Tahapan penemuan obat &screening obat.pptx

Tahapan penemuan penemuan obat &screening obat

•

Proses penemuan obat baru merupakan langkah yang sangat panjang dan melibatkan berbagai disiplin ilmu. Secara garis besar, penelitian dan pengembangan suatu obat dibagi menjadi beberapa tahapan sbb: 1. Sintesis dan screening molekul 2. Studi pada hewan percobaan Uji farmnakologi Uji ketoksikan akut&subkronis Uji teratogenik 3. Studi pada manusia yang sehat (healthy volunteers) 4. Studi pada manusia yang sakit (pasien) 5. Studi pada manusia yang sakit dengan populasi diperbesar diperbesar marketing surveillance) 6. Studi lanjutan ( post marketing

– – –

•

Proses penemuan obat baru merupakan langkah yang sangat panjang dan melibatkan berbagai disiplin ilmu. Secara garis besar, penelitian dan pengembangan suatu obat dibagi menjadi beberapa tahapan sbb: 1. Sintesis dan screening molekul 2. Studi pada hewan percobaan Uji farmnakologi Uji ketoksikan akut&subkronis Uji teratogenik 3. Studi pada manusia yang sehat (healthy volunteers) 4. Studi pada manusia yang sakit (pasien) 5. Studi pada manusia yang sakit dengan populasi diperbesar diperbesar marketing surveillance) 6. Studi lanjutan ( post marketing

– – –

•

•

•

•

Sintesis dan screening molekul, merupakan tahap awal dari rangkaian penemuan suatu obat. Di tahap ini berbagai molekul atau senyawa yang berpotensi sebagai obat disintesis, dimodifikasi atau bahkan direkayasa untuk mendapatkan senyawa atau molekul obat yang diinginkan. penelitian obat biasanya ditargetkan untuk suatu daerah tertapetik yang khas, potensi relatif pada produk saingan dan bentuk sediaan untuk manusia bisa diketahui. Serupa dengan hal tersebut, ahli kimia medisinal mungkin mendalami kelemahan molekul tersebut sebagai hasil usaha untuk mensintesis senyawa tersebut.

•

Dua paradigma teknologi baru yang berpengaruh radikal terhadap industri farmasi yaitu teknologi informasi dan komunikasi (information and communication technologies/ICT) bioteknologi. Dalam hal R&D, ICTmemungkinkan mekanisasi dan automatisasi penemuan obat dan proses pengembangannya. Dengan Combinatorial Chemistry dapat dilakuakn sintesis molekul yang lebih masal yang dikontrol oleh robot komputer. Dengan menggunakan teknologi ini permutasi dan kombinasi building block kimia dapat dilakukan secra cepat, mencapai ratusan ribu senyawa tiap minggu.

–

–

Dengan metode yang lama hanya mengasilkan beberapa ratus senyawa kimiaKombinasi dariCombinatorial Chemsitry dan High Throuhput Screening (HTS) dapat meningkatakan 7 kali lipat dalam pengujian (test) senyawa kimia untuk dikembankan lebih lanjut sebagai obat penemuan baru.

Saat ini juga telah dikembangkan program komputer yang dapat menunjukkan ( display ) tiga dimensi images of molecule ketika dirotasi dan juga memberikan representasi dinamik dari potensi reaksi antara obat dengan enzim tertent Komputer juga dapat menunjukkan manipulasi dari sites of biochemical action dan prediksi tentang toksisitas dan khasiat (efficacy ) dari struktur kimia termaskud serta efek biologisnya (baca: Bionformatika Docking).

•

•

•

penelusuran literatur juga harus dilakukan untuk memberikan pengertian tentang mekanisme pelapukan yang mungkin terjadi dan kondisi-kondisi yang dapat meningkatkan peruraian obat. Informasi ini dapat menyarankan suatu cara stabilisasi, kunci uji stabilitas atau senyawa acuan stabilitas. Informasi tentang cara atau metode yang diusulkan dari pemberian obat, seperti juga melihat kembali literatur tentang formulasi, bioavaibilitas, dan farmakokinetika dari obat-obat yang serupa, seringkali berguna bila menentukan bagaimana mengoptimumkan bioavaibilitas suatu kandidat obat baru. Jika suatu senyawa atau molekul aktif telah dibuktikan secara farmakologis, maka senyawa tersebut selanjutnya memasuki tahap pengembangan dalam bentuk molekul optimumnya

•

Setelah disintesis, suatu senyawa melalui proses screening, yang melibatkan pengujian awal obat pada sejumlah kecil hewan dari jenis yang berbeda (biasanya 3 jenis hewan) ditambah uji mikrobiologi untuk menemukan adanya efek senyawa kimia yang menguntungkan. Meskipun ada faktor lucky (kebetulan) dalam upaya ini, umumnya pendekatannya cukup terkontrol berdasarkan struktur senyawa yang telah diketahui. Pada tahap ini sering kali dilakukan pengujian yang melibatkan teratogenitas, mutagenesis dan karsinogenitas, di samping pemeriksaan LD50, toksisitas akut dan kronik.

•

Uji praklinik merupakan persyaratan uji untuk calon obat. Dari uji ini diperoleh informasi tentang: efikasi (efek farmakologi), profil farmakokinetik dan toksisitas calon obat. Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada hewan utuh. Hewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata. Dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui apakah obat menimbulkan efek toksik pada dosis pengobatan atau tidak.

– – –

Penelitian toksistas merupakan cara potesial untuk mengevaluasi: a. Toksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis b. Kerusakan genetik (genotoksisitas atau mutagensis) c. Pertumbuhan tumor (onkogenesis atau karsinogenesis) d. Kejadian cacat waktu lahir (teratogenik) •

•

•

•

•

Di samping uji pada hewan untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya: uji aktivitas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji antimikroba pada pembenihan mikroba, uji antioksidan dengan DPPH, uji antiinflamasi, dll untuk menggantikan uji khasiat pada hewan. Belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. Uji toksistas sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil yang dapat menggambarkan toksisitas pada manusia.

– – – – –

•

Uji pada hewan percobaan ini juga dirancang dengan perhatian khusus pada kemungkinan pengujian obat itu lebih lanjut pada manusia atau uji klinis. Oleh karenanya, pada uji pra-klnis ini dirancang dengan pertimbangan: –

–

–

a. Lamanya pemberian obat itu menurut dugaan lepada manusia b. Kelompok umur dan kondisi fisik manusia yang dituju dengan pertimbangan khusus untuk anak-anak, wanita hamil atau orang usia lanjut. c. Efek obat menurut dugaan pada manusia.

•

Setelah melewati uji pra klinis, maka senyawa atau molekul kandidat calon obat tersebut menjadi IND (Investigasional New Drug) atau obat baru dalam penelitian. Setelah calon obat dinaytakan mempunyai kemanfaatan dan aman pada hewan percobaan maka selanjutnya diji pada manusia (uji klinik). Uji pada manusia Uji klinis pada manusia harus diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi Helsinki.

Uji klinik

•

Fase I, calon obat diuji pada sukarelawan sehat untuk mengetahui apakah sifat yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada fase ini ditentukan hubungan dosis dengan efek yang ditimbulkannya dan profil farmakokinetik obat pada manusia.

•

Fase II, calon obat diuji pada pasien tertentu diamati efikasi pada penyakit yang diobati. Yang diharapkan dari obat adalah mempunyai efek yang potensial dengan efek samping rendah atau tidak toksik. Pada fase ini mulai dilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan obat.

•

Fase III, melibatkan kelompok besar pasien. Di sini obat baru dibandingkan efek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui. Semula uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. Akhirnya obat baru hanya lolos satu atau lebih kurang 10.000 seyawa yang disintesis karena risikonya lebih besar dari manfaatnya atau kemanfaatnnya lebih kecil dari obat yang sudah ada. Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional di Indonesia oleh BPOM (Badan Pengawas Obat dan Makanan), di AS adalah FDA (Food and Drug Administration), di Kanada oleh Health Canada, di Inggris oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency), di negara Eropa lain oleh EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Product) dan di Australia oleh TGA (Therapeutics Good Administration).

•

Untuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, efikasi dan keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk produknya (tablet, kapsul, dll) yang telah memenuhi persyaratan produk melalui kontrol kualitas. Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru, tetapi dapat juga dengan memodifikasi bentuk sediaan yang sudah ada atau meneliti indikasi baru sebagai tambahan dari indikasi yang suda ada.

•

Baik bentuk sediaan baru maupun tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus didaftarkan ke Badan POM dan dinilai oleh Komisi Nasional Penilai Obat Jadi. Pengembangan ilmu teknologi farmai dan biofarmasi melahirkan new drug delivery system terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik,mikro-enkapsulasi, dll. Kemajuan dalam teknik rekombinasi DNA, kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi bahan baku obat seperti produksi insulin dll. (Baca lebih lengkap : Perkembangan Produk Bioteknologi di Dunia) Setelah calon dapat dibuktikan berkhasiat sekurang-kurangnya sama dengan obat yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat baru diizinkan untuk diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama dagang tertentu serta dapat diresepkan oleh dokter.

•

Fase IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran (post

marketing surveillance) yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras. Studi ini dilakukan dalam jangka panjang untuk melihat terapetik dan pengalaman jangka panjang dalam menggunakan obat. Setelah hasil studi IV dievaluasi masih memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika membahayakan. Sebagai contoh cerivastatin (suatu antihiperkolesterolemia yag dapat merusak ginjal), entero-vioform (kliokuinol suatu anti-disentri amuba yang pada orang Jepang bisa menyebabkan kelumpuhan pada otot mata/SMON disesase), fenil pranol amin/PPA yang sering terdapat pada obat flu harus diturunkan dosisnya dari 25 mg menjadi tidak lebih dari 15 mg karena dapat meningkatkan tekanan darah dan kontraksi jantung, triglitazon (antidiabetes yang bisa merusak hati), dan Viox (rofecoxib) yang bisa merusak jantung.

Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical

Action/Clinical Use

Plant Source

Acetyldigoxin

Cardiotonic

Digitalis lanata

Adoniside

Cardiotonic

Adonis vernalis

Aescin

Anti-inflammatory

Aesculus hippocastanum

Aesculetin

Anti-dysentery

Frazinus rhychophylla

Agrimophol

Anthelmintic

Agrimonia supatoria

Ajmalicine

Circulatory Disorders

Rauvolfia sepentina

Allantoin

Vulnerary

Several plants

Allyl isothiocyanate

Rubefacient

Brassica nigra

Anabesine

Skeletal muscle relaxant

Anabasis sphylla

Andrographolide

Baccillary dysentery

Andrographis paniculata

Anisodamine

Anticholinergic

Anisodus tanguticus

Dept. of Pharmaceutics

20

Plant Based Drugs and Medicines Drug/Chemical

Action/Clinical Use

Plant Source

Anisodine

Anticholinergic

Anisodus tanguticus

Arecoline

Anthelmintic

Areca catechu

Asiaticoside

Vulnerary

Centella asiatica

Atropine

Anticholinergic

Atropa belladonna

Benzyl benzoate

Scabicide

Several plants

Berberine

Bacillary dysentery

Berberis vulgaris

Bergenin

Antitussive

Ardisia japonica

Betulinic acid

Anticancerous

Betula alba

Borneol

Antipyretic, analgesic, antiinflammatory

Several plants

Bromelain

Anti-inflammatory, proteolytic

Ananas comosus

Caffeine 09/07/2007

CNS stimulant Dept. of Pharmaceutics

Camellia sinensis

21


Action/Clinical Use

Plant Source

Camphor

Rubefacient

Cinnamomum camphora

Camptothecin

Anticancerous

Camptotheca acuminata

(+)-Catechin

Haemostatic

Potentilla fragarioides

Chymopapain

Proteolytic, mucolytic

Carica papaya

Cissampeline

Skeletal muscle relaxant

Cissampelos pareira

Cocaine

Local anaesthetic

Erythroxylum coca

Codeine

Analgesic, antitussive

Papaver somniferum

Colchiceine amide

Antitumor agent

Colchicum autumnale

Colchicine

Antitumor agent, antigout

Colchicum autumnale

Convallatoxin

Cardiotonic

Convallaria majalis

09/07/2007


22


Action/Clinical Use

Plant Source

Cynarin

Choleretic

Cynara scolymus

Danthron

Laxative

Cassia species

Demecolcine

Antitumor agent

Colchicum autumnale

Deserpidine

Antihypertensive, tranquillizer

Rauvolfia canescens

Deslanoside

Cardiotonic

Digitalis lanata

L-Dopa

Anti-parkinsonism

Mucuna sp

Digitalin

Cardiotonic

Digitalis purpurea

Digitoxin

Cardiotonic

Digitalis purpurea

Digoxin

Cardiotonic

Digitalis purpurea

Emetine

Amoebicide, emetic

Cephaelis ipecacuanha

Ephedrine 09/07/2007


23


Drug/Chemical

Action/Clinical Use

Plant Source

Etoposide

Antitumor agent

Podophyllum peltatum

Galanthamine

Cholinesterase inhibitor

Lycoris squamigera

Gitalin

Cardiotonic

Digitalis purpurea

Glaucarubin

Amoebicide

Simarouba glauca

Glaucine

Antitussive

Glaucium flavum

Glasiovine

Antidepressant

Octea glaziovii

Glycyrrhizin

Sweetener, Addison's disease

Glycyrrhiza glabra

Gossypol

Male contraceptive

Gossypium species

Hemsleyadin

Bacillary dysentery

Hemsleya amabilis

Hesperidin

Capillary fragility

Citrus species

09/07/2007


24


Action/Clinical Use

Plant Source

Hyoscyamine

Anticholinergic

Hyoscyamus niger

Irinotecan

Anticancer, antitumor agent

Camptotheca acuminata

Kaibic acud

Ascaricide

Digenea simplex

Kawain

Tranquillizer

Piper methysticum

Kheltin

Bronchodilator

Ammi visaga

Lanatosides A, B, C

Cardiotonic

Digitalis lanata

Lapachol

Anticancer, antitumor

Tabebuia sp.

a-Lobeline

Smoking deterrant, respiratory stimulant

Lobelia inflata

Menthol

Rubefacient

Mentha species

Methyl salicylate

Rubefacient

Gaultheria procumbens

09/07/2007


25


Action/Clinical Use

Plant Source

Monocrotaline

Antitumor agent (topical)

Crotalaria sessiliflora

Morphine

Analgesic

Papaver somniferum

Neoandrographolide

Dysentery

Andrographis paniculata

Nicotine

Insecticide

Nicotiana tabacum

Nordihydroguaiaretic acid

Antioxidant

Larrea divaricata

Noscapine

Antitussive

Papaver somniferum

Ouabain

Cardiotonic

Strophanthus gratus

Pachycarpine

Oxytocic

Sophora pschycarpa

Palmatine

Antipyretic, detoxicant

Coptis japonica

Papain

Proteolytic, mucolytic

Carica papaya

09/07/2007


26


Action/Clinical Use

Plant Source

Phyllodulcin

Sweetner

Hydrangea macrophylla

Physostigmine

Cholinesterase Inhibitor

Physostigma venenosum

Picrotoxin

Analeptic

Anamirta cocculus

Pilocarpine

Parasympathomimetic

Pilocarpus jaborandi

Pinitol

Expectorant

Several plants

Podophyllotoxin

Antitumor anticancer agent

Podophyllum peltatum

Protoveratrines A, B

Antihypertensives

Veratrum album

Pseudoephredrine*

Sympathomimetic

Ephedra sinica

Pseudoephedrine, nor-

Sympathomimetic

Ephedra sinica

Quinidine

Antiarrhythmic

Cinchona ledgeriana

09/07/2007


27


Action/Clinical Use

Plant Source

Qulsqualic acid

Anthelmintic

Quisqualis indica

Rescinnamine


Rauvolfia serpentina

Reserpine


Rauvolfia serpentina

Rhomitoxin


Rhododendron molle

Rorifone

Antitussive

Rorippa indica

Rotenone

Piscicide, Insecticide

Lonchocarpus nicou

Rotundine

Analagesic, sedative, traquillizer

Stephania sinica

Rutin

Capillary fragility

Citrus species


28


Drug/Chemical

Action/Clinical Use

Plant Source

Salicin

Analgesic

Salix alba

Sanguinarine

Dental plaque inhibitor

Sanguinaria canadensis

Santonin

Ascaricide

Artemisia maritma

Scillarin A

Cardiotonic

Urginea maritima

Scopolamine

Sedative

Datura species

Sennosides A, B

Laxative

Cassia species

Silymarin

Antihepatotoxic

Silybum marianum

Sparteine

Oxytocic

Cytisus scoparius

Stevioside

Sweetner

Stevia rebaudiana

Strychnine

CNS stimulant

Strychnos nux-vomica


29

RINGKASAN

Target selection & validation

Studies of Disease Mechanisms

Discovery

Development

Target

Drug Candidate

-receptor; -ion channel; -transporter; -enzyme; - signalling molecule

safety testing

The Drug Discovery Process Lead Search

Molecular Studies

-Develop assays (use of automation) -Chemical diversity -Highly iterative process

Animal Studies - relevant species - t mice - agonists/antagonists - antibodies - antisense - RNAi

Lead optimization -selectivity -efficacy in animal models -tolerability: AEs mechanismbased or structure-based? -pharmacokinetics -highly iterative process

Human Studies Phases I,II, III

Drug Approval and Registration

Development Pre-Clinical Pharmacology Safety Assessment Toxicology

Process R&D Chem Eng. R&D Manufacturing

Drug Metabolism (ADME) Pharmaceutical R&D Formulation

Clinical Investigator & patient Clinical Pharmacology Clinical Research

Clinical

Statistics & Epidemiology Data Coordination Research Information Systems Information Services

Bio Process R&D

Regulatory Affairs Project Planning & Management Marketing

Investigational New Drug application

Phase I 20 - 100 healthy volunteers take drug for about one month Information Learned

IND

1. Absorption and metabolism 2. Effects on organs and tissue 3. Side effects as dosage is increased

Remote data entry

Clinical Trials

Phase II Several hundred health-impaired patients Treatment Group Control Group

Phase III Hundreds or thousands of healthimpaired patients

Compassionate Use

Information Learned 1. Effectiveness in treating disease 2. Short-term side effects in health -impaired patients 3. Dose range

Information Learned 1. Benefit/risk relationship of drug 2. Less common and longer term side effects 3. Labeling information

Clinical Trials Continued

Advisory Committee

Regulatory Review Team

APPROVAL PROCESS (Ex. FDA)

Reviews, comments, and discussions

Submit to Regulatory Agencies Drug Co./Regulatory liaison activities

New Drug Application (NDA) APPROVAL

Worldwide Marketing Authorization (WMA) in other countries

Drug Discovery—Convergence of Disciplines Synthetic Chemistry

Combinatorial Chemistry Modelling

Novel Molecule

Information Technology

Patent Law

Intellectual Property

Design

Physiology

Structural Activity

Biochemistry

Pharmaco-

Physiology

Physiology Metabolism

Safety

dynamics Safety Assessment

activity In Vivo

Pharmacology

Pharmacokinetic Properties

Pharmacology Immunology

Behavior

Pathology Physiology

Physical Physiology Chemistry

Enzymology

Tahapan penemuan obat &screening obat.pptx

Recommend Documents