencia adrenall7). Tomado de: Arango-Toro C, Campuzano-Maya G, Latorre-Sierra G. Pruebas dinámicas en endocrinología: insuficiencia adrenal. Medicina & Laboratorio 2009; 15:211-231.

Insuficiencia adrenal primaria (Enfermedad de Addison) (tabla 1): Cuando Thomas Adisson describió por primera vez la enferme­ dad, la infección local por tuberculosis era la causa más frecuente. En la actualidad, en países desarrollados el 80-90% de las causas son explicadas por adrenalitis autoinmune, que puede presen­ tarse de manera aislada o asociada a un síndrome poliglandular autoinmune. En los países subdesarrollados aún es importante el compromiso por la micobacteria, la cual compromete las glándulas suprarrenales en el 5% de los casos de tuberculosis activa. Otras causas como infiltración o hemorragia son inüsuales (1).

Insuficiencia, adrenal secundaría (tabla 2): La causa es con frecuencia el resultado de 1a. suspensión de la. administración de glucocorticoides exógenos. Los esteroides, al in­ hibir la producción endógena de CRH y ACTH producen, atrofia suprarrenal que puede prolongarse varias semanas luego de sus­ pendida la administración. Aunque la. variabilidad en la susceptibi­ lidad individual a la. supresión del eje hipotálamo hipófisis adrenal con la administración de glucocorticoides exógenos impide gene­ ralizar dosis y duración de tratamiento predisponentes, se conside­ ra que un paciente está en riesgo de presentar supresión luego de recibir más de 7,5mg/día de prednisona o su equivalente durante más de tres semanas (4). Excluyendo el uso exógeno de esteroides, la causa más frecuente es un tumor de la región hipotálamo-hipófisis, el cual, usualmente, se asocia, a panhipopituitarismo por crecimiento tumoral, o secundario a su tratamiento (radioterapia, resección)(9). Una diferencia importante entre estos dos desórdenes es que la deficiencia de mineralocorticoides invariablemente acompaña a la insuficiencia suprarrenal primaria, pero esto no ocurre en la insufi­ ciencia adrenal secundaria, en la. cual el sistema renina angiotensina aldosterona permanece intacto (4).

manifestaciones clínicas (tabla 3) Los síntomas y signos de la insuficiencia adrenal dependen del grado de daño adrenal, del compromiso de la función miner alocorticoide, y del grado de estrés al que esté sometida la persona. El inicio es a menudo gradual y puede no detectarse hasta que una enfermedad o un precipitante desencadenen una crisis adrenal(6)-

Causas de insuficiencia adrenal primaría (1) Diagnóstico

Clínica adicional

Patogénesis

Ninguna

Anticuerpos contra corteza suprarrenal

Tipol (APECED)

Hipoparatiroidismo, candidiasis, hipogonadismo

Mutación en gen AIRE

Tipo 2

Enfermedad tiroidea, DM1

Asociación con HLADR3

Tuberculosis

Otras manifestaciones de la enfermedad

Tuberculosis

SIDA

Otras enfermedades asociadas a VIH

VIH -1, CMV

Hongos

En ínmunosuprimidos

Criptococosis, Histo­ plasmosis, Coccidiodomicosís

Adrenalitis autoinmune Adrenalitis autoinmune aislada Síndromes poliglandulares

Adrenalitis infecciosa

Alteraciones genéticas Adrenoleucodistrofia

Desmielinización del SNC, mé- Mutación en gen dula espinal, nervios periféricos ABCD1

Hiperplasia adrenal congenita

Genitales ambiguos

Deficiencia de hidroxílasas adrenales

Hemorragia adrenal bilateral

Síntomas de base

Shock séptico, especialmente sepsis por Meningococoy Pseudomortds (Síndro­ me de WaterhouseFriderichsen); SAF; anticoagulación

Infiltración adrenal

Síntomas de base

Metástasis bilaterales (mama, TG1, pulmón); linfoma adrenal primario; sarcoidosis, amiloidosis

Otras

Medicamentos

Ketoconazol, fluconazol, etomidato

Modificado de: Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361:1881- 1893. Convenciones: APECED, Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis -ectodermal dystrophy. Síndrome antifosfolípido, SAF. DM1, Diabetes mellitus tipo 1. VIH, Virus de Inmunodeficiencia Humana. CMV, Citomegalovirus. SNC, Sistema nervioso central.

Causas de insuficiencia adrenal secundaria(1) Diagnóstico

Comentario

Tumores hipofisiarios e hípotalámícos

Adenomas pituitarios y carcinomas (usualmente con panhípopítuitarismo), craneofaringioma

Irradiación pituitaria

Tratamiento de tumores locales

Hipofisitis ünfocítica

Frecuentemente asociada a embarazo (80%)

Infarto de hipófisis

Síndrome de Sheehan

Infiltración de hipófisis

Tuberculosis, sarcoidosis, histiocitosís

Uso crónica de glucocorticoides

Uso por más de cuatro semanas

Modificado de referencia Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361:1881- 1893.

Manifestaciones clínicas de insuficiencia adrenal primaría Manifestaciones clínicas

Frecuencia (%)

Síntomas Debilidad, fatiga, cansancio

100

Anorexia

100

Síntomas gastrointestinales Náusea

92 86

Vómito

75

Dolor abdominal

31

Avidez por la sal

16

Mareo (Hipotensión) postural

12

Signos Pérdida de peso

100

Hiperpígmentación

94

Hípotensión(PAS < HOmmHg)

88 - 94

VitÍligo

10 - 20

Hilld¿gos de laboratorio Alteraciones en electrolitos

92

Hiponatremia

88

Hipercalemia

64

Hipercalcemia

6

Azoemia

55

Anemia

40

Eosinofílía

17

Tomado de: Melmed S, Polonsky K, Larsen R et al. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011.

Los principales síntomas de insuficiencia adrenal crónica son fa­ tiga, pérdida de energía, disminución en la fuerza muscular e irri­ tabilidad; además la deficiencia crónica de glucocorticoides lleva a pérdida de peso, náuseas y anorexia. Los síntomas son muy inespecíficos, por lo cual 50% de los pacientes tienen signos y síntomas de enfermedad de Addison durante más de un año previo al diag­ nóstico (5). Un signo más específico de insuficiencia adrenal primaria es la hiperpigmentación, la cual es más pronunciada en áreas de piel expuestas a fricción, ej. pliegues palmares, nudillos, cicatrices, mu­ cosa oral. Esto se da por la estimulación mediada por el exceso en la producción de pro-opiomelanocortina y hormona estimulante de melanocitos, los cuales se producen junto con la ACTH. Este signo no se presenta en la insuficiencia adrenal secundaria dado el compromiso hipotalámico-hipofisiario. La insuficiencia adrenal causa además deficiencia de dehi­ droepiandrosterona. De esta manera las mujeres frecuentemente presentan pérdida del vello púbico y axilar, piel seca y disminución en la libido, puesto que ésta es su principal fuente de andrógenos. Esto es inusual en hombres debido a que su principal fuente de andrógenos es testicular. La deficiencia de mineralocorticoides, se presenta sólo en la in­ suficiencia adrenal primaria, y puede llevar a deshidratación, hi­ povolemia, cifras tensionales bajas y en ocasiones a falla renal prerenal; el deterioro suele ser súbito, y ocurre generalmente asociado a estrés o trauma. Los pacientes con crisis adrenal típicamente presentan deshidra­ tación, hipotensión grave o choque hipovolémico fuera de propor­ ción para la enfermedad de base. A menudo se documentan náu­ seas, vómito, dolor abdominal, fiebre inexplicada e hipoglicemia. El dolor abdominal puede confundirse incluso con un abdomen agu­ do quirúrgico. Usualmente es precipitada por situaciones de estrés como infecciones, cirugía o trauma. El mayor precipitante horm o­ nal para la crisis adrenal es la deficiencia de mineralocorticoides, de esta manera, puede presentarse en pacientes a los que se les está suplementando glucocorticoides si no se suplen sus requerimien­ tos de mineralocorticoides. Además, pacientes con insuficiencia adrenal secundaria, cuya secreción de aldosterona es usualmente normal, presentan crisis adrenal con menor frecuencia. El déficit

de glucocorticoides contribuye a la hipotensión disminuyendo la respuesta vascular a la angiotensina II y a la norepinefrina (6).

Hallazgos de laboratorio asociados Son altamente sugestivas de insuficiencia adrenal las alteraciones electrolíticas como hiponatremia, hipercalemia y ocasionalmente hipercalcemia asociadas a hipoglicemia en ayunas. Estas altera­ ciones en la insuficiencia adrenal primaria son secundarias funda­ mentalmente a la disminución en la secreción de cortisol y aldosterona. Debido a que la aldosterona aumenta la excreción urinaria de potasio, el hipoaldosteronismo resultante se asocia a hipercalemia y a acidosis metabólica hiperclorémica leve (es un tipo de acidosis renal tubular tipo 4). La hiponatremia es más frecuente en la insuficiencia adrenal pri­ maria aunque puede observarse en la insuficiencia adrenal secun­ daria. Este trastorno es mediado por un aumento en la liberación de hormona antidiurética (ADH), lo cual causa retención hídrica y disminución en las concentraciones plasmáticas de sodio. Este au­ mento en la ADH se explica principalmente porque la disminución en las concentraciones de cortisol generan aumento en la secreción de CRH, la cual a su vez estimula la liberación de ACTH y de su secretagogo, ADH, por el núcleo paraventricular hipotalámico (8).

XIV

Curso de Residentes de Medicina Interna

Puede encontrarse anemia normocítica normocrómica debido a que niveles adecuados de cortisol son necesarios para la madura­ ción de las células hematopoyéticas progenitoras. Otros hallazgos en el hemograma incluyen la presencia de linfocitosis y eosinofilia. Es importante reconocer que el cortisol ejerce un efecto inhibito­ rio sobre la secreción de TSH (hormona estimulante de la tiroides), por lo cual pueden encontrarse niveles leves a moderadamente elevados (incluso hasta 10mU/l) sin que esto constituya una prueba de coexistencia de hipotiroidismo y, en este caso, la suplementación con glucocorticoides normaliza los valores de TSH (12).

Enfoque diagnóstico En el enfoque del paciente con cuadro clínico sospechoso de in­ suficiencia adrenal, tanto primaria como secundaria, debe solicitar­ se hemoleucograma, ionograma, función renal (urea y creatinina) y función hepática.

Paciente no crítico con sospecha de insuficiencia adrenal (Algoritmo 1): Ante la sospecha de insuficiencia adrenal debe cuantificarse cor­ tisol y ACTH en horas de la mañana (entre las 6:00 y las 8:00 horas), esto por el patrón de secreción pulsátil que posee el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Si los valores de cortisol se encuentran por encima de 18/xg/dl se descarta la posibilidad de insuficiencia adrenal y si está debajo de 5/xg/dl confirma el diagnóstico. Valores entre estos rangos deben someterse a estudios dinámicos o funcionales, dado que hasta el 15% de los pacientes pueden tener insuficien­ cia adrenal. La ACTH es importante en el diagnóstico diferencial, puesto que si se encuentran valores superiores a 100pg/ml, la insu­ ficiencia adrenal es de causa primaria (7). Pruebas funcionales o dinámicas • Prueba de tolerancia a la insulina: Es el estándar de oro para evaluar el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. La prueba se fundamenta en que la hipoglicemia inducida por la insulina se constituye en un fuerte estímulo para que el hipotálamo libere CRH, y en consecuencia se presente un aumento en los niveles de ACTH y secundariamente de cortisol. En la prue­ ba se infunden, luego de un período de ayuno, 0,1 U/kg de insulina cristalina intravenosa y se toman valores seriados de cortisol (-30, basal, 30, 45, 60 y 90 minutos). Usualmente a los 30 minutos de aplicada la insulina hay presencia de hi­ poglicemia (menor de 40mg/dl) medida en sangre capilar. En individuos con el eje normofuncionante los valores de corti­ sol deben aumentar por encima de 18/xg/dl. Por el riesgo de hipoglicemia grave, la prueba debe hacerse en pacientes hos­ pitalizados, razón por la cual es un método diagnóstico poco usado. Está contraindicada en mayores de 60 años, antece­ dente de convulsiones, presencia de enfermedad coronaria y cerebrovascular y en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 . • Prueba de estímulo con cosintropina (ACTH sintética): Es el método diagnóstico más empleado. La administración exógena de ACTH, estimula la secreción adrenal de cortisol y otros esteroides, y por lo tanto es útil como diagnóstico en pacien­ tes con sospecha de insuficiencia adrenal. Debido a que la in­ suficiencia adrenal secundaria crónica induce atrofia adrenal y la deficiencia crónica de ACTH genera una regulación a la baja de sus receptores adrenales, la prueba con cosintropina es útil para evaluar el eje hipófisis adrenal tanto en trastornos

primarios como secundarios(1). Para ello, se toma una muestra de cortisol basal, se aplican 250¿¿g intravenosos o intramuscu­ lares, y se miden los niveles de cortisol control a los 30 y 60 minutos. Se considera una respuesta normal obtener niveles de cortisol por encima de 18/xg/dl o aumentar 7/xg/dl del basal a los 30 o 60 minutos. Una respuesta normal descarta la insu­ ficiencia suprarrenal primaria. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria usualmente tiene una respuesta pla­ na o ausente, pero pueden tener una respuesta normal si la insuficiencia tiene menos de cuatro a seis semanas de instau­ ración (7). *

Otros test como la prueba con metirapona no están disponi­ bles en el medio colombiano. En ésta se administra un inhibi­ dor de la 11-B hidroxilasa (metirapona), a la media noche con lo cual se bloquea la producción adrenal de cortisol. La caída de los niveles de cortisol estimula la secreción hipotalámica hipofisiaria de CRH - ACTH. Luego se miden en la horas de la mañana: los niveles de cortisol, los cuales se encuentran su­ primidos, y el de su precursor metabólico ( 11 - deoxicortisol), el cual en un eje normofuncionante se encuentra por encima de 7/xg/dl, con valores de ACTH > 75/xg/dl.

Estudios complementarios: En la insuficiencia adrenal primaria la edad del paciente, comorbilidades y la historia médica ayudan a guiar estudios complementa­ rios. La medición de anticuerpos contra la glándula adrenal ayuda al diagnóstico de adrenalitis autoinmune. En más del 80% de es­ tos pacientes se encuentran casos de anticuerpos contra la corteza adrenal o contra la 21 - hidroxilasa (1). En hombres jóvenes con in­ suficiencia adrenal primaria aislada y anticuerpos negativos, debe hacerse medición de ácidos grasos de cadena larga para excluir adrenoleucodistrofia ligada al X. No está indicado tomar estudios de imagen para evaluar las glándulas adrenales si hay signos in­ equívocos de adrenalitis autoinmune o adrenoleucodistrofia. De lo contrario, es importante evaluar con una imagen, preferiblemente con tomografía computarizada, la cual puede revelar enfermedad hemorrágica, metastásica o infecciosa. En países subdesarrollados cobra gran importancia el compromiso adrenal por tuberculosis y en este caso se encuentra crecimiento bilateral de las glándulas en la fase subaguda, y calcificaciones durante estadios posteriores(7,12)-

A lg o ritm o

1 . Enfoque dei paciente con insuficiencia adrenal'71.

En la insuficiencia adrenal secundaria, en ausencia de adminis­ tración exógena de glucocorticoides, es indispensable la realiza­ ción de una resonancia magnética de la región selar dado que ésta puede ser la manifestación inicial de una neoplasia hipotalámica o hipofisiaria. Los adenomas pituitarios son los más frecuentes y sólo aquellos adenomas con un diámetro superior a un centímetro se asocian a insuficiencia adrenal (7'n).

Paciente crítico con sospecha de insuficiencia adrenal (Al­ goritmo 2):

no insuficiencia corticoesteroidea asociada a la enfermedad crítica (CIRCI, critical illness-related corticosteroid insufficiency). En la ma­ yoría de los casos esta insuficiencia adrenal es una disfunción re­ versible del eje hipotálamo hipófisis causada por mediadores proinflamatorios. En estos pacientes críticos, el diagnóstico se realiza al encontrar un valor aleatorio de cortisol menor de 10/xg/dl, o una diferencia entre los niveles de cortisol basal y luego de la estimu­ lación con 250¿¿g de ACTH (delta de cortisol) menor de 9/xg/dl(10).

Tratamiento El tratamiento de la insuficiencia adrenal comprende el remplazo de glucocorticoides y, en la insuficiencia adrenal primaria, también el reemplazo de mineralocorticoides (13).

Insuficiencia adrenal crónica (tabla 4) •

Algoritmo 2. Enfoque del paciente crítico con sospecha de insuficiencia adrenal(9). Modificado de: Reddy P. Clinical approach to adrenal insufficiency in hospitalized patients, lnt J Clin Pract. 2011;65(10):1059-1066. Convenciones: CIRC1 (Insuficiencia corticoesteroidea asociada a la enfermedad crítica).

La enfermedad crítica se caracteriza por activación del eje hipotálamo hipófisis adrenal, con aumento en la secreción de cortisol. En muchos pacientes críticos esta respuesta se encuentra alterada, con una prevalencia de insuficiencia adrenal que fluctúa de 10 - 20% en pacientes médicos, pero que puede ser tan alta como 60% en pa­ cientes con shock séptico. Para esta condición se propone el térmi­

Suplementación de glucocorticoides: La hidrocortisona oral es el esteroide recomendado, dado que representa el glucocorticoide fisiológico. Usualmente dosis que fluctúan entre 15-30mg/día. Para simular el patrón circadiano, se divide la dosis diaria total en tres, administrándose 1 /2—2/3 de la dosis total en la mañana. En Colombia no se dispone fácilmente de la forma oral de hidrocortisona lo cual hace necesario recurrir a dosis equivalentes y fraccionadas de otros esteroides. Para ello se usan otros glucocorticoides sintéticos como la prednisolona. Esta tiene una duración de acción entre 12-36 horas, por lo cual puede administrarse en una dosis única en la ma­ ñana (5-7,5m g/día)tl3). El monitoreo del reemplazo de esteroides se basa principal­ mente en la evaluación clínica del paciente, puesto que no hay un biomarcador fiable de actividad glucocorticoide. Hay hallazgos que sugieren subdosificación como la pérdida de peso, fatiga, mialgias y falta de energía; mientras la ganancia de peso, obesidad central, aparición de estrías, hipertensión o intolerancia a la glucosa sugieren sobredosificación (12). Cuando la insuficiencia adrenal es secundaria a un estado de hipercortisolismo (endógeno u exógeno), la falla adrenal pue­ de durar hasta seis o doce meses, período durante el cual se debe suplementar al paciente con dosis fisiológicas de gluco­ corticoides hasta la recuperación del eje.

Reemplazo hormonal crónico en insuficiencia adrenal(13) Hormona

Rango de dosis

Régimen típico de reemplazo diario

Monltoreo

Hidrocortísona

15 - 30 mg/día

15 -1 0-5 mg 15 -10 - 0 mg 10 - 10 - 0 mg 10 - 5 - 5 mg 10 - 5 - 0 mg

Prednisolona

5 - 7,5 mg/día

25 -12,5 -12,5 mg 25 -12,5 - 0 mg 12,5 -12,5 - 0 mg

Evaluación clínica

0,1 mg

Electrolitos Presión arterial Concentración de renina plasmática

25 mg (dosis única AM)

Androstendiona, índice de andrógenos libres (en mujeres)

Fludrocortisona

DHEA

0,05 - 0,2 mg/día

25 - 50 mg/día

Evaluación clínica

Tomado de: Hahner S, Allolío B: Therapeutic management of adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009, 23(2):167-179. Convenciones: DHEA, dehidroepiandrosterona. DHEAS, DHEA sulfato.

•

Como se mencionó previamente el riesgo de insuficiencia adrenal es mayor en pacientes con insuficiencia adrenal primaria debi­ do a la ausencia de secreción mineralocorticoide. Muchas crisis son desencadenadas por la reducción en las dosis de glucocorticoides o por la falla en ajustar las dosis durante las situaciones de estrés en pacientes con insuficiencia adrenal conocida. En la tabla 5 se expone el ajuste en las dosis del esferoide durante dichas situaciones (9'12). Dosis de estrés de esteroídess(9) Condición

Dosis esteroide

Infecciones tracto respiratorio, accidentes, estudio para exámenes importantes

Doblar la dosis diaria durante tres días

Enfermedad crítica

Hidrocortisona 50 mg cada seis horas o 100 mg cada ocho horas durante siete días

Cirugías de riesgo menor (herniorrafia, cirugías oculares)

Hidrocortísona 25 mg el día de la cirugía. Luego regresa a esquema de manteni­ miento

Cirugías de riesgo moderado (procedimientos ortopédicos, colecistectomía)

Hidrocortísona 50 - 75 mg el día de la cirugía y el segundo día posoperatorío, luego regresa a esquema de manteni­ miento

Cirugías de riesgo mayor (cirugía vascular o cardiotorácíca)

Hidrocortisona 100 mg cada 6 - 8 horas por dos a tres días, luego regresa a dosis de mantenimiento

S u p p le m e n t a t io n de m i n e r a lo c o r t i c o i d e s : Cuando la i n s u f i ­ c ie n c ia adrenal es primaria siempre se deben suplementar

mineralocorticoides. Se hace mediante la administración de fludrocortisona 0 ,0 5 -0 ,1 mg/día por vía oral en la mañana. Adicionalmente, una dieta alta en sal disminuye los reque­ rimientos del m e d ic a m e n t o . Cuando las dosis de hidrocortisona superan 5 0 m g / d l no es necesario la prescripción de fludrocortisona ya que a esta dosis el medicamento tiene acti­ vidad mineralocorticoide. Por el contrario la prednisolona y la dexametasona no poseen actividad mineralocorticoide (12) •

Insuficiencia adrenal aguda

Suplementación de andrógenos adrenales: La Dehidroepian­ drosterona (DHEA) tiene efectos neuroesteroideos, por lo cual el reemplazo de andrógenos en las mujeres actúa de manera positiva sobre el humor, la sexualidad, y la sensación subjetiva de bienestar. Dado que dichos resultados se han encontrado en estudios pequeños, el tratamiento con DHEA se recomienda sólo en pacientes con una alteración marcada en la libido y en la sensación de bienestar. Para ello se reco­ mienda una dosis única en la mañana de DHEA ( 2 5 - 5 0 m g ) Los efectos positivos se evidencian sólo luego de semanas de tratamiento (13).

Tomado de: Reddy P. Clinical approach to adrenal insufficiency in hospitalized patients, int J Clin Pract. 2011;65(10):1059-1066.

La crisis adrenal es una emergencia que amenaza la vida y por tanto su tratamiento debe ser oportuno. En caso de sospecha de insuficiencia adrenal, se deben tomar muestras para ACTH y cor­ tisol previo a la administración de esferoides, aunque no se deber diferir el inicio de la terapia salvadora con glucocorticoides mien­ tras se obtienen los resultados. El manejo de la crisis consiste en la administración inmediata de lOOmg intravenosos de hidrocor­ tisona, seguido de lOOmg intravenosos cada seis a ocho horas. Si el paciente se encuentra en shock, debe administrarse un litro de solución salina normal durante la primera hora y luego disminuir la velocidad de infusión. Dosis diarias de hidrocortisona superiores a 50mg tienen un efecto mineralocorticoide equivalente a 0/lm g de fludrocortisona por lo cual no se requiere suplementación minera­ locorticoide. Si la descompensación del paciente es secundaria a la

insuficiencia adrenal, a las 12 horas de suplementación se encuen­ tra mejoría en el paciente. Generalmente entre uno a tres días se logra el desmonte gradual de las dosis de esteroides al esquema de mantenimiento del paciente (4,13/14). Es importante anotar que el desarrollo de hipertiroidismo en los síndromes poliglandulares tipo 2, o el reemplazo con tiroxina en un hipopituitarismo recién diagnosticado puede precipitar una cri­ sis adrenal por aumento en la depuración de cortisol inducido por la hormona tiroidea, por lo cual se debe estar atento en estas si­ tuaciones. En el último escenario el reemplazo de glucocorticoides siempre debe preceder la suplementación de tiroxina (12).

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Nieman, L. Hyponatremia and hyperkalemia in adre­ nal insufficiency. UptoDate 20.3.

9.

Reddy P Clinical approach to adrenal insufficiency in hospitalized patients. Int J Clin Pract. 2011;65(10):10591066.

Insuficiencia adrenal en el paciente crítico Aunque la insuficiencia corticoesteroidea asociada a la enferme­ dad crítica (CIRCI) afecta un espectro amplio de pacientes críticos, la gran mayoría de los estudios sobre la suplencia con glucocorti­ coides se han enfocado en pacientes con shock séptico y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). De esta manera, no es cla­ ra la indicación sobre el uso estos medicamentos en otras pobla­ ciones de pacientes críticos (neumonía adquirida en la comunidad, falla hepática, pancreatitis, cirugía cardiovascular). En los pacientes críticos con shock séptico la repuesta a la prueba de estimulación con ACTH no debe usarse para identificar cuáles pacientes se benefician del tratamiento con esteroides, puesto que tanto pacientes respondedores como no respondedores muestran reversión más rápida del shock. De esta manera, se aconseja la ad­ ministración de hidrocortisona en pacientes con shock séptico con pobre repuesta a la terapia con líquidos y a dos vasopresores. Para ello se sugieren dosis de hidrocortisona de 50mg intravenosos cada seis horas, o un bolo de lOOmg seguido de una infusión continua a 10mg/hora (240 mg/día) durante siete días (10).

Conclusión La insuficiencia adrenal es un trastorno infrecuente cuyas ma­ nifestaciones pueden confundirse con múltiples cuadros mórbi­ dos. El reconocimiento tardío altera el bienestar de los pacientes y la presentación como crisis adrenal constituye una enfermedad amenazante de la vida. Una alta sospecha diagnóstica, estudios pa­ raclínicos racionales y tratamiento adecuado son necesarios para ofrecer a estos pacientes el mejor cuidado.

10. Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al. for American College of Critical Care Medicine. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the Ame­ rican College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2008;36(6): 1937-1949. 11. Salva tori R. Adrenal insufficiency. JAMA. 2005 Nov 16;294(19):2481-8. 12. Arlt W. The approach to the adult with newly diagno­ sed adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1059-1067. 13. Hahner S, Allolio B: Therapeutic management of adre­ nal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009, 23(2):167-179. 14. Bouillon R. Acute adrenal insufficiency. Endocrinol Me­ tab Clin North Am 2006; 35: 767-775, ix.

Luis Ignacio Bejarano Córdoba Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Pericarditis

Introducción El pericardio es una membrana especial que recubre el corazón; consta de dos capas: visceral en contacto íntimo con el corazón y la capa parietal en contacto con el mediastino; permite generar una cavidad que protege al corazón de los órganos adyacentes, cuando se encuentra en diástole. En individuos sanos esta cavidad contie­ ne aproximadamente 15 a 50 cm3 de líquido seroso. La pericarditis es una respuesta inflamatoria inespecífica del pe­ ricardio a diferentes noxas sistémicas con acumulación de líquido en la cavidad pericárdica. Cuando se produce una inflamación cró­ nica, se manifiesta como: fibrosis, calcificaciones y engrasamiento, que conllevan a una pericarditis constrictiva. El espectro de enfer­ medades del pericardio está comprendido por los siguientes tipos: • Pericarditis aguda y aguda recurrente • Derrame pericárdico sin compromiso hemodinámico • Taponamiento cardíaco • Pericarditis constrictiva En el momento, se carece de estudios que soporten la incidencia y prevalencia de la pericarditis. En su forma aguda, sin embargo la incidencia en estudios observacionales es del 0,1 % en pacientes hospitalizados y hasta del 5% en urgencias.

En este capítulo se mencionarán los aspectos más importantes de las enfermedades del pericardio, sin ahondar específicamente por sus etiologías, con el objetivo de aprender como reconocerla y abordar sus diagnósticos más importantes.

Pericarditis aguda Puede ser causada por una gran variedad de etiologías, inclu­ yendo procesos infecciosos y no infecciosos. Por lo general es tran­ sitoria y es más frecuente en hombres y en adultos. Debido a los avances en la medicina, incluido la terapia antibiótica, la cirugía cardíaca, la hemodiálisis y la aparición del VIH, la epidemiológica ha cambiado. Se estima que nueve de diez pacientes con pericardi­ tis aguda tendrán una etiología viral o idiopática (1), además de los casos que se presentan en la uremia y post infarto agudo de m io­ cardio. En la tabla 1 se resumen las principales causas.

estar normal lo que no excluye esta patología. Los hallazgos se di­ viden en cuatro fases: Estadio I. Coincide con el dolor. El segmento ST está elevado, es cóncavo hacia arriba y de esta forma se diferencia del IAM; además se acompaña de un infra desnivel del PR en AVR en V I en la gran mayoría de los casos. Estadio II. Corresponde a la normalización tanto de los segmen­ tos ST y PR.

Pruebas de laboratorio y tratamiento para varias causas de pericarditis aguda. Causas

Incidencia

85-90%

Infección viral

1 - 2%

Títulos virales, ELISAV1H

Aspirina, AINES

Infección bacteriana

1 - 2%

Fiebre y leucocitosis

Antibióticos, pericardiocentesis

Radiografía de tórax, PPD,cultivos, biopsia, ADA en líquido pericárdico

Esquema acortado supervisado. Prednisona (Uso controversial)

Cuadro Clínico:

Infección tuberculosa 4%

Examen físico: El frote pericárdico es patognomónico, aproximadamente el 85% de los pacientes con pericarditis van a desarrollarlo en algún mo­ mento dentro del curso de su enfermedad. El frote es un sonido agudo como un "chirrido", se escucha mejor sobre el borde ester­ nal izquierdo y al final de la inspiración (1). A diferencia del frote pleural que se escucha durante todo el ciclo respiratorio(2) y deja de escucharse si el paciente detiene las respiraciones.

Electrocardiograma: El electrocardiograma en los pacientes con pericarditis abarca un variado número de manifestaciones, inclusive en ocasiones puede

Déficit de alfa-1 antitrípsina

Idiopática

El cuadro sindromático está compuesto por tres elementos fun­ damentales, un dolor torácico como síntoma, un frote pericárdico como signo, y unos hallazgos electrocardiográficos sugestivos.

El cuadro clínico, manifestado por dolor, se relaciona con peri­ carditis viral o idiopática, puede no estar presente en otras etiolo­ gías como la urémica y las enfermedades autoinmunes. El dolor es típicamente retroesternal, de comienzo agudo, de características pleuríticas, que se aumenta con la inspiración, irradiado a la nuca y al músculo trapecio izquierdo. En ocasiones su intensidad aumenta con el decúbito supino, mejora con sentarse en posición vertical y luego inclinarse hacia adelante.

Claves paraclínicas y pruebas de laboratorio

Aspirina, AINES

Infarto de miocardio

5-10% de los IAM

EKG, troponinas

Aspirina

Disección de aorta

<1%

RM, angiotac, ecocardio T-E

Cirugía urgente

Historia clínica

AINES

Neoplasia

7%

Síntomas constitucionales linfadenopatía

AINES, Glucocorticoides

Irradiación de la pared del tórax

<1%

Historia clínica

AINES

Uremia

5% antes de llegar a diálisis y el 13% luego de iniciado la hemodiálisis

Creatinina y BUN

Intensificar diálisis

Cirugía torácica o cardiotomía

<1%

Historia cliníca, evidencia de poliserosistis

Aspirina AINES

Autoinmune

3-5%

Factor reumatoide, complemento, ANAS

Aspirina AINES

Medicamentos

<1%

Historia clínica, eosinofilia

Aspirina AINES,

Trauma

Modificado de Lange Richard, Hillís David, Acute pericarditis, nejm med 351;21 November 2004.

Estadio III. Ocurre más tardíamente, se caracteriza por inversión de la onda T. Estadio IV. Aparece varias semanas o meses después y consiste en la reversión de la onda T a su estado normal. Todo esto es de vital importancia, debido a que nos permite com­ prender que los pacientes con pericarditis es posible que cursen con un EKG completamente normal. También es indispensable re­ conocer en el servicio de urgencias las diferencias que existen entre los hallazgos electrocardiográficos de una pericarditis aguda con respecto a los del infarto agudo de miocardio. Son los siguientes: •

La elevación del ST en la pericarditis es difusa, incluye todas las caras, mientras que en el IAM tiende a ser localizada.

•

En el infarto de miocardio la inversión de la onda T ocurre horas antes de que el ST vuelva a su nivel basal.

•

La elevación del ST en el IAM es convexa y se pueden produ­ cir cambios recíprocos o en espejos en caras contralaterales manifestados como depresión del segmento ST. En la pericar­ ditis este fenómeno no ocurre.

•

La pericarditis no produce necrosis miocárdica, de esta forma no genera ondas Q en el EKG, como sí puede ocurrir en algu­ nos casos de IAM.

Además de la importancia de los hallazgos electrocardiográficos, podemos encontrar otros hallazgos de laboratorio como la leucoci­ tosis y neutrofilia. Los rayos x de tórax tienen poco valor diagnósti­ co, pero pueden ayudar a estudiar etiologías como la tuberculosis, o neoplasias y diagnósticos diferenciales como neumonía. Se pue­ de observar cardiomegalia cuando el fluido del líquido pericárdico es mayor o igual a 250cm3 y, no es infrecuente, encontrar derrame pleural izquierdo. Con respecto a la ecocardiografía, la de elección es la transtorácica. Ayuda a confirmar la presencia de derrame pericárdico y con eso el diagnostico de pericarditis. Además ayudaría a evaluar la función del ventrículo izquierdo para descartar otras etiologías como la miocarditis. La pericardiocentesis está indicada en pacientes con pericardi­ tis purulenta, derrame pericárdico con taponamiento cardíaco y pacientes sin etiología clara. En el primer caso sirve para confir­ mar el diagnóstico e iniciar terapia antibiótica, en el segundo caso

sirve para la mejoría clínica. Cuando se realice pericardiocentesis con fines diagnósticos se debe medir en el líquido pericárdico: citoquímico, glucosa, LDH, ADA, cultivo y PCR para Micobacterias. La biopsia pericárdica se debe realizar si se sospecha una etiología granulomatosa o neoplásica. T ratam ien to: Las pericarditis agudas (virales) en general tienen un curso autolimitado. Su duración en la gran mayoría de los casos, en ausencia de complicaciones, es de dos a tres semanas. Por esta razón no siempre es necesario el tratamiento; este último va enfocado a la causa de base y/o a los síntomas que presente el paciente. En los casos no complicados el m anejo del dolor se puede realizar con AINES y en casos de recurrencia y refractariedad con colchicina. En estudios observaciones fueron útiles estos medicamentos entre el 80 y el 90% de los casos (1). Los medicamentos recomendados son el ibuprofeno de 1200—3200mg/día; ASA, 2 —4g/día e indom etacina de 7 5 - 225mg/ día. La colchicina debe ser evitada en pacientes con enfermedad coronaria, debido a que disminuye el flujo sanguíneo coronario (1).

Complicaciones: Pericarditis recurrente. El primer ataque de pericarditis recu­ rrente ocurre en un período muy variable de tiempo, pero en ge­ neral dentro de los primeros 18 meses del ataque inicial. Se define como una recidiva de las m anifestaciones, principalmente el dolor, y debe cumplir con uno de los otros tres hallazgos como: las anor­ malidades electrocardiográficas, el frote pleural, y el líquido peri­ cárdico en la ecocardiografía. La principal causa de recurrencia es idiopática; además se puede observar en pospericardiectomía, en el síndrome de Dressier (peri­ carditis post infarto), y las enferm edades autoinmunes. Los factores pronósticos más im portantes para el desarrollo de recurrencia son: temperatura >38°C , curso subagudo, uso de an­ ticoagulantes orales, la inm unosupresión, la miopericarditis, el de­ rrame pericárdico y el taponam iento cardiaco, falla en el uso de aspirina y AINES. De éstos, los factores con más peso son el tapo­ namiento cardíaco y la falla en el uso de aspirina o AINES. Con respecto al tratamiento, en el estudio CORE, un estudio prospectivo, aleatorizado abierto, de eficacia y seguridad, donde

incluyeron a pacientes mayores de 18 años con el primer episodio de pericarditis recurrente de todas las etiologías, excepto tubercu­ losa, neoplásica y purulenta, el resultado mostró beneficio en el uso de colchicina en pacientes con pericarditis recurrente. Por otro lado, es recomendado utilizar esferoides cuando las cri­ sis son frecuentes. El medicamento recomendado es prednisona 1 —2mg/kg por 30 días, desmontándolo progresiva mente (3).

Derrame pericárdico y taponamiento cardíaco Definición y físíopatología: La acumulación de líquido en el pericardio, puede ocurrir en cualquiera de las formas de pericarditis, debido a secreciones exu­ dativas, a obstrucción linfática y transudados. Los cambios fisiopatológicos determinaran el hecho que sólo se presente derrame pericárdico o que éste evolucione hacia tapona­ miento cardíaco. Para entender esta diferencia, es importante saber que la acumu­ lación de volumen capaz de producir un taponamiento cardíaco, no sólo depende de la cantidad del líquido, sino de la velocidad en cual se acumule, sobre todo cuando existe una constricción previa en el pericardio que más adelante ampliaremos en detalle. Cuando el líquido se acumula lentamente se pueden almacenar en la ca­ vidad pericárdica hasta 2.000cm3, sin producir taponamiento; sin embargo, cuando se acumula con gran rapidez, como ocurre luego de un trauma cardíaco, una cantidad pequeña como 80—200cm3 puede producir taponamiento {4). Entendiendo la fisiopatología del taponamiento cardíaco, la presión que existe en el espacio pericárdico es similar a la presión de la aurícula derecha. Cuando se acumulan más de 50cm3 en el saco pericárdico (entre el pericardio visceral y el parietal) aumenta esta presión sobrepasando la presión de la aurícula y el ventrículo derecho en diástole, produciendo un colapso de estas cavidades durante la diástole (4). Posteriormente aumenta el tono simpático, procurando mantener el gasto cardíaco mediante la frecuencia car­ díaca; además, se aumentan las resistencias vasculares periféricas y, en este caso, debido a que el miocardio es comprimido y con disminución de la distensibilidad el péptido natriurético cerebral se disminuye.

Además de estos factores, el flujo coronario se ve disminuido, produciendo una merma de la contractibilidad del corazón y por ende mayor disminución del gasto cardíaco. Otros factores son la disminución del retorno venoso y el aumen­ to de la presión venosa central que siempre están presentes en el taponamiento cardíaco.

Cuadro clínico: El cuadro clínico del taponamiento cardíaco, es inespecífico, se pueden ver en distintas patologías muchos síntomas y signos, ade­ más el paciente puede debutar con una complicación asociada a esta enfermedad. Los pacientes pueden tener taquipnea y disnea con el ejercicio que puede progresar hasta el reposo, pero esta información es di­ fícil de obtener en quienes debutaron con trastornos del sensorio o convulsiones. Algunos pueden tener otros síntomas inespecíficos: anorexia, disfagia y tos, relacionados con compresión de estruc­ turas adyacentes. Cuando el taponamiento cardíaco se desarrolla de una manera insidiosa puede debutar con signos de sus compli­ caciones (plétora abdominal, falla renal, falla hepática e isquemia mesentérica). En el examen físico encontráremos taquicardia en la gran ma­ yoría de los casos, algunos pacientes pueden tener bradicardia re­ lacionada con etiologías como la uremia y el hipotiroidismo. En ciertos casos puede encontrarse la triada de Beck: hipotensión, in­ gurgitación yugular, y ruidos cardíacos alejados. También puede encontrarse un abombamiento en la escápula izquierda conocido como el signo de Ewart. Otra clave diagnóstica es la presencia de pulso paradójico, des­ crito como la disminución de lOmmHg de la presión arterial o más durante la respiración normal. Cabe recordar que en los pacientes que cursan con muy bajo gasto cardíaco es difícil detectar el pulso paradójico de forma manual y se necesitaría un catéter arterial para poder detectarlo. Existen otras causas de pulso paradójico como tromboembolia masiva, choque hemorrágico profundo, EPOC y asma.

Paraclínicos: ' Los hallazgos electrocardiográficos son similares a los pacientes con pericarditis, excepto por el fenómeno de alternancia eléctrica.

Este fenómeno puede verse en cualquier onda del electrocardio­ grama, lo más común es que se observen complejos QRS de dife­ rentes voltajes o QRS de polaridad distinta. Este hallazgo es muy específico de taponamiento cardíaco; sin embargo, en raras oca­ siones puede observarse en derrames pericárdicos muy grandes sin taponamiento cardíaco. Otros hallazgos incluyen los bloqueos de rama, la depresión del ST y la onda T. Los rayos X de tórax, muestran hallazgos cuando el volumen del derrame supera los 250cm3, en este escenario se observa cardio­ megalia, además se puede observar una línea radiolúcida rebor­ deando toda la silueta cardíaca, conocido como el signo de halo pericárdico. El diagnóstico definitivo se establece mediante una ecocardio­ grafía doppler. La resonancia magnética y la tomografía computarizada, sólo se deberían utilizar si por alguna razón no es posible realizar la ecocardiografía. El signo ecocardiográfico más específi­ co, aunque no siempre está presente, es el colapso de las cámaras cardíacas, especialmente la aurícula derecha y el ventrículo dere­ cho. Cerca del 25% de los pacientes tienen colapso de la aurícula izquierda, hallazgo que es altamente sugestivo de taponamiento cardíaco (1).

Tratamiento: El manejo del taponamiento cardíaco se hace drenando el líquido pericárdico con un aguja mediante guía ecocardiográfica (pericar­ diocentesis). Se realiza cirugía abierta en los casos de difícil aborda­ je mediante aguja, en aquellos casos de sangrado intra-pericárdico o hemopericardio coagulado. Para el manejo médico se pueden utilizar inotrópicos y vasodila­ tadores. El manejo del volumen debe ser cuidadoso, debido a que sólo es útil en el escenario lógico de un paciente con hipovolemia, ya que si el paciente está normovolémico, o peor aún, hipervolémico, la resucitación con volumen va a resultar más deletérea al producir un taponamiento más grande. Por último es importante tener en cuenta la técnica de la pericar­ diocentesis terapéutica. Es ideal realizar este procedimiento bajo visión ecocardiográfica como se expuso previamente. Sin embargo, se pude realizar sin esta ayuda y para desarrollar esta técnica es preciso ubicar la aguja entre la región subxifoidea y el margen cos­

tal izquierdo, con un ángulo de 15 grados mirando hacia el hombro izquierdo. Para drenajes prolongados se coloca un catéter y se hace revisión con ecocardiografías periódicas; cuando el drenaje es me­ nor de 50cm3/día se puede retirar el catéter.

Pericarditis constrictiva Se define como un engrosamiento fibroso crónico, que produce una fusión entre el pericardio visceral y parietal, además de la pre­ sencia de calcificaciones en el saco pericárdico, produciendo una insuficiencia cardiaca crónica y refractaria, que requerirá en algu­ nas ocasiones pericardiectomía. La fisiopatología de la pericarditis constrictiva se explica porque debido a que la distención del miocardio está restringida por la ri­ gidez del pericardio, el volumen de final de diástole se alcanza de una manera rápida, disminuye la presión intratorácica, disminuye el tiempo de llenado diastólico, y por lo tanto se disminuye la pre­ sión de la arteria pulmonar, finalmente llevando a la caída de la presión transpulmonar y del volumen minuto junto con el gasto cardíaco. Cualquier causa de pericarditis aguda es capaz de producir peri­ carditis constrictiva, sin embargo la principal causa sigue siendo la tuberculosis, seguido de la cirugía cardíaca y la pericarditis indu­ cida por radiación. Aunque la constricción es un proceso crónico, también puede estar presente en formas agudas y subagudas, esta última de tres a doce horas luego del comienzo de la enfermedad. Los pacientes pueden tener la siguiente constelación de síntomas: •

Síntomas relacionados con sobrecarga de volumen: desde edemas periféricos hasta anasarca, además de hepatomegalia congestiva y ascitis.

•

Síntomas relacionados con el bajo gasto: disnea con el ejerci­ cio y fatigabilidad.

Al examen físico el 95% de los pacientes tendrán aumento de la presión venosa yugular (10). Clínicamente se pude manifestar una gran ingurgitación yugular que puede sobrepasar el ángulo de la mandíbula. El signo de Kussmaul (persistencia de hipertensión ve­ nosa yugular durante la inspiración) está presente en este tipo de pericarditis, pero también puede estar presente en insuficiencia tri­ cúspide y falla cardíaca derecha grave.

En los rayos X de tórax se pueden encontrar hallazgos relaciona­ dos con derrame pericárdico como cardiomegalia, además de calci­ ficaciones en el pericardio. El electrocardiograma se observa en general bajo voltaje de los complejos, ondas T invertidas o aplanadas, taquicardia sinusal, fibrilación auricular y puede haber ondas Q con patrones de seudoinfarto, por la extensión de la calcificación del pericardio hacia el miocardio. Todos estos hallazgos no son específicos y pueden apoyar pero no confirmar el diagnóstico. La ecocardiografía transtorácica y sobre todo la ecografía doppler color son indispensables para el diagnóstico. Puede demostrar en~ grosamiento del pericardio, crecimiento de la aurícula izquierda, movimiento anormal del septum interventricular, entre otros ha­ llazgos. El TAC y la resonancia magnética son capaces de detectar engra­ samiento pericárdico, dilatación de las venas cavas y deformidad del ventrículo derecho. Otros métodos como el cateterismo dere­ cho se utilizan pero no es el objeto de esta revisión. El tratamiento es quirúrgico por ser una patología crónica irre­ versible y progresiva, se debe realizar pericardiectomía total. Vemos entonces como la pericarditis comprende un espectro de síndromes clínicos que van desde sólo una enfermedad aguda y autolimitada, hasta un proceso crónico y complejo que puede ge­ nerar consecuencias hemodinámicas irreversibles. Lo importante desde el enfoque de la medicina general es aprender a reconocerla desde sus síntomas iniciales y hallazgos electrocardiográficos su­ gestivos, para de esta forma generar un abordaje de estudio ade­ cuado y evitar complicaciones importantes como el taponamiento cardíaco y la pericarditis constrictiva.

Esquema. Aproximación diagnóstica y terapéutica del paciente con pericarditis Tomado de, pericarditis el seminar por Richard w troughton the lancet vol:363Febrero 28 de el 2004.

Referencias

XIV

Ci :t

i .\ e Residentes de Manana Inferna

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Luis ignacio Bejarano Córdoba

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Juan Camilo Rlcaurte Ciro Residente de Medicina Interna • Universidad de Antioquia

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusícas

Definición La osteoporosis se describe como una reducción de la resistencia ósea por deterioro de la microarquitectura esquelética que incre­ menta el riesgo de fracturas. La Organización Mundial de la Sa­ lud (OMS) define operacionalmente a la osteoporosis como una densidad ósea medida por densitometría que cae 2,5 desviaciones estándar del promedio de los adultos jóvenes sanos del mismo gé­ nero, determinado como una calificación T de -2,5 (T-score)(1)

Epidemiología En el mundo, la osteoporosis constituye un problema de salud pública. Sólo en Estados Unidos (EUA) existen más de 10 millo­ nes de personas con esta enfermedad y más de 34 millones tienen diagnóstico de osteopenia (T score > -2 ,5 a -1 < desviaciones es­ tándar por densitometría ósea), de éstas el 80% son mujeres postmenopáusicas y representan el 50% de la incidencia de fracturas en este grupo etario. Sólo en el 2005 se presentaron dos millones de fracturas osteoporóticas en EUA, alrededor del 73% correspon­ den a fracturas no vertebrales (fracturas de cadera, fémur, húmero-radio-cúbito) con un costo directo de 16,9 billones de dolores para los servicios de salud, 43% de estos rubros fueron destinados solo a soporte y cuidados médicos luego de correcciones quirúrgi-

cas. La prevalencia de las fracturas osteoporóticas es mayor que las de la enfermedad cerebrovascular, infarto agudo de miocardio y cáncer de mama ju n ta s(1). Las fracturas de cadera representan 72% de los gastos destinados a los servicios hospitalarios por osteoporosis, este tipo de fracturas tienen una mortalidad de 30% y 17% al año en hombres y mujeres respectivamente. Más de la mitad de los pacientes con fracturas de cadera requieren cuidados permanentes por el resto de sus vidas. Las fracturas vertebrales representan en países industrializados 70.000 ingresos hospitalarios al año y 66.000 consultas médicas/año (relacionado con dolores lumbares crónicos). Tener una fractura vertebral aumenta el riesgo de presentar una nueva fractura cinco veces, y dos veces de presentar fractura de cadera (1). Se parte del supuesto para este escrito, de que menos de un ter­ cio de los casos de osteoporosis son diagnosticados y menos de la séptima parte de estos son tratados(1). Objetivos del tratamiento de la osteoporosis (1) •

Prevenir las fracturas mediante la mejoría de la resistencia ósea • Reducir el riesgo de caídas y lesiones • Aliviar los síntomas de las fracturas y la deformidad • Maximizar la función física ¿A quién realizar densitometría ósea? (1) • Mujeres mayores de 65 años • Mujeres con déficit de estrógenos y riesgo clínico de osteopo­ rosis (fumadoras, postmenopáusicas, menopausia precoz) • Alteraciones vertebrales en la radiología indicativas de osteo­ porosis (osteopenia, fracturas vertebrales) • Tratamiento con glucocorticoides equivalente a más de 7,5mg de prednisona, o duración del tratamiento de más de tres meses • Hiperparatiroidismo primario ¿A quién se debe de tratar? (1) •

•

Pacientes con fractura de cadera o columna vertebral (ya sea clínica o fractura de cadera radiológica no sintomática) Grado de evidencia A Pacientes con T score de -2,5 o inferior en columna, cuello femoral o total de cadera por densitometría ósea (Grado evi­ dencia A)

•

Pacientes con un T score entre - 1 y -2,5 con alto riesgo de fractura a diez años, de 3% o más para fractura de cadera o > 2 0 % para otras fracturas medido por la herramienta FRAX (Grado de evidencia A)

Laboratorios complementarios antes del inicio del tratamiento (1) • Calcio sérico, en algunos casos calcio en orina de 24 horas (bajo en osteomalacia y alto en hipercalciuria). • Pruebas de función hepática y renal en mujeres con fracturas o con puntuaciones Z muy bajas. • En presencia de hipercalcemia, medición del nivel sérico de PTH y descartar mieloma múltiple o enfermedades granulomatosas. • Nivel sérico de 25(OH) Vitamina D (niveles inferiores a 32ng/ mi deben ser tratados). • TSH • Si hay clínica de síndrome de Cushing solicitar cortisol libre en orina de 24 horas, cortisol 11 pm y/o concentración de cor­ tisol en ayunas luego de test con l,5m g de dexametasona oral.

Medidas generales Reducción de los factores de riesgo (1) •

• • • •

Instruir a los pacientes para reducir la probabilidad las caídas como son el suspender alcohol, sedantes y fármacos que pro­ duzcan hipotensión ortostática Uso de dispositivos de seguridad y mejorar iluminación en casa En lo posible suspender el uso de glucocorticoides Suspensión del hábito de tabaquismo El ejercicio aeróbico y de resistencia

Medidas farmacológicas Calcio y vitamina D El calcio y la vitamina D (VitD) son necesarios para una normal homeostasis del hueso, la vitamina D estimula la absorción intesti­ nal de calcio y disminuye su excreción renal, niveles bajos de vita­ mina D séricos están asociados con balance negativo de calcio, es­ timulando la producción de PHT y creando un hipoparatiroidismo secundario, que como consecuencia genera una excesiva resorción ósea(2). En general, para mantener un balance de calcio neutro se requie­ re una dieta de l.OOOmg/día de calcio en mujeres pre menopáusicas

y 1.500mg/día en postmenopáusicas. The Women's Health Initiati­ ve realizó un estudio en 36.282 mujeres de 50 a 69 años demostran­ do que el uso de calcio 1.000mg/día + VitD 400 U/día vs placebo después de siete años de seguimiento redujo el riesgo de fractura de cadera en un 29% (HR 0,71 con un IC95% 0,52-0,97) & Un meta-análisis de once estudios publicado en 2011 comparó el uso de calcio (500 a 1.200 mg/día) + VitD 300 a 1100 U/día vs place­ bo demostrando una reducción total del riesgo de fracturas en un 12% (RR 0,88 IC 0,78 a 0,99). Se recomienda entonces suplemento de calcio a una dosis de 1.000 a 1.500 mg/día + VitD en dosis mayo­ res de 400 U día en todo paciente con diagnóstico de osteoporosis u osteopenia (3). B is f o s f o n a t o s

Los bisfofonatos son un grupo de medicamentos utilizados para la prevención y el tratamiento de enfermedades con resorción ósea aumentada, como la osteoporosis y el cáncer con metástasis ósea. Su mecanismo de acción se basa en disminuir la resorción ósea osteoclástica, induce a los osteoblastos para liberar osteoprotegerina que inhibe a las osteoclastos, además induce apoptosis en estos e inhibe la apoptosis de los osteocitos y de las células de la línea osteoblástica (1). Son consideraciones generales de su u s o :(1) • Tienen una baja absorción oral (menos del 1%) •

Su absorción se aumenta cuando se está con estómago vacío

•

Pueden generar esofagitis erosiva por tal razón no deben de utilizarse en pacientes con antecedente de úlceras gástricas o esofágicas

•

Se recomienda entonces administrarlos en ayunas con ocho onzas de agua y guardar ayuno por media hora, se debe de ordenar al paciente permanecer en supino por medio hora para evitar el reflujo.

Alendronato Black y colaboradores, en 1996, con el estudio FIT realizado en 2.027 mujeres con un T-score en cabeza femoral menor de < - 2 ,1 y al menos una fractura de columna, demostraron que al comparar con placebo el alendronato a una dosis de 5mg/día utilizado por tres años, se disminuyó en un 47% el riesgo de fracturas vertebrales nuevas, con un RR 0,53 (IC95% 0,41-0,68), con un número necesa­ rio a tratar (NNT) de 15 pacientes. Y se redujo en el 51% el riesgo

de fracturas de cadera nuevas con un RR 0,49 (IC95% 0,23-0,99) con un NNT de 90 pacientes (FIT). Resultados que son mantenidos en población anciana de más de 75 años (4). El Alendronato es igual de efectivo en pacientes con osteopenia. Cummiggs y colaboradores, en 1998, demostraron que una dosis diaria de alendronato de 5mg/día por dos años, redujo la aparición de fracturas totales nuevas en un 14%> y de fracturas vertebrales en un 44% con un NNT de 60; esto en pacientes con DMO en cuello femoral < - 1,6 y sin evidencia de fracturas (1). Un meta-análisis de once estudios en mujeres posmenopáusicas indica que el alendronato reduce en el 45% el riesgo de fracturas vertebrales y en el 16% el riesgo de fracturas no vertebrales al usar una dosis de lOmg/día, sin incrementar los efectos adversos. Estu­ dios posteriores señalan que el uso semanal es tan eficaz como el uso diario a una dosis de 70mg/semana (1). El alendronato entonces está indicado para uso por al menos cin­ co años (grado de recomendación A) en pacientes sin antecedentes de fracturas y con un T score de -2,5, para los pacientes con más alto riesgo, es decir, con un T score < -3 ,5 y fracturas previas se de­ ben de continuar por al menos diez años pues los efectos adversos no son relevantes a una dosis de 1 mg/día o 70m g/sem anal(1). Risendronato El estudio VERT como el FIT para el alendronato es el más rele­ vante, en él Harris y colaboradores incluyeron a 2.458 pacientes con osteoporosis con dos o más fracturas vertebrales o una fractura vertebral y T score de < - 2 para recibir 5mg/día de risendronato por tres años, estrategia con la cual se presentó una reducción del ries­ go del 41% para fracturas vertebrales nuevas, RR de 0,59 IC 95% 0,18-0,58 con un NNT de 20 y de 39% en el riesgo de fracturas no vertebrales con un RR de 0,61 IC95% de 0,06-0,61 NNT de 43, demostrando que el risendronato aumentaba la densidad mineral ósea (DMO) en cabeza femoral en un 1,6%, en columna en 5,4% y en trocánter en un 3,3%. Un subgrupo de estos pacientes con­ tinuaron el tratamiento hasta ajustar cinco y siete años y en ellos se encontró una reducción del 59% el riesgo de facturas con un NNT de nueve a los cinco años, resultados que no mejoran pese a continuar tratamiento por dos años más. Incluso en el grupo de pacientes ancianas de 70-79 años con T score < - 4 o T score de < - 3 y factores de riesgo para caída el uso de risedronato disminuyó el riesgo global de fracturas de cadera en un 30% (1'5).

Su eficacia en cuanto a uso semanal (30mg/semana) o mensual (150mg/mensual) es igual que el uso diario{1).

lo usaron como co-terapia), pero estos pueden disminuir su absor­ ción, así que deben ser administrados al menos una hora después(1).

El risedronato entonces está indicado como primera línea para el tratamiento de la osteoporosis a una dosis de 5mg/día, 30mg/semana o 150mg/mes por un mínimo de cinco años(1).

El régimen IV genera mayor hipocalcemia, y ésta es mayor en pacientes con deficiencia de vitamina D, se recomienda medir siempre los niveles de 25 hidroxi-Vitamina D (calcidiol) antes de iniciarlos y tratar a los paciente cuando estos se encuentren limites inferiores a la normalidad (1).

Ibandronato Chesnut y colaboradores, en 2004, incluyeron en su estudio 2.946 mujeres con T score de < -2 ,1 y al menos una fractura a un régimen de 2,5mg de ibandronato al día vs 20mg interdiario por doce días vs placebo, encontrando una reducción entre el 50-60% en la pre­ sencia de fracturas totales, pero no hubo reducción en el riesgo de fracturas no vertebrales. Sólo en el análisis de subgrupos se redujo el riesgo de fracturas de cadera en un 69% en paciente con T score < - 3 . En estudios posteriores, con dosis de 3mg intravenosa cada tres meses, se demostró que no es inferior a la terapia oral sien­ do una alternativa para pacientes que tengan contraindicación a la toma de bisfosfonatos (1,6). Es de aclarar que el ibandronato no ha demostrado una clara re­ ducción en fracturas no vertebrales, por ende, se deben usar otras terapias con una efectividad demostrada en fracturas vertebrales y no vertebrales. A c id o

zoledrónico

Black y colaboradores reclutaron 7.765 mujeres con T score de < -2 ,5 o T score de < -1 ,5 y al menos dos fracturas para un régimen de 5mg/año IV vs placebo por doce meses, con la cual se demostró una disminución en el riesgo de fracturas en el 49% y de fracturas no vertebrales en un 70%, siendo el segundo bisfosfonato para uso intravenoso disponible para pacientes con intolerancia a la terapia oral. Se usa 5 mg cada año para reducir fracturas de cadera en un 49%, HR 0,59; IC95% 0,42 a 0,83 <7>.

Consideraciones finales para uso de bisfosfonatos La adherencia a estos medicamentos ha comprobado que dismi­ nuye el riesgo de fracturas, pero según datos poblacionales ésta es menor del 50% en los primeros seis meses y el 80% de los pacientes no completan ni 24 meses de tratamiento. Se recomienda su uso en la mañanas en ayunas dado que aumenta su disponibilidad y tiene una mayor tasa de supresión del recambio óseo. Siempre deben utilizarse en conjunto con calcio y vitamina D (todos los estudios

No están aprobados para uso en pacientes con enfermedad re­ nal crónica, con una depuración de <35m l/m in, hay reportes de su uso en pacientes con hipercalcemias malignas y daños renales por mieloma múltiple con el ácido zoledrónico, pero siempre con uso concomitante con diuréticos sin mayores efectos adversos; la FDA recomienda para estos casos pasar en infusión lenta de al menos 15 minutos en pacientes con buena hidratación y se deben de contro­ lar los azoaos (1).

Parato-hormona La PTH es un péptido endógeno de 84 aminoácidos, es estimu­ lante de la formación ósea, actuando en la unidad formadora ósea para la maduración de los osteoblastos a partir de preosteoblasto y ayuda a la liberación de citoquinas de los osteoclastos (8). El teriparatide en una hormona análoga a la PTH de construc­ ción recombinante de 34 o 84 aminoácidos, Neer y colaboradores demostraron que su uso en pacientes postmenopáusicas, con una o más fracturas vertebrales, aumentó la DMO en un 14% en co­ lumna y 4% en cadera con una dosis de 40ug/día de PTH 1-34, con una reducción del 69% en el riesgo de fracturas totales RR 0,31 (IC 0,19 a 0,5). Estudios posteriores realizados sólo con PTH 1-84 por Greenspan y colaboradores demostraron una reducción en el 58% en el riesgo de fracturas vertebrales al compararla con placebo RR 0,42 (IC 0,24 a 0,72) NNT de 51 pacientes ^ 8). En los estudios fase II el teriparatide, al ser utilizado en ratas, mostró una elevada incidencia de osteosarcomas, pero con dosis tres a cincuentaiocho veces mayor que la dosis equivalente en hu­ manos durante el equivalente de 75 años humanos. Nunca se mos­ traron estos efectos con dosis menores de tres veces. Por esta razón sólo está recomendado su uso por 24 meses de tratam iento(8). Su uso está contraindicado en pacientes con enfermedad de Pa­ get, epífisis abiertas, historia de irradiación, niveles elevados de fosfatasa alcalina de causa desconocida (1).

Estrógenos S E M R S El tratamiento con moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERMs por sus siglas en inglés), también conocidos como antiestrógenos, aumenta la DMO y disminuye el reclutamiento y acción de los osteoclastos. En el estudio MORE que recluta 7.705 mujeres con osteoporosis con T score menor de -2,5 y pacientes con osteopenia y alguna fractura clínica, mostrando una reducción en un 50% en el riego de fracturas después del uso de raloxifeno 60mg/día o 120mg/día, con un NNT de 40 pacientes, pero como eventos adversos aumentó el riesgo de trombosis venosa profunda tres veces. Los SERMS son agentes recomendados como segunda línea de tratamiento de la osteoporosis (1). Denosumab El denosumab es un medicamento que pertenece al grupo de los anticuerpos monoclonales, actúa uniéndose a un receptor ce­ lular llamado RANKL e impide su activación, lo que ocasiona una inhibición en la activación del osteoclastos y en su funcionalidad. El estudio FREEDOM demostró una reducción del riesgo relativo en la incidencia de fracturas vertebrales del 68% y del 20% en frac­ turas no vertebrales (pero del 40% en el riesgo de fractura de cade­ ra) luego de ser administrado a una dosis de 60mg cada seis meses por tres años. Es recomendado como agente de primera y segunda línea para manejo de la osteoporosis (1). La extensión de este es­ tudio demuestra que su uso es seguro y eficaz al usarlo por cinco años (2). Otra ventaja de este medicamento es que se puede usar con depuraciones renales bajas, lo que lo hace ideal en paciente con enfermedad renal crónica. Ya está disponible en Colombia con nombre comercial Prolia y no es más costoso que los bisfosfonato venosos originales, aspecto que lo convierte en un medicamento atractivo para uso en pacientes poco adherentes, dado su adminis­ tración dos veces por año únicamente.

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Silvia Matera Residente de Medicina Interna • Universidad de Antíoquía

Diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoíde

Introducción La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica de causa desconocida que se caracteriza por la inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones y destrucción sinovial con posible compromiso sistémico en cualquier momento de su evolución y puede producir discapacidad severa y mortalidad prematura. La prevalencia en la mayoría de las poblaciones es del 1%, sien­ do tres veces más común en mujeres que en hombres, puede pre­ sentarse en cualquier edad, pero la incidencia aumenta entre los 25 y los 55 años. El reconocimiento temprano y el inicio del tratamiento con dro­ gas modificadoras de la enfermedad, es importante para lograr un control de la enfermad y prevenir el daño articular y la discapaci­ dad.

Aspectos físíopatológícos Factores genéticos como el HLA-DR4, junto con factores am­ bientales como el tabaquismo y la exposición a algunos agentes infecciosos como el Micoplasma, Epstein Barr y HTLV-I, pueden disparar el desarrollo de la AR, en un principio hay un infiltrado inflamatorio crónico en el tejido sinovial constituido por linfocitos

T y B, plasmocitos, macrófagos y c é lu la s d e n d r í t i c a s . E l a lt o g r a d o d e a c t i v i d a d i n m u n o l ó g i c a e je r c id o p o r e s ta s c é lu la s y s u s corres­ p o n d i e n t e s c i t o q u in a s , t r a n s f o r m a e l t e j i d o s i n o v i a l e n u n ó r g a n o l i n f o i d e s e c u n d a r io e i n d u c e la p r o l i f e r a c i ó n d e c é lu la s s in o v ia le s p a r a c o n v e r t i r l o e n pannus, t e j i d o hiperplásico q u e p r o d u c e e r o ­ s i ó n d e l c a r t í la g o a r t i c u l a r y d e l h u e s o s u b y a c e n t e .

Manifestaciones clínicas: S e d e b e s o s p e c h a r A R e n t o d o p a c ie n te a d u lto q u e se p r e s e n te c o n p o l i a r t r i t i s s im é t r ic a , c o n c o m p r o m i s o d e p e q u e ñ a s y g r a n d e s

Manifestaciones extra articulares Además del compromiso articular, existe una gran variedad de manifestaciones extra articulares. Los factores de riesgo para la aparición de este tipo de compromiso son un factor reumatoide muy elevado o el tabaquismo. El compromiso extra articular es un marcador de severidad de la enfermedad y se asocia con aumento de la morbilidad y la mortalidad. Dentro de las manifestaciones extra articulares más comunes se encuentran: •

a r t ic u la c i o n e s , a s o c ia d o s a r i g i d e z m a t i n a l d e m á s d e u n a h o r a y d e m á s d e s e is s e m a n a s d e d u r a c i ó n . E x is t e n d if e r e n t e s f o r m a s d e p r e s e n t a c ió n :

• Poliarticular: e s la f o r m a c lá s ic a d e p r e s e n t a c i ó n d e la A R , e x is t e c o m p r o m is o d e a r t i c u la c io n e s m e t a c a r p o f a lá n g ic a s , int e r f a lá n g ic a s p r o x i m a l e s , m u ñ e c a s y metatarsofalángicas, s e ­ g u i d o p o r c o d o s , h o m b r o s , r o d i l l a s , t o b i l l o s . T a m b ié n p u e d e e x i s t ir c o m p r o m i s o d e c o l u m n a c e r v i c a l , c a d e r a , a r t i c u l a c i ó n

esternoclavicular, a c r o m io c la v ic u l a r , t e m p o r o m a n d i b u l a r , cricoaritenoidea y e s p o c o f r e c u e n t e q u e c o m p r o m e t a interfalángicas distales. Es de inicio insidioso, generalmente de más de seis semanas de evolución y la rigidez matinal es típicamente de más de una hora de evolución.

• Nodulos subcutáneos: pueden ocurrir en el 30—40% de los pacientes; son de consistencia dura, se encuentran adheridos al periostio, bursas o tendones y se presentan en áreas expues­ tas a trauma como los antebrazos, tendón de Aquiles o promi­ nencias sacras, pero también se pueden encontrar en el peri­ cardio, peritoneo o pleura; se observan más comúnmente en el paciente con altos niveles de actividad de la enfermedad. •

Hematológico: el compromiso hematológico más frecuente es la anemia de enfermedad crónica, existe un aumento del riesgo de linfoma, siendo el linfoma de células B el tipo histopatológico más común y este riesgo aumenta en los pacientes con altos niveles de actividad de la enfermedad y en los que t i e n e n el síndrome de Felty, que se define como una triada de neutropenia, esplenomegalia y AR nodular.

•

P u l m o n a r : el compromiso p u l m o n a r de la AR es e x t e n s o , puede p r e s e n t a r s e dolor p l e u r í t i c o , derrame p l e u r a l que ge­ neralmente es un exudado con p r e d o m i n i o de monocitos y neutrófilos y enfermedad p u l m o n a r i n t e r s t i c i a l . Otra forma de compromiso pulmonar es el síndrome de Caplan el cual es poco frecuente y se compone de nodulosis p u l m o n a r y neumoconiosis. En la AR también puede haber compromiso pulmonar r e l a c i o n a d o con el t r a t a m i e n t o con m e d i c a m e n t o s como el metotrexate.

El 33% de los pacientes cursa con síntomas sistémicos como febrícula, malestar general, astenia, adinamia y depresión •

•

Monoarticular: es una forma de presentación poco frecuente; la artritis persistente de una sola articulación, generalmente rodillas, hombros, cadera, muñeca o rodilla, puede ser la ma­ nifestación inicial de una enfermedad poliarticular, no es po­ sible predecir cuánto tiempo pasará para que haya afectación de otras articulaciones por lo cual se deben descartar primero las causas de monoartritis Reumatismo palindromico: el inicio de la AR en algunos pa­ cientes es episódico; el reumatismo palindromico se refiere a una forma de presentación en la cual el compromiso secuencial de una o varias articulaciones se presenta, de forma epi­ sódica, rápidamente progresiva y autolimitada, seguida por un período libre de síntomas que dura semanas o meses, pero recurre; este cuadro puede progresar a AR u otras enferme­ dades reumatológicas.

Síntomas constitucionales: puede presentarse astenia, fatiga, febrícula o fiebre, pérdida de peso y en casos más severos ca­ quexia, estos generalmente reflejan el grado de actividad y pueden preceder o acompañar la inflamación articular.

•

Cardiovascular: el s i t i o de c o m p r o m i s o cardíaco más f r e c u e n ­ te de la AR es el p e r i c a r d i o , t a m b i é n se p r e s e n t a n valvulopa-

tías s i e n d o la i n s u f ic i e n c i a m i t r a l la que más f r e c u e n t e m e n ­ te se p r e s e n t a , cardiomiopatía sea secundaria a m i o c a r d i t is ,

AR pero su ausencia no lo excluye. El FR puede aparecer años antes de que se presenten los síntomas de la artritis o con me­ nos frecuencia después y puede desaparecer en respuesta al tratamiento.

disfunción diastólica o enfermedad coronaria que es la causa más común de muerte en estos pacientes y arritmias como fibrilación atrial. • Vasculitis reumatoide: es una manifestación poco frecuente; se presenta en menos del 1% y se ve en pacientes con AR de larga data, los signos son diversos e incluyen petequias, púr­ pura, gangrena, livedo reticularis, infartos digitales y úlceras que son extensas y dolorosas, también puede existir compro­ miso neuroíógico asociado como mononeuritis multiplex y polineuropatía. •

Otros órganos comprometidos: existe compromiso ocular dado por epiescleristis, escleritis y queratoconjuntivitis sic­ ca; a nivel renal puede encontrarse nefropatía membranosa y amiloidosis secundaria. Además de lo anterior puede pre­ sentarse síndrome de Sjogren secundario, hipogonadismo y osteoporosis.

Diagnóstico La artritis reumatoide es causa común de discapacidad, más de un tercio de los pacientes experimentan disminución de la capaci­ dad laboral debido a la enfermad y la expectativa de vida se acorta en tres a cinco años especialmente en pacientes con manifestacio­ nes extra-articulares y aquellos que presentan efectos adversos se­ rios relacionados con el tratamiento. Adicionalmente, estos pacien­ tes tienen un 50% de mayor riesgo de infarto agudo de miocardio y de falla cardíaca, de ahí la importancia del diagnóstico temprano. Los criterios ACR de 1987 tienen buena sensibilidad y especifi­ cidad para clasificar AR ya establecida, por lo cual un avance en el enfoque son los criterios diagnósticos del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de 2010 (ver tabla), los cuales se enfocan en identificar pacien­ tes en etapas más tempranas de la enfermedad. Los pacientes con una puntuación de menos de 6/10 no pueden clasificarse como AR, su condición debe ser reevaluada y los criterios pueden cumplirse acumulativamente con el tiempo.

Ayudas diagnósticas: • Factor reumatoideo (FE): el FR IgM es característico de la AR y se detecta en el 4 0 -8 0 % de los casos, su presencia en un paciente con poliartritis hace muy probable el diagnóstico de

Puede estar presente en personas sanas usualmente en adul­ tos mayores y a títulos bajos, y en otras enfermedades como el reumatismo palindrómico, el lupus, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, infecciones crónicas y neoplasias. • Anticuerpos anti péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP): la citrulina es una modificación post-translacional de la arginina, producida por la enzima peptidoarginil deaminasa, los anti-CCP se han detectado en el suero de los pacientes con AR en diferentes formas, como el factor anti perinuclear o los anticuerpos anti queratina. En la actualidad se usan péptidos sintéticos citrulinados como sustrato de ELISA, lo que mejora notablemente la sensibilidad de la técnica y permite su cuantificación. La sensibilidad de los anticuerpos anti-CCP está entre el 12 y el 93% y su especificidad entre el 63 y el 100%; comparados con el FR, tienen una mayor especificidad (96% frente al 86%) con una sensibilidad similar, y sólo aparecen en el 1 - 3 % de las personas sanas, pueden preceder a la apari­ ción de la enfermedad durante varios años y su presencia se relaciona con la gravedad. El hecho de que alrededor del 40% de los pacientes con AR y FR negativo tengan los anti-CCP positivos aumenta su valor. •

PCR y V SG : reflejan la actividad inflamatoria, tanto la pre­ sencia como la intensidad de esta, pero no tienen valor diag­ nóstico. Se ha observado una relación entre los niveles ele­ vados de reactantes de fase aguda especialmente la PCR, de forma mantenida con peor pronóstico de la enfermedad.

•

Radiografía de manos y pies: los cambios radiográficos ini­ ciales incluyen la osteopenia yuxta articular, edema de tejidos blandos, pérdida simétrica del espacio interaurticular, erosio­ nes subcondrales que son más frecuentes en muñecas, articu­ laciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y metatarsofalángicas. Alrededor del 70% de los enfermos presenta erosiones en las manos o en los pies al cabo de los dos o tres primeros años, su presencia y la rapidez con la que aparecen se asocian a peor pronóstico.

Criterios diagnósticos del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de 2010

nica previa y generalmente se encuentran hallazgos radiográ­ ficos como las erosiones óseas típicas.

Diagnósticos diferenciales:

A. Compromiso articular 1 articulación grande

0

2-10 articulaciones grandes

*

1-3 articulaciones pequeñas (con o sin compromiso de articulaciones grandes)

^

4-10 articulaciones pequeñas (con o sin compromiso de grandes articulaciones)

5

>10 articulaciones (al menos una articulación pequeña) B. Serología (al menos un resultado de la prueba es necesario para la clasi­ ficación) FR negativo y anti-CCP negativo FR débil positivo o anti-CCP débil positivo FR fuerte positivo o anti-CCP fuerte positivo C. Reactantes de fase aguda (al menos una prueba es necesaria para la clasificación) PCR normal y VSG normal PCR elevada o VSG elevada D. Duración de los síntomas <6 semanas >6 semanas

Otras ayudas diagnósticas son el estudio del líquido sinovial, en el cual vamos a encontrar un líquido de características inflama­ torias, con un recuento celular entre 5.000 y 50.000 leucocitos.La ultrasonografía articular y la resonancia magnética son exámenes que sólo están dentro del enfoque inicial para descartar diagnósti­ cos diferenciales. El diagnóstico de AR también podría hacerse en los pacientes que no cumplen totalmente los criterios mencionados y que puede ser explicado por una de estas tres situaciones: • AR seronegativa: son pacientes con un cuadro clínico carac­ terístico pero con FR y Anti CCP negativos, el diagnóstico po­ dría hacerse luego de una adecuada exclusión de los diagnós­ ticos diferenciales • AR de inicio reciente: generalmente son pacientes con sínto­ mas de menos de seis semanas de evolución; se deben excluir otras causas de artritis principalmente las de origen infeccioso. • AR inactiva: el cuadro clínico puede estar modificado por el tratamiento, el diagnóstico se hace con base en la historia c lí ­

El diagnóstico diferencial debe realizarse teniendo en cuenta otras múltiples causas de poliartritis dentro de las que encontramos in­ fecciones por virus como el parvovirus B19, virus de la hepatitis B y C. La AR en sus inicios, debe distinguirse de otras enfermedades reumatológicas como el lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, síndromes de sobreposición y enferme­ dad mixta del tejido conectivo También deben considerarse dentro de los diagnósticos diferen­ ciales, la artritis psoriásica, la artritis de la enfermedad inflamatoria intestinal, otras formas de artritis infecciosa, la polimialgia reumá­ tica y la artritis por cristales.

Evaluación de la actividad de la enfermedad: Durante el seguimiento se debe evaluar el grado de actividad inflamatoria, de discapacidad funcional y de daño estructural re­ sidual. Para esto se recomienda la utilización del Disease Activity Score (DAS28), herramienta desarrollada para evaluar el grado de actividad de la enfermedad. El DAS28 se basa en el recuento de 28 articulaciones dolorosas y tumefactas que es muy útil en la práctica clínica y es el que recomienda EULAR. La calculadora para realizar el puntaje está disponible para acce­ der a ella a través de los diferentes dispositivos móviles, se debe ha­ cer la cuenta articular incluyendo: 2 Hombros, 2 Codos, 2 Muñecas, 2 rodillas, 10 MCF, 10 IFP Se diferencian en categorías de actividad clásicamente definidas como baja, moderada y alta. Se puede usar también el DAS28 con PCR como reactante de fase aguda, en vez de VSG

Puntos de corte para las categorías de actividad según el D A S28V SG : • Remisión <2 ,6 • Actividad leve > 2,6 y < 3,2 • Actividad moderada > 3,2 y <5,1 • Actividad severa >5,1

Criterios de buena respuesta terapéutica: Se c o n s id e r a buena r e s p u e s t a t e r a p é u t i c a c u a n d o se consigue una a c t i v i d a d de e n f e r m e d a d leve s e g ú n DAS28 ( < 3,2) y una r e d u c c i ó n de p u n t u a c i ó n DAS > 1,2

Criterios de pobre respuesta terapéutica:

•

E s f e r o i d e s : los corticoides orales son efectivos para el manejo

Se considera pobre respuesta terapéutica cuando el DAS28 es mayor de 5,1 o la mejoría es menor de 0,6 puntos.

del dolor y la inflamación articular, e inhiben la progresión radiológica, no deben ser usados como monoterapia siempre en combinación con un DMARDs.

Tratamiento

Deben ser usados en la menor dosis posible, idealmente dosis < o igual lOmg.

Un avance en el manejo de la AR es el diagnóstico temprano y un inicio pronto y agresivo del tratamiento, aspectos que han mejora­ do substancialmente la funcionalidad y morbilidad. El tratamiento de la AR debe ser integral e incluir medidas farmacológicas como no farmacológicas, dentro de ellas se incluyen: terapia física, tera­ pia ocupacional y acompañamiento psicológico. Teniendo en cuenta que esta es una enfermedad crónica, con gran impacto en diferentes órganos y que puede causar marcada limitación funcional, estos pacientes deben ser remitidos para va­ loración especializada por el especialista en Reumatología o Medi­ cina Interna al momento del diagnóstico. El tratamiento farmacológico está constituido por AINES, esfe­ roides, drogas modificadoras de la enfermedad (DMARDs por su sigla en inglés) los cuales son la piedra angular del tratamiento ya que son capaces de prevenir o al menos reducir el daño articular producido por la enfermedad, y de esa manera preservar al máxi­ mo la articulación y la función articular, los DMARDs deben ser iniciados tan pronto como se haga el diagnóstico y por último la terapia biológica que debe ser de manejo exclusivo por especialista por lo cual no se hará referencia a ella. A continuación se hará una descripción de los fármacos utiliza­ dos en el tratamiento de la AR: •

A I N E S : deben utilizarse sólo para el manejo sintomático ya

que no tienen ningún impacto en modificar la enfermedad, para su uso deben tenerse en cuenta patologías concomitan­ tes como la insuficiencia cardíaca, la falla renal, la falla hepá­ tica, cardiopatía isquémica y además los factores de riesgo de eventos gastrointestinales serios (edad mayor de 65 años, antecedente de úlcera o sangrado gastrointestinal, uso con­ comitante de anticoagulantes, prednisona a dosis mayores de 10 mg/d), se debe usar la dosis m í n i m a in d i s p e n s a b l e de A I N E S p a r a c o n t r o l a r s í n t o m a s en el m e n o r p e r í o d o de tiem­ po p o s ib le .

Se debe recordar que los pacientes que reciben esferoides ora­ les por largo tiempo, están en riesgo de sufrir osteoporosis y por lo tanto deben recibir suplemento de calcio y vitamina D. También pueden utilizarse en dosis más altas por vía paren­ teral pero sólo se recomiendan cuando hay altos niveles de actividad y también pueden utilizarse intra-articular cuando se quiere lograr una rápida mejoría de una articulación com­ prometida.

• DMARDs: como su nombre lo indica son drogas modifica­ doras de la enfermedad las cuales deben ser iniciadas al m o­ mento del diagnóstico, previamente se debe hacer una eva­ luación de la función renal y hepática, un hemograma y una radiografía de tórax para detectar posibles contraindicacio­ nes, dentro de este grupo de medicamentos tenemos el metotrexate (MTX), la leflunomida, la sulfazalasina y las sales de oro inyectables como los más utilizados El metotrexate es el DMARDs que se recomienda inicialmente por eficacia, bajo costo y relativo perfil de seguridad. En dosis inicial de 7,5 -1 0 m g semanales, aumentando la dosis en 5mg cada 2 - 4 se­ manas, según respuesta y tolerancia hasta 25mg cada semana, de preferencia administrada en un sólo día en dosis única o fracciona­ da, oral o parenteral. La vía parenteral (subcutánea, endovenosa, intramuscular) se usa en caso de intolerancia oral. Sus principales efectos adversos son depresión de la médula ósea, hepatotoxicidad, malformaciones congénitas, efectos adversos gas­ trointestinales y estomatitis y toxicidad pulmonar dada por neumonitis; dentro de los factores de riesgo para que esto se presente s o n alteraciones pulmonares intersticiales previas, diabetes mellitus, edad a v a n z a d a la hipoalbuminemia y las m a n if e s t a c io n e s extraarticulares de la artritis reumatoide, especialmente la p u l m o n a r . Dentro de la s c o n t r a i n d ic a c i o n e s p a r a el uso del M T X se encuen­ tran el embarazo, hepatopatía c r ó n i c a o a lc o h o l i s m o , i n s u f ic i e n c i a

Sin contraindicaciones para MTX

renal con tasas de filtración glomerular menor de 30ml/min, ane­ mia severa sin causa establecida, trombocitopenia o leucopenia, in­ fección activa o TB latente y se debe evitar vacunar a los pacientes con microorganismos vivos durante el tratamiento Siempre se debe dar suplemento de ácido fólico durante el tra­ tamiento y seguimiento hematológico y de la función hepática y renal.

Los antimaláricos como la hidroxicloroquina y la cloroquina han mostrado alguna actividad como monoterapia con respecto a los signos y síntomas, pero no se ha establecido si el uso de estos me­ dicamentos confiere una eficacia adicional cuando se usa en te­ rapia combinada y, además de esto, no se ha logrado establecer disminución en el daño estructural en comparación con DMARDs, por lo tanto su indicación sería como monoterapia en pacientes con enfermedad muy leve y que tienen contraindicación para el uso de DMARDs En la figura se integrarán las recomendaciones actuales de la EULAR para el manejo escalonado de la AR.

Combinar con prednísolona 5-10 mg

Iniciar MTX

Si existen contraindicaciones para el uso del MTX, existen otras alternativas como la leflunomida a dosis de 20mg/día, la cual ha demostrado su beneficio clínico y evidencia de menor daño radio­ lógico a los 6 y 12 meses de tratamiento. Los eventos adversos más importantes son síntomas GI, elevación de las pruebas hepáticas, alopecia e infecciones. La sulfazalasina a dosis de 500mg VO cada 12 horas aumentando a dosis máxima de 3g al día. Dentro de sus efectos adversos principales están las molestias gastrointestinales, la cefalea y el rash.

Pasar a la fase 11

DIAGNÓSTICO DE AR

No

Sin contraindicaciones para MTX

Iniciar leflunomida o sulfazalasina o sales oro-inyectables

Remisión o menor actividad posible en 3 a 6 meses

- Si no se alcanza remisión, se evalúa la presencia de factores de mal pronóstico como altos niveles de actividad o valores muy elevados de FR o anti CCR - Si no hay éxito en la fase 1, se recomienda que las modificaciones al tratamien­ to las haga el especialista en reumatología o en medicina interna.

^

- La fase 11 incluye la adición de un segundo DMARD y en caso de no alcanzar remisión se inicia la terapia biológica y por último si con estas medidas no se alcanza remisión se podría cambiar el medicamento biológico.____________ y

Figura. Recomendaciones de la EULAR para el tratamiento de la AR.

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Camilo Vallejo Yepes

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Residente de medicina Interna • Universidad de Antioquia

Enfoque del paciente con diarrea

10. W hiting PF, Smidt N, Sterne JA, et al. Systematic re­ view: accuracy of anti-citrullinated Peptide antibodies for diagnosing rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2010; 152:456.

Süvia Matera

Introducción La diarrea se define como la presencia de deposiciones fecales líquidas o como el aumento en el volumen y/o la frecuencia de las mismas con más de tres deposiciones en el día. Como tal no repre­ senta una enfermedad sino un síntoma que puede ser indicio de muchas entidades. Debido a que la diarrea representa uno de los motivos de consulta más frecuentes en atención primaria, resulta esencial conocer los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y el enfoque diagnóstico inicial, dado que en ocasiones puede ser la presentación inicial de enfermedades con mal pronóstico. En este capítulo se revisa el enfoque general del paciente que se presenta con diarrea de acuerdo al tiempo de evolución del cuadro.

Epidemiología La diarrea es una experiencia universal en los seres humanos, se estima en los Estados Unidos de América una incidencia de 0,65 episodios de diarrea aguda por año, con 3,5 millones de visitas a consulta externa y alrededor de 150.000 admisiones hospitalarias anuales. En el caso de la diarrea crónica se carece de datos precisos de prevalencia en los adultos por la variabilidad en los criterios de definición y el amplio subregistro, se sabe sin embargo que en Estados Unidos la prevalencia es cercana al 5%.

Evaluación inicial y clasificación En el primer contacto con el paciente con diarrea hay que ser enfáticos en la anamnesis, en precisar cómo fue el inicio (abrupto o gradual), la duración exacta, las características de las deposiciones (presencia de sangre, moco, pus o grasa), el gasto fecal, síntomas y signos de disentería (fiebre, tenesmo, sangre o pus en las deposi­ ciones). Adicionalmente, en el examen físico, se deben valorar sig­ nos de depleción de volumen y caracterizar el estado nutricional. Dado que el origen de la diarrea varia sustancialmente con el tiempo de evolución, para un enfoque diagnóstico y terapéutico apropiado conviene clasificarla así: 1. Aguda: menos de siete días de evolución 2. Persistente: cuando se prolonga por más de siete días 3. Crónica: más de cuatro semanas

Enfermedad díarreíca aguda Mas del 90% de los casos de diarrea aguda (EDA) son debidas a agentes infecciosos, en este contexto usualmente acompañadas de fiebre, vómito y dolor abdominal. Menos del 10% son explicadas por el uso de algunos medicamentos, consumo de tóxicos, colitis isquémica u otras condiciones. La mayoría de episodios de EDA infecciosa se dan por ingestión de comida o alimentos contamina­ dos con los patógenos implicados, muchos de estos episodios son autolimitados y el síntoma cesa en más del 50% de las ocasiones en menos de un día, es por esta razón que no se justifica ordenar ayu­ das diagnósticas o prescribir tratamientos de manera sistemática en estos casos. Para una aproximación diagnóstica y terapéutica apropiada es de gran ayuda clasificar el paciente con EDA en uno de los siguientes cuatro contextos: 1. EDA adquirida en la comunidad: la que se presenta en un pa­ ciente sin antecedente de hospitalización reciente o contacto con ambiente de cuidado de la salud y sin ningún tipo de inmunocompromiso. Los microorganismos que con mayor frecuencia se aíslan en este grupo de individuos son: •

Bacterias: E. coli (enteroagregativa, enterotoxigenica, enterohemorragica), Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter; Vi­ brio, gérmenes con toxinas preformadas como Bacillus cereus y S. aureus.

• •

Virus: Norovirus, Coronavirus y rotavirus. Protozoos: Giardia, Cryptosporidium y Cyclospora.

La mayoría de pacientes clasificados en este grupo presentarán un cuadro sin repercusión clínica importante, que cesa sin inter­ vención alguna, por tanto no requieren medidas diagnósticas ni terapéuticas; no obstante en un subgrupo de personas potencial­ mente tratables, se puede comprometer seriamente la salud y por esto se benefician de una evaluación más detallada que incluye el estudio de la materia fecal con coprológico. Dentro de este sub­ grupo se encuentran pacientes que cumplen con alguna de las si­ guientes características: diarrea grave (deshidratación o diarrea de alto débito), diarrea de más de 48 horas de duración, uso reciente de antibióticos, disentería (diarrea con sangre o pus), compromiso sistémico o con dolor abdominal grave, y en el contexto de brotes en la comunidad. Adicionalmente se debe ordenar coprocultivo cuando se presentan las últimas tres características o el coprológico tiene marcadores de inflamación como la presencia de leucocitos polimorfonucleares. 2. EDA del viajero: en pacientes con historia de viaje reciente a regiones con condiciones sanitarias pobres. En este grupo más de un 80% son causadas por bacterias, más del 50% por E. coli (enterotoxigénicas, enteroagregativas) y el resto por gérmenes como Shigella, Salmonella, Campylobacter, Vibrio, Aeromonas y Pleisomonas. Los protozoos también pueden tener papel patogénico en este tipo de diarrea, se debe considerar la Giardiasis en zonas endémicas. Los criterios para solicitar estudio de materia fecal y coprocultivo en estos pacientes son los mismos mencionados antes. 3. EDA nosocom ial: aquella que inicia tres días después del ingreso a un hospital. La causa infecciosa más comúnmente re­ conocida es Clostridium difficileL los factores de riesgo adicionales asociados con esta infección son el uso reciente de antibióticos (es­ pecialmente betalactámicos y clindamicina), la edad avanzada, las comorbilidades y la alteración de la flora intestinal. Se debe consi­ derar en cualquier paciente hospitalizado con diarrea significati­ va, leucocitosis no explicada por otra causa o dilatación tóxica del colon. A todo p a c ie n t e con diarrea nosocomial se le debe ordenar c o p r o l ó g i c o y toxinas A y B para C . difficile y en casos s e le c to s se deben ordenar coprocultivos para gérmenes c o m o Salmonella, Shi­ gella y E. coli, este es el caso de pacientes con cualquier g r a d o de

inmunosupresión especialmente neutropenicos, mayores de 60 años o con comorbilidades y pacientes que presenten compromiso sistémico.

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Artritis reactiva o síndrome de Reiter (artritis, uretritis, conjuntivitis y rash): puede estar asociado a EDA reciente por Campylobacter, Salmonella, Shiguella y Yersinia.

4. Paciente inmunosuprimido: la EDA en un paciente con cual­ quier tipo de anergia inmunológica como inmunodeficiencias pri­ marias, uso de inmunosupresores, desnutrición o infección por VIH exige un estudio precoz y amplio de la etiología, especialmen­ te en el último caso. Se deben ordenar estudios en búsqueda de los microorganismos habituales además de ayudas diagnósticas como Ziehl Neelsen modificado en materia fecal, coprológico seriado y estudios endoscópicos con biopsia, considerando otros agentes como Cryptosporidium, Cyclospora, Isospora, Microsporidia, Micobacterium avium complex (MAC), Herpes virus y Citomegalovirus (CMV).

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Guillain Barré: infección previa por Campylobacter jejuni.

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Tiroiditis autoinmune, pericarditis y glomerulonefritis: asociadas a infección reciente por Yersinia.

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Síndrome hemolítico urémico (anemia hemolítica microangiopática y falla renal) en relación con infección por E. coli productora de toxina Shiga (TS) cepa 0157:H 7 y la propia Shigella.

Como se destacó, menos del 10% de casos de EDA corresponden a un origen no infeccioso, como causas principales se pueden men­ cionar: • Medicamentos: una gran variedad de fármacos pueden pro­ ducir diarrea aguda, dentro de estos podemos mencionar los antiácidos que contienen magnesio, los inhibidores de bomba de protones, los antiarrítmicos (quinidina), los AINE, algunos antihipertensivos (beta-bloqueadores), antiretrovirales, anti­ bióticos (la mayoría), la teofilina, los metales pesados y el mi­ soprostol, entre otros. • La isquemia de colon: tiene una presentación inespecífica con dolor abdominal leve a moderado con posterior hematoquezia, se debe tener un alto índice de sospecha especialmen­ te en el contexto de hipoperfusión sistémica de cualquier ori­ gen, fenómenos tromboembólicos y enfermedad de pequeño vaso (aterosclerosis, vasculitis). Usualmente ocurre en perso­ nas mayores de 50 años. Su diagnóstico diferencial incluye la diverticulitis, la enfermedad inflamatoria intestinal, el cáncer de colon y, por supuesto, la colitis infecciosa. • Tóxicos: gran cantidad de sustancias pueden generar EDA, especialmente asociados se encuentran aquellos que generan toxidrome colinérgico como los organofosforados y carbamatos, también hongos como la amanita muscaria, el arsénico entre otros. Resulta además importante para el clínico recordar algunas entidades que se asocian a algunos de los gérmenes produc­ tores de EDA:

Tratamiento general En caso de que el paciente presente depleción de volumen se de­ ben evaluar signos de choque, clasificar la deshidratación y rehidratar en consecuencia. En el paciente con deshidratación leve que tolera la vía oral se pueden utilizar las sales de rehidratación oral recomendadas por la OMS; en cambio, en el paciente hipoperfundido o con déficit hídrico avanzado se deben utilizar los cristaloi­ des por vía intravenosa. Respecto al tratamiento sintomático, se sabe que la utilización de agentes antidiarreicos en pacientes adultos con diarrea acuosa no sólo resulta seguro sino también eficaz en reducir la duración de los síntomas, dentro de estos agentes los que cuentan con suficien­ te evidencia son la loperamida y el subsalicilato de bismuto. Estos medicamentos no se deben utilizar de manera sistemática en todos los tipos de diarrea y están totalmente contraindicados en los casos de disentería o diarrea inflamatoria debido a que se podría prolon­ gar la duración de la enfermedad en el caso de la shigellosis, preci­ pitar el megacolon tóxico en la infección por C. difficile y generar el síndrome hemolítico urémico en los pacientes infectados por cepas de E. coli productores de la toxina Shiga (TS).

Terapia antíbíótíca Se debe propender por un uso restrictivo de los antibióticos para la EDA, se puede ofrecer tratamiento empírico en la diarrea del via­ jero porque como se mencionó, en buena medida estos episodios son producidos por cepas sensibles de E. coli y este enfoque pue­ de reducir los días de la sintomatología. En caso de diarrea adqui­ rida en la comunidad, se debe reservar el tratamiento antibiótico

empírico para los pacientes con enfermedad moderada a grave (di­ sentería, fiebre, compromiso sistémico) previa toma de coprograma y coprocultivo, como se hace con otras infecciones graves. Por las altas tasas de resistencia a antibióticos como TMP-SMX, penici­ linas de amplio espectro y el ácido nalidíxico, las fluorquinolonas como la ciprofloxacina son el tratamiento de elección.

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En la tabla 1 se exponen algunos de los microorganismos asocia­ dos con EDA, las características clínicas generales y los esquemas de tratamiento dirigido. En la figura 1 se esquematiza el enfoque inicial del paciente con EDA.

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Tratamiento antibiótico sólo en caso de fiebre entérica o fiebre tifoidea.

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Como se representa en la figura 2, en la aproximación inicial re­ sulta clave diferenciar si hay alguna causa de base 'estructurar' que necesite evaluación más detallada o si se trata de un problema funcional. Algunas características clínicas que están a favor de una causa estructural son:

En la evaluación del paciente con diarrea crónica se debe interro­ gar el uso de drogas intravenosas, hábitos sexuales, viajes recientes a zonas rurales o con mala calidad de higiene, antecedentes perso­ nales de enfermedades crónicas que pueden ser la etiología o re­ presentar un factor agravante (hipotiroidismo, alcoholismo, cáncer, VIH y antecedentes familiares, autoinmunidad).

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En el paciente que se presenta con una diarrea superior a cuatro semanas de evolución el panorama etiológico cambia radicalmen­ te, la mayoría de las causas en estos pacientes tienen un origen no infeccioso.

• Edad mayor a 45 años con inicio reciente de la diarrea • Diarrea que despierte al paciente durante el sueño • Pérdida de peso o síntomas constitucionales • Peso aproximado de las deposiciones > 400 - 500 g/día. • Hipoalbuminemia, anemia, elevación de la VSG

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Diarrea crónica

Este síndrome representa un reto diagnóstico debido a que son numerosas las entidades que lo producen (tabla 2), por su preva­ lencia se deben tener en mente en el proceso diagnóstico inicial: síndrome de intestino irritable, la enfermedad inflamatoria intesti­ nal, la colitis isquémica y microscópica, algunas infecciones como la gardiasis, diarrea por medicamentos y enfermedad celiaca.

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Diagnóstico diferencial de la diarrea crónica Tipo de Diarrea

Subtipo

Causas

Osmótica

• Malabsordón de CHOS • Uso de laxantes y antiácidos

Secretoria

• Enterotoxinas bacterianas • Alcoholismo • Desórdenes endocrinos • Tumores neuroendocrinos • Vasculitis » Medicamentos • Postoperatorio: colescistectomia, gastrectomía

Luminal

• Cirrosis • Insuficiencia pancreática

Mucosa

• Infecciones (Giardiasis) • Medicamentos • Sprue celiaco y tropical « Enfermedad de Whipple ■ >Mastocitosis sistémica • Gastroenteritis eosinofilica • Sobrecrecimiento bacteriano • Isquemia mesentérica • Amiloidosis • Síndrome de intestino corto

Postmucosa

• Linfangiectasia intestinal

Neoplásica

• Cáncer de colon • Linfoma

Infecciosa

- Giardia • E. Hystolitica

Acuosa

Malabsordón

Obtener muestra para materia fecal (Ver texto): Adquirida en la comunidad Cultivos y pruebas especi­ ficas para: • Salmonella

• Shigella • Campylobacter Si historia de diarrea con sangre o SHU: • E. Coli 0157H7 ST Si historia reciente de hos­ pitalización, quimiotera­ pia, ATB: • C. Difficile

Nosocomial

Inmunocompromíso

Solicitar toxina A y B para C. Difficile.

Pruebas para:

Si brotes en > 60 años con comorbilidades, inmunocomprometidos, neutro­ penicos o con compromiso sistémico, solicitar culti­ vos para: • Salmonella • Shigella • Campylobacter Si diarrea con diarrea con sangre:

• Ciclospora • Criptosporidum

• ñicrosporidia

•m e • c¡w - Herpes Inflam atoria

• Aeromonas • Pleisomonas • Tuberculosis • Yersinia

• E. Coli 0157H7 ST

Persistente (> 7 días): Considerar protozoos: • Giardia • E. Histolitica • lsospora Belli • Criptosporidum

i Tratamiento antibiótico específico

Figura 1. Enfoque del paciente con diarrea aguda

- C.Difficile Diversa

• Enfermedad inflamatoria intestinal • Diverticulitis • Colitis por radiación

8. Eritema migratorio necrotizante en el glucagonoma 9. La dermatitis herpetiforme en la enfermedad celiaca 10. Las adenopatías generalizadas en la infección por VIH 11. El antecedente de aterosclerosis en otros lechos: isquemia mesentérica crónica 12. Diabetes, dolor abdominal y malabsorción: pancreatitis crónica Como ayudas diagnósticas iniciales se debe ordenar hemograma completo, proteínas totales, albúmina, pruebas hepáticas y renales, ionograma completo, tiempos de coagulación, perfil tiroideo y lipí­ dico, Elisa para VIH, coproscopio y en casos apropiados endoscopias e imágenes abdominales si se sospechan causas estructurales de acuerdo con las características anotadas.

Causas principales Síndrome de intestino irritable:

Figura 2. Enfoque del paciente con diarrea crónica

Algunos antecedentes y hallazgos al examen físico apuntan hacia ciertas etiologías, por ejemplo: 1. La pérdida de peso y la desnutrición orientan a malabsorción, cáncer o isquemia mesentérica crónica 2 . El dolor abdominal es frecuente en la enfermedad inflamato­ ria intestinal, la isquemia intestinal, la diverticulitis, el síndro­ me de intestino irritable y la pancreatitis crónica. 3.

La uveitis y la artritis en la enfermedad inflamatoria intestinal

4.

La urticaria pigmentosa en la mastocitosis sistémica

5.

La macroglosia y púrpura en la amiloidosis

6 . Máculas pigmentadas generalizadas en la enfermedad de

Addison 7.

Flushing y hepatomegalia en el síndrome carcinoide

Es el diagnóstico más común en los pacientes con diarrea crónica en el mundo desarrollado. En estos casos usualmente la diarrea se asocia a dolor o discomfort abdominal y alterna con períodos de constipación, la consistencia de las deposiciones varía pero rara vez es líquida y la urgencia e incontinencia rectal son marcadas espe­ cialmente durante períodos de estrés. El discomfort y el dolor ab­ dominal se alivian con la defecación. Es dos veces más frecuente en mujeres. Por definición se considera un diagnóstico de exclusión, no obstante en pacientes que cumplen con criterios de Roma (tabla 3) y no tienen "banderas rojas" de causa estructural, se puede rea­ lizar el diagnóstico si hay respuesta a tratamiento. Criterios diagnósticos síndrome de intestino irritable D olor o molestia a b d o m in a l recurrente al menos tres días por m es en los últim o s tres m eses re la ciona d o con dos o m ás de los siguientes:

- Mejoría con la defecación - Comienzo coincidente con un cambio en la frecuencia de las deposiciones - Comienzo coincidente con un cambio en la consistencia de las deposiciones

Enfermedad inflamatoria intestinal: Se m a n if ie s t a , c o m o e n f e r m e d a d de C r o h n o colitis u lc e r a t i v a . En el c a s o de la c o l i t i s u lc e r a t iv a , el c o m p r o m i s o i n f l a m a t o r i o se limita al colon, la a f e c c ió n tiene d iv e r s o e s p e c t r o de s e v e r i d a d v a r i a n d o

desde la proctitis aislada hasta el compromiso extenso del colon, dentro de las manifestaciones clínicas encontramos la diarrea con sangre, el dolor abdominal, pérdida de peso, fiebre y anemia. La enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal aunque típicamente inicia con ileitis. Adicional a la diarrea con sangre, la fiebre y el dolor abdominal, la formación de fistulas sobre todo perianales son características de la entidad.

Colitis microscópica: Corresponde alrededor del 1 0 % de las diarreas crónicas. Carac­ terizada por diarrea secretoria intermitente sobre todo en adultos mayores. La debemos sospechar ante la presencia de diarrea usual­ mente nocturna que no responde al ayuno. Su causa es deconocida. No tiene repercusión sistémica y no es inflamatoria. El diagnos­ tico se realiza con biopsias de colon. Ante el gran repertorio de entidades que generan diarrea crónica, cuando no se obtiene un diagnóstico con el enfoque inicial y sobre todo si existen los signos de alarma descritos se debe remitir al pa­ ciente para estudios más detallados. En el enfoque posterior del paciente con hallazgos sugestivos de enfermedad estructural, es de ayuda clasificar de acuerdo a las características de la diarrea, así:

medular de tiroides, mastocitosis sistémica, gastrinoma, adenoma colorectal velloso), enfermedad de Addison.

Diarrea por malabsorción: se denomina a este tipo de diarrea esteatorrea y está caracterizada por deposiciones "aceitosas", fétidas, asociadas a distensión abdominal, meteorismo y flatulencia. Se puede confirmar la esteatorrea cualitativamente con la tinción de Sudan en materia fecal o con la cuantificación de grasa en materia fecal de 48 horas. En la aproximación inicial una vez se confirma el síndrome se debe sospechar primero enfermedad estructural intestinal y pancreática, los estudios que se disponen para descartar estas causas son: es­ tudios endoscópicos con biopsia de intestino delgado, tomografía abdominal, estudio de tránsito intestinal y pruebas de función pancreática. Este tipo de diarrea lo podemos subclasificar de acuerdo con el sitio donde se localice el defecto en la absorción: -

Luminal: Usualmente generada por disminución de la car­ ga de ácidos biliares en la luz intestinal, tal como sucede en la cirrosis hepática (25-100% de los cirróticos tienen estea­ torrea) y en la insuficiencia pancreática exocrina.

-

Mucosa: originada por múltiples entidades que compro­ meten directa o indirectamente la mucosa intestinal afec­ tando su función o disminuyendo su extensión, dentro de las causas más importantes tenemos: medicamentos (colchicina, colestiramina, AINE), infecciones (protozoos como Giardia, Cryptosporidium, Isospora y helmintos como Strongyloides), Enteropatías autoinmunes (yeyunitis idio­ pática no granulomatosa), Sprue celiaco y Enfermedad de Whipple.

-

Post mucosa: constituida esencialmente por la linfangiectasia intestinal en la cual existe una obstrucción linfática que impide el transporte de nutrientes, esta entidad pue­ de ser congénita o adquirida por trauma o tumores que obstruyen el drenaje linfático.

-

Mixtas: esteatorrea por sobrecrecimiento bacteriano en la cual existe una población anormalmente alta de colonias bacterianas intraluminales, el síndrome de intestino corto, enfermedades metabólicas como la tirotoxicosis, la insufi­ ciencia adrenal y la desnutrición.

1. Diarrea acuosa: el paciente típico con este tipo de diarrea tie­ ne numerosas deposiciones diarias de alto volumen, sin san­ gre ni moco, sin restos de alimentos, y con un coprológico no inflamatorio, a su vez se subclasifica en: a. Diarrea osmótica: su fisiopatología radica en la perm anen­ cia de solutos inabsorbibles en la luz intestinal que obligan a la retención de agua con posterior diarrea, usualmen­ te generada por la ingestión de antiácidos, suplementos nutricionales, laxantes con magnesio, fosfato o sulfato de sodio, sorbitol, lactulosa o también deficiencia de lactasa u otras sacaridasas. b. Diarrea secretoria: se caracteriza por el aumento de la se­ creción de iones en lumen intestinal, dentro de las causas principales se encuentran: consumo de laxantes estimu­ lantes, ingestión crónica de alcohol, algunas infecciones bacterianas ("típicas", aeromonas, pleisomonas), infeccio­ nes protozoarias (Giardia, Microsporidia) resección de in­ testino o fístulas enterocolicas, impactación fecal, tumores productores de hormonas (Carcinoide, VIPoma, cáncer

3.

Diarrea inflamatoria: la que se acompaña de síntomas locales o sistémicos como coprológico con PMN, disentería franca, fiebre, dolor abdominal o malestar general. Dentro de su etiología se puede encontrar con mayor fre­ cuencia la enfermedad inflamatoria intestinal, el cáncer del tracto gastrointestinal, la colitis linfocítica o colagenosa y enfermedades de la mucosa intestinal mediadas por siste­ ma inumne (gastroenteritis eosinofilica, inmunodeficiencias, alergia alimentaria). Ciertas infecciones se pueden perpetuar en el tiempo y ser causa de diarrea crónica, es el caso de la TB intestinal, la Yersinia, la infección por Aeromonas, Pleisomonas y Vibrio. En el inmunosuprimido el espectro es mucho más amplio, incluyendo los microorganismos descritos en EDA como Herpes, CMV y Cryptosporidium. En el enfoque inicial del paciente con diarrea crónica inflamatoria se debe descar­ tar enfermedad estructural, para este efecto se disponen de estudios como tomografía de abdomen, estudio de tránsito intestinal y colonoscopia total, si se descarta la causa estructu­ ral se puede entrar a evaluar las causas infecciosas descritas.

En la tabla 3 se resumen las principales etiologías de acuerdo a la clasificación clínica de la diarrea crónica y en la figura 2 el algorit­ mo de enfoque.

• Resinas fijadoras de ácidos biliares como colestiramina. • Análogos de la somatostatina como el octreotide del cual se ha comprobado su eficacia sobre todo en pacientes con dia­ rrea por endocrinopatías, síndrome carcinoide, diarrea indu­ cida por quimioterapia y por sida. •

Clonidina: agente alfa adrenérgico que potencialmente tiene utilidad en la diarrea del diabético, sin embargo los efectos hipotensores limitan su uso.

•

Probióticos: En el caso de diarrea del viajero y aquella asocia­ da a antibióticos.

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Tratamiento El aspecto clave en la diarrea crónica es la búsqueda exhaustiva de la etiología para brindar un tratamiento dirigido, no obstante existen algunos escenarios en los cuales se puede utilizar el trata­ miento empírico: 8 • •

Medida temporal mientras se lleva a cabo el proceso diagnóstico Si en el proceso diagnóstico se ha fallado para confirmar una causa Cuando se ha logrado un diagnóstico pero infortunadamente no existe tratamiento disponible para el mismo

Al igual que en la EDA, se puede ofrecer tratamiento empírico sintomático con antidiarreicos, en caso de no presentar diarrea in­ flamatoria. Dentro de los fármacos disponibles se cuenta con los siguientes: •

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Opiáceos con acción selectiva sobre el receptor mu como la loperamida.

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Oscar Mauricio Ardíla Suaiez Residente de Medicina Interna • universidad de Antioquia

Hepatitis viral aguda

Introducción El diagnóstico y manejo de la hepatitis viral aguda merece es­ pecial consideración dados los numerosos mitos respecto a esta enfermedad y los múltiples errores en los cuales se puede incurrir en su diagnóstico y manejo. A pesar de que la fatalidad y compli­ caciones agudas de esta enfermedad son bajas, su prevención, el diagnóstico precoz en los pacientes de alto riesgo y la adecuada terapéutica pueden generar gran impacto económico y en salu d (1). Esta revisión se enfatizará en la enfermedad aguda ocasionada por los cinco virus hepatotropos principales (hepatitis A, B, C, D y E).

Epidemiología No se dispone de estadísticas fiables en Colombia. Para el caso de las hepatitis A (HAV) y B (HVB), la cantidad de casos nuevos reportados durante el año 2011 (incluyendo la enfermedad cró­ nica por HVB), fueron de 5.519 y 2.130, respectivamente. Estos datos subestiman la gran cantidad de casos subclínicos, casos sin­ tomáticos que no son diagnosticados adecuadamente y aquellos que no son debidamente reportados a la autoridad competente. Un estimado estadístico asume que en una cohorte de 872.923 re­ cién nacidos seguidos por quince años, y dadas las tasas de infec­ ción por HAV conocidas actualmente, ocurrirán por dicha causa,

mínimo: 312.331 casos nuevos, 13.586 hospitalizaciones y 213 fallas hepáticas agudas. Nuestro país se ubica, de un modo dudoso, en la categoría intermedia de prevalencia de inmunidad contra HAV (menos del 90% de niños infectados antes de los diez años, más del 50% de infectados a los 15 años) (24). Un estudio realizado en los departamentos de Chocó, Amazonas, San Andrés y Magdale­ na, señala una prevalencia de anti-HBc (determina contacto previo con el HVB) del 28,43%, con una gran proporción proveniente del Amazonas, y del anti-HCV (un marcador de contacto con el virus de la hepatitis C) entre un 0,66 y 5,58%. Un 5,2% de los pacientes de los dos grupos anteriores fueron positivos en títulos de anticuerpos contra el virus de la hepatitis D (H D V )(5). No hay datos locales so­ bre la epidemiología del HEV

Virología básica y modo de transmisión Deben señalarse dos aspectos grandes acerca de los virus hepatotropos: el HBV es el único de ellos con estructura basada en ADN (de ahí el nombre de su familia: hepadnaviridae). Los demás son vi­ rus ARN. El modo de transmisión es principalmente entérico para HAV y HEV, por lo que su presencia se relaciona directamente con las condiciones sociales de higiene y salubridad y, en el caso de los países desarrollados, con viajes a regiones con mayor prevalencia de la enfermedad, incluyendo Latinoamérica (6). Su transmisión posterior a trasfusiones es posible, aunque muy poco usual. HAV pertenece a la familia picornaviridae (pico - "pequeño", RNA virus). Su transmisión suele ocurrir epidémicamente, facilitada por la perdurabilidad del virus en el ambiente y el suelo, excepto si se expone a temperaturas mayores de 85°C. Su replicación ocurre tanto en los hepatocitos como en las células epiteliales intestinales y los nuevos viriones producidos son excretados en las heces y la bilis. El cuerpo humano genera anticuerpos contra partículas en la superficie del virión que son cuantificados en general como antiHAV (7'8). El tipo IgM aparece en promedio una semana antes del inicio de los síntomas y es excepcional que perdure más allá de los seis meses; permite hacer un diagnóstico de infección aguda con una sensibilidad del 100% y especificidad del 99%. El subtipo IgG es detectable una semana después que el IgM y persiste de por vida; su presencia determina contacto previo e inmunidad contra el virus (9). El HAV no genera infección crónica.

La vía clásica de transmisión del HBV es la sexual. Sin embar­ go, datos de Brasil indican un mayor impacto de la vía vertical (33%), seguida de la sexual (24%), transfusional (12%) y percutánea (9,4%). Llama la atención la gran cantidad de casos sin un modo de transmisión plenamente identificado (28,9%). A menor edad de adquisición, mayor la probabilidad de cronificación de la enferm e­ dad. En lo que a adultos concierne, menos del 5% de los pacientes desarrollarán hepatitis B crónica. El planteamiento de un modo de transmisión a través de otras secreciones tales como saliva, sudor o partículas exhaladas es interesante, pero su efecto en la vida prác­ tica no se ha dilucidado. El HBV tiene una estructura compacta. Sin profundizar en los genes que lo conforman, en esta revisión se hará énfasis en los tres antígenos principales: antígeno de superficie (HBsAg), antígeno core (HBc) y antígeno e (HBeAg). El HBsAg conforma la envoltura del virión y el desarrollo de anticuerpos contra él indica inmuni­ dad por parte del huésped. La vacuna recombinante emplea única­ mente esta partícula como generadora de inmunidad, es altamen­ te efectiva y no tiene riesgo de transmisión de la enfermedad. El HBsAg es detectable en suero a partir de la cuarta semana desde la infección (margen entre cuatro y diez semanas), presentan un pico entre dos y cuatro semanas después para luego descender rá­ pidamente. Su persistencia más allá de seis meses indica infección crónica (7'10) lo cual ocurre en alrededor de un 1 % de los adultos. El HBc no es detectable en suero, conforma la cápside que rodea al material genético y sus partículas permanecen adheridas en su mayor parte a los hepatocitos; en caso de circular, lo hacen envuel­ tos en fragmentos de HBsAg. El desarrollo de anticuerpos contra éste es detectable en promedio dos semanas después que el H B­ sAg. Dado que los anticuerpos IgM contra él en la mayor parte de los casos duran seis meses, un IgM a.nti-HBc indica infección aguda y un IgG anti-HBc señala contacto con el virus previo a los últimos seis meses, sin distinguir entre infección crónica o activa. El antígeno e es un marcador de replicación activa; su presencia se correlaciona con niveles altos de viremia y actividad de la en­ fermedad. Se debe solicitar únicamente cuando el diagnóstico de hepatitis B ya se ha confirmado. En general, el daño producto de las infecciones por estos virus hepatotropos es secundario a la respuesta inmune. El efecto cito-

tóxico directo de las partículas virales es mínimo comparado con el generado por la respuesta inflamatoria y el infiltrado leucocitario demostrado en la histopatología. En hepatitis aguda, en general, se presenta un período de una a dos semanas de pródromos: febrí­ cula, artralgias, astenia y adinamia. La mayor viremia se encuentra durante esta fase y precede al desarrollo de la ictericia y el pico de transaminasas (11). De este modo, la fase de mayor infectividad de la enfermedad suele pasar desapercibida y ya se encuentra en des­ censo cuando el paciente consulta, generalmente por molestias en el hipocondrio derecho e ictericia. Por otro lado, pese a que no se encuentre dentro de las pruebas diagnósticas, siempre será posible detectar carga viral antes del desarrollo de los anticuerpos. El HCV es un flavivirus, pariente cercano del virus del dengue y la fiebre amarilla (flavus, en latín: amarillo). Su transmisión implica contacto percutáneo con fluidos a través de agujas, transfusiones, diálisis, trasplantes, etc. La vía sexual explicaría hasta un 30% de los casos de la enfermedad. A diferencia del HBV donde sólo una minoría de los casos se cronifican, en la infección por HCV esta es la norma, ocurriendo entre un 50 a 70% de los casos (11). El HCV no se integra al genoma del huésped, y la persistencia de la enfermedad radica en la capacidad del virus para eludir la respuesta inmunológica. Al m antener persistentemente activada la inmunidad celular, la secuencia de inflamación, daño e intento de reparación se torna repetitiva a nivel hepático, por lo que el riesgo de cirrosis y carcino­ ma hepatocelular son elevados. Dos o tres semanas después de la infección, el ARN viral es detectable en suero y, en algún momento entre la semana dos y la doce ocurrirá la seroconversion (aparición de los anti-HCV). Sin embargo, estos anticuerpos no son protec­ tores contra la enfermedad, sólo son un indicador de que se ha estado en contacto con el virus (J2). El virus de la hepatitis D es un oportunista, carece de envoltura propia y para replicarse emplea la producida por el HBV Dicho de otra manera: el HDV circulará siempre envuelto en HBsAg. De este modo, la infección por HDV nunca ocurre de modo aislado, sino en conjunto o superpuesta al HBV Al menos un 5% de los pacientes portadores del HBV son también portadores del HDV (13). En promedio, los anticuerpos contra el HDV (anti- HDV) tar­ dan cinco semanas desde la transmisión en aparecer y al igual que en la infección por HCV, no son marcadores de inmunidad, pero son útiles para confirmar contacto previo con el virus. Si el HDV

es adquirido simultáneamente con el HBV (coinfección), el riesgo que se cronifique llega hasta el 3%. Si el HDV es adquirido por un paciente previamente portador del HBV (superinfección), esta cifra llega hasta el 80% (1I). HEV pertenece a una familia diferente: los herpes virus. Desde un punto de vista práctico, la enfermedad es similar a la producida por el HAV, con algunas diferencias: 1) Su infectividad es mucho menor a la del HAV, pero en países de alta prevalencia como In­ dia es mucho más común que éste. 2) La fiebre suele ser el sínto­ ma principal en la población joven, a diferencia de la hepatitis A, donde esta enfermedad suele pasar asintomática. 3) La infección por HEV durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, se asocia en un 30% de los casos a falla hepática, con una mortalidad cercana al 100%. Puede transmitirse también por consumir comidas mal cocinadas y por transmisión vertical(14). Su ARN es detectable en suero en promedio desde la tercera semana de la enfermedad y dos semanas después aparecen tanto la IgM (con una duración aproximada de cuatro a cinco meses) y la IgG (con una vida de hasta cuatro a ñ o s){1516). Ver tabla 1. Característicasqencrales de jos cinco virus hepatotropos principales. Virus/ Característica

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

Incubación

15-45 días

8-12 semanas

15-160 días

8-12 semanas

14-60 días

Vía de transmisión

Fecal/oral

Parenteral / sexual

Parenteral / sexual

Parenteral / sexual

Fecal/oral

% Asintomática

30%

50%

85%

90%

¿?

Cronicidad

No

1%

50-70%

5%

No

Falla hepática aguda

Menor a 1%

0.1-0.5%

Menor a 1%

¿?

3%

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son bastante similares en la infección aguda por los cinco virus hepatotropos mencionados; no es posi­ ble hacer una diferenciación entre ellos con base en los síntomas. HAV y HEV generan más síntomas a mayor edad del paciente, lo contrario ocurre para HBV, HCV y HDV Una vez superado el pe­ ríodo de incubación inicia el pródromo, caracterizado por febrícula (generalmente una temperatura mayor para HAV y HEV), astenia,

a dinamia, artralgias, mialgias, hiporexia y cefalea leve. Con cierta mayor tendencia que en los demás, HAV se asocia con dolor abdo­ minal difuso y diarrea. Si un paciente consulta en esta etapa de la enfermedad, probablemente su diagnóstico pasará desapercibido. Una a dos semanas después, iniciará la fase ictérica. Como su nombre lo indica, se detecta clínicamente ictericia, orina oscura (coluria) heces de tonalidad blanca (acolia), el dolor se concentra en el hipocondrio derecho pero permanece de baja intensidad, los síntomas del pródromo disminuyen progresivamente. Puede pre­ sentarse pérdida leve de peso y es en esta etapa donde aparecen las manifestaciones extrahepáticas. En el caso de la infección por HBV, los síntomas pueden incluir un síndrome similar a la enfermedad del suero, dado que inmunocomplejos HBsAg - anti HBs pueden depositarse en los vasos sanguíneos y activar el complemento. Las artralgias (20% de los pa­ cientes) suelen ser más intensas e incluso con artritis clínicamente evidenciable (5% de los casos). Un 20% de los pacientes con la in­ fección aguda desarrollan un brote máculo-papular indistinguible del provocado por cualquier otra infección viral. La sobreinfección por HDV en un paciente con hepatitis B crónica se manifestará como una hepatitis aguda tradicional, pero con un mayor riesgo de falla hepática.

de 1000 UI/1 o 50 veces el valor normal, valores inferiores obligan al clínico a pensar en otra causa. Deben realizarse pruebas inmunológicas específicas para cada vi­ rus, según la sospecha clínica del médico tratante. En nuestro me­ dio sólo se dispone de métodos diagnósticos para el HEV de forma experimental. Por otro lado, infección por HDV es un diagnóstico que se realiza en el contexto de un paciente en quien se confirme infección actual con HBV, como se explicó anteriormente, median­ te la detección de anti-HDV. Por lo tanto, HAV, HBV y HCV son los agentes causales a descartar inicialmente, mediante la detección en suero de HBsAg, IgM anti HAV, IgM anti-HBcAg y anti-HCV. Ver tabla 2 .

j|J¡]l

)ordaje diagnóstico inicial de la hepatitis viral aguda.

HBsAg

IgM Anti HAV

IgM Anti HBC

+

-

+

Anti HCV

Interpretación Hepatitis B aguda

+

Hepatitis B crónica

+

+

Hepatitis A aguda en paciente con hepatitis B crónica

+

+

+

+

-

-

Hepatitis A aguda

+

+

-

Hepatitis A y B aguda, con HBsAg aún no detectable

+

-

Hepatitis B aguda, con HBsAg aún no detectable

+

Hepatitis C aguda

Hepatitis aguda por HAV y HBV

La duración media de la fase ictérica es también de dos semanas, luego de las cuales el paciente manifiesta mejoría general en sus síntomas. Sin embargo, la ictericia y la elevación de transaminasas pueden perdurar mucho más tiempo. En promedio y en ausencia de complicaciones, el 85% de las hepatitis agudas han resuelto to­ talmente a los tres meses de enfermedad. La ictericia más prolon­ gada es infrecuente y se asocia a HAV (hepatitis aguda colestásica). Los pacientes con esta manifestación atípica pueden perdurar has­ ta 1 10 días con la ictericia, la cual generalmente se acompaña de prurito intenso y una mayor pérdida de peso, resolviéndose sin secuelas.

Es necesario recordar que la presencia de IgM o IgG- anti HBc es siempre diagnóstica de contacto con el HBV, dado que un paciente vacunado tendrá únicamente anti-HBsAg circulante.

Diagnóstico por laboratorio

Tratamiento de la hepatitis viral aguda

El diagnóstico de las hepatitis virales se hace en el contexto de un paciente con manifestaciones clínicas sugestivas de la enfermedad, aumento de las bilirrubinas séricas, transaminasas, fosfatasa alcali­ na, en un paciente en quien se excluya causa quirúrgica. General­ mente, la elevación de las transaminasas es marcada, por encima

Con algunas excepciones, en hepatitis viral aguda no existe una terapia que disminuya la duración de los síntomas ni prevenga la aparición de complicaciones. El manejo de esta enfermedad es bá­ sicamente sintomático y de seguimiento, muchas veces sustentado en el empirismo de los médicos tratantes. El reposo en cama no está

Tomado de: M andell GL, Bennet JE , Dolin R. Mandell, Douglas, and Benett's Principles and Practice of infectious Diseases. 7 ed. Philadelphia: Elsevier: 2010

recomendado, dado que no otorga beneficio alguno. En las infec­ ciones por HAV y HEV debe hacerse énfasis en la higiene del pa­ ciente y el lavado de manos. En general, para las hepatitis entéricas el riesgo de transmisión de la enfermedad es mínimo transcurrida una semana desde el inicio de la fase ictérica (11). Deben usarse do­ sis submáximas de acetaminofén al igual que evitar el consumo de alcohol y anticonceptivos orales. No hay una recomendación espe­ cífica de dieta y la restricción proteica tampoco está sustentada (17). La hepatitis C aguda es susceptible de ser manejada con interfe­ ron alfa 2b en un esquema que se prolonga hasta las 20 semanas. Un 98% de los pacientes tendrán respuesta virológica completa, definida como carga viral indetectable seis meses después de ter­ minado el tratamiento. Debe hacerse seguimiento intrahospitalario a todo paciente con comorbilidades susceptibles de descompensación, vómito incoerci­ ble, deshidratación, hipoglicemia o a pacientes inmunocomprometidos. Del mismo modo, pacientes con hepatitis agudas sobrepues­ tas a enfermedades hepáticas crónicas (sean también virales o no) son más propensos a falla hepática y deberían tener seguimiento estricto. Todo paciente en quien se sospeche encefalopatía debe ser hospitalizado, dado que de confirmarse su origen en afectación he­ pática señalaría una posible falla del órgano. Ni el nivel de bilirrubina ni las transaminasas son factores pronós­ ticos de la enfermedad. Hasta el momento, no existen escalas o re­ glas de predicción que señalen aquellos pacientes quienes desarro­ llarán falla hepática. Por lo tanto, el criterio clínico es el mandatario.

Falla hepática aguda La falla hepática aguda (FHA) se define como la aparición de en­ cefalopatía y un INR mayor a 1,5 en un paciente sin cirrosis y en un tiempo menor a 26 semanas (18). Las hepatitis virales explican hasta un 12% de los casos de FHA en Estados Unidos, pero este porcentaje es probablemente mucho mayor en países donde HEV tiene alta prevalencia. Todos los pacientes con FHA deben manejarse en una unidad de cuidados intensivos y deben ser incluidos en una lista de trasplante hepático urgente. El único tratamiento específico que se dispone para estos casos es el uso de lamivudina se ha asociado a una me­ nor tasa de rechazo de trasplante hepático, pero no a reducción de la mortalidad (19). Más que el manejo de la FHA, el médico general debe ser capaz de detectar a tiempo la aparición de estos casos.

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Contenido

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Enfoque del paciente con anemia K eilys P é r e z M

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a rtín ez

........................................................................................................

11

Enfoque del paciente con trombocitopenia J

uan

G u il l e r m o G a m b o a A r r o y a v e ................................................................................... 23

Alteración de las pruebas de coagulación F a b iá n A h u m a d a ....................................................................................................................39

Leucemias: enfoque para el médico general

Oscar Mauricio Ardiia Suárez

D ia n a P atricia A ra n za zu B

V

51

Radiografía de tórax C arlo s J

o sé

A t e n g a F l ó r e z ................................................................................................ 67

Nefrolitiasis, la visión del internista J

u l iá n

A lberto C astrilló n M

a r ín

...................................................................................... 85

Controversias en síndromes coronarios agudos J a m e s S a m ir D ía z .................................................................................................................. 95

Lupus eritematoso sístémico: aproximación clínica para el médico general J

uan

D avid R a m ír e z Q u in t e r o .......................................................................................... 105

Manejo ambulatorio del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Z o ra id a R a m ír e z O r t iz ....................................................................................................... 117

Enfoque del paciente con taquicardia supraventricular A n d r é s M a u ric io T o bó n 1.................................................................... 127 Endocarditis infecciosa I s a b e l C r is t in a R a m ír e z S á n c h e z .................................................................................... 139

Neutropenia febril J

u liá n

D avid Q u ic en o G i l ..................................................................................................153

Edema pulmonar agudo: enfoque diagnóstico y bases terapéuticas

c urso

S antiago N a r a n jo S i e r r a ................................................................................................. 165

Falla hepática aguda

XIV

de Residentes de Medicina Interna

o t e r o .......................................................................................

Enfoque y manejo de la hipertensión arterial resistente

E lisa B er n a l S i e r r a ...........................................................................................................185

S antiago P atino G ir a l d o ................................................................................................... 201

Enfoque diagnóstico del paciente con hipertiroidismo Catalina Tobón, C arlo s A lfo n s o B u ile s B a r r e r a ....................................................... 217

Hemorragia variceal en cirrosis O scar M auricio Santo s S á n c h e z .................................................................................... 233

Enfoque del paciente con proteinuria D iana P a o la A rteaga C e b a llo s ...................................................................................... 243

Enfoque del paciente con nodulo tiroideo C arlo s Esteban B u ile s M o n ta n o ....................................................................................25 1

Urgencias en enfermedad inflamatoria intestinal Yineth Agudelo Zapata, Yessica Agudelo Zapata, Fabián Ju lia o B a ñ o s .................261

Hiperparatiroidismo A le ja n d ro Román-González, Jo h n ayro G utiérrez R estrepo ..................................... 2 6 9

Diabetes mellitus: enfoque diagnóstico y manejo Ju a n David Gómez C o rra le s ............................................................................................. 2 7 9

Malaria: enfoque clínico de una enfermedad olvidada A nd rés Felipe M ira n d a A r b o le d a ................................................................................. 2 8 9

Dengue: una mirada clínica O m ar Alexis V ila C am p illo .............................................................................................. 3 0 5

Leptospirosis J

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G reg o rio T h o r r e n s R í o s ......................................................................................... 3 2 1

Injuria renal aguda Simón T r u jillo M o n to y a .................................................................................................. 3 3 3

Meningitis bacteriana aguda O scar Em ilio Díaz P o r t i l l a ............................................................................................. 3 45

Insuficiencia adrenal Santiag o G ira ld o R am írez................................................................................................35 7

Pericarditis L u is I gnacio B e ja r a n o C ó r d o b a ...................................................................................... 37 5

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas Ju a n Camilo Ricaurte C i r o .............................................................................................. 38 7

Diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide S ilv ia M a t e r a ..................................................................................................................... 39 7

Enfoque del paciente con diarrea Camilo V a lle jo Yepes........................................................................................................ 40 9

Hepatitis viral aguda O scar M au ric io A rdila S u árez

425

Curso de Residentes d e M e d ic in a In te rn a se te rm in ó d e im p rim ir en la E d ito ria l A rtes y L etra s S.A .S. e n m a rz o d e 2 0 1 3 , b a jo el c u id a d o e d ito ria l d e A na A g u d e lo d e M a rín . Para su e la b o ra c ió n se u tiliz ó p a p e l B o n d B a h ía 75gr. y P ro p a lc o te 250gr. en c a rá tu la . La fu e n te tip o g rá fica e m p le a d a fu e Z a p í C a llig r B t 11 p u n to s para el te x to y S e a g u ll L tB t 12 p u n to s para su b títu lo s.