TUGAS FARMAKOKINETIKA DASAR OBAT – OBAT – OBAT OBAT BERINDEKS TERAPI SEMPIT
Disusun Oleh : Muladi Mahardika P
(1041011093) (1041011093)
Julyana Vivi N
(1041011073) (1041011073)
Lya Ni’matul M
(1041011080)
Novya Ratri R
(1041011105) (1041011105)
Feny Nurwandari
(10410110058) (10410110058)
SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI “ YAYASAN PHARMASI” SEMARANG 2013
A. TEOFILIN Teofilin adalah bronkodilator yang digunakan untuk penyakit asma dan penyakit paru obstruktif kronik, namun tidak efektif untuk reaksi akut pada penyakit paru obstruktif kronik. Teofilin merupakan salah satu obat utama untuk pengobatan asma akut maupun kronik. Teofilin, juga dikenal sebagai dimethylxanthine, adalah obat methylxanthine digunakan dalam terapi untuk penyakit pernapasan seperti PPOK dan asma di bawah berbagai nama merek. Sebagai anggota keluarga xanthine, kesamaan struktural dan farmakologis untuk kafein. Secara alami ditemukan dalam teh, meskipun dalam jumlah 1 mg/L, secara signifikan kurang dari dosis terapi. Hal ini ditemukan juga pada biji kakao. Jumlah sebanyak 3,7 mg/g telah dilaporkan pada biji kakao Criollo. Teofilin [(3,7-dihidro-1,3-di-metilpurin-2,6-(1H)-dion] atau 1,3-dimetilxantin adalah bronkodilator yang digunakan untuk pasien asma dan penyakit paru obstruktif yang kronik, namun tidak efektif untuk reaksi akut pada penyakit paru obstruktif kronik. Teofilin merupakan salah satu obat yang memiliki indeks terapi sempit yaitu 8-15 mg/L darah. Potensi toksisitasnya telah diketahui berhubungan dengan kadar teofilin utuh dalam darah yaitu >20 mg/L. Rasio ekstraksi hepatik teofilin termasuk rendah, yakni 0,09. Oleh karena itu, efek potensialnya ditentukan oleh keefektifan sistemoksidasi sitokrom P450 di dalam hati. Mekanisme kerja teofillin menghambat enzim nukleotida siklik fosfodiesterase (PDE). PDE mengkatalisis pemecahan AMP siklik menjadi 5-AMP dan GMP siklik menjadi 5-GMP. Penghambatan PDE menyebabkan penumpukan AMP siklik dan GMP siklik, sehingga meningkatkan tranduksi sinyal melalui jalur ini. Teofilin merupakan suatu antagonis kompetitif pada reseptor adenosin, kaitan khususnya dengan
asma
adalah
pengamatan
bahwa
adenosin
dapat
menyebabkan
bronkokonstriksi pada penderita asma dan memperkuat mediator yang diinduksi secara imunologis dari sel. Teofilin merupakan serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa pahit dan mantap di udara. Teofilin mengandung tidak kurang dari 98,5 % dan tidak lebihdari 101,5 % C7H8 N4O2, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Kelarutan dari teofilin yaitu : larut dalam lebih kurang 180 bagian air; lebih mudah larut dalam air panas;
larut dalam lebih kurang 120 bagian etanol (95%), mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonia encer.
MEKANISME KERJA Bekerja dengan menghalangi kerja enzim fosfodiesterase sehingga menghindari perusakan cAMP dalam sel, antagonis adenosin, stimulasi pelepasan katekolamin dari medula adrenal, mengurangi konsentrasi Ca bebas di otot polos, menghalangi pembentukan prostaglandin, dan memperbaiki kontraktilitas diafragma. Teofilin dalam kadar rendah dapat memblokir reseptor adenosine A. Pada konsentrasi terapi yang lebih tinggi akan terjadi penghambatan fosfodiesterase-kenaikan kadar cAMP. Reaksi-reaksi
yang
dicetuskan
oleh
cAMP
sebagai
‘second
messenger´
mengakibatkan relaksasi otot-otot bronchial dan penghambatan pengeluaran zat-zat mediator dari sel-sel mast dan granulosit. Suatu kombinasi dengan simpatomimetik mengakibatkan obat ini sudah efektif bahkan pada dosis yang sangat rendah sehingga suatu desensibilisasi dari reseptor dapat dicegah. Arteriol dan pembuluh pembuluh kapasitas akan mengalami dilatasi. Pada jantung, Teofilin bekerja inotrop positif dan kronotrop positif sehingga pemakaian oksigen bertambah. Peningkatan volume jantung dan dilatasi pembuluh ginjal mengakibatkan kenaikan filtrasi glomerular. Teofilin dimetabolisme oleh hati. Pada pasien perokok atau gangguan fungsi hati dapat menyebabkan perubahan kadar teofilin dalam darah. Kadar teofilin dalam darah dapat meningkat pada gagal jantung, sirosis, infeksi virus dan pasien lanjutusia. Kadar teofilin dapat menurun pada perokok, pengkonsumsi alkohol, dan obat-obatan yang meningkatkan metabolisme di hati.
EFEK UTAMA TEOFILIN
Relaksasi otot polos bronkus
Meningkatkan kontraktilitas otot jantung dan efisiensi
Sebagai inotropik positif meningkatkan denyut jantung
Chronotropic positif meningkatkan tekanan darah
Meningkatkan aliran darah ginjal
Anti-inflamasi sistem pusat
Efek stimulasi saraf terutama pada pusat pernafasan meduler.
PENGGUNAAN TERAPI UTAMA TEOFILIN TUJUAN :
penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) asma
bayi apnea
blok tindakan adenosin
FARMAKOKINETIKA Absorbsi : Dalam sediaan cair diserap kurang lebih ½ sampai 1 jam, tablet yang
tak berlapis 2 jam, dan tablet lepas lambat 4 sampai 6 jam. Metabolisme : Teofilin dieliminasi dalam hati dan disekresi dalam urin. Terdapat
variasi individual dalam eliminasi teofilin, harus diperhatikan umur dan gemuknya seseorang.
DOSIS Dosis oral . Oleh karena terdapat variasi antara setiap individu maka dosis harus
disesuaikan dengan melihat perbaikan klinis, efek samping, dan kadar pemeliharaan dalam darah antara 10-20 μg/ml. Dosis tergantung juga dari tiap merk teofilin. Secara umum dosis 200-400 mg
tiap 12 jam. Anak 6-12 tahun : 125-200 mg tiap 12 jam Anak 2-12 tahun : 9 mg/kg setiap 12 jam (maksimal 200 mg) Dosis permulaan yang umum antara 10-16 mg/kgBB/hari, jika
dosis akan
ditingkatkan maka perlu monitor kadar teofilin dalam plasma. Untuk preparat lepas lambat dosis seharinya lebih rendah dari preparat biasa. Bila tampak tanda intoksikasi maka dosis harus segera diturunkan. Dosis intravena. Tujuan utama pemberian teofilin intravena adalah untuk secara
cepat mendapatkan kadar dalam plasma antara 10-20 sel/ml. Bila pasien belum mendapat teofilin sebelumnya, diberikan loading dose 6 mg/kgBB selama 20-30 menit melaui infus, selanjutnya diteruskan dengan dosis pemeliharaan.
EFEK SAMPING
Terapeutik kecil. Efek utama dan efek samping ada korelasi langsung dengan kadar plasma.
Reaksi-reaksi kardiovaskular (takikardi, takiaritma, hipotensi)
Gangguan
gastrointestinal
(mual,
muntah),
gangguan
saraf
pusat
(gelisah,gangguan tidur)
Efek yang tak di inginkan, Reaksi yang merugikan mulai timbul bila dosis teofilin dalam darah telah melebihi 15 μg/ml. Efek samping yang sering terjadi adalah muntah dan gangguan saraf pusat.
Interaksi dengan berbagai obat, terutama cimetidine dan fenitoin, dan indeks terapeutik yang sempit, jadi seperti dalam kasus dengan banyak obat asma lain, penggunaannya harus dipantau untuk menghindari toksisitas. Hal ini juga dapat menyebabkan mual, diare, peningkatan denyut jantung, aritmia, dan eksitasi SSP (sakit kepala, insomnia, iritabilitas, pusing dan kepala ringan)
Kejang juga bisa terjadi pada kasus yang parah toksisitas dan dianggap keadaan darurat neurologis
Toksisitas logam meningkat dengan eritromisin, simetidin, dan fluoroquinolones seperti ciprofloxacin. Hal ini dapat mencapai tingkat beracun jika dikonsumsi dengan makanan berlemak, suatu efek yang disebut dosis pembuangan.
KONTRAINDIKSI
Infark baru
Epilepsi
INTERAKSI
Simpatomimetik penguatan efek Linkomisin dan Isoprenalin-penundaan metabolisme.
Blok reseptor bronkodilatasi tidak terjadi.
B. DIGOXIN Digoxin digunakan dalam beberapa patologi jantung seperti atrial fibrilasi dan gagal jantung. Dengan efek inotropik positif, digoksin meningkatkan kekuatan otot jantung kontraksi. Pada saat yang sama, digoxin memiliki efek negatif yang chronotropic menurunkan denyut jantung dengan pengaruhnya terhadap jalur konduksi jantung listrik. Digoxin biasanya diberikan melalui mulut, tetapi juga dapat diberikan melalui suntikan i.v dalam situasi mendesak (injeksi i.v harus lambat, dan irama jantung
harus dipantau). Sementara terapi i.v mungkin lebih baik ditoleransi (kurang mual), digoxin memiliki distribusi yang sangat panjang ke dalam jaringan jantung, yang akan menunda onset kerjanya. Digoksin diberikan sekali sehari, biasanya dalam dosis 125 mg atau 250. Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal, waktu paruh yang lebih lama, perlu dipertimbangkan pengurangan dosis atau beralih ke glikosida yang berbeda, seperti digitoxin, yang memiliki waktu eliminasi yang lebih lama sekitar tujuh hari, terutama
jika dieliminasi dari tubuh melalui hati , dan dengan demikian tidak
terpengaruh oleh perubahan fungsi ginjal. Kadar
plasma
yang
efektif
bervariasi
tergantung
pada
indikasi
medis. Untuk gagal jantung kongestif, tingkat antara 0,5 dan 1,0 ng/ml yang direkomendasikan. Rekomendasi
ini
didasarkan
pada
analisis post
hoc dari
percobaan prospektif, menunjukkan tingkat yang lebih tinggi dapat dikaitkan dengan meningkatnya angka kematian. Untuk kontrol denyut jantung (atrial fibrilasi), tingkat plasma kurang. Biasanya, digoxin tingkat terapi dianggap untuk mengendalikan denyut jantung antara 1,0 dan 2,0 ng/ml. Dalam toksisitas dicurigai atau tidak efektif, tingkat digoxin harus dipantau. Kadar kalium dalam plasma juga perlu dikontrol ketat. Digoxin baik diserap dalam saluran usus pencernaan, dan tidak ada efek hati yang besar . Bioavailabilitas digoxin biasanya tinggi (70% -80%), meskipun metabolisme cukup, digoxin dalam saluran pencernaan dapat terjadi pada beberapa pasien dengan hidrolisis dalam lingkungan asam lambung atau pencernaan oleh bakteri usus. Oleh karena itu, ketika seperti pasien ditempatkan pada antibiotik spektrum luas yang menghilangkan banyak bakteri usus, bioavailabilitas digoxin mungkin tiba-tiba meningkat. Sebagian besar digoxin tereliminasi dan tidak dipengaruhi oleh perubahan ginjal. Pada pembersihan digoxin pada ginjal melebihi laju filtrasi glomerulus pada fraksi bebas, sehingga menunjukkan komponen sekresi tubular. Sekresi tubular diperantarai oleh transporter aktif multidrug, p-glikoprotein. P-glikoprotein dapat dihambat oleh spironolakton, quinidine, verapamil dan amiodarone. Digoxin dapat juga menurunkan gagal ginjal dan dapat menyebabkan akumulasi ke tingkat beracun jika dosis tidak disesuaikan secara menyeluruh. Sebuah fraksi kecil dari digoxin
yang dimetabolisme oleh hati dan sekitar 8% mengalami suatu siklus enterohepatik. Oleh karena itu, tidak adanya dosis muatan, waktu yang diperlukan untuk mencapai kondisi stabil, setelah mulai dari pemberian berulang adalah sekitar 5 sampai 7 hari. Indeks terapi dari digoxin sangat sempit . Efek toksik yang parah, seperti
aritmia jantung (misalnya bradikardia, blok jantung, aritmia ventrikel), dapat terjadi pada konsentrasi plasma yang hanya dua kali rentang konsentrasi plasma terapeutik.
Biasanya
dosis
muatan
diberikan
pada
awal
terapi
jangka
panjang. Dosis ini diberikan dalam jumlah difraksinasi lebih dari satu hari, untuk mencapai konsentrasi terapi dengan cepat menghindari sebanyak mungkin konsentrasi plasma puncak beracun. Dengan tidak adanya gagal ginjal, dosis muatan diambil sebanyak 3-4 dosis pemeliharaan. Karena indeks terapeutik yang sempit dan metode tersedia untuk mengukur konsentrasi plasma, digoksin adalah obat yang baik untuk pemantauan dosis terapeutik (TDM). Oleh karena itu, TDM secara luas digunakan untuk beradaptasi, rejimen dosis digoxin individu. Untuk mengevaluasi konsentrasi steady state, konsentrasi plasma harus diukur 5 sampai 7 hari setelah modifikasi inisiasi atau dosis dari pemberian berulang rejimen. Sampel darah harus diambil setidaknya 8 jam setelah dosis terakhir, sehingga konsentrasi mencerminkan fase eliminasi dan impregnasi tissular. Interval terapi untuk melalui konsentrasi 0,8-2 mikrogram/L. Karena sebagian besar dari digoxin yang diekskresikan tidak berubah dalam urin, pasien dengan gangguan ginjal (pasien usia lanjut misalnya) yang pada awalnya diberikan dosis yang lebih rendah dari digoxin. Setelah itu, dosis lebih lanjut disesuaikan dengan individu sesuai dengan TDM. Mekanisme kerja digoxin mengikat ke situs pada aspek ekstraselular dari subunit α-dari + /
K + ATPase
Na pompa
dalam membran sel
jantung
(miosit)
dan
mengurangi fungsinya. Hal ini menyebabkan peningkatan tingkat natrium ion dalam miosit, yang mengarah ke peningkatan tingkat intraselular kalsium ion. Hal ini terjadi karena penukar natrium / kalsium pada membran plasma tergantung pada gradien natrium konstan ke dalam untuk memompa keluar kalsium. Digoxin mengurangi gradien konsentrasi natrium dan kalsium keluar berikutnya, sehingga meningkatkan konsentrasi kalsium dalam sel alat pacu jantung dan myocardiocytes. Peningkatan kalsium intraseluler memperpanjang fase 4 dan fase 0 dari potensial aksi jantung, yang menyebabkan penurunan denyut jantung. Peningkatan jumlah
Ca 2
+
juga menyebabkan penyimpanan meningkat dari kalsium dalam retikulum
sarkoplasma, menyebabkan peningkatan yang sesuai dalam pelepasan kalsium selama setiap potensial aksi. Hal ini menyebabkan peningkatan kontraktilitas (kekuatan kontraksi) jantung tanpa pengeluaran jantung meningkatkan energi. Ada juga bukti bahwa digoxin meningkatkan vagal aktivitas, sehingga mengurangi denyut jantung dengan memperlambat depolarisasi sel alat pacu jantung di AV node . Ini efek negatif chronotropic karena akan sinergis dengan efek langsung pada sel-sel alat pacu jantung. Digoxin digunakan secara luas dalam pengobatan berbagai aritmia.
C. FENITOIN Fenitoin adalah antikonvulsan yang umum digunakan, tetapi merupakan salah satu obat yang paling sulit untuk dosis tepat. Ia me miliki rentang terapi sempit dan karena metabolisme saturable, peningkatan dosis kecil dapat mengakibatkan tidak proporsional peningkatan besar dalam konsentrasi serum. Oleh karena itu sulit untuk memprediksi dosis terbaik bagi pasien tanpa pemantauan konsentrasi serum. Memiliki sifat yang presdiposisi untuk keterlibatan dalam interaksi farmakokinetik, sejumlah besar yang telah dilaporkan. Properti ini meliputi: kelarutan air rendah dan lambatnya penyerapan gastrointestinal, tingkat yang relatif tinggi protein plasma mengikat, clearance yang non-linear karena biotransformasi oksidatif saturable, dan kemampuan untuk menginduksi enzim mikrosomal hati. Karena kisaran sempit terapeutik, interaksi obat yang menyebabkan perubahan dalam konsentrasi plasma fenitoin mungkin secara klinis penting. Interaksi tersebut sering dilaporkan awalnya baik sebagai kasus intoksikasi fenitoin atau efektivitas menurun. Obat dapat mengubah farmakokinetik fenitoin dengan mengubah penyerapan, protein plasma mengikat, atau biotransformasi hati, perubahan dalam penyerapan dan / atau biotransformasi dapat menyebabkan perubahan baik konsentrasi plasma fenitoin dan terikat, sebagai akibat, efek klinis
FARMAKOKINETIKA Fenitoin memiliki ketersediaan oral> 90% namun secara perlahan diserap, mencapai konsentrasi puncak 2-4 jam atau lebih setelah dosis oral. Hal ini sangat terikat protein (90%) dan ekstensif dimetabolisme oleh hati CYP2C9 dan
CYP2C19. Hanya sekitar 5% dari dosis yang diekskresikan tidak berubah dalam urin. Fitur mendefinisikan fenitoin farmakokinetik adalah saturable metabolisme pada dosis terapi. Ini berarti bahwa, fenitoin tidak memiliki waktu paruh tapi 'waktu paruh' yang bervariasi dalam kaitannya dengan konsentrasi serum. Hal ini biasanya dikutip sebagai "Rata-rata paruh 'dari 22 jam, tetapi dapat berkisar dari 6 jam, dengan harga yang sangat rendah konsentrasi, sampai 60 jam atau lebih di overdosis.
KISARAN TERAPEUTIK Serum fenitoin konsentrasi 40-80 umol /L yang memadai untuk mengontrol sebagian besar kejang dengan risiko rendah toksisitas. Perhatikan bahwa beberapa pasien mencapai kontrol kejang yang memadai dengan serum konsentrasi serendah 20 umol/L sementara yang lain mentolerir konsentrasi setinggi 100 umol/L.
INDIKASI PEMANTAUAN FENITOIN 1. Untuk mengkonfirmasi toksisitas. 2. Untuk menilai kepatuhan dan kegagalan terapi. 3.Untuk mengkonfirmasi penyesuaian dosis yang tepat. 4.Untuk mengkonfirmasi efek interaksi obat
D. LEVOTHYROXINE Levothyroxine hormon alami diproduksi oleh kelenjar tiroid. Sayangnya dalam beberapa kasus kelenjar tiroid tidak dapat menghasilkan cukup levothyroxine yang dibutuhkan oleh tubuh. Itu adalah ketika penggunann obat Levothyroxine dianjurkan. Obat Levothyroxine disebut Synthroid. Selain pengobatan kekurangan hormon, Synthroid dapat juga digunakan untuk mengobati pembesaran kelenjar tiroid yang juga dikenal sebagai gondok. Synthroid juga telah digunakan untuk mengobati kanker tiroid.
CARA KERJA Levothyroxine memiliki indeks terapeutik yang sempit dan membutuhkan titrasi dosis berhati-hati untuk menghindari konsekuensi dari over - atau under-treatment. Obat-obatan yang banyak berinteraksi dengan natrium levothyroxine. Karena itu perlu bahwa penyesuaian yang biasa dilakukan dalam dosis Synthroid untuk mempertahankan respon terapi.
E. KARBAMAZEPIN Karbamazepin merupakan antikonvulsan kuat yang berkhasiat sebagai
antiepileptik, psikotropik dan analgesik spesifik. Senyawa ini bekerja dengan mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengaruh dari fokus epilepsi. Selain mengurangi kejang, karbamazepin juga memberikan efek nyata terhadap perbaikan psikis yaitu perbaikan kewaspadaan dan perasaan. Disamping itu senyawa ini juga menunjukkan efek analgesik selektif, misalnya pada tabes dorsalis dan neuropati lainnya yang sukar diatasi oleh analgesik biasa. Pada pemberian oral karbamazepin diserap dengan lambat dan hampir lengkap, kurang lebih 75% berikatan dengan protein plasma, Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 2 - 6 jam dan waktu paruh 15 jam. Karbamazepin dimetabolisme dalam hati menjadi derivat epoksid yang masih mempunyai aktivitas antikonvulsan, kemudian diekskresi bersama urin dan feses.
FARMAKOKINETIKA
Absorbsi dan distribusi : Diabsorbsi secara oral. Bioavailabilitas antara 75 – 85 %. Level puncak dicapai antara 4-8 jam, 75-85% obat berikatan dengan protein plasma. Volume distribusi dari Karbamazepin antara 0,8 – 1,2 L/Kg dan dari epoksida 0,59-01,5 L/Kg.
Biofarmasetika dan ekskresi : Dalam hepar menjadi epoksida. Pada keadaan ready
steady
state,
level
epoksida
kira-kira
50%
dari
level
plasma
Karbamazepin. Epoksida bekerja sebagai antiepilepsi dan juga berperan dalam timbulnya efek samping dari Karbamazepin.
F. ANTIBIOTIK GOLONGAN AMINOGLIKOSIDA Gentamisin merupakan antibiotika golongan aminoglikosida. Aminoglikosida merupakan senyawa yang terdiri dari 2 gugus amino atau lebih yang terikat melalui ikatan glikosidik pada inti heksosa (Gan, 1995). Bersifat larut air, stabil dalam larutan, dan lebih aktif pada pH alkali dibandingkan pH asam. Aminoglikosida memperlihatkan efek sinergis dengan beta laktam secara in vitro (Katzung, 2004).
FARMAKOLOGI AMINOGLIKOSIDA Aminoglikosida adalah antibiotika yang banyak digunakan untuk infeksi gram negatif. Adapun yang termasuk golongan aminoglikosida adalah streptomisin, tobramisin, netilmisin, kanamisin, gentamisin, amikasin, neomisin, dan paramomisin. Golongan aminoglikosida mempunyai sifat kimia, fisika, farmakologi dan toksisitas yang sama, bersifat bakterisida dan secara cepat menyebabkan efek yang mematikan bakteria. Otot oksisitas dan nefro toksisitas sering terjadi dan merupakan efek samping yang merugikan. Amino glikosida juga bertindak memblok neuro-otot sehingga terjadi paralisis otot dan depresi pernapasan (AHFS., 2005). Akan tetapi Barclay, dkk , (1999), menyatakan bahwa penggunaan amino glikosida satu kali sehari pada pasien yang disertai
kegagalan
fungsi
ginjal
akan
mengurangi
kemungkinan
toksisitas.
Aminoglikosida merupakan antibiotika yang membunuh bakteri tergantung kosentrasi (oncentration dependent-killing ), mempunyai efek post antibiotic yang panjang dan dapat menginduksi terjadinya resistensi yang bersifat adaptif pada bakteri gram negatif (Begg, 1994).Semakin tinggi konsentrasi aminoglikosida dalam serum maka semakin panjang efek pasca antibiotiknya untuk mencapai aktifitas bakterisida (Rodman, 1994). Mekanisme kerja aminoglikosida adalah dengan mengikat protein ribosom sub unit 30 S pada bakteria. Penghambatan sintesis protein dilakukan dengan 3 cara yaitu (a) mengganggu kompleks awal pembentukan peptida, (b) menginduksi salah baca mRNA yang mengakibatkan penggabungan asam amino yang salah kedalam peptida sehingga menyebabkan terbentuknya protein toksik, (c) menyebabkan terjadinya pemecahan polisom menjadi monosom non-fungsional yang mengakibatkan kematian sel (Chambers, 2004). FARMAKOKINETIKA AMINOGLIKOSIDA Sifat farmakokinetika aminoglikosida dipengaruhi oleh besarnya perubahan fisiologis yang terjadi selama infeksi. Perubahan farmakokinetika ini mempunyai pengaruh yang besar terhadap respons farmakologi pada penderita, yaitu resiko terjadinya kegagalan pengobatan atau toksisitas yang lebih besar (Hermsen, 2007).
ABSORBSI Absorbsi aminoglikosida melalui saluran pencernaan adalah buruk, oleh karena itu diberikan secara parenteral yaitu secara i.m atau i.v baik berupa bolus injeksi, infuse intermittent selama 30 – 60 menit atau dengan infuse i.v continuous (AHFS., 2005). Setelah suntikan intramuskuler, aminoglikosida diabsorbsi dengan baik dan mencapai konsentrasi puncak dalam darah antara 30-90 menit (Katzung, 2004). DISTRIBUSI Aminoglikosida terdistribusi dengan baik ke dalam hampir semua cairan tubuh termasuk cairan sinovial, peritoneal, dan pleural, tetapi terdistribusi lambat ke dalam empedu, feses dan prostat; distribusinya jelek ke dalam susunan saraf pusat (SSP) dan air mata. Ikatan dengan serum protein kurang dari 10% dan dianggap tidak penting secara klinik (AHFS., 2005; Zairina, 1999).
EKSKRESI Aminoglikosida diekskresi terutama dalam bentuk tidak berubah melalui ginjal atau filtrasi glomerolus (AHFS., 2005; Hermsen, 2007). Fungsi ginjal merupakan parameter yang harus dipertimbangkan dalam menghitung regimen dosis (Morike, dkk, 1997). Eliminasi melalui ginjal sebesar 85% - 95% dari dosis yang diberikan dan hanya sedikit yang ditemukan di dalam empedu. Waktu paruh pada fungsi ginjal normal 2 – 3 jam. Waktu paruh akan diperpanjang 24-48 jam pada pasien dengan kerusakan fungsi ginjal. Waktu paruh gentamisin bervariasi khususnya pada penderita sepsis meskipun tes fungsi ginjalnya normal (Zairina, 1999). Terdapat variasi kadar serum aminoglikosida individual yang patut dipertimbangkan di antara pasien-pasien dengan klirens kreatinin yang hampir sama. Oleh sebab itu, adalah penting mengukur kadar serumnya untuk menghindari toksisitas berat, khususnya bila dosis tinggi diberikan selama beberapa hari atau jika fungsi ginjal berubah cepat. Untuk regimen dengan pemberian 2 sampai 3 kali sehari, konsentrasi serum puncak harus ditentukan dari sampel darah yang diambil sekitar 30-60 menit setelah pemberian satu dosis dengan konsentrasi lembah dari sampel yang diambil sebelum pemberian dosis berikutnya (Katzung, 2004).
G. GENTAMISIN Gentamisin adalah antibiotika golongan aminoglikosida yang diisolasi dari Micro monosphora purpurea. Obat ini aktif terhadap bakteri gram positif dan gram negatif. Gentamisin tersedia sebagai larutan steril dalam vial atau ampul 60 mg/1,5 ml; 80 mg/2ml; 120 mg/3ml; dan 280 mg/2ml (Gan, 1995).
AKTIFITAS ANTIMIKROBA Bila gentamisin dikombinasi dengan antibiotika beta laktam akan menghasilkan efek sinergis terhadap pseudomonas, proteus, enterobacter , klebsiella, serratia, stenotrophomonas, dan strain-strain gram negatif lain yang kemungkinan resisten dengan antibiotik lainnya. Gentamisin tidak memiliki aktifitas terhadap organisme anaerob (Katzung, 2004).
PENGGUNAAN KLINIS Saat ini gentamisin terutama diterapkan pada infeksi berat (misalnya sepsis dan pneumonia) yang disebabkan bakteria gram negatif yang cenderung kebal terhadap obat lain, khususnya pseudomonas, enterobacter, serratia, proteus, acinetobacter, dan klebsiella (Bartlett, 2001). Gentamisin maupun aminoglikosida lainnya tidak boleh digunakan sebagai agen tunggal untuk terapi pneumonia sebab penetrasinya buruk ke dalam jaringan paru yang terinfeksi dan kondisi setempat seperti tekanan oksigen dan pH yang rendah turut memperburuk aktifitas obat ini (Katzung, 2004). Konsentrasi serum gentamisin dan fungsi ginjal harus dipantau apabila gentamisin diberikan beberapa hari atau jika fungsi ginjal berubah (misalnya dalam sepsis, yang sering menyebabkan terjadinya komplikasi dengan gagal ginjal akut). Untuk pasien yang menerima pemberian dosis setiap 8 jam, konsentrasi yang ditargetkan adalah 5-10 mcg/ml dan konsentrasi lembah harus di bawah 1-2 puncak mcg/ml. Konsentrasi lembah di atas 2 mcg/ml mengindikasikan akumulasi obat yang dapat menyebabkan toksisitas sehingga dengan demikian dosis harus dikurangi atau interval diperpanjang untuk mencapai efek terapi (Whriskho, 2004)
