Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias fisiológicas Cátedra de Farmacología Dra. Ana Graciela Siso de Serrano. Abril de 2009.
Drogas utilizadas en el tratamiento de la obesidad: Se considera que por el alto riesgo de toxicidad, solo deberían recibir drogas 2 anorexígenas sujetos con un índice de masa corporal sobre los 30 Kg./m o 2 entre 27-30 Kg./m con una o más condiciones de comorbilidad, obesos con apnea del sueño y aquellos donde se esté considerando cirugía de derivación gastrointestinal. Inhibidores del apetito Drogas que estimulan la liberación de Serotonina Fenfluramina (Ponderal) y Dexfenfluramina (Diomeride): Son sedantes. No provocan fármacodependencia. Se desarrolla muy lentamente tolerancia al efecto anorexígeno. Inducen anorexia selectiva hacia los alimentos del grupo de los carbohidratos. No obstante debemos considerar que Serotonina causa intensa vasoconstricción pulmonar y proliferación del tejido muscular liso por interacción con el factor de crecimiento plaquetario. Esto explicaría el desarrollo de hipertensión pulmonar primaria y enfermedad cardíaca valvular descrita con la ingesta de estos fármacos (Especialmente en combinación con Fentermina) por lo que desde 1997 fueron retirados del mercado. La combinación Fentermina-Fenfluramina (Fen-phen) es particularmente tóxica, ya que Fentermina además de inhibir la recaptación de catecolaminas tiene acción inhibidora de la MAO, interfiriendo con la eliminación pulmonar de la Serotonina. Ello explica la prevalencia de anomalías valvulares cardíacas izquierdas. Inhibidores de la recaptación de Serotonina Fluoxetina (Prozac ®) Inicialmente utilizado como antidepresivo, a dosis de 60mg diarios, reduce el apetito y el peso corporal, siendo eficaz durante los primeros 4-5 meses de tratamiento, produciéndose luego estancamiento y hasta recuperación ponderal. También se utilizan otros antidepresivos con similar mecanismo de acción, como Sertralina y Paroxetina, pero con menor eficacia.
2 Drogas simpaticomiméticas (Derivados anfetamínicos): Reducen la ingesta de comida por retardar la necesidad de ingerir alimentos nuevamente o por inducir rápidamente saciedad. Todas pueden incrementar la presión arterial. Fentermina (Mirubal) Mefentermina, Clorfentermina, Mefenorex (Pondinil) Anfepramona o Dietilpropion (Tenuate Dospan) y Mazindol Además de reducir el apetito, dan lugar de acuerdo a la dosis a euforia, insomnio, nerviosismo, y otros efectos de carácter estimulante, seguidos posteriormente de fatiga y depresión. Provocan también a activación simpática periférica con palpitaciones, arritmias, sudoración e hipertensión arterial. Se desarrolla tolerancia al efecto supresor del apetito rápidamente. Pueden generar dependencia. De hecho tanto la Anfetamina, Metanfetamina y Fenmetracina han sido retirados del mercado en algunos países por su potencial de producir adicción. Fentermina, Dietilpropion y Mazindol tienen menor potencial de abuso. El uso crónico de estos fármacos se relaciona con alteraciones valvulares cardíacas, así como de isquemia miocárdica y cor pulmonar por lo que su uso ha sido proscrito en muchos países. Drogas aprobadas por la FDA para tratamiento a corto plazo (12 semanas) de la obesidad: Fentermina (Mirubal) y Dietilpropion (Tenuate Dospan) que estimulan la liberación de norepinefrina de la terminación presináptica. Sin embargo la combinación de Fentermina y Fenfluramina (Fen-Phen en ingles) fue retirada del mercado desde 1997, a causa de su toxicidad cardíaca. Mazindol que bloquea la recaptación de NE. Fenilpropanolamina agonista alfa adrenérgico de acción directa. Sin embargo el uso de Fenilpropanolamina se ha asociado con hipertensión, accidentes cerebrovasculares y cardiomiopatía. Al respecto es importante señalar que algunos medicamentos de uso común como los antigripales (Contac, Dimetapp, Temporrinol) contienen dicho medicamento. Fentermina, Dietilpropion y Mazindol tienen un bajo potencial de abuso. Fenilpropanolamina y Fenfluramina no tienen efecto reforzador de consumo. Drogas aprobadas por la FDA para terapia a largo plazo de la obesidad: Agonistas noradrenérgicos y serotonérgicos: Sibutramina (Reductil®) es un inhibidor altamente específico de la recaptación de norepinefrina y serotonina en las terminaciones nerviosas. Además de inhibir la ingestión de alimentos, al menos experimentalmente, incrementa la termogénesis por activación simpática central eferente, que ocasiona la estimulación de receptores Beta3. En los sujetos obesos tratados con esta droga, la pérdida de peso (5-15% del peso inicial) se asocia con disminución de los niveles séricos de triglicéridos y de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
3 Se recomienda comenzar con una dosis de 10 mg/día. Dosis por enzima de 15mg/día no se consideran seguras. No tiene potencial de abuso. La droga es metabolizada por el sistema enzimático del citocromo P450 (Isoenzima CYP3A4) dando lugar a metabolitos activos, pudiendo interferir con el metabolismo de Eritromicina y Ketoconazol. Provoca incremento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Se recomienda no administrarla a pacientes con enfermedad cardiovascular significativa, hipertensión no controlada, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca, embarazadas, madres lactando y en menores de 18 años Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, constipación y nauseas. Efectos colaterales relacionados con el SNC, como insomnio, mareos y boca seca, se observan en un 5% de los pacientes tratados con esta droga. Rimonabant Antagonista del receptor cannabinoide CB1. En estudios recientemente reportados ha demostrado reducir el peso y factores de riesgo cardiovascular en pacientes obesos. La perdida de peso se reportó persistente durante 36-40 semanas parece ser bien tolerado, con efectos adversos leves y transitorios.
Fármacos moduladores de la absorción de nutrientes Drogas que afectan el metabolismo lipídico: Orlistat (Xenical) Inhibe las lipasas pancreáticas, por lo que las grasas ingeridas no son completamente hidrolizadas a sus constituyentes ácidos grasos y glicerol, no se pueden absorber y por lo tanto la excreción fecal de grasas se incrementa. Orlistat incrementa la pérdida de peso y retarda su recuperación, con mejoría asociada del perfil lipídico, además de mejorar el control de la glicemia y de la presión arterial. En pacientes diabéticos (Diabetes tipo 2) Orlistat produce significativamente más pérdida de peso. Se absorbe menos de un 1 % de una dosis oral del Orlistat. Efectos adversos: Borborigmos y calambres intestinales, flatulencia, incontinencia fecal, etc. Se reporta manchado oleoso (27%) gases con emisión fecal (24%) urgencia fecal (22%) deposiciones grasas/ oleosas (20%) aumento del número de deposiciones (11%) e incontinencia fecal (8%). Puede ocurrir disminución de la absorción de vitaminas liposolubles A, E y Beta carotenos. Drogas que reducen la absorción de carbohidratos Acarbosa (Glucobay®) Inhibidor de las alfaglucosidasas intestinales Se emplea en el tratamiento de la Diabetes tipo 2, con el objeto de disminuir la absorción de carbohidratos del tracto gastrointestinal.
4 Su uso crónico no se relaciona con un exitoso descenso del peso corporal ya que las dosis con las que esto se logra son diez veces más altas que las utilizadas en el tratamiento de la diabetes y los efectos adversos gastrointestinales limitan entonces su uso. Drogas que reducen la absorción de carbohidratos y grasas Fibra Los preparados más utilizados son salvado se trigo y pectina, goma guar y psyllium. El retraso del vaciamiento gástrico que provocan, prolonga la sensación de saciedad. Además interfieren con la absorción de grasa y glucosa intestinal. La fibra insoluble (salvado de trigo) aumenta el bolo fecal y mejora el estreñimiento. Contraindicaciones de su uso: Diverticulitis aguda, síndromes obstructivos, dolor abdominal, alteraciones esofágicas o de la deglución, inflamación o fístulas intestinales. En los pacientes diabéticos, puede disminuir las necesidades de insulina, pero también puede disminuir la absorción de Glibenclamida (Hipoglicemiante oral) Efectos secundarios: Flatulencia y meteorismo. Olestra: Sustituto de la grasa aprobada por la FDA desde 1996. Está constituido por una mezcla de hexa, hepta y octaésteres formados de la reacción de la sacarosa con ácidos grasos de cadena larga. Se puede freír y el hecho de no ser digerible ni absorbible lo convierte en no calórico. Sólo es efectivo si se utiliza como sustituto de las grasas en una dieta hipocalórica Algunas observaciones han señalado efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico. Drogas que incrementan el gasto de energía ó estimuladores de la termogénesis La posibilidad de incrementar el gasto calórico mediante fármacos estimuladores de la termogénesis constituye un abordaje terapéutico atractivo para desequilibrar la ecuación de balance energético con el objeto de reducir el compartimiento graso en pacientes con obesidad Hormona tiroidea La administración de hormona tiroidea tiene la gran desventaja de afectar la función cardíaca con riesgo de arritmias y favorecer la reabsorción ósea y el desarrollo de osteoporosis. Induce un efecto supresor de la concentración de TSH lo que lleva tras suspender su administración a una situación de hipotiroidismo secundario. Por este motivo su indicación queda restringida al tratamiento del hipotiroidismo.
5 Efedrina, alcaloides de la efedra (“ma huang”) y Cafeína: La Efedrina es un agente simpatomimético que suprime el apetito a través de su efecto adrenérgico a nivel hipotalámico y ejerce un efecto adicional favorecedor del gasto energético. Estimula la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas. Aunque ha sido considerado como un fármaco básicamente termogénico, el 75% de la pérdida de grasa derivado de la administración de Efedrina es debida a su efecto anoréxico y sólo el 25% es consecuencia de un aumento en el gasto energético. La cafeína inhibe la degradación de noradrenalina, lo que potencia el efecto simpático. La administración exclusiva de Efedrina o Cafeína no es más eficaz que el placebo. Sin embargo, la asociación de ambos fármacos es aparentemente efectiva para obtener una pérdida de peso significativa. El tratamiento con Cafeína-Efedrina produce efectos adversos transitorios en un 50-60% de los pacientes, fundamentalmente temblor, insomnio y mareos. La potenciación del efecto adrenérgico se traduce en elevaciones de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Productos “naturales” que se venden como “suplementos alimenticios” contienen dicha combinación y se promocionan como útiles en el control del sobrepeso. Otros fármacos Existen otros compuestos cuya administración se ha relacionado con un efecto modulador de la evolución del peso y/o la composición corporal. En este apartado merecen consideración algunas hormonas como la Hormona de crecimiento, Gonadotropina coriónica y andrógenos así como otros fármacos como Metformina, y antiepilépticos como Topiramato. Hormonas Hormona de crecimiento En pacientes con déficit de hormona de crecimiento (GH), el tratamiento sustitutivo con GH exógena incrementa la lipólisis y el gasto metabólico, provocando cambios en la composición corporal caracterizados por una disminución del compartimiento graso y aumento de la masa muscular. En algunos estudios no se observaron ventajas en la evolución ponderal o de la masa muscular tras tratamiento con hormona de crecimiento durante 11 semanas a un grupo de obesos sin déficit de dicha hormona. Además lo costoso del tratamiento y el riesgo de sobredosificación con sus posibles efectos deletéreos sobre la presión arterial y metabolismo hidrocarbonado ejercen un efecto limitante de esta modalidad terapéutica Otros fármacos: Metformina(Glucofage®) La Metformina es un antidiabético oral del grupo de las biguanidas que produce reducción del apetito y del peso corporal. Actúa reduciendo la producción hepática de glucosa y su absorción intestinal así como aumentando la sensibilidad
6 insulínica en los tejidos periféricos. Se encuentra indicada en diabéticos tipo 2, obesos. La adición de piruvato a la dieta produce disminución del peso corporal a expensas del compartimiento graso y atenúa la recuperación ponderal tras la pérdida ponderal Topiramato (Topamax ®) Es un nuevo anticonvulsivante, cuya estructura consta de un monosacárido sustituido con sulfamato, que bloquea los receptores AMPA/Kainato y potencia los efectos del GABA. Posee además un efecto inhibidor leve sobre la actividad de la Anhidrasa carbónica. Las observaciones clínicas iniciales han puesto de manifiesto una reducción ponderal significativa en pacientes tratados con este fármaco. Se ha demostrado que induce disminución de apetito y del balance energético en animales de experimentación. Su administración a dosis de 100-1.400mg diarios resulta eficaz en el tratamiento de los trastornos compulsivos de la alimentación. Es necesaria la realización de mayor número de ensayos clínicos con vistas a conocer el posible papel del Topiramato en el tratamiento de la obesidad.
