TEMA 18. EFECTO DE LOS XENOBIÓTICOS SOBRE PROTEÍNAS Y ADN Una extensa va!e"a" "e xen#$!%t!s 'X$s( )*e"en e+e&e e,e&t#s )!-a!#s # se&*n"a!#s s#$e #s /&!"#s n*&e!s. Es !nteesante !"ent!,!&a #s e,e&t#s "!e&t#s % !n"!e&t#s 0 #s )#&es#s $!#*2-!s !-)!&a"#s. En este te-a vee-#s #s as)e&t#s $/s! $/s!s3 s3 a4*n# a4*n#ss e+e-) e+e-)#s #s "e t%x!s t%x!s es)e& es)e&2,! 2,!s s33 ,*n"a ,*n"a-e -enta nta-ent entee "e AD ADN N 0 a45n a45n -6t#"# "e est*"!#. C#-# C# -# 0a se 7a -e -ent nta" a"## en #t#s #t#s te-a te-as3 s3 -*&7 -*&7#s #s X$ X$ss 'en 'en s* -a0 -a0#2a #2a &a&!n%4en#s( a&t5an en e #4an!s-# -e"!ante a ,#-a&!%n "e es)e&!es ea&t!vas "e #x24en# 'ROS( # a tav6s "e a ,#-a&!%n "e a"*&t#s n as )#te2nas 0 n e ADN 've e te-a 1(. La ,#-a&!%n "e a"*&t#s e*!ee a ex!sten&!a ex!sten&!a "e 4*)#s ee&t#,2!& ee&t#,2!s #s '"e,!&!entes en ee&t#nes( en e X$ '% &a&!n%4en#( 0 "e &ent#s n*&e#,2!s '!s en ee&t#nes( taes -# 4*)#s a-!n#3 s*,7!"!#3 7!"#x!#3 )esentes en #tas -#6&*as ')#te2nas3 ARN 0 ADN(. Est#s a"*&t#s "!st#s!#nan a est*&t*a "e Las )#te2nas 09# /&!"#s n*&e!s 03 )# tant#3 s* ,*n&!%n # e)!&a&!%n en s* &as#. En e &as# "e ADN3 n#-a-ente e "a:# )#"*&!"# )*e"e se e)aa"#3 )e# s! n# # es3 se !nt#"*&e *na $ase !na)#) !na)#)!a"a !a"a en a n*eva n*eva &a"ena &a"ena "e ADN ADN33 # *e #!4!na2a #!4!na2a *na -*ta&!%n. -*ta&!%n.
UNION COVALENTE DE INTERMEDIARIOS REACTIVOS A BIOMOLECULAS La )!n&!)a ,*ente "e !nte-e"!a!#s ea&t!v#s "e!va"#s "e #s X$ es e 724a"#3 0a *e es e *4a )!n&!)a "e s* -eta$#!s-#. La *n!%n vaente a )#te2nas &e*aes '"e &!t#) &!t#)a ass-a3 a3 et2& et2&* *## en"#) en"#)/ /ss-!& !# # n5& n5&e# e#(3 (3 as2 as2 -# -# a /&!"# /&!"#ss n*& n*&e! e! ss * #tas #tas -a&#-#6&*as3 &a*sa *n "a:# *e "e)en"e/3 ,*n"a-enta-ente3 "e; < La ea&t!v!"a" "e -)*est# 0 s* v!"a -e"!a < La extens!%n "e a *n!%n < La -#6&*a a a *e se *ne. < L2-!te "e t#ean&!a. En e te-a 1 vee-#s n -/s "etae a ,#-a&!%n "e a"*&t#s n )#te2nas 0 /&. N*&e N*&e! !s. s. A nt!n* nt!n*a&! a&!%n %n se se -*es -*estan3 tan3 5n!&a 5n!&a-e -ente3 nte3 a4*n# a4*n#ss e+ee+e-)# )#s. s.
C*s# =89=>
1
EJEMPLO "e -)*est#s *e !n"*&en t#x!&!"a" -e"!ante s* *n!%n vaente a -#6&*as $!#%4!&as. Xenobiótico
Metabolito reactivo ro!e"to
#r$ano blanco % "itio &e !nión
B#-#$en&en# A&eta-!n#,en
?3@
C@C )
a"!&a t!&##-et! 09# ,#s4en# *!n#n!-!na
24a"# R!:%n
I)#-ean#
e)%x!"#
P*-%n
PROTEINAS La -#"!,!&a&!%n vaente "e )#te2nas )*e"e tene )#,*n"#s e,e&t#s s#$e s* est*&t*a 0 a&t!v!"a" $!#%4!&a. A4*n#s e,e&t#s $!en n#&!"#s !n&*0en a ,#s,#!a&!%n3 &a$#x!a&!%n3 -et!a&!%n3 4!s!a&!%n 0 *n!%n a /&!"#s 4as#s. T#"# e# )*e"e a,e&ta a a est*&t*a "e -e-$anas3 -eta$#!s-# ene46t! tans)#te "e -eta$#!t#s e !#nes3 et&. La "!s-!n*&!%n "e a !n)#a&!%n "e a-!n#/&!"#s a"!a&t!v#s en )#te2nas es n ,e&*en&!a se&*n"a!# a #s e,e&t#s "e #s t%x!s s#$e a )#"*&&!%n "e ene42a # s#$e a s2ntes!s "e -ARN. M*0 )#s t%x!s !n7!$en a s2ntes!s "e )#te2nas )# !n7!$!&!%n "e eta)as !-)!&a"as en s* s2ntes!s. Ente e#s est/n a &!ex!-!"a3 *e $#*ea a )e)t!"! tans,easa3 a )*#-!&!na3 *e )#"*&e a te-!na&!%n )e-at*a "e a &a"ena 0 !$ea&!%n "e a e&!en s!ntet!a"a. Ot#s !n7!$!"#es 'CC @ 0 t#*en#( )#"*&en a "!s4e4a&!%n "e )#!!$#s#-as en -#n#!$#s#-as 0 a ve&es en s*$*n!"a"es !$#s%-!&as. A4*n#s t%x!s )*e"en !n"*&! a s2ntes!s es)e&2,!&a "e )#te2nas. La -eta#t!#ne2na3 )# e+e-)#3 es *na )#te2na *e *ne -etaes 'n 3 C"3 43 Me<41 0 #t#s -etaes )esa"#s &at!%n!s(. Esta &a)a&!"a" se "e$e a at# nten!"# en &!ste!nas '??( 0 4*)#s S. La a"-!n!sta&!%n "e 6st#s -etaes 7a&e *e a*-ente a s2ntes!s "e -eta#t!#ne2na a a*-enta3 )ev!a-ente3 a s2ntes!s "e -ARN es)#n"!ente. As23 a -eta#t!#ne2na "e te+!"# ena a*-enta )# ex)#s!&!%n e)et!"a a -e&*!#. Ot#s a4entes *e !n"*&en a s2ntes!s "e -eta#t!#ne!na s#n #s t!ste#!"es 0 e CC @.
C*s# =89=>
REACCIONES CON PROTE'NAS . Ente #s !nte-e"!a!#s ea&t!v#s *e )*e"en *n!se "e ,#-a vaente a as )#te2nas se en&*entan #s s!4*!entes; ;
ALDE(IDOS
CARBONILOS
) *
(ALUROSDE AL+UILO
EP#XIDOS
ACIL ,LUCUR#NIDOS
C*s# =89=>
?
FORMACION DE ADUCTOS DE ADN Un 4an n5-e# "e X$s )*e"en "a:a e ADN. En e s!4*!ente es*e-a se #$seva a nves!%n "e *n &a&!n%4en# en *n a"*&t# "e ADN 0 as )#s!$es nse&*en&!as.
Carcinó$eno
Carcinó$eno ró.i/o
Carcinó$eno 0lti/o
A&!cto &e ADN
Deto.i4icación
Rearación
Nor/al
M!tación
M!erte
C5ncer
Ex!sten @ 4an"es &ases "e -)*est#s *e e+e&en s*s e,e&t#s -e"!ante a ,#-a&!%n "e a"*&t#s vaentes n $ases "e ADN '&a&!n%4en#s 4en#t%x!s3 s*s e,e&t#s se est*"!an en e te-a 1>(; a( 7!"#&a&*#s a#-/t!s )#!&2&!s 'PA(3 $( a-!nas a#-/t!&as3 &( n!t#sa-!nas "( #t#s a4entes a*!antes. T#"#s e#s t!enen 4*)#s ee&t#,2!s # 4*)#s *e se )*e"en nvet! en ee&t#,2!s -eta$%!&a-ente 'e)%x!"#s3 7!"#x!a&!#nes(. Est#s 4*)#s ,#-an ena&es Re$ión vaentes n n*&e%,!#s )esentes en e ADN3 # *e #!4!na a a&&!%n &an&e24ena. ba12aba12a ba12a
a- (IDROCARBUROS AROMATICOS POLICICLICOS Carcinó$eno
Carcinó$eno ró.i/o
Carcinó$eno 0lti/o Se ,#-an -# )#"*&t#s "e a -$*st!%n "e )et%e# 0 -ate!a $!#%4! ta-$!6n se 4enean en e ta$a G7!sH03 &anes a a $asa 0 )# -$*st!%n !n-)eta "e -$*st!$es ,%s!es '&a$%n 0 4as#!na(. F#-an a"*&t#s n $ases )5!&as3 es)e&!a-ente 4*an!na3 )e# s#a-ente tas a a&t!va&!%n en!-/t!&a a &a&!n%4en# )%x!-# # 5t!-#.
3enantreno inactivo
C*s# =89=>
@
$( AMINAS AROMATICAS Se *san en a !n"*st!a "e t!nte % "e &a*&7# '4#-a(. Un e+e-)# es e < a&et!a-!n#,*#en# 'AAF( *e &a*sa en an!-aes -5t!)es &/n&ees 've+!4a3 724a"#3 !ntest!n#3 #2"#3 t!#!"es 0 )e&7#( 'en atas ne&es!ta "e #"en "e µ4(. Se 7a *sa"# -# !nse&t!&!"a 0 a4*n#s -)*est#s ea&!#na"#s se en&*entan en as &anes &!na"as '-!#n6s!-a "e µ4(.
Carcinó$eno
Carcinó$eno ró.i/o
Carcinó$eno 0lti/o
&( NITROSAMINAS
. C*s# =89=>
Se ,#-an en as &anes 0 )es&a"#s a7*-a"#s )# !ntea&&!%n ente a-!nas nat*aes 0 n!t!t#s a:a"!"#s -# nsevantes3 )e# s* )esen&!a -a0#!ta!a est/ en e ta$a 0 s*s )#"*&t#s. A&t*a-ente se sa$e *e #s e,e&t#s &a&!n%4en#s "e as n!t#sa-!nas est/n ea&!#na"#s n #s -e&an!s-#s $!#*2-!s *e as a&t!van ')# e+. as #x!"asas -!&#s#-aes "e ,*n&!%n -!xta(.
E"ont5nea
N6Met1%lnitro"o!rea
La -a0#2a "e as n!t#sa-!nas e*!een a a&t!va&!%n en!-/t!&a )aa ,#-a e &a&!n%4en# 5t!-#. E -e&an!s-# $!#*2-! )# -e"!# "e &*a se )#"*&e e &/n&e se &ee *e t!ene ea&!%n n a -et!a&!%n "e a4*nas $ases n!t#4ena"as en e ADN3 )#$a$e-ente n a es&!s!%n 'e!-!na&!%n( "e as $ases n!t#4ena"as a*!a"as -/s *e n e n!ve "e a*!a&!%n.
"( OTROS A,ENTES AL+UILANTES Ente #s &a&!n%4en#s *2-!s -/s s!4n!,!&at!v#s en a !n!&!a&!%n "e &/n&e "esta&an #s a4entes a*!antes '-et!#3 et!#(. Est#s ata&an 4*)#s n*&e#,2!s "e ADN 0 )*e"en !n!&!a a se&*en&!a "e s*&es#s *e "an *4a a &e&!-!ent# 0 e)!&a&!%n "e &6*as ne#)/s!&as '&an&e#sas(.
Un e+e-)# es e clor!ro &e vinilo '4as "es&*$!et# en 181J3 *sa"# en a !n"*st!a "e )/st! -# PKC(; ,r!o" /etilo !ni&o" a N 7i89&a! O 7&erec1aen ,!anina" conteni&a" en el ADN
C*s# =89=>
Unión al re"to &e la /ol:c!la &e ADN
A$ente /ono4!ncional CC
Ot# e+e-)# "e este 4*)# es e $a" /o"ta8a3 n 4*)#s s*,!&!ente-ente ee&t%,!#s *e n# e*!een a&t!va&!%n '&a&!n%4en# "!e&t#(. E t6-!n# -#staa se e,!ee a as a-)#as *e )#"*&en est#s a4entes en a )!e. En a4*a3 #s -)*est#s #!4!na!#s ,#-an *n ee&t%,!# *e ea&&!#na n n*&e%,!#s $!#%4!s. Las -#staas n!t#4ena"as ea&&!#nan n as $ases "e #s /&!"#s n*&e!s La ea&&!%n "e N J "e a 4*an!na n a -e&#eta-!na se !*sta en a ,!4*a.
La $ase -#"!,!&a"a )*e"e a)aease an#-a-ente "*ante a e)!&a&!%n '?( e !n"*&! -*ta&!#nes3 )e# ta-$!en )*e"e se e!-!na"a "e ADN '@(3 # *e )#"*&e es&!s!%n "e a &a"ena3 # )#"*&! a ,a4-enta&!%n "e ADN '( a #-)ese e an!#. Ta-$!6n )*e"e 7a$e ente&*a-!ent# "e &a"enas "e ADN '(. P*est# *e #s a4entes a*!antes -#"!,!&an e &e&!-!ent# &e*a3 a -!t#s!s3 a "!,een&!a&!%n 0 a ,*n&!%n "e a &6*a3 as &6*as *e se est/n "!v!"!en"# -/s /)!"#3 s#n as -/s s*s&e)t!$es a a a&&!%n "e est#s a4entes. En &6*as *e se "!v!"en enta-ente3 #s )#&es#s "e e)aa&!%n "e ADN )*e"en evet! #s e,e&t#s "e a -#"!,!&a&!%n "e ADN. Las -#staas n!t#4ena"as s#n3 )# tant#3 -*t/4enas 0 &a&!n%4enas. S!n e-$a4#3 0 "e$!"# a a )#)!a a&&!%n "e est#s a4entes s#$e as &6*as en "!v!s!%n3 -*&7#s "e e#s se *san en e tata-!ent# nta e &/n&e. F!na-ente3 a est*&t*a "e as ADN )#!-easas ta-$!6n !n,*0e en a !n7!$!&!%n "e as -!s-as )# t%x!s. La )#!-easa< α nt!ene *n# # -/s 4*)#s S &2t!s3 )# C*s# =89=>
J
# *e es -*0 sens!$e a s*stan&!as *e ea&&!#nan n est#s 4*)#s3 -# es e &as# "e a N
C*s# =89=>
8
TEST DE ,ENOTOXICIDAD 7TEST DE AMESSe 7an "esa#a"# -*&7#s tests "e 4en#t#x!&!"a" )aa -e"! a &a)a&!"a" "e -*t/4en#s 0 &a&!n%4en#s "e )#"*&! &a-$!#s &*ant!,!&a$es en e 4en#t!)# "e &6*as )#&a!#tas 0 e*&a!#tas "ete&ta$es -e"!ante &a-$!#s en e ,en#t!)#. N#-a-ente se *t!!a )aa e# a -*ta&!%n "e 4enes3 "a:# &#-#s%-! "a:# 0 e)aa&!%n "e ADN 0 tans,#-a&!%n &e*a. Se 7an "esa#a"# ensa0#s en $a&te!as3 7#n4#s3 &6*as "e #e"#es3 7*-anas3 et&. La -a0#2a "e #s ensa0#s "e tans,#-a&!%n en -a-2,e#s -!"en a a)a!&!%n "e &6*as atea"as -#,#%4!&a-ente )# e a4ente -*t/4en# # &a&!n%4en#. S*een *sase &6*as "e!va"as "e ,!$#$ast#s "e at%n3 *e s#n &6*as -*0 *n!,#-es tant# en s* &e&!-!ent# -# en a -#,##42a. S!n e-$a4#3 s! e e,e&t# es -e"!ante *n -e&an!s-# n#<4en#t%x! # e)!4en6t! -# #&*e n #s )#-#t#es "e t*-#es3 n# se "ete&ta -e"!ante estas t6&n!&as. E# se e,e+a )a&!a-ente en a )6"!"a "e ea&!%n ente -*ta46nes!s 0 &a&!n#46nes!s. asta e -#-ent# se "!s)#ne "e )#s ensa0#s )aa a !"ent!,!&a&!%n "e )#-#t#es t*-#aes3 0 a -a0#2a "e e#s 7an s!"# !"ent!,!&a"#s a tav6s "e ex)e!-ent#s "e !n!&!a&!%n<)#-#&!%n en #e"#es. Una "e as )*e$as *e se *t!!an )aa ea&!#na a &a)a&!"a" &a&!n#46n!&a n a &a)a&!"a" "e a,e&ta a ADN &e*a es e "en#-!na"# TEST "e AMES. Se ea!a a:a"!en"# a &*t!v#s "e Sa-#nea t0)7!-*!*- e &a&!n%4en# &*0a -*ta4en!&!"a" se )eten"e ana!a. Est#s &*t!v#s se ea!an en *n -e"!# &aente "e 7!st!"!na3 "e ,#-a *e s#a-ente &e&en $a&tae!as n -*ta&!#nes en a4*n# "e #s 4enes *e -eta$#!an este a-!n#/&!"#. A -a0# n5-e# "e #n!as -a0# &a)a&!"a" -*ta46n!&a "e &a&!n%4en#. E -a0# )#$e-a "e este Test es a *t!!a&!%n "e $a&te!as3 as &*aes n# s#n &a)a&es "e a&t!va -eta$%!&a-ente -*&7#s &a&!n%4en#s -# #&*e en 7*-an#s 0 an!-aes. E# ev% a a a"!&!%n a -e"!# "e &*t!v# "e exta&t#s "e 724a"# "e an!-aes. As2 se ns!4*e e)#"*&!3 n $astante ,!a$!!"a"3 a ea&!%n #$seva"a en #s ensa0#s n an!-aes3 a7#an"# t!e-)# 0 "!ne#.
SITIOS DE ACCI#N DE 3;RMACOS SELECCIONADOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DEL C;NCER
C*s# =89=>
>
S2ntes!s "e P!!-!"!nas
Me&a)t#)*!na T!#4*an!na In7!$e a s2ntes!s "e an!# "e )*!na In7!$e as !ntenves!#nes "e n*&e%t!"#s
S2ntes!s "e )*!nas
R!$#n*&e%t!"#s
!"#x!*ea In7!$e a e"*&tasa "e R!$#n*&e%t!"# F*##*a&!# In7!$e a ,#-a&!%n "e "TMP
Aa$!n%s!"# "e C Da*n#*$!&!na D#x#*$!&!na Be#-!&!nas Et#)%s!"# Da:an a ADN 0 )ev!enen s* e)aa&!%n
Met#texat# In7!$e a s2ntes!s "e an!# "e )*!na In7!$e a ,#-a&!%n "e "TMP Des#x!!$#n*&e%t!"#s
M#staas n!t#4ena"as A4entes a*!antes M#"!,!&a e ADN
ADN
A&t!n#-!&!na D In7!$e a s2ntes!s "e ARN ARN
CC@ T#*en# D!s4e4a&!%n "e )#!!$#s#-as K!n$ast!na K!n&!st!na In7!$e a ,*n&!%n
As)aa4!nasa Desa-!na a a as)aa4!na e !n7!$e a s2ntes!s "e )#te2nas
P#te2na
M!&#t5$*#s
En!-as3 ,a&t#es3 et&.
C*s# =89=> 1=