I.
PENDAHULUAN
Warfarin adalah turunan sintetis dicoumarol dicoumarol,, 4-hydroxycoumarin yang diturunkan
mikotoksin anti antiko koag agul ulan an
semanggi berba berbasi siss
awal awalny nyaa
pakan pakan tern ternak. ak. Dico Dicoum umar arol ol,,
dite ditemu muka kan n pada pada
pada pada mani maniss
gilir giliran anny nya, a,
bera berasa sall
dari coumarin , kimia kimia berbau berbau manis manis tapi tapi koagul koagulasi asi-ak -aktif tif ditemuk ditemukan an secara secara alami dalam "manis" semanggi (yang memberikan bau dan nama, kacang tonka (!uga tonka (!uga dikenal sebagai "cumaru" dari nama kumarin ini berasal dan banyak
tanaman
lainnya. ama
warfarin
berasal
dari
penemuannya
di #ni$ersity of Wi Wisconsin sconsin , menggabungkan singkatan untuk organisasi yang menda mendana naii
penel penelit itia ian n
utam utamaa (WARF, untuk (WARF, untuk Wisco scons nsin in
Alum Al umni ni
Rese Re sear arch ch
Foundation Foundation dan akhir-arin, menun!ukkan akhir-arin, menun!ukkan hubungan dengan coumarin. Wafarin
meru erupak pakan antikoagulan
biasanya nya
digun gunakan
dalam pencegahan dalam pencegahan dari trombosis trombosis dan dan tromboemboli tromboemboli,, pemben pembentu tuka kan n beku bekuan an darah di pembuluh darah dan migrasi mereka di tempat lain dalam tubuh mas masinging-m masin asing. g.
%ada %ada
awal walnya nya
dipe diperrkena kenallkan kan
pada pada
tahu tahun n
&'4 &'4
sebagai pestisida sebagai pestisida terhadap terhadap tikus tikus dan dan tikus tikus masih digunakan untuk tu!uan ini, meskipun
racun
yang
lebih
kuat
seperti brodifacoum brodifacoum telah telah
dikembangkan. %ada awal tahun &')*, warfarin ditemukan men!adi efektif dan relatif aman untuk mencegah trombosis dan tromboemboli dalam banyak
gangguan. +ni disetu!ui untuk digunakan sebagai obat pada tahun &')4 dan telah populer se!ak dulu, warfarin adalah yang paling banyak diresepkan obat antikoagulan oral di merika #tara. eskipun efektif, pengobatan dengan warfarin memiliki beberapa kelemahan. anyak obat yang umum digunakan berinteraksi dengan warfarin, seperti halnya beberapa makanan (terutama sayur "hi!au", karena ini biasanya mengandung se!umlah besar $itamin / & dan akti$itas yang harus dipantau oleh tes darah untuk rasio normalisasi internasional (+0 untuk memastikan dosis yang cukup namun aman diambil. 1ebuah +0 tinggi predisposisi resiko tinggi perdarahan, sementara +0 bawah target terapi menun!ukkan bahwa dosis
warfarin
tidak
cukup
untuk
melindungi
terhadap
ke!adian
tromboemboli. Warfarin dan terkait 4-hydroxycoumarin yang mengandung molekul penurunan
darah
koagulasi dengan
menghambat $itamin
/
epoksida
reduktase , suatu en2im yang mendaur ulang teroksidasi $itamin / & sampai bentuk tereduksi setelah itu telah berpartisipasi dalam carboxylation dari beberapa
protein
pembekuan
darah,
terutama protrombin dan faktor
3++ . eskipun dicap sebagai antagonis $itamin / , warfarin tidak memusuhi aksi $itamin / &, melainkan antagoni2es $itamin / & daur ulang, depleting aktif $itamin / &. Dengan demikian, aksi farmakologis selalu dapat dibalik dengan segera $itamin / &. ika diberikan, obat ini tidak sebagai obat pencegah pengentalan darah dengan segera. 1ebaliknya, onset efek mereka membutuhkan sekitar sehari sebelum sisa faktor pembekuan aktif memiliki waktu untuk menghilang secara alami dalam metabolisme, dan durasi aksi dosis tunggal warfarin adalah 5 sampai ) hari. %embalikan efek warfarin ketika dihentikan atau $itamin / & diberikan, memerlukan waktu yang sama.
II.
FARMAKOKINETIK Warfarin terdiri dari rasemat campuran dari dua enansiomer aktif - R -
dan S 6 bentuk masing-masing yang dibersihkan oleh !alur yang berbeda. 1warfarin lebih ampuh dibandingkan 0-isomer dalam memproduksi respon antikoagulan. Warfarin lambat bertindak daripada antikoagulan umum heparin , meskipun memiliki se!umlah keunggulan. 7eparin harus diberikan melalui suntikan, sedangkan warfarin tersedia secara lisan. Warfarin memiliki waktu paruh yang pan!ang dan hanya perlu diberikan sekali sehari. 7eparin !uga dapat menyebabkan kondisi protrombotik, heparin-induced trombositopenia (penurunan antibodi-dimediasi dalam trombosit tingkat, yang meningkatkan risiko trombosis. Dibutuhkan beberapa hari untuk warfarin untuk mencapai efek terapi se!ak faktor koagulasi yang beredar tidak terpengaruh oleh obat (trombin memiliki waktu paruh hari. %an!ang paruh warfarin berarti bahwa hal itu tetap efektif selama beberapa hari setelah itu berhenti. 1elan!utnya, !ika diberikan awalnya tanpa penutup antikoagulan tambahan, dapat meningkatkan risiko trombosis. #ntuk alasan utama, pasien rawat inap biasanya diberikan heparin dengan warfarin pada awalnya, heparin mencakup periode lag 8-) hari dan ditarik setelah beberapa hari. 9nset ker!a : antikoagulan oral : 8;-<5 !am. Durasi 5-) hari=bsorpsi : cepat =etabolisme : dihati. =>&?5 eliminasi : 5*-;* !am, rata-rata 4* !a m, ber$ariasi antar indi$idu. III.
FARMAKODINAMIK Respon Klinik Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah
terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. /arena meningkatnya resiko
pendarahan, penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala Efek Samping @fek samping yang utama pada terapi warfarin yaitu perdarahan.
0esiko perdarahan berat !arang ter!adi tapi pasti (rata-rata *' A-5,
dalam istilah 0asio ormal +nternasional (+nternational ormali2ed 0atio? +0. +0 adalah rasio waktu prothombin (tes?kontrol diperoleh !ika tromboplastin referensi internasional (+1+ yang lebih sensitif yang dibuat dari otak manusia yang digunakan, daripada tromboplastin otak kelinci yang kurang sensitif yang digunakan di merika #tara (7irsch et al ., 5**&. %erhitungan dari +0 tersebut adalah dapat dilakukan dengan cara perhitungan langsung di laboratroium atau dengan menggunakan nomorgram, seperti dibawah ini (3B#, 5*&&:
%rothrombin
>ime
(%> digunakan
untuk
mengontrol
kondisi
pembekuan darah !alur ekstrinsik (faktor 3++ dan !alur bersama fibrinogen, faktor ++, 3, dan C dan untuk monitoring terapi antikoagulan warfarin (Boumadin (rkin et al ., &''. +nternational ormali2ed 0atio (+0 adalah u!i pembekuan darah yang
digunakan untuk memonitor terapi warfarin, bertu!uan untuk
mempertahankan +0 dalam kisaran tertentu misalnya, 5 sampai 8. +0
dihitung dari nilai %> dan nilai yang diinginkan untuk
mendapatkan komparasi yang $alid. +0 dapat dihitung dengan rumus :
+1+ (+nternational 1ensiti$ity +ndex mengukur sensitifitas dari reagen %>. 1etiap !enis reagen %> memiliki sensitifitas yang berbeda-beda. 0eagen
yang tidak sensitif memiliki +1+ yang lebih tinggi dibanding dengan yang sensitif. ilai yang sensitif adalah dibawah &, ilai yang tidak sensitif adalah diatas &. ilai +1+ sangat penting untuk perhitungan +0, karena nilai +1+ adalah eksponen dalam rumus. kibatnya, kesalahan kecil dalam +1+ dapat mempengaruhi perhitungan +0 secara substansial (Elorell, &'';.
A&'s$men$ Dose
. erdasarkan nilai +0 %emberian dosis warfarin
didasarkan
pada
pemantauan
waktu
protrombin untuk mencapai sebuah %> di kisaran terapi yang tepat. iasanya ) sampai &* mg warfarin diberikan setiap hari dengan pemantauan harian +0. agi kebanyakan indikasi +0 harus dipertahankan antara 5,*-8,*. %engecualian termasuk antikoagulan pada pasien dengan mekanik katup !antung prostetik dan pasien dengan antibodi antifosfolipid sindrom, di mana +0 biasanya adalah antara 5,) dan 8,). Ta#ge$ INR (.) *Range (.+ , -.+ Pa$ien$/s INR
F &.)
&.) - &.'
5.* - 8.*
8.& - 8.' 4.* - 4.'
G ).*
Dose
+ncrease &* +ncrease ) o Bhange Decrease 7old * - 5 0efer
0"ange
-
5*A. - &*AH
)
Bonsider
- day
&*AHH
extra dose Ne1$ INR 4 - days
and appropriate
decrease &*A
< - &4 days 1ee follow < -
up days
algorithm Follo! , 'p Algo#i$"m
-
&4 4 - days
algorithm
to
I Bonsecuti$e +n - range +0s
0epeat +0 in
&
) - &* days
5
5 Weeks
8
8 weeks
4
4 weeks
ote: +f +0 5.* - 5.& or 5.' - 8.*, consider repeat +0 in 5 - 8 weeks regardless of I of consecuti$e in - range +0s. Eor pts w? many consecuti$e therapeutic +0s, the E?# algorithm may be accelerated for a single out - of - range +0. H +f +0 &. - &.', consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. HH +f +0 8.& - 8.5, consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. 0emember: &. lways consider trend in +0s when making warfarin management decisions. 5. Bonsider repeating +0 same day or next day if obser$ed $alue markedly different than expected $alue. (%otential for lab errors exist. Ta#ge$ INR -.+ *Range (.) , -.) Pa$ien$/s INR
Dose Bhange
F &.)
&.) - 5.4 5.) - 8.)
8.; - 4.4
4.) - 4.'
G ).*
+ncrease &* +ncrease o Bhange Decrease ) - 7old
*-& 0efer
-
and appropriate
5*A. ) - &*AH
&*AHH
day
Bonsider
Bonsider
decrease
extra dose
holding
&*A
& dose 4 - days ext +0
<
-
days
&4 1ee follow < - &4 days 4 - < days -
up
algorithm
Follo! , 'p Algo#i$"m
I Bonsecuti$e +n - range +0s
0epeat +0 in
&
) - &* days
algorithm
to
5
5 Weeks
8
8 weeks
4
4 weeks
ote: +f +0 5.) - 5.; or 8.4 - 8.), consider repeat +0 in 5-8 weeks regardless
of
I
of
consecuti$e
in
-
range
+0s.
Eor pts w? many consecuti$e therapeutic +0s, the E?# algorithm may be accelerated for a single out - of - range +0. H +f +0 5.8 - 5.4, consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. HH +f +0 8.; - 8.<, consider no change w? repeat +0 in < - &4 days. 0emember: &. lways consider trend in +0s when making warfarin management decisions. 5. Bonsider repeating +0 same day or next day if obser$ed $alue markedly different than expected $alue. (%otential for lab errors exist
. erdasarkan /onsentrasi %lasma %engukuran kadar warfarin dalam plasma akan mendapatkan parameter farmakokinetik la!u eliminasi konstan ( Jn , waktu eliminasi paruh (t&?5, rata-rata konsentrasi obat puncak (Bmax dan waktu untuk mencapai Bmax (>max, rata-rata konsentrasi obat minimal (Bmin dan waktu untuk mencapai Bmin (>mindaerah di bawah masing-masing konsentrasi obat kur$a waktu (#B*-K, mg?mL h dari dosis untuk akhir inter$al pemberian dosis (K dihitung dengan aturan trapesium linier, klirens (Bl?E dihitung dari dose?#B*-K. Dari parameter farmakokinetik ini dapat diatur dosis dan inter$al pemberian untuk mencapai target konsentrasi dalam plasma yang diinginkan. B. %engaturan Dosis erdasarkan Earmakoginetik %emberian &* mg re!imen adalah untuk keadaan
yang
membutuhkan antikoagulan. %emberian ) mg untuk dosis "rutin" (rendah-risiko anticoagulation
mendesak
illican et al. berasal model -nilai, termasuk MM BN%5'BMM dan MM 3/90B&MM genotipe hasil, yang dapat memprediksi <'A dari $ariasi dalam dosis warfarin. +ni adalah menunggu $alidasi pada populasi yang besar dan tidak direproduksi dalam orang-orang yang memerlukan warfarin untuk indikasi lain. Len2ini MM et al.MM berasal dan prospecti$ely di$alidasi model termasuk MM BN%5'BMM dan MM 3/90B&MM genotipe. odel ini memperkirakan <*A dari $ariasi warfarin dosis dalam kohort $alidasi ($ersus 4A tanpa genotipe. %rotokol pharmacogenetic menyebabkan penurunan dalam dari kisaran nilainilai +0 dibandingkan dengan kontrol yang berse!arah. www.WarfarinDosing.org, adalah sebuah situs web nirlaba yang diprogram dengan dosis /alkulator dan alat-alat dukungan keputusan lain untuk dokter digunakan ketika memulai terapi warfarin berdasarkan nilai kondisi pasien termasuk berdasarkan farmakogenetik.
I2. Me$oe Analisa a. 3alidasi
etode $alidasi adalah proses yang digunakan untuk mengkonfirmasi bahwa prosedur analitis digunakan untuk tes tertentu cocok untuk digunakan. 7asil dari $alidasi metode dapat digunakan untuk menilai kualitas, keandalan dan konsistensi dari hasil analisis, melainkan merupakan bagian integral dari setiap praktek analitis yang baik ( 7i!au, &'';. eberapa parameter analisis menurut 7armita (5**4 yang harus dipertimbangkan dalam $alidasi metode analisis : 3. Ke%e#ma$an * accuracy
/ecermatan adalah ukuran yang menun!ukkan dera!at kedekatan hasil analis dengan kadar analit yang sebenarnya. /ecermatan dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery analit yang ditambahkan. /ecermatan hasil analis sangat tergantung kepada sebaran galat sistematik di dalam keseluruhan tahapan analisis. 9leh karena itu untuk mencapai kecermatan yang tinggi hanya dapat
dilakukan dengan cara mengurangi galat sistematik tersebut seperti menggunakan peralatan yang telah dikalibrasi, menggunakan pereaksi dan pelarut yang baik, pengontrolan suhu, dan pelaksanaannya yang cermat, taat asas sesuai prosedur. /ecermatan ditentukan dengan dua cara yaitu metode simulasi (spiked-placebo recovery atau metode penambahan baku ( standard addition method .
C =S [
R1 ] R 2− R 1
B O kadar analit dalam sampel 1 O kadar analit yang ditambahkan pada sampel 0& O respon yang diberikan sampel 05 O respon yang diberikan campuran sampel dengan tambahan analit
%erhitungan perolehan kembali dapat !uga ditetapkan dengan rumus sebagai berikut: perolehankembali=
(CF −CA ) x 100 C ∗ A
BE O konsentrasi total sampel yang diperoleh d ari pengukuran B O konsentrasi sampel sebenarnya BH O konsentrasi analit yang ditambahkan (. Keseksamaan * precision
/eseksamaan adalah ukuran yang menun!ukkan dera!at kesesuaian antara hasil u!i indi$idual, diukur melalui penyebaran hasil indi$idual dari rata-rata !ika prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil dari campuran yang homogen. /eseksamaan diukur sebagai simpangan baku atau simpangan baku relatif (koefisien
$ariasi.
/eseksamaan
dapat
dinyatakan
sebagai
keterulangan
(repeatability atau ketertiruan (reproducibility. /eterulangan adalah keseksamaan metode !ika dilakukan berulang kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dan dalam inter$al waktu yang pendek. %ada metode yang sangat kritis, secara umum
diterima bahwa 01D harus lebih dari 5A. /eseksamaan dapat dihitung dengan cara sebagai berikut: &. 7asil analisis adalah x&, x5, x8, x4, .....................xn maka simpangan bakunya adalah
5. 1impangan baku relatif atau koefisien $ariasi (/3 adalah: KV
=
SD x 100 x
-. Selek$i4i$as *Spesifisi$as
1elekti$itas atau spesifisitas suatu metode adalah kemampuannya yang hanya mengukur 2at tertentu sa!a secara cermat dan seksama dengan adanya komponen lain yang mungkin ada dalam matriks sampel. 1elekti$itas seringkali dapat dinyatakan sebagai dera!at penyimpangan (degree of bias metode yang dilakukan terhadap sampel yang mengandung bahan yang ditambahkan berupa cemaran, hasil urai, senyawa se!enis, senyawa asing lainnya, dan dibandingkan terhadap hasil analisis sampel yang tidak mengandung bahan lain yang ditambahkan. 1elekti$itas metode ditentukan dengan membandingkan hasil analisis sampel yang mengandung cemaran, hasil urai, senyawa se!enis, senyawa asing lainnya atau pembawa plasebo dengan hasil analisis sampel tanpa penambahan bahan-bahan tadi. %enyimpangan hasil !ika ada merupakan selisih dari hasil u!i keduanya.
5. Linea#i$as an Ren$ang
Linearitas adalah kemampuan metode analisis yang memberikan respon yang secara langsung atau dengan bantuan transformasi matematik matematik yang baik, proporsional terhadap konsentrasi analit dalam sampel. 0entang metode adalah
pernyataan batas terendah dan tertinggi analit yang sudah ditun!ukkan dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan linearitas yang dapat diterima. Linearitas biasanya dinyatakan dalam istilah $ariansi sekitar arah garis regresi yang dihitung berdasarkan persamaan matematik data yang diperoleh dari hasil u!i analit dalam sampel dengan berbagai konsentrasi analit.
). 6a$as De$eksi an 6a$as K'an$i$asi
atas deteksi adalah !umlah terkecil analit dalam sampel yang dapat dideteksi yang masih memberikan respon signifikan dibandingkan dengan blangko. atas deteksi merupakan parameter u!i batas. atas kuantitasi merupakan parameter pada analisis renik dan diartikan sebagai kuantitas terkecil analit dalam sampel yang masih dapat memenuhi kriteria cermat dan seksama. %enentuan batas deteksi suatu metode berbeda-beda tergantung pada metode analisis itu menggunakan instrumen atau tidak. %ada analisis yang tidak menggunakan instrumen batas tersebut ditentukan dengan mendeteksi analit dalam sampel pada pengenceran bertingkat. %ada analisis instrumen batas deteksi dapat dihitung dengan mengukur respon blangko beberapa kali lalu dihitung simpangan baku respon blangko dan formula di bawah ini dapat digunakan untuk perhitungan Q
=
k x Sb S1
P O L9D (batas deteksi atau L9P (batas k uantitasi k O 8 untuk batas deteksi atau &* untuk batas kuantitasi 1b O simpangan baku respon analitik dari blangko 1l O arah garis linear (kepekaan arah dari kur$a antara respon terhadap konsentrasi O slope (b pada persamaan garis y O aQbx atas deteksi dan kuantitasi dapat dihitung secara statistik melalui garis regresi linier dari kur$a kalibrasi. ilai pengukuran akan sama dengan nilai b pada persamaan garis
linier y O a Q bx, sedangkan simpangan baku blanko sama dengan simpangan baku residual (1y?x. a. atas deteksi (P /arena k O 8 atau &*, simpangan baku (1b O 1y?x, maka 3 Sy
Q=
x S1
b. atas kuantitasi (P 10 Sy
Q=
x S1
7. Ke$angg'"an me$oe (ruggedness)
/etangguhan metode adalah dera!at ketertiruan hasil u!i yang diperoleh dari analisis sampel yang sama dalam berbagai kondisi u!i normal, seperti laboratorium, analisis, instrumen, bahan pereaksi, suhu, hari yang berbeda, dll. /etangguhan biasanya dinyatakan sebagai tidak adanya pengaruh perbedaan operasi atau lingkungan ker!a pada hasil u!i. /etangguhan metode merupakan ukuran ketertiruan pada kondisi operasi normal antara lab dan antar analis. /etangguhan metode ditentukan dengan menganalisis beningan suatu lot sampel yang homogen dalam lab yang berbeda oleh analis yang berbeda menggunakan kondisi operasi yang berbeda, dan lingkungan yang berbeda tetapi menggunakan prosedur dan parameter u!i yang sama.
8. Kek'a$an * Robustness
#ntuk mem$alidasi kekuatan suatu metode perlu dibuat perubahan metodologi yang kecil dan terus menerus dan menge$aluasi respon analitik dan efek presisi dan akurasi.
2.
APLIKASI KLINIS Loaing Dose Loading dose besar (&* mg-&) mg setiap hari selama beberapa hari
dan loading dose berdasarkan berat badan (&,) mg ? kg, tidak lagi dian!urkan karena dapat meningkatkan risiko baik antikoagulasi Main$enan%e Dose /etika pasien telah mencapai batas bawah terapeutik, penyesuaian
dosis
maintenance dose sering diperlukan untuk mempertahankan
+0 dalam rentang terapeutik. anyak faktor mempengaruhi stabilitas terapi, termasuk obat dan penyakit interaksi negara, diet asupan $itamin /, minum alcohol , akti$itas, stres dan ban yak lainnya.