Warfarin

I.

PENDAHULUAN

Warfarin adalah turunan sintetis dicoumarol dicoumarol,, 4-hydroxycoumarin yang diturunkan

mikotoksin anti antiko koag agul ulan an

semanggi berba berbasi siss

awal awalny nyaa

pakan pakan tern ternak. ak. Dico Dicoum umar arol ol,,

dite ditemu muka kan n pada pada

pada pada mani maniss

gilir giliran anny nya, a,

bera berasa sall

dari coumarin , kimia kimia berbau berbau manis manis tapi tapi koagul koagulasi asi-ak -aktif tif ditemuk ditemukan an secara secara alami dalam "manis" semanggi (yang memberikan bau dan nama, kacang tonka (!uga tonka  (!uga dikenal sebagai "cumaru" dari nama kumarin ini berasal dan  banyak

tanaman

lainnya. ama

warfarin

berasal

dari

penemuannya

di #ni$ersity of Wi Wisconsin sconsin , menggabungkan singkatan untuk organisasi yang menda mendana naii

penel penelit itia ian n

utam utamaa (WARF, untuk (WARF, untuk Wisco scons nsin in

Alum Al umni ni

Rese Re sear arch ch

 Foundation   Foundation   dan akhir-arin, menun!ukkan akhir-arin, menun!ukkan hubungan dengan coumarin. Wafarin

meru erupak pakan antikoagulan

biasanya nya

digun gunakan

dalam pencegahan dalam pencegahan   dari trombosis trombosis dan  dan tromboemboli tromboemboli,, pemben pembentu tuka kan n beku bekuan an darah di pembuluh darah dan migrasi mereka di tempat lain dalam tubuh mas masinging-m masin asing. g.

%ada %ada

awal walnya nya

dipe diperrkena kenallkan kan

pada pada

tahu tahun n

&'4 &'4

sebagai pestisida sebagai pestisida terhadap  terhadap tikus tikus dan  dan tikus tikus   masih digunakan untuk tu!uan ini, meskipun

racun

yang

lebih

kuat

seperti brodifacoum  brodifacoum telah  telah

dikembangkan. %ada awal tahun &')*, warfarin ditemukan men!adi efektif  dan relatif aman untuk mencegah trombosis dan tromboemboli dalam banyak 

gangguan. +ni disetu!ui untuk digunakan sebagai obat pada tahun &')4 dan telah populer se!ak dulu, warfarin adalah yang paling banyak diresepkan obat antikoagulan oral di merika #tara. eskipun efektif, pengobatan dengan warfarin memiliki beberapa kelemahan. anyak obat yang umum digunakan berinteraksi dengan warfarin, seperti halnya beberapa makanan (terutama sayur "hi!au", karena ini biasanya mengandung se!umlah besar $itamin / & dan akti$itas yang harus dipantau oleh tes darah untuk rasio normalisasi internasional (+0 untuk memastikan dosis yang cukup namun aman diambil. 1ebuah +0 tinggi predisposisi resiko tinggi perdarahan, sementara +0 bawah target terapi menun!ukkan bahwa dosis

warfarin

tidak

cukup

untuk

melindungi

terhadap

ke!adian

tromboemboli. Warfarin dan terkait 4-hydroxycoumarin yang mengandung molekul  penurunan

darah

koagulasi dengan

menghambat $itamin

/

epoksida

reduktase , suatu en2im yang mendaur ulang teroksidasi $itamin / & sampai  bentuk tereduksi setelah itu telah berpartisipasi dalam carboxylation dari  beberapa

protein

pembekuan

darah,

terutama  protrombin dan faktor 

3++ . eskipun dicap sebagai antagonis $itamin / , warfarin tidak memusuhi aksi $itamin / &, melainkan antagoni2es $itamin / & daur ulang, depleting aktif $itamin / &. Dengan demikian, aksi farmakologis selalu dapat dibalik  dengan segera $itamin / &. ika diberikan, obat ini tidak sebagai obat  pencegah pengentalan darah dengan segera. 1ebaliknya, onset efek mereka membutuhkan sekitar sehari sebelum sisa faktor pembekuan aktif memiliki waktu untuk menghilang secara alami dalam metabolisme, dan durasi aksi dosis tunggal warfarin adalah 5 sampai ) hari. %embalikan efek warfarin ketika dihentikan atau $itamin / & diberikan, memerlukan waktu yang sama.

II.

FARMAKOKINETIK  Warfarin terdiri dari rasemat campuran dari dua enansiomer  aktif - R -

dan S  6 bentuk masing-masing yang dibersihkan oleh !alur yang berbeda. 1warfarin lebih ampuh dibandingkan 0-isomer dalam memproduksi respon antikoagulan. Warfarin lambat bertindak daripada antikoagulan umum heparin , meskipun memiliki se!umlah keunggulan. 7eparin harus diberikan melalui suntikan, sedangkan warfarin tersedia secara lisan. Warfarin memiliki waktu paruh yang pan!ang dan hanya perlu diberikan sekali sehari. 7eparin !uga dapat menyebabkan kondisi protrombotik, heparin-induced trombositopenia (penurunan antibodi-dimediasi dalam trombosit tingkat, yang meningkatkan risiko trombosis. Dibutuhkan beberapa hari untuk warfarin untuk mencapai efek terapi se!ak faktor koagulasi yang beredar tidak terpengaruh oleh obat (trombin memiliki waktu paruh hari. %an!ang paruh warfarin berarti bahwa hal itu tetap efektif selama beberapa hari setelah itu  berhenti. 1elan!utnya, !ika diberikan awalnya tanpa penutup antikoagulan tambahan, dapat meningkatkan risiko trombosis. #ntuk alasan utama, pasien rawat inap biasanya diberikan heparin dengan warfarin pada awalnya, heparin mencakup periode lag 8-) hari dan ditarik setelah beberapa hari. 9nset ker!a : antikoagulan oral : 8;-<5 !am. Durasi 5-) hari=bsorpsi : cepat =etabolisme : dihati. =>&?5 eliminasi : 5*-;* !am, rata-rata 4* !a m,  ber$ariasi antar indi$idu. III.

FARMAKODINAMIK  Respon Klinik  Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah

terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. /arena meningkatnya resiko

 pendarahan, penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu  protrombinnya secara berkala Efek Samping @fek samping yang utama pada terapi warfarin yaitu perdarahan.

0esiko perdarahan berat !arang ter!adi tapi pasti (rata-rata *' A-5,
dalam istilah 0asio ormal +nternasional (+nternational ormali2ed 0atio? +0. +0 adalah rasio waktu prothombin (tes?kontrol diperoleh !ika tromboplastin referensi internasional (+1+ yang lebih sensitif yang dibuat dari otak manusia yang digunakan, daripada tromboplastin otak kelinci yang kurang sensitif yang digunakan di merika #tara (7irsch et al ., 5**&. %erhitungan dari +0 tersebut adalah dapat dilakukan dengan cara  perhitungan langsung di laboratroium atau dengan menggunakan nomorgram, seperti dibawah ini (3B#, 5*&&:

%rothrombin

>ime

(%> digunakan

untuk

mengontrol

kondisi

 pembekuan darah !alur ekstrinsik (faktor 3++ dan !alur bersama fibrinogen, faktor ++, 3, dan C dan untuk monitoring terapi antikoagulan warfarin (Boumadin  (rkin et al ., &''. +nternational ormali2ed 0atio (+0 adalah u!i pembekuan darah yang

digunakan untuk memonitor terapi warfarin, bertu!uan untuk 

mempertahankan +0 dalam kisaran tertentu misalnya, 5 sampai 8. +0

dihitung dari nilai %> dan nilai yang diinginkan untuk 

mendapatkan komparasi yang $alid. +0 dapat dihitung dengan rumus :

+1+ (+nternational 1ensiti$ity +ndex mengukur sensitifitas dari reagen %>. 1etiap !enis reagen %> memiliki sensitifitas yang berbeda-beda. 0eagen

yang tidak sensitif memiliki +1+ yang lebih tinggi dibanding dengan yang sensitif. ilai yang sensitif adalah dibawah &, ilai yang tidak sensitif adalah diatas &. ilai +1+ sangat penting untuk perhitungan +0, karena nilai +1+ adalah eksponen dalam rumus. kibatnya, kesalahan kecil dalam +1+ dapat mempengaruhi perhitungan +0 secara substansial (Elorell, &'';.

A&'s$men$ Dose

. erdasarkan nilai +0  %emberian dosis warfarin

didasarkan

pada

pemantauan

waktu

 protrombin untuk mencapai sebuah %> di kisaran terapi yang tepat. iasanya ) sampai &* mg warfarin diberikan setiap hari dengan pemantauan harian +0. agi kebanyakan indikasi +0 harus dipertahankan antara 5,*-8,*. %engecualian termasuk antikoagulan pada pasien dengan mekanik katup  !antung prostetik dan pasien dengan antibodi antifosfolipid sindrom, di mana +0 biasanya adalah antara 5,) dan 8,). Ta#ge$ INR (.) *Range (.+ , -.+ Pa$ien$/s INR 

F &.)

&.) - &.'

5.* - 8.*

8.& - 8.' 4.* - 4.'

G ).*

Dose

+ncrease &* +ncrease ) o Bhange Decrease 7old * - 5 0efer

0"ange

-

5*A. - &*AH

)

Bonsider 

- day

&*AHH

extra dose Ne1$ INR  4 -  days

and appropriate

decrease &*A

< - &4 days 1ee follow < -

up days

algorithm Follo! , 'p Algo#i$"m

-

&4 4 - days

algorithm

to

I Bonsecuti$e +n - range +0s

0epeat +0 in

&

) - &* days

5

5 Weeks

8

8 weeks

4

4 weeks

 ote: +f +0 5.* - 5.& or 5.' - 8.*, consider repeat +0 in 5 - 8 weeks regardless of I of consecuti$e in - range +0s. Eor pts w? many consecuti$e therapeutic +0s, the E?# algorithm may be accelerated for a single out - of - range +0. H +f +0 &. - &.', consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. HH +f +0 8.& - 8.5, consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. 0emember: &. lways consider trend in +0s when making warfarin management decisions. 5. Bonsider repeating +0 same day or next day if obser$ed $alue markedly different than expected $alue. (%otential for lab errors exist. Ta#ge$ INR -.+ *Range (.) , -.) Pa$ien$/s INR 

Dose Bhange

F &.)

&.) - 5.4 5.) - 8.)

8.; - 4.4

4.) - 4.'

G ).*

+ncrease &* +ncrease  o Bhange Decrease ) - 7old

*-& 0efer

-

and appropriate

5*A. ) - &*AH

&*AHH

day

Bonsider 

Bonsider 

decrease

extra dose

holding

&*A

& dose 4 -  days  ext +0 

<

-

days

&4 1ee follow < - &4 days 4 - < days -

up

algorithm

Follo! , 'p Algo#i$"m

I Bonsecuti$e +n - range +0s

0epeat +0 in

&

) - &* days

algorithm

to

5

5 Weeks

8

8 weeks

4

4 weeks

 ote: +f +0 5.) - 5.; or 8.4 - 8.), consider repeat +0 in 5-8 weeks regardless

of

I

of

consecuti$e

in

-

range

+0s.

Eor pts w? many consecuti$e therapeutic +0s, the E?# algorithm may  be accelerated for a single out - of - range +0. H +f +0 5.8 - 5.4, consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. HH +f +0 8.; - 8.<, consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. 0emember: &. lways consider trend in +0s when making warfarin management decisions. 5. Bonsider repeating +0 same day or next day if obser$ed $alue markedly different than expected $alue. (%otential for lab errors exist

. erdasarkan /onsentrasi %lasma %engukuran kadar warfarin dalam plasma akan mendapatkan parameter  farmakokinetik la!u eliminasi konstan ( Jn , waktu eliminasi paruh (t&?5, rata-rata konsentrasi obat puncak (Bmax dan waktu untuk mencapai Bmax (>max, rata-rata konsentrasi obat minimal (Bmin dan waktu untuk mencapai Bmin (>mindaerah di  bawah masing-masing konsentrasi obat kur$a waktu (#B*-K, mg?mL h dari dosis untuk akhir inter$al pemberian dosis (K dihitung dengan aturan trapesium linier, klirens (Bl?E dihitung dari dose?#B*-K. Dari parameter farmakokinetik ini dapat diatur dosis dan inter$al pemberian untuk mencapai target konsentrasi dalam plasma yang diinginkan. B. %engaturan Dosis erdasarkan Earmakoginetik  %emberian &* mg re!imen adalah untuk keadaan

yang

membutuhkan antikoagulan. %emberian ) mg untuk dosis "rutin" (rendah-risiko anticoagulation

mendesak 

illican et al. berasal model -nilai, termasuk MM BN%5'BMM dan MM 3/90B&MM genotipe hasil, yang dapat memprediksi <'A dari $ariasi dalam dosis warfarin. +ni adalah menunggu $alidasi pada populasi yang besar dan tidak  direproduksi dalam orang-orang yang memerlukan warfarin untuk indikasi lain. Len2ini MM et al.MM berasal dan prospecti$ely di$alidasi model termasuk MM BN%5'BMM dan MM 3/90B&MM genotipe. odel ini memperkirakan <*A dari $ariasi warfarin dosis dalam kohort $alidasi ($ersus 4A tanpa genotipe. %rotokol pharmacogenetic menyebabkan penurunan dalam dari kisaran nilainilai +0 dibandingkan dengan kontrol yang berse!arah. www.WarfarinDosing.org, adalah sebuah situs web nirlaba yang diprogram dengan dosis /alkulator dan alat-alat dukungan keputusan lain untuk dokter  digunakan ketika memulai terapi warfarin berdasarkan nilai kondisi pasien termasuk berdasarkan farmakogenetik.

I2. Me$oe Analisa a. 3alidasi

etode $alidasi adalah proses yang digunakan untuk mengkonfirmasi bahwa  prosedur analitis digunakan untuk tes tertentu cocok untuk digunakan. 7asil dari $alidasi metode dapat digunakan untuk menilai kualitas, keandalan dan konsistensi dari hasil analisis, melainkan merupakan bagian integral dari setiap praktek analitis yang baik ( 7i!au, &'';. eberapa parameter analisis menurut 7armita (5**4 yang harus dipertimbangkan dalam $alidasi metode analisis : 3. Ke%e#ma$an * accuracy

/ecermatan adalah ukuran yang menun!ukkan dera!at kedekatan hasil analis dengan kadar analit yang sebenarnya. /ecermatan dinyatakan sebagai persen  perolehan kembali (recovery analit yang ditambahkan. /ecermatan hasil analis sangat tergantung kepada sebaran galat sistematik di dalam keseluruhan tahapan analisis. 9leh karena itu untuk mencapai kecermatan yang tinggi hanya dapat

dilakukan dengan cara mengurangi galat sistematik tersebut seperti menggunakan  peralatan yang telah dikalibrasi, menggunakan pereaksi dan pelarut yang baik,  pengontrolan suhu, dan pelaksanaannya yang cermat, taat asas sesuai prosedur. /ecermatan ditentukan dengan dua cara yaitu metode simulasi  (spiked-placebo recovery atau metode penambahan baku ( standard addition method .

C =S [

R1 ]  R 2− R 1

B O kadar analit dalam sampel 1 O kadar analit yang ditambahkan pada sampel 0& O respon yang diberikan sampel 05 O respon yang diberikan campuran sampel dengan tambahan analit

%erhitungan perolehan kembali dapat !uga ditetapkan dengan rumus sebagai berikut:  perolehankembali=

(CF −CA ) x 100 C ∗ A

BE O konsentrasi total sampel yang diperoleh d ari pengukuran B O konsentrasi sampel sebenarnya BH O konsentrasi analit yang ditambahkan (. Keseksamaan * precision

/eseksamaan adalah ukuran yang menun!ukkan dera!at kesesuaian antara hasil u!i indi$idual, diukur melalui penyebaran hasil indi$idual dari rata-rata !ika prosedur  diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil dari campuran yang homogen. /eseksamaan diukur sebagai simpangan baku atau simpangan baku relatif  (koefisien

$ariasi.

/eseksamaan

dapat

dinyatakan

sebagai

keterulangan

(repeatability atau ketertiruan (reproducibility. /eterulangan adalah keseksamaan metode !ika dilakukan berulang kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dan dalam inter$al waktu yang pendek. %ada metode yang sangat kritis, secara umum

diterima bahwa 01D harus lebih dari 5A. /eseksamaan dapat dihitung dengan cara sebagai berikut: &. 7asil analisis adalah x&, x5, x8, x4, .....................xn maka simpangan  bakunya adalah

5. 1impangan baku relatif atau koefisien $ariasi (/3 adalah:  KV 

=

SD x 100  x

-. Selek$i4i$as *Spesifisi$as

1elekti$itas atau spesifisitas suatu metode adalah kemampuannya yang hanya mengukur 2at tertentu sa!a secara cermat dan seksama dengan adanya komponen lain yang mungkin ada dalam matriks sampel. 1elekti$itas seringkali dapat dinyatakan sebagai dera!at penyimpangan (degree of bias metode yang dilakukan terhadap sampel yang mengandung bahan yang ditambahkan berupa cemaran, hasil urai, senyawa se!enis, senyawa asing lainnya, dan dibandingkan terhadap hasil analisis sampel yang tidak mengandung bahan lain yang ditambahkan. 1elekti$itas metode ditentukan dengan membandingkan hasil analisis sampel yang mengandung cemaran, hasil urai, senyawa se!enis, senyawa asing lainnya atau pembawa plasebo dengan hasil analisis sampel tanpa penambahan bahan-bahan tadi. %enyimpangan hasil !ika ada merupakan selisih dari hasil u!i keduanya.

5. Linea#i$as an Ren$ang

Linearitas adalah kemampuan metode analisis yang memberikan respon yang secara langsung atau dengan bantuan transformasi matematik matematik yang baik,  proporsional terhadap konsentrasi analit dalam sampel. 0entang metode adalah

 pernyataan batas terendah dan tertinggi analit yang sudah ditun!ukkan dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan linearitas yang dapat diterima. Linearitas biasanya dinyatakan dalam istilah $ariansi sekitar arah garis regresi yang dihitung berdasarkan persamaan matematik data yang diperoleh dari hasil u!i analit dalam sampel dengan berbagai konsentrasi analit.

). 6a$as De$eksi an 6a$as K'an$i$asi

atas deteksi adalah !umlah terkecil analit dalam sampel yang dapat dideteksi yang masih memberikan respon signifikan dibandingkan dengan blangko. atas deteksi merupakan parameter u!i batas. atas kuantitasi merupakan parameter pada analisis renik dan diartikan sebagai kuantitas terkecil analit dalam sampel yang masih dapat memenuhi kriteria cermat dan seksama. %enentuan batas deteksi suatu metode  berbeda-beda tergantung pada metode analisis itu menggunakan instrumen atau tidak. %ada analisis yang tidak menggunakan instrumen batas tersebut ditentukan dengan mendeteksi analit dalam sampel pada pengenceran bertingkat. %ada analisis instrumen batas deteksi dapat dihitung dengan mengukur respon blangko beberapa kali lalu dihitung simpangan baku respon blangko dan formula di bawah ini dapat digunakan untuk perhitungan Q

=

k x Sb S1

P O L9D (batas deteksi atau L9P (batas k uantitasi k O 8 untuk batas deteksi atau &* untuk batas kuantitasi 1b O simpangan baku respon analitik dari blangko 1l O arah garis linear (kepekaan arah dari kur$a antara respon terhadap konsentrasi O slope (b pada persamaan garis y O aQbx atas deteksi dan kuantitasi dapat dihitung secara statistik melalui garis regresi linier  dari kur$a kalibrasi. ilai pengukuran akan sama dengan nilai b pada persamaan garis

linier y O a Q bx, sedangkan simpangan baku blanko sama dengan simpangan baku residual (1y?x. a. atas deteksi (P /arena k O 8 atau &*, simpangan baku (1b O 1y?x, maka 3 Sy

Q=

 x S1

 b. atas kuantitasi (P 10 Sy

Q=

 x S1

7. Ke$angg'"an me$oe (ruggedness)

/etangguhan metode adalah dera!at ketertiruan hasil u!i yang diperoleh dari analisis sampel yang sama dalam berbagai kondisi u!i normal, seperti laboratorium, analisis, instrumen, bahan pereaksi, suhu, hari yang berbeda, dll. /etangguhan  biasanya dinyatakan sebagai tidak adanya pengaruh perbedaan operasi atau lingkungan ker!a pada hasil u!i. /etangguhan metode merupakan ukuran ketertiruan  pada kondisi operasi normal antara lab dan antar analis. /etangguhan metode ditentukan dengan menganalisis beningan suatu lot sampel yang homogen dalam lab yang berbeda oleh analis yang berbeda menggunakan kondisi operasi yang berbeda, dan lingkungan yang berbeda tetapi menggunakan prosedur dan parameter u!i yang sama.

8. Kek'a$an * Robustness

#ntuk mem$alidasi kekuatan suatu metode perlu dibuat perubahan metodologi yang kecil dan terus menerus dan menge$aluasi respon analitik dan efek presisi dan akurasi.

2.

APLIKASI KLINIS Loaing Dose Loading dose besar (&* mg-&) mg setiap hari selama beberapa hari

dan loading dose berdasarkan berat badan (&,) mg ? kg, tidak lagi dian!urkan karena dapat meningkatkan risiko baik antikoagulasi Main$enan%e Dose /etika pasien telah mencapai batas bawah terapeutik, penyesuaian

dosis

maintenance dose sering diperlukan untuk mempertahankan

+0 dalam rentang terapeutik. anyak faktor mempengaruhi stabilitas terapi, termasuk obat dan penyakit interaksi negara, diet asupan $itamin /, minum alcohol , akti$itas, stres dan ban yak lainnya.