Williams Obstetricia 1.Embriologia, morfología y fisiología del aparato reproductor femenino humano (Ciclo sexual: ormonal, o!"rico, menstrual, !aginal y mamario# •
O$%&'O E)*E$+O$E E -& $E$O/CC+0': 2onte de 3enus: Coginete graso sobre la sínfisis del pubis -abios 2ayores: omologos del escroto, tiene 45 cm de longitud, 67 cm de ancho y 11.8 cm de grosor. 9'uliparas: Cara interna humeda, como membrana mucosa 92ultiparas: Como piel -abios 2enores: Cubiertos por epitelio escamoso estratificado, tiene gl"ndulas cebaseas y a !eces sudoríparas la cara interna es de te;ido conecti!o Clitoris: omologo del pene, constituida por glande, cuerpop y dos pilares. 9%lande: Celulas fusiformes 9Cuerpo: os os cuerpos ca!ernosos con fibras musculares lisas en sus paredes
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3estibulo: 3estibulo: Estructura femenina funcionalmente madura deri!ada de la membrana urogenital del embriene. %landulas !estibulares: !estibulares: El par de gl"ndulas de =artholin o !estibulares mayores son las principales gl"ndulas, miden de ?.8 a 1 cm de di"metro, yacen por deba;o de los bulbos !estibulares y en ubicaci
predominante a lo largo de la cara inferior de la uretra, las dos m"s grandes se llaman gl"ndulas de >ene y sus conductos por lo general se abren distalmente cerca del meato uretral. 3agina: 3agina: Esta estructura musculomembranosa se extiende desde la !ul!a hasta el @tero y est" interpuesta entre la !e;iga y el recto. En la parte anterior la !agina, est" separada de la !e;iga y la uretra por te;ido con;unti!o, el tabiAue !esico!aginal. En la parte posterior, entre la porci
multípara. En mu;eres Aue no han parido, el @tero pesa en promedio de 8? a 4? g, mientras Aue en las Aue ya tu!ieron hi;os, pesa en promedio 5? g o m"s.
Cuello uterino: -a porci y egar en el cuello uterino. Endometrio: Capa mucosa Aue re!iste la ca!idad uterina en mu;eres
no embaraHadas. e trata de una membrana delgada, rosada, aterciopelada, perforada por muchos orificios diminutos de las gl"ndulas uterinas. Est" constituido por epitelio superficial, gl"ndulas y te;ido mesenAuimatoso interglandular, en el cual se encuentran numerosos !asos sanguíneos. El epitelio est" constituido por una sola capa de cDlulas cilíndri cas altas, Aue yacen sobre una membrana basal delgada. -as gl"ndulas uterinas tubulares son in!aginaciones del epitelio, Aue se extienden hasta el miometrio. El te;ido con;unti!o entre el epitelio superficial y el endometrio corresponde al estroma del mesDnAuima. esde el punto de !ista histopatol
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*rompas de Falopio: on extensiones tubulares pro!enientes del @tero de 5 a 1M cm y cada una se di!ide en sus porciones intersticial, ístmica, ampollar e infundibular. -a porci
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cDlulas cilíndricas, algunas de ellas ciliadas y otras secretoras. -a mucosa se dispone en pliegues longitudinales Aue son m"s comple;os cerca del extremo fimbriado. -as trompas uterinas est"n ricamente pro!istas de te;ido el"stico, !asos sanguíneos y linf"ticos. O!arios uesos el!icos -a pel!is est" formada por cuatro huesos: sacro, c
El plano de entrada pDl!ica: el estrecho superior. El plano de salida pDl!ica: el estrecho inferior. El plano de la pel!is media: el Aue tiene menos dimensiones. El plano de m"ximas dimensiones pDl!icas: sin importancia obstDtrica.
lano de entrada en la pel!is: /n plano de entrada pDl!ico casi redondo o ginecoide en aproximadamente 8?L de las mu;eres de raHa blanca. uelen describirse cuatro di"metros en el plano de entrada pDl!ico:
el anteroposterior, el trans!erso y dos oblicuos. El di"metro anteroposterior, importante en obstetricia, corresponde a la distancia m"s reducida entre el promontorio sacro y la sínfisis del pubis y se designa como con;ugado obstDtrico, de manera normal, mide 1? cm o m"s y es diferente del di"metro anteroposterior del plano de entrada pDl!ica, Aue se ha identificado como el con;ugado !erdadero. El explorador no puede medir directamente con los dedos el con;ugado obstD trico. Con prop
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Ciclo sexual: El endometrio o la decidua constituyen el
sitio anatómico para la aposici ón, la implantaci ón del blastocisto y el desarrollo placentario. Ciclo Ovarico: Los ciclos menstruales se hallan bajo el control del eje hipot álamo-hip ófisis y los ovarios, as í como el aparato reproductor. La duraci ón promedio del ciclo es de 28 d í as con una variaci ón de 25 a 32. La secuencia de los sucesos hormonales que lleva a la ovulación dicta el ciclo menstrual. Las fases folicular (proliferativa) y posovulatoria (l útea o secretora) de los ciclos se dividen en etapas temprana y tardí a.
Fase ovárica folicular o preovulatoria: En el ovario humano se encuentran dos millones de ovocitos al nacer y 400 000 al inicio de la pubertad. Los folí culos res- tantes se eliminan a raz ón de casi 1 000 folí culos por mes hasta los 35 a ños de edad, durante la vida reproductiva de la mujer, s ólo se liberan 400
folí culos. Por lo tanto, m ás de 99.9% de los fol í culos sufre un proceso degenerativo que se conoce como atresia, a través de otro proceso de muerte celular denominado apoptosis. El desarrollo folicular consta de varias etapas que incluyen el re- clutamiento de fol í culos primordiales independiente de las gonadotropinas, a partir de la reserva en reposo y su crecimiento hasta la etapa antral. Este proceso parece estar bajo control de factores de crecimiento de producción local. Dichos factores se producen en los ovocitos, lo que sugiere que estas células regulan en parte los primeros pasos del desarrollo folicular. A medida que se desarrollan los folí culos antrales, se reclutan c élulas del estroma circundante para su transformación en células tecales. Aunque no requerida para las primeras etapas del desarrollo del fol í culo, la hormona estimulante del folí culo (FSH) es indispensable para su desarrollo ulterior hasta un gran fol í culo antral. Durante cada ciclo ovárico, un grupo de fol í culos antrales conocido como cohorte inicia una fase de crecimiento semisincrónico como resultado de su estado de maduraci ón en el momento del aumento de la secreción de FSH en la fase l útea del ciclo anterior. Tal incremento de la FSH que propicia el desarrollo del folí culo se denomina espacio de selecci ón del ciclo ovárico, sólo los fol í culos que llegan a esa etapa adquieren la capacidad de producir estr ógenos. Durante la fase folicular, las cifras de estr ógenos aumentan de forma paralela al crecimiento del fol í culo dominante y el incre- mento del n úmero de células de la granulosa. Las c élulas de la granulosa son el sitio exclusivo de expresi ón del receptor de FSH. El aumento de la FSH circulante durante la fase l útea del
ciclo previo estimula un incremento de los receptores de FSH y, m ás adelante, la capacidad del citocromo P450 aromatasa para convertir la androstenediona en estradiol. La necesidad de c élulas de la teca, que responden a la hormona luteinizante (LH), y c élulas de la granulosa, que reaccionan a la FSH, representa la hipótesis de dos gonadotropinas y dos c é lulas para la biosí ntesis de estr ógenos. La FSH induce la enzima aromatasa y la expansión del antro del fol í culo en crecimiento. El fol í culo que experimenta mayor respuesta a la FSH dentro de la cohorte es, el primero que produce estradiol e inicia la expresi ón de los receptores de la hormona luteinizante. Despu és de la aparición de los receptores de LH, las c élulas de la granulosa preovulatorias empiezan a secretar peque ñas cantidades de progesterona. Se cree que la secreci ón preovulatoria de progesterona, si bien algo limitada, ejerce una retroalimentación positiva sobre la hip ófisis cebada por estr ógenos para inducir una mayor secreción de LH o favorecerla. Adem ás, durante la fase folicular tardí a, la LH estimula la producción de andrógenos por las c élulas de la teca, en particular androstenediona, que despu és se transfiere a los folí culos adyacentes, donde se fragmenta para producir estradiol. Durante la fase folicular temprana, las células de la granulosa tambi én producen inhibina B, que puede ejercer retroalimentación positiva sobre la hipófisis para suprimir la secreci ón de FSH. Conforme se inicia el crecimiento del fol í culo dominante se incrementa la producci ón de estradiol e inhibinas, lo que tiene como resultado una declinaci ón de la FSH en la fase folicular, que es causa del fracaso de los folí culos adicionales para alcanzar el estado preovulatorio, la etapa folicular de De Graaf , en
cualquier ciclo. En consecuencia, 95% del estradiol plasmático producido en ese momento lo secreta el folí culo dominante, que es el destinado a la ovulaci ón. Durante ese lapso, el ovario contralateral presenta inactividad relativa.
Ovulación: El inicio de la secreci ón súbita de gonadotropinas resultante del aumento de la secreci ón de estrógenos por los fol í culos preovulatorios constituye un indicador preciso de predicci ón del momento de la ovulaci ón. Esto se presenta 34 a 36 h antes de la liberaci ón del ovocito por el fol í culo. La máxima secreción de LH se presenta 10 a 12 h antes de la ovulación y activa el reinicio del proceso de meiosis en el ovocito, con la expulsi ón del primer corp úsculo polar.
Fase lútea (posovulatoria) del ovario: Después de la ovulaci ón se desarrolla el cuerpo amarillo a partir de los restos del folí culo de De Graaf predominante, en un proceso que se conoce como luteinización. La membrana basal que separa las c élulas lute í nicas de la granulosa y la teca se rompe y para el segundo d í a posovulatorio se observa una invasi ón de la capa de células de la granulosa por vasos sangu í neos y capilares. La rápida neovascularizaci ón de la anterior granulosa avascular puede deberse a factores angiógenos, entre ellos el de crecimiento endotelial vascular. Durante la luteinizaci ón, estas células sufren hipertrofia y aumentan su capa- cidad de s í ntesis de hormonas. La LH constituye el principal factor luteotr ópico, el ciclo vital del cuerpo amarillo depende de las inyecciones repetidas de LH o gonadotropina coriónica humana. Las inyecciones de LH pueden
ampliar el ciclo vital del cuerpo amarillo por dos semanas en mujeres normales. La mayor capacidad de las c élulas luteí nicas de la granulosa de producir progesterona es efecto de un mayor acceso a precursores considerablemente m ás esteroidogénicos a través del colesterol proveniente de lipoprote í nas de baja densidad ( low- density lipoprotein, LDL) de origen hematol ógico (fig. 3-3) (Carr et al., 1981b). Esto se debe al incremento de la concentración de la prote í na reguladora aguda de la
esteroidog énesis. Esta prote í na trans- porta el colesterol del exterior al interior de las mitocondrias, donde se encuentra la enzima encargada del metabolismo del colesterol en el que se produce la progesterona (Devoto et al., 2002). La importante participación del colesterol de LDL en la bios í ntesis de progesterona se sustenta en la observaci ón de que las mujeres con cifras muy bajas de éste muestran poca secreción de progesterona durante la fase l útea (Illingworth et al., 1982). Adem ás, el colesterol de lipoprote í nas de alta densidad ( high-density lipoprotein, HDL) puede contribuir a la producci ón de progesterona en c élulas luteí nicas de la granulosa (Ragoobir et al., 2002). La concentración de estr ógenos depende de un patr ón de secre- ción más complejo. De manera espec í fica, justo después de la ovula- ci ón, la cifra de estr ógenos decrece, un fen ómeno seguido por un au- mento secundario que alcanza la producci ón máxima de 0.25 mg/dí a de 17b-estradiol en la fase l útea media. Hacia el término de la fase l útea hay un decremento secundario de la producci ón de estradiol. La sí ntesis ovárica de progesterona alcanza su m áximo de 25 a 50 mg/d í a en la fase l útea media. Con el embarazo, el cuerpo amarillo continúa la producción de progesterona en respuesta a la hCG em- brionaria, que se une a los receptores de LH en c élulas luteí nicas y los activa (fig. 3-3). El cuerpo amarillo humano es un órgano endocrino transitorio, que en ausencia de embarazo involuciona rápidamente nueve a 11 d í as después de la ovulaci ón. Aún no se dilucidan los mecanismos que regulan la luteólisis en el cuerpo amarillo humano. Sin embargo, es resultado en parte de la combinaci ón de cifras
disminuidas de LH circulante en la fase l útea tardí a y menor sensibilidad de las c élulas luteí nicas a la LH (Duncan et al., 1996; Filicori et al., 1986). La participación de los factores luteotr ópicos es menos clara en mujeres; sin embargo, la prostaglandina F 2a (PGF2a) parece ser luteol í tica en primates no humanos (Auletta, 1987; Wentz y Jones, 1973). La lu- te ólisis en el cuerpo amarillo se caracteriza por una p érdida de células luteí nicas debida al aumento de su desaparici ón por apoptosis (Vas- kivuo et al., 2002). Los efectos endocrinos de decremento notorio en las cifras circulantes de estradiol y progesterona son esenciales para posibilitar el desarrollo folicular y la ovulaci ón en el siguiente ciclo ov árico. Además, la regresión del cuerpo amarillo y el descenso de las concentraciones de esteroides circulantes se ñalan al endometrio el inicio de sucesos moleculares que llevan a la menstruación.
Acción de los estrógenos y la progesterona
Efectos del estrógeno
Las cifras fluctuantes de esteroides ov áricos son causa directa del ciclo endometrial. Los avances recientes en la biologí a molecular de receptores de estr ógenos y progesterona han mejorado mucho la comprensi ón de su fisiologí a. El estrógeno más natural potente desde el punto de vista biol ógico (17b-estradiol) se secreta por cé- lulas de la granulosa del fol í culo ov árico dominante y las c élulas de la granulosa lute í nicas del cuerpo amarillo (fig. 3-3). Los estr ógenos constituyen la señal hormonal esencial de la que dependen casi todos los sucesos del ciclo menstrual normal. La participación del estradiol es compleja y parece incluir a dos receptores t í picos de hormonas nucleares, que se
han designado receptor a de estr ógenos (estrogen receptor alpha, ERa) y receptor b de estr ógenos (ERb) (Katzenellen- bogen et al., 2001). Estas isoformas del receptor son producto de genes distintos y pueden mostrar diferencias especí ficas de tejido en su expresión relativa. Ambos complejos de receptorestradiol actúan como factores de transcripción, que se vinculan con el elemento de respuesta a estr ógenos de genes especí ficos, y comparten una s ólida activación por el estradiol. Sin embargo, las diferencias en sus afi- nidades de uni ón de otros estr ógenos y sus patrones de expresi ón celular especí fica sugieren que los receptores ERa y ERb tienen una funci ón distinta y superpuesta (Saunders, 2005). Ambos receptores se expresan en el endometrio uterino (Bombail et al., 2008; Lecce et al., 2001). La interacción con ligandos de esteroides da origen al inicio de la transcripci ón genética especí fica de receptores de estr ógenos que pro- mueve la s í ntesis de RNA mensajeros espec í ficos y, por lo tanto, la correspondiente de prote í nas determinadas. Entre las diversas proteí - nas sintetizadas en casi todas las células que responden a estr ógenos se encuentran los propios receptores de estr ógenos y progesterona. Además, se ha propuesto que el estradiol act úa en la superficie celular y estimula la producci ón de óxido ní trico, lo que explica sus r ápidas propiedades vasoactivas (Shaul, 2002). La capacidad del estradiol de actuar en el n úcleo celular a trav és de receptores de hormonas nu- cleares reguladas por ligandos t í picos y en la superficie celular para producir cambios r ápidos en las moléculas celulares encargadas de las se ñales es una explicación de las complejas respuestas observadas como resultado de la estrogenoterapia.
Efectos de la progesterona
La mayor parte de las acciones de la progesterona en el aparato re- productor femenino tiene la mediaci ón de receptores nucleares de hormonas. La progesterona ingresa a las células por difusi ón y se vin- cula con receptores de progesterona en los tejidos que responden a ella (Conneely et al., 2002). Hay m últiples isoformas distintivas del receptor de progesterona humana. Las isoformas mejor conocidas son los receptores de progesterona de tipo A (PR-A) y B (PRB). Ambos son producto de un solo gen, miembros de la superfamilia de factores de transcripción del receptor de esteroides que regulan la transcripción de genes blanco. Estos receptores tienen actividades únicas. Cuando se expresan juntos los receptores de PR-A y PR-B, el primero puede actuar al parecer como inhibidor de la regulaci ón del gen del segundo. El efecto inhibitorio de PR-A puede extenderse a otros receptores de esteroides, incluidos los estr ógenos. Además, la progesterona puede producir respuestas rápidas, como cambios en la concentración del calcio libre intracelular, que no se pueden expli- car por mecanismos genómicos. En fecha reciente se identificaron los receptores de membrana acoplados a la proteí na G de progesterona, pero a ún no se dilucida su participaci ón en el ciclo ovárico-endome- trial (Peluso, 2007). Se han revisado los tipos de expresi ón de PR-A y PRB en los re- ceptores endometriales por inmunohistoqu í mica (Mote et al., 1999). Las gl ándulas y el estroma endometriales parecen tener diferentes caracterí sticas de expresi ón para esos receptores, que varí an durante el ciclo menstrual. Las gl ándulas expresan ambos receptores en la fase proliferativa, lo
que sugiere que participan en la formaci ón de vacuolas subnucleares. Despu és de la ovulaci ón, las glándulas no dejan de expresar PR-B durante la fase lútea media, lo que indica que la secreci ón glandular observada durante la fase l útea se halla bajo la regulaci ón de PR-B. Por el contrario, las c élulas predeciduales y del estroma expresan s ólo PR-A durante el ciclo menstrual, lo que se ñala que los sucesos estimulados por la progesterona en el estroma tienen la mediaci ón de ese receptor. No se ha observado expresi ón del receptor de progesterona en c élulas inflamatorias o endoteliales de los vasos endometriales. La participaci ón de estas dos isoformas de receptores en la regulaci ón de la menstruación humana no est á bien definida, pero tal vez tenga diferentes acciones. Los modelos animales sugieren que el PR-A re- gula los efectos antiproliferativos de la progesterona durante la fase secretora.
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proliferativa o preovulatoria
Ciclo endometrialFase endometrial
Las fluctuaciones de las concentraciones de estr ógenos y progeste- rona producen efectos sorprendentes en el aparato reproductor, en particular el endometrio (fig. 3-2). El crecimiento y las caracter í sti- cas funcionales del endometrio en seres humanos son singulares. Las células epiteliales (glandulares), las del estroma (mesénquima) y los vasos sangu í neos del endometrio, se replican de manera c í clica en mujeres de edad reproductiva a una gran velocidad. El endometrio se regenera en cada ciclo ov árico y endometrial. El endometrio su- perficial, denominado capa funcional,
se descama y se regenera casi 400 veces a partir de la capa basal durante la vida reproductiva de la mayor í a de las mujeres (fig. 3-5). No hay otro ejemplo en seres humanos de descamaci ón cí clica y recrecimiento de un tejido com- pleto. La producci ón de estradiol en la fase folicular es el factor más importante para la regeneración del endometrio despu és de la mens- truaci ón. Aunque 66% del endometrio funcional se fragmenta y descama durante la menstruaci ón, la reepitelizaci ón empieza antes incluso que cese la hemorragia menstrual. Para el quinto d í a del ciclo endometrial (el primer d í a de la menstruación) se ha restablecido la superficie epitelial del endometrio y la revascularizaci ón del endome- trio se halla en proceso. El endometrio preovulatorio se caracteriza por la proliferaci ón de células endoteliales vasculares, del estroma y glandulares (fig. 3-2). Durante la fase proliferativa temprana, el en- dometrio es delgado, por lo general con menos de 2 mm de grosor. Las gl ándulas en esa etapa son estructuras estrechas y tubulares que siguen una trayectoria casi recta y paralela desde la capa basal hasta la superficie de la cavidad endometrial. Las mitosis, sobre todo en el epitelio glandular, se identifican para el quinto d í a del ciclo y la actividad mit ótica en el epitelio y el estroma persiste hasta el d í a 16 a 17, o dos a tres después de la ovulaci ón. Aunque los vasos sangu í neos son numerosos y notorios, no hay sangre extravascular o infiltración del endometrio por leucocitos en esa etapa. Sin duda alguna, la reepitelizaci ón y la angiog énesis son impor- tantes para la cesaci ón de la hemorragia endometrial (Chennazhi y Nayak, 2009; Rogers et al., 2009). Éstas dependen del recrecimien- to h í stico, que
regulan los estr ógenos. La proliferaci ón de las c élulas epiteliales también está sometida en parte a la regulaci ón del factor de crecimiento epid érmico (EGF) y el factor a de transformación del crecimiento (TGFa). La proliferaci ón de c élulas del estroma parece aumentar por la acción autocrina o paracrina de los estróge- nos y cifras locales aumentadas del factor del crecimiento de fibro- blastos 9 (Tsai et al., 2002). Los estrógenos también incrementan la producci ón local del factor del crecimiento endotelial vascular, que da lugar a la angiog énesis por elongaci ón de los vasos de la capa basal (Bausero et al., 1998; Gargett y Rogers, 2001; Sugino et al., 2002). Para finales de la fase proliferativa, el endometrio aumenta de gro- sor, como efecto de la hiperplasia glandular y un incremento de la sustancia fundamental del estroma, lo cual es edema y material pro- tein áceo. El estroma laxo es en especial notorio y las gl ándulas de la capa funcional est án muy separadas. Esto es comparable con el caso de la capa basal, donde las glándulas están más juntas y el estroma es m ás denso. A la mitad del ciclo, conforme se acerca la ovulación, el epitelio glandular se ha tornado m ás alto y seudoestratificado. Las c élulas epiteliales superficiales presentan numerosas microvellosida- des, lo que aumenta la superficie epitelial, y cilios, que favorecen el movimiento de las secreciones endometriales en la fase secretora (Ferenczy, 1976). Durante la fase proliferativa es dif í cil determinar el d í a del ciclo menstrual con base en criterios histopatol ógicos endometriales, el denominado fechado, por la considerable variaci ón en la longitud de dicha fase en las mujeres. De modo especí fico, la fase folicular normal puede ser tan breve como de
cinco a siete dí as o tan pro- longada como de 21 a 30. Por el contrario, la fase l útea o secretora posovulatoria del ciclo es notoriamente constante, con duraci ón de 12 a 14 d í as.
Fase endometrial secretora o posovulatoria
Durante la fase secretora temprana, la asignaci ón de una fecha al endometrio se basa en la imagen histopatol ógica del epitelio glan- dular. Despu és de la ovulación, el endometrio cebado por estr óge- nos responde a cifras crecientes de progesterona de una manera muy predecible (fig. 3-1). Para el d í a 17 se ha acumulado gluc ógeno en la porci ón basal del epitelio glandular que da lugar a vacuolas sub- nucleares y seudoestratificación. Éste es el primer signo de ovulación que se refleja en t érminos histopatol ógicos. Esto es quiz á el resultado de la acci ón directa de la progesterona a través de sus receptores ex- presados en las células glandulares (Mote et al., 2000). En el d í a 18, las vacuolas se desplazan a la porci ón apical de las células secretoras no ciliadas. Para el d í a 19, éstas empiezan a secretar su contenido de glucoprote í nas y mucopolisacáridos hacia la luz (Hafez et al., 1975). Las mitosis de las c élulas glandulares cesan con el inicio de la acti- vidad secretora en el d í a 19, debido a las cifras crecientes de proges- terona, que antagonizan los efectos mitóticos de los estr ógenos. La actividad del estradiol tambi én disminuye por expresi ón glandular de la isoforma tipo 2 de deshidrogenasa de 17b-hidroxiesteroides, que convierte el estradiol en un estrógeno menos activo, la estrona (Casey y MacDonald, 1996). La asignación de fecha al endometrio en la fase secretora media a tardí a depende de cambios en su estroma (fig. 3-2). En los d í as 21 a 24 del ciclo, el
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estroma se torna edematoso. En los d í as 22 a 25, las células del estroma que rodean a las arteriolas espirales comienzan a crecer y se hacen evidentes las mitosis del estroma. Los dí as 23 a 28 se caracterizan por las células predeciduales que rodean a las arteriolas espirales. Una caracterí stica importante del endometrio en la fase secretora que ocurre entre los d í as 22 y 25 es el notorio cambio vinculado con la transformaci ón predecidual del 66% superior de la capa funcional. Las gl ándulas muestran enrollamiento extenso y se hacen visibles las secreciones en su luz. Los cambios en todo el endometrio tambi én
