TEORÍAS DE LA ANESTESIA GENERAL Las teorías de la anestesia general pueden clasifcarse en teorías ísicas y teor teoría ías s bioq bioquím uímic icas as.. Las Las teor teoría ías s fsca fscas s se basa basan n en dos dos prop propie ieda dade des s fsic fsicoq oquím uímic icas as de la molé molécu cula la de anes anesté tési sico co:: su pola polari riza zabi bili lida dad d y su volum volumen. en. Las Las teoría teorías s ísica ísicas s princi principa pales les son: son: la de los lípidos, lípidos, la de la permeabilidad, la de la tensión superfcial o teoría de la adsorción, la teoría dl tamaño molecular, las teorías neurofsiológicas, neurofsiológicas, la de los clatratos y la del iceberg. Las teorías teorías bioquímica bioquímicas s compren comprenden: den: la de la inibición inibición de la o!idaci o!idación, ón, la inter interer erenc encia ia con con la orm ormaci ación ón de "#$ mitoco mitocondr ndrial ial,, la de supre supresió sión n del movimiento iónico y la teoría neurofsiológica. %in embargo, ninguna de estas teorías se sustenta sobre una evidencia e!perimental
A. TEORIA TEORIAS S FISICA FISICAS S Teoría de los lípidos lípi dos $ropuesto por &eyer y 'verton, postula que la acción anestésica esta directamente relacionada con el coefciente de reparto entre el aceite de oliva y el agua: cuanto mayor sea el valor numérico de este coef coefci cien ente te mayo mayorr ser( ser( la acti activi vida dad d anes anesté tési sica ca del del (r (rmaco maco.. )ecientemente se alló una me*or correlación entre el coefciente de partición aceite+gas. %in embargo, esta teoría no e!plica su mecanismo de acción, e!presa meramente el paralelismo directo entre la liposulibilidad y la acción anestésica. Hipótesis de lípidos moderna e acuerdo con la ipótesis de los lípidos moderna un cambio en el per perfl de pre presión ión late latera rall membr embra ana desp despla laza za el equil quilib ibrrio conormacional de ciertas proteínas de la membrana se sabe que est(n aectadas por concentraciones clínicas de los anestésicos tales como canales iónicos activados por ligando. -ste mecanismo también es ine inespec pecífca ífca debi debido do a la pote potenc ncia ia del del anes nestési tésico co no est( est( determinada por su estructura química real, sino por la distribución de la posición y de orientación de sus segmentos y bonos dentro de la bicapa. Teoría del tamaño molecular %obre la base de que el !enón produce narcosis, narcosis, ul y /eaterstone /eaterstone emitieron la ipótesis que la actividad anestésica resulta del tamaño molecular de los compuestos empleados. $robaron que la actividad anestésica se relaciona con el volumen molecular b que aparece en la ecuación de 0an der aals.
-l valor valor de b para sustancias que ocupan normalmente el espacio lateral entre las capas lipídicas son: agua, 1.234 o!igeno, 1.564 nitrógeno.1.75. $or el contrario con un
valor de b mayor encontramos: ó!ido nitroso, 8.84 !enón, 3.54 etileno, 3.94 ciclopropano.9.34 cloroormo, 52.4 éter etílico, 51.8. Los anestésicos generales al ocupar el espacio entre las capas de lípidos, que normalmente est(n ocupadas por agua, o!ígeno y nitrógeno, producirían una alteración en la estructura celular y la consiguiente depresión de la unción que conduciría a anestesia. Teoría del clatrato %eg;n $auling, la ase importante del sistema nervioso central no esla lipídica, como suponen las teorias anteriores, sino la acuosa.
B. TEORIAS BIOQUIMICAS hipótesis de las proteínas /ran>s y Lieb demostraron que la correlación &eyer+'verton se puede reproducir utilizando una proteína soluble. -llos encontraron que dos clases de proteínas son inactivados por dosis clínicas de anestésico en la ausencia total de lípidos. -stos son lucierasas, que son utilizados por los animales y bacterias bioluminiscentes para producir luz, y el citocromo $832, que es un grupo de proteínas emo que idro!ilan un grupo diverso de compuestos, incluyendo los (cidos grasos, esteroides y !enobióticos, tales como enobarbital. %orprendentemente, la inibición de estas proteínas por los anestésicos generales se correlacionó directamente con sus potencias anestésicos. ?nibición de la lucierasa también e!ibe un punto de corte de alcool de cadena larga, que se relaciona con el tamaño del bolsillo de unión anestésico. -stas observaciones son importantes porque demuestran que los anestésicos generales también pueden interactuar con sitios idróobas de la proteína de ciertas proteínas, en lugar de proteínas de la membrana aecta indirectamente a través de interacciones no específcas con bicapa lipídica como mediador. %e a demostrado que los anestésicos alteran las unciones de mucas proteínas de señalización citoplasm(ticas, incluyendo la proteína quinasa <, sin embargo, las proteínas consideradas las dianas moleculares m(s probables de los anestésicos son canales iónicos. e acuerdo con esta teoría anestésicos generales son muco m(s selectivos que en el marco de la ipótesis de los lípidos y se unen directamente sólo al pequeño n;mero de ob*etivos en el
%@< mayoría canales iónicos activados por ligando en sinapsis y receptores acoplados a proteína A que alteran su =u*o de iones. Teoría de la inhibición de la oxidación Buastel demostró que los anestésicos suprimen in vitro la absorción de o!igeno por el cerebro. $or e*emplo, suprimen la o!idación de @"C a @"D
"l impedir esta o!idación, los anestésicos generales deprimen la unción del ciclo del (cido cítrico, porque el @"D interviene en la descarbo!ilacion o!idativa en el ciclo del (cido tricarbo!ilico Eciclo de FrebsG. Ha que la o!idación biológica del @"C est( controlada por la osorilación del "$ a "#$, se desprende que los anestésicos generales iniben también la osorilación o!idativa. %in embargo, estos enómenos pueden ser solo consecuencias, en lugar de causas de la anestesia, pues se sabe también que el dinitroenol, interfere con la osorilación o!idativa y no produce anestesia.
ANESTESICOS DERIVADOS DE LA MORINA I. FENTANILO N+E5+E+eniletilG+8+piperidinilG+N+enil+propanamida
-s un (rmaco anestésico derivado opioide obtenido por (rmaco modulación disyuntiva de las 8+ enilpiperidnas.
Mecanismo de acción
-l entanilo se une principalmente a EIG+opioide acoplado a proteínas A+ receptoras, e imitando las endorfnas, inibe la actividad de la adenilciclasa. e ese modo, se produce una iperpolarización de la neurona resultante suprimiéndose las descargas espont(neas y las respuestas evocadas. Los opioides también pueden inerir en el transporte de los iones de calcio y actuar en la membrana pre+sin(ptica interfriendo con la liberación de neurotransmisores.
Reación es!"#c!#"a $ ac!i%idad %on importantes para la interacción con el receptor opioide el anillo enólico y el anillo de piperidina, se postula que el nitrógeno del anillo piperidinico a pC fsiológico se encuentra protonado por lo cual interact;a con enlace de tipo iónico con amino(cidos cargados negativamente del receptor mientras que los anillos arom(ticos se estabilizan mediante uerzas de 0an der aals.
De"i%ados& modi'caciones ( ac!i%idad %e tiene como principales derivados sintéticos: alentanilo, suentanilo y remientanilo Ligados estructuralmente al entanilo por su estructura piperidínica. -l entanilo es, en promedio, 522 veces m(s potente que la morfna y el remientanilo, cuatro veces m(s que el entanilo. -l entanilo parece orecer mayor seguridad que el alentanilo si tenemos en cuenta que, dada la mayor potencia del primero, la masa requerida para anestesia es menor que la del
segundo y que, adem(s, el aclaramiento del entanilo es mayor que el del alentanilo. -l entanilo tiene el pFa m(s alto de todos los opioides E6,8G -s así como, a un pC de 9,8, el porcenta*e de la orma no ionizada no supera el 52 J. $or lo tanto, su inicio de acción depende de su volumen de distribución. -l entanilo es considerado, en el uso médico, como el Ktercer peldañoK para el tratamiento del dolor después de los antiin=amatorios no esteroideos seg;n la 'rganización &undial de la %alud E'&%G -l entanilo se utiliza como (rmaco para aliviar el dolor intenso agudo Ecomo el dolor crónico generado por neuralgia, fbromialgia Labroo et al. EG demostraron que el midazolam disminuía la producción de norentanilo casi en 73 J, tanto en el ígado como en la luz intestinal. -l ipnótico ideal para administrar el entanilo en inusión continua, en cirugías mayores de dos oras, es el des=uorano o el sevo=uorano
II.
ETOMIDATO
1-[(1R)-1-feniletil]imidazol- 5-carboxilato de etilo
-l -#'&?"#' ue sintetizado por Manssen et al. en 578 e introducido en la pr(ctica médica en 579. -n su momento creó amplias e!pectativas por su estabilidad emodin(mica, mínima depresión respiratoria y protección cerebral. %us propiedades armacocinéticas permitían una recuperación r(pida tras dosis ;nicas o inusión constante. -ra un (rmaco ampliamente utilizado en las unidades de cuidados intensivos, sin embargo, se observó que producía una supresión adrenocortical prolongada que limitaba su utilidad y seguridad clínica.
Reación es!"#c!#"a ) ac!i%idad
-l anillo imidazolico le provee la acción anestésica ya que es el que interact;a con el sitio de acción el receptor A"N"ergico, la cadena sustituyente que contiene un grupo éster aumenta la potencia, esto se evidencia por la síntesis de un nuevo compuesto &'< etomidato que contiene una cadena m(s larga y dos grupos esteres $oe otro lado los sustituyentes arom(ticos que se sit;an al otro lado del anillo imidazolico posee actividad de inibir irreversiblemente a una enzima de la corteza adrenal, 55N+Cidro!ilacion en la corteza adrenal, lo cual limito su uso terapéutico4 sin embargo se obtuvo un uso secundario en e síndrome de
Mecanismo de acción
?nteracción con los canales A"N"ergicos lo cual acilita la entrada de
