Estructura y metabolismo de nucleótidos Los nucleótidos forman parte de: 1.- DNA y RNA 2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina 3 Al 3.-Algunos sd de ssuss derivados d i d s sson iintermediarios t di i s activados ti d s que participan ti i en diversas biosíntesis: UDP-Glucosa, precursor de glucógeno CDP diacilglicerol como precursor de fosfoglicéridos CDP-diacilglicerol, S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado 4.- Reguladores metabólicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP. Nucleósido: base nitrogenada + pentosa Nucleótido: éster fosfato de un nucleósido Bases :
adenosina
Púricas (A, G) Pi i ídi i Pirimídinicas (C, (C T, T U)
adenina
adenilato (AMP)
Estructura y metabolismo de bases nitrogenadas g NH2
6 1 N
PURINAS
2
5 4 N 3
O
7 N 8 NH
N
H2N
9
adenina
PIRIMIDINAS
N
HN
NH2 4 5 N 3 2 6 NH O 1
citosina
NH
guanina O H3C
O NH
NH NH
timina
O
NH
O
uracilo
Síntesis de nucleótidos Vía de recuperación Vía de novo V
Ribosa activada + base (PRPP)
Ribosa activada (PRPP)
N l ótid Nucleótido
+ precursores sencillos (aa + ATP + CO2 ...)
Nucleótido
Vía de recuperación p de p purinas y p pirimidinas La degradación metabólica de nucleótidos produce bases libres que se reutilizan mediante un proceso simple y económico para sintetizar nucleótidos
Hipoxantina + PRPP -----------Æ Inosinato (IMP) + PPi G Guanina + PRPP P PP -----------Æ Guanilato G l (GMP) (G P) + PPi PP Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa
purina
pirimidina purina i
Biosíntesis de purinas de novo
Bioquímica II
Biosíntesis de pirimidinas
4
Biosíntesis de purinas de novo (I) CO2
glicina
Aspartato N-formil THF N-formil THF Glutamina
Anillo de Purina Purina:: (ensamblado unido a Ribosa fosfato)
IMP ((Inosinato))
RNA
DNA
ATP
dATP
GTP
dGTP
Reducción de ribonucleótidos.
Biosíntesis de purinas de novo (II) P O CH2 O H
H
H
AMP
P O CH2
H
OH OH OH
Ribosa--5-P Ribosa
Via Pentosas
ATP
H
Ribosa 5P Pi f f Pirofosfoquinasa i (o PRPP sintasa)
Regulación de la síntesis de novo de purinas His Pirimidinas PRPP sintasa Fosforibosil-Fosforibosil Ribosa 5 5--P PRPP amina Amidofosforribosilttransferasa a s e asa ADP IMP, AMP, GMP
AMP
Adenil succinato
AMP
Xantilato
GMP
IMP
GMP
* PRPP sintasa: sintasa: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucleótidos de purina (la PRPP es también precursor en síntesis de pirimidinas y aa`s) * Glutamina PRPP amidotransferasa: amidotransferasa: retroinhibido por nucleótidos púricos. * Retroinhibición por AMP y GMP de la conversión de IMP en Adenil succinato y xantilato, respectivamente. ti t * Equilibrio entre síntesis de AMP y GMP: GTP necesario para síntesis de AMP y AMP necesario para la síntesis de GMP
Biosíntesis de pirimidinas (I)
Carbamoil fosfato
Aspartato PRPP
Anillo de pirimidina
TMP UTP CTP
2 ATP
2 ADP + Pi
Glutamina + HCO3-
Carbamilfosfato + Glutámico
carbamilfosfato sintasa II (citosólica!!)
(carbamilfosfato sintasa I en ciclo de urea es mitocondrial)
dCTP
Biosíntesis de pirimidinas (II) (generación de orotato) Pi
Asp
Carbamilfosfato
N-Carbamilaspartato
Aspartato transcarbamilasa
Dihid Dihidroorotasa t
H 2O
CTP Reacción limitante en la síntesis de novo
Dihidroorotato NAD+
Carbamilfosfato sintasa II Aspartato transcarbamilasa CAD Dihid Dihidroorotasa
NADH+H+
Orotato
Dihidroorotato deshidrogenasa
Biosíntesis de pirimidinas (III) (generación de UMP y CTP)
Interconversión entre XMP, XMP, XDP y XTP Los nucleósidos monofosfato son fosforilados por las diferentes específicas nucleósidos monofosfato quinasas: NMP + ATP
NMP quinasa
NDP + ADP
UMP + ATP
UMP quinasa
UDP + ADP
La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP: AMP + ATP
2 ADP
ADP
ATP
Glucólisis/fosforilación oxidativa
Los nucleósidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nucleósido difosfato quinasa, de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas (purinas/pirimidinas, ribosa/desoxiribosa) . XDP + YTP
XTP + YDP
UDP + ATP
UTP + ADP
Síntesis de desoxinucleósidos NADPH + H+
P -P-O-C H2 H
H
O
NADP+ +H2O
Ribonucleósido dif f difosfato Ribonucleótido reductasa
Desoxinucleósido difosfato
BASE
H
OH OH OH
P -P-O-C H2 H
H
O
BASE H
OH H
ADP
GDP
CDP UDP
Ribonucleótido reductasa dADP dGDP dCDP dUDP
dATP dGTP dCTP dUTP Deficiencia de ADA (adenosina Æ inosina) Æ ↑↑ [dATP]
OH
Síntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA):
CDP Ribonucleótido reductasa UDP
dCDP dCTP Nucleósido difosfato deaminasa am nasa quinasa dUDP dUTP dUTPasa Fluorouracilo
dUMP Desoxi-Desoxi uridilato
Timidilato sintasa
Metilen THF
dTMP Desoxitimidilato
Dihidrofolato NADPH + H+
Gly Ser
Tetrahidrofolato
Dihidrofolato reductasa d t +
NADP
Aminopterina, M t t Metotrexato t
Síntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA):
dUMP
dTMP Timidilato sintasa
5,10-Metilen tetrahidrofolato
Dihidrofolato
Degradación de purinas H 2N
5’-Nucleotidasa+ Adenosina deaminasa
Pi+ NH3
ribosa-P AMP
H2O + O2
ribosa Inosina
GMP
Hipoxantina
ribosa
Alopurinol
H2O2
Xantina oxidasa ((Mo o + Fe) e)
NH2
Guanina HGPRT Vía de recuperación
H2O + O2 H2O2
U t Urato Forma ionizada del ac. úrico a pH fisiológico. Mayor solubilidad que el ac ac. úrico a pH neutro, pero limitada Æ Cristalización.
Xantina oxidasa (M + Fe-S) (Mo F S) Ac. Úrico
Xantina Alopurinol
Degradación de purinas (no primates) Uricasa o urato oxidasa O2
Ac. úrico Producto final de d degradación d ió en primates, i t Aves, reptiles e insectos Importante antioxidante Reference ranges for blood tests (http://upload.wikimedia.org/wik ipedia/commons/c/cb/Blood valu ipedia/commons/c/cb/Blood_valu es_sorted_by_mass_and_molar_c oncentration.png)
Alantoinasa H2O
CO2
Alantoina Secretada por Mamíferos (excepto dálmatas)
Alantoato Secretado por 2 peces teleósteros H2O
2 urea + glioxilato
4 NH4+ + 2 CO2 Secretado por Invertebrados marinos i
