TEMA 8: SISTEMAS DISPERSOS HOMOGENEOS
SISTEMAS DISPERSOS HOMOGÉNEOS: Int roducción Preparación de disoluciones: Una de las operaciones más utilizadas en TF Siempre hay algún momento en el que
preparar una solución (como
producto final o intermedio) Gran importancia biofarmacéutica y tecnológica: a. Influencia en biodisponibilidad b. Grado de solubilidad y estabilidad Solución •
•
Sistema homogéneo y monofásico constituido por la mezcla de dos o más componentes en estado molecular. Formulario Nacional: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más substancias Termodinámicamente estables: no separación de fases por debajo de la saturación. Problema principal en la preparación: Solubilidad de los componentes (muchos fármacos son poco solubles en agua). Conocimiento teórico de solubilidad y factores que la afectan ayuda a prevenir la precipitación del principio activo y garantizan estabilidad
SDHo: Concepto s y Definiciones Componentes de una solución • •
•
Disolvente: componente presente en mayor proporción Soluto: componente presente en menor proporción Excepción: agua Ambos pueden ser sólidos, líquidos o gases En Farmacia lo más común es que estén formadas por solutos sólidos o líquidos en disolventes líquidos. Otros: conservantes, correctores del sabor o el color, cosolventes, antioxidantes, viscosizantes, etc.
Aplicaciones •
•
Formas farmacéuticas convencionales Inyectables Lociones Gotas oculares y óticas Jarabes, elixires Fase intermedia en la preparación de otras formas farmacéuticas
SDHo: Concepto s y Definiciones Solubilidad (de un soluto en un solvente determinado) •
•
Concentración de soluto en una disolución saturada, en presencia de soluto en exceso. Cantidad máxima de soluto que puede disolverse en una disolución, depende de temperatura, presión, otras substancias presentes. Solubilidad es una constante si se fijan condiciones de P y T. Expresiones cualitativas de la solubilidad (RFE) Término descriptivo Cantidad aproximada de disolvente en volumen por parte de sustancia en peso Muy soluble Menos de 1 parte Fácilmente solu ble De 1 a 10 partes Soluble De 10 a 30 partes Bastante soluble De 30 a 100 partes Poco soluble De 100 a 1000 partes Muy poco soluble De 1000 a 10 000 partes Prácticamente insolu ble Mas de 10 000 partes
SDHo: Concepto s y Definiciones Expresiones cualitativas de la solubilidad •
Parte de soluto en partes de disolvente: medida aproximada de la
solubilidad en la práctica farmacéutica(independiente de las unidades utilizadas, soluto y disolvente se expresan en las mismas)
•
Ej: solubilidad de⇒ fentolamina·HCl es 1g parte eno100 de agua partes de etanol se necesitan 100 de agua 70 partes g de etanol paray en 70 disolver 1 g de fentolamina·HCl Valores en peso y en volumen no equivalentes (V = f(δ))
Miscible: un líquido se mezcla en todas las proporciones con el disolvente indicado.
SDHo: Concepto s y Definiciones Concentración
Magnitud física que expresa la cantidad de un elemento o un compuesto por unidad de volumen/peso Expresiones de la concentración Unidades de concentración -3 Porcentaje p/p Porcentaje peso a peso (g soluto en SI: mol·m Acordes con las expresiones (% p/p) 100 g de disolución) de la concentración Porcentaje p/v Porcentaje peso a volumen (g •
(% p/v) Porcentaje v/v (% v/v) Molaridad (M) Molalidad (m)
soluto en 100 ml de disolución) Porcentaje volumen a volumen (ml soluto en 100 ml de disolución) Moles de soluto en 1000 ml disolución Moles soluto en 1000 g disolvente
Normalidad (N) Número equivalentes-gramo de soluto en 1000 ml disolución Fracción molar Cociente entre moles soluto o (Xs o Xd) solvente y moles totales disolución
Concentraciones muy bajas: partes por millón (ppm) partes por billón (ppb) partes por trillón (ppt)
SDHo: Concepto s y Definiciones Expresiones cualitativas de la solubilidad
Ej. Ácido salicílico
Expresiones de la concentración y solubilidad
SDHo: p ro ceso de dis olu ció n Etapas 1. Soluto debe vencer las fuerzas de atracción entre sus moléculas 2. Mezcla moléculas de soluto con moléculas de disolvente. a)Moléculas de disolvente deben crear cavidades, donde se puedan situar las moléculas de soluto (endotérmica). b)Solvatación del soluto por las moléculas del disolvente Líquido (exotérmica). Cambios energéticos a) Soluto sólido cristalino: considerar fusión del sólido → variaciones de H y S. b)Soluto gas: considerar un proceso de Disolución condensación y sus cambios de energía. Sólido (Gas) S S H
•
Proceso espontáneo: requiere variación de energía libre negativa. ∆ = ∆ ∆
•
S
Energía libre de disolución relacionada con solubilidad ∆ =
SDHo: Disolu ción de un s ólid o i ónico •
•
•
•
•
Entalpía de fusión HF(C) Constante e independiente del disolvente. Siempre positiva (desfavorable) Proceso posible porque hay aumento de S Entalpía de mezcla HM Depende de la naturaleza del disolvente Puede ser endotérmica o exotérmica. Entalpía de disolución HS Signo dependiente del valor de las magnitudes termodinámicas de fusión y mezcla.
Creación de cavidad en el disolvente requiere aporte de calor (endotérmico) Solvatación, proceso exotérmico (favorable).
SDHo: Tipos d e soluciones •
Soluciones ideales (interacciones soluto-disolvente≈interacciones entre las propias moléculas de soluto y del disolvente) Siguen la ley de Raoult: = ∗
Pi = Presión parcial del componente i en la disolución; Pi* = Presión de vapor del componente i puro; Xi = Fracción molar del componente i en fase líquida. •
HM =0 Solubilidad ideal (X) de un sólido a una T depende del calor molar de fusión Hf y de la temperatura de fusión del sólido Tf =
Soluciones reales •
∆
HM ≠0
Interacciones entre moléculas→ se desvían de la ley de Raoult Soluciones regulares
•
Aproximación de las soluciones reales Ligero cambio entálpico positivo (difiere de las soluciones ideales) Cambio entrópico como el de una solución ideal.
SDHo: Esti mació n d e la sol ubi lid ad Estimación cualitativa (semicuantitativa) de la solubilidad Parámetro de solubilidad Coeficiente de reparto •
Parámetro de solubilidad (δ) de Hildebrand Raíz cuadrada de la densidad de energía cohesiva (cociente entre energía molar de cohesión y volumen molar de un compuesto): =
∆ /
1/2
ΔHv: entalpía de vaporización; Vl: volumen molar del líquido; unidades de
δ en SI: MPa1/2
Escala de polaridad: valores más altos, compuestos más polares. Mayoría de principios activos tienen polaridades intermedias (δ = 18 -30). Disolventes no polares: δ = 14-16 Disolventes muy polares: δ > 30 (δagua = 46) Máxima: lo semejante disuelve a lo semejante ⇒ miscibilidad de dos sustancias tanto mayor cuanto más semejantes sean sus δ.
SDHo: Esti mació n d e la sol ubi lid ad Estimación cualitativa (semicuantitativa) de la solubilidad Parámetro de solubilidad Coeficiente de reparto •
Coeficiente de reparto (Yalkosky) Expresa distribución de un compuesto entre dos fases inmiscibles entre sí, una lipídica y otra acuosa El principio activo se distribuye entre ambas fases Co=Ca Cálculo de la solubilidad de medicamentos en agua
LogS w =
− ∆S f T f − 25 2,303R
T
− log Kow + 0,8
∆S f = 13,5 + 2,5(n − 5) Sw: solubilidad molar en agua; Tf: punto de fusión (°C); : coeficiente de reparto octanol/agua
SDHo: Factor es qu e influyen en la sol ubil idad Factores dependiente del medio
Constante dieléctrica ( )/polaridad Temperatura pH Factores dependientes del soluto
Punto de fusión Tamaño de partícula del sólido Peso molecular Cristalinidad Polimorfismo Hidratos y solvatos Factores dependientes de la interacción del soluto y el disolvente
Soluto-Soluto Soluto-Solvente Solvente-Solvente
SDHo: Factores dependi ent es del medio Constante dieléctrica ( ): medida de la polaridad del medio relación con capacidad del disolvente para separar iones del soluto disminuye al aumentar T. Q1Q2 F 2 Mayor ε cuanto más polar es el solvente: εagua = 80 (20 °C) ε d compuestos polares se disuelven en solventes de alta ε compuestos semipolares se disuelven en solventes de ε media compuestos apolares se disuelven en solventes de ε baja. Relación lineal con el parámetro de solubilidad (δ) en series homólogas o mezclas disolventes. Ej. alcoholes: δ= 7,5+0,2ε
•
=
Requerimiento dieléctrico (RD) Valores de ε que proporcionan una solubilidad óptima, para un soluto determinado. Útil para elegir el mejor disolvente o mezcla disolventes para un principio activo. ε óptima se puede conseguir mezclando solventes con distintas ε
•
(propiedad aditiva). Ej.: mezclas hidroalcohólicas.
SDHo: Factores dependi ent es del medio Valores de en distintas mezclas hidroalcohólicas y solubilidad del CaSO4 % Etanol
Requerimientos dieléctricos (RD) de algunos principios activos (no siempre independientes de la mezcla disolvente)
Solubilidad de Ca SO4 (g/L)
Soluto
Sistema disolvente
RD
Fenobarbital
Propilenglicol-etanol Glicerina-etanol
27-30
Cafeína
Agua-etanol Agua-etanol Dioxano-agua
40-43 30-34
Teobromina
Dioxano-agua Etanol-agua
30-40 50-55
Ácido salicílico
Varios disolvente puros
15
Sulfamidas
Varios alcoholes
32,6
Metil, etil y propilparabeno
Varios alcoholes
14
0,0
80
2,084
3,9
78
1,314
10,0
73
0,970
13,6
71
0,436
SDHo: Factores dependi ent es del medio Temperatura Disoluciones endotérmicas: ⇑T ⇒ ⇑solubilidad. Situación normal Disoluciones exotérmicas: ⇑T ⇒ ⇓solubilidad. Ej.: ciclosporina en agua • •
Figura.- Solubilidad del nitrato de plata en función de la temperatura
SDHo: Factores dependi ent es del medio Temperatura Ecuación Vant’Hoff: relación lineal entre Ln solubilidad molar y 1/T (°K-1). •
LnX
10-3
=
− ∆H R
s
1
T
+ Cte
Figura.- Solubilidad de acetanilida en 70 % de etanol en agua en función de 1/T
Intervalos de T relativamente pequeños: variación lineal de LnX con T → interpolar → calcular solubilidad a otra T. Conocer solubilidad molar (X1 y X2) a T1 y T2 → conocer ∆H → predecir solubilidad a cualquier otra T Importante cuando fármaco poco soluble está dosificado a concentraciones cercanas a su solubilidad: ⇓T ⇒ ↓
SDHo: Factores dependi ent es del medio pH •
Mayoría de fármacos electrolitos débiles ⇒ pH del medio marcada influencia en la solubilidad: Solubilidad de bases débiles: ⇑pH ácido Solubilidad de ácidos débiles: ⇑pH alcalino
Relación pH-solubilidad-pK de electrolito débil: Henderson-Hasselbalch S -S0 S0 ácidos pH = pK + log bases pH = pK + log S0 S - S0 S: solubilidad total; S0: solubilidad de forma molecular (S - S0 = solubilidad forma ionizada) •
Anfóteros (aminoácidos, sulfamidas, tetraciclinas…) Punto isoeléctrico (PI): pH donde número de cargas positivas es igual al de cargas negativas y la solubilidad es la mínima. pH < PI: ecuación de las bases; pH > PI: ecuación de los ácidos
S0 valor correspondiente al punto isoeléctrico.
SDHo: Factor es dependi entes del medio pH Las ecuaciones permiten calcular el pH por debajo o por encima del cual un principio activo ácido, básico o anfótero puede precipitar. Ej.- Determinar el pH al que se debería ajustar una disolución 0,001 M de ácido nalidíxico sabiendo que su pKa es 5,95 y su s olubilidad intrínseca es 1,28×10-4 M.
pH = pK + log
S -S0 S0
= 5,95 + log
10-3 - 1,28 ⋅10-4 1,28 ⋅10
-4
= 6,78
pH > 6,78 para evitar que el ácido nalidíxico a la concentración 0,001M precipite.
SDHo: Factores dependi ent es del medio Valores de pK para algunos fármacos ácidos Fármaco
pK
Fármaco
pK
Ácido acetilsalicílico
3,49
Indometazina
4,5
Amoxicilina
2,4; 9,6
Penicilina G
2,76
4,17; 11,57 Fenobarbital
7,41
Ácido ascórbico Fluouracilo
8,0; 13,0
Ibuprofeno
5,2
Warfarina
5,05
Valores de pK para algunos fármacos básicos Fármaco
pK
Fármaco
pK
Aciclovir 2,27; 9,25 Diazepam 3,4 Aminofilina 5,0 Efedrina 9,63 Amitriptilina 9,4 Eritromicina 8,8 Anfetamina 9,94 Guanetidina 11,9 Clordiazepóxido 4,76 Imipramina 9,5 Clorpromazina 9,3 Isoniazida 2,0; 3,85
Valores de pK para algunos fármacos anfóteros Fármaco
PK
Adrenalina
Ácido 9,9
Base 8,5
Ampicilina Cafeína Nitrazepam Oxitetraciclina Tetraciclina Teofilina
2,53 14,0 10,8 7,3 7,7 8,6
7,24 0,6 3,2 3,3; 9,1 3,3; 9,5 3,5
SDHo: Factores dependi ent es del medio Tabla.- Fracción molar de la forma ionizada y solubilidad en agua en función de la diferencia entre el pH y el pK para ácidos y bases débiles pH - pK
Fracción molar aproximada de la forma ionizada Ácidos débiles Bases débiles
Solubilidad aproximada en agua Ácidos débiles
Bases débiles Soluble Soluble a concentraciones medias Soluble a concentraciones bajas Insoluble
< -2 -1
< 0,0099 0,09
> 0,99 0,90
Insoluble Insoluble
0
0,5
0,5
1
0,90
0,99
>2
0,99
< 0,0099
Soluble a concentraciones bajas Soluble a concentraciones medias Soluble
Insoluble
SDHo: Factores dependi ent es del s oluto Grado de cristalinidad
Sólidos cristalinos (termodinámicamente más estables), menos solubles que amorfos (hay que aportar más energía para fundir el cristal). Algunos compuestos presentan cristalización parcial. Ej: novobiocina presenta formas amorfas que tienden a recristalizar durante el almacenamiento formando precipitados.
Determinación del porcentaje de cristalinidad:
∆H S - ∆H a Pc = 100 ⋅ a ∆H c - ∆H ∆HS, ∆Ha, ∆HC: entalpías de disolución total, de la forma amorfa y de la forma cristalina
SDHo: Factores dependi ent es del s oluto Polimorfismo a c i m tí r a g lo a l a c s E ) L / g m ( d a d il i b u l o S
Entidades químicamente idénticas pero
físicamente diferentes → cambios drásticos en solubilidad* Forma polimórfica más estable termodinámicamente: menor energía libre, menor solubilidad. Formulaciones líquidas: formas metaestables → forma estable → fenómenos de precipitación del principio activo
Punto de fusión ( C)
Relación entre punto de fusión y solubilidad para 3 polimorfos de riboflavina *entre otras propiedades de interés en TF (fluidez, compresibilidad, higroscopicidad…)
SDHo: Factores dependi ent es del s oluto Hidratos y solvatos (pseudopolimorfos) Regla general: solvatos sólidos menos solubles que el sólido srcinal en el disolvente donde forman el solvato ⇒ formas hidratadas más estables en agua que formas anhidras. Compuesto
Tabla.- Relación solubilidad /estado de hidratación a distintas T
Tempertura
S’/S
( C)
(hidrato/anhidra)
20
0,87
35
0,99
Ampicilina
7 30
0,37 0,67
Eritromicina
30
0,46
Fenobarbital
40 Norma: solubilidad forma hidratada < forma anhidra (< solvatos)
0,68
•
•
solubilidad de la forma hidratada mayor a mayor temperatura
SDHo: Factores dependi ent es del s oluto Punto de fusión Proceso de disolución: compuesto debe pasar al estado líquido (“fundirse”) antes de mezclarse con el disolvente ⇒ ↑Tf →↓ solubilidad. •
Tamaño de partícula del sólido Relación inversa entre tamaño de partícula y la solubilidad: •
s: solubilidad de partículas pequeñas de radio r; s0:
log s s0
=
2γ M 2,303 R ρ T
solubilidad normal ; γ: energía interfacial; M: peso molecular del sólido; ρ: densidad de la masa sólida; R: cte. de los gases y T: temperatura termodinámica.
Importante durante almacenamiento de SD (suspensiones) Partículas más pequeñas, más solubles → menos en suspensión → crecimiento cristalino. Peso molecular ⇓ peso molecular ⇒ ⇑hidrosolubilidad. Polimerización ⇒ ⇓hidrosolubilidad (glucosa, soluble en agua; almidón, celulosa, glucogéno, no solubles)
• •
SDHo: Factor es dependientes de la int eracci ón Interacciones en disolución Se producen durante la fase de mezcla de soluto y disolvente Responsables de efectos exotérmicos o endotérmicos y de cambios de S favorables o desfavorables ⇒ ⇑ o ⇓solubilidad. Interacciones soluto-soluto o solvente-solvente ⇒ ⇓solubilidad. Interacciones soluto-disolvente ⇒ ⇑solubilidad (general). • •
•
Efecto de los aditivos Electrolitos en la disolución modifican solubilidad del soluto, más si este no se ioniza (electrolito+no electrolito) Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo) Disminución de la solubilidad (efecto salino negativo) Otros aditivos (azúcares, sorbitol, glucosa y sacarosa) pueden producir efecto negativo en la solubilidad
SDHo: Esti mació n t eór ica de la solu bil idad En agua •
•
•
Disolvente de referencia, el más empleado por su mayor compatibilidad fisiológica. Métodos de estimación teórica de solubilidad no exactos (complejidad de factores), pero ahorran experimentos Ecuación de Yalkowsky:
LogS w =
− ∆S f T f − 25 2,303R
T
− log P + 0,8
∆S f = 13,5 + 2,5(n − 5) Sw: solubilidad molar en agua; P: coeficiente de reparto octanol/agua Tf: punto de fusión; ∆Sf: entropía de fusión; n: número de átomos de carbono de la cadena más larga
SDHo: Esti mació n t eór ica de la solu bil idad De solutos no polares en disolventes no polares •
Ecuación de Hildebrand, resultados muy similares a experimentales (disoluciones regulares)
De electrolitos débiles •
Ecuación de Henderson-Hasselbalch, expresando la concentración de la forma ionizada deSla0 solubilidad total, S, y de la solubilidad de las en no función ionizadas,
De electrolitos fuertes •
Producto de solubilidad. Equilibrio entre exceso de sólido no disuelto e iones en disolución: =
∙
[AB]sólido se puede considerar constante ⇒
= − ∙ + K: producto de solubilidad
SDHo: Velocidad de disolución Velocidad de disolución Expresa la rapidez con que se disuelve un soluto en un disolvente en condiciones determinadas (agitación, presión, temperatura,...). Íntimamente relacionada con solubilidad, pero responde concepto dinámico: cantidad de fármaco disuelto por unidad de tiempo. Modificar velocidad de disolución mediante factores tecnológicos y de •
•
•
•
formulación “in vivo” o menosNoyes rápido.y Whitney (1897) → proceso Ley fundamental de velocidad demás disolución: → ecuación básica → modificada por Nernst:
dC/dt = K’S (Cs-Ct) Cs y Ct: concentraciones a saturación (solubilidad) (g/cm3); y a tiempo t (segundos); K’: cte de disolución (g/cm3s) K’ depende de superficie expuesta (S)*, velocidad de agitación, temperaturay tipo de aparato. *S no permanece constante→ hubo de introducirse en la ecuación, la srcinal no la recogía.
SDHo: Velocidad de disolución Velocidad de disolución Ecuación modificada (Nernst y Brunner) aplicando las leyes de difusión de Fick (solubilidad condicionada por la difusión de moléculas de soluto que pasan del estado sólido a la disolución): •
dC/dt = DS (Cs-Ct)/Vh
D: coeficiente de difusión (cm2/s); S: área superficial (cm2) de las partículas; V: volumen medio de disolución (cm3) y h: espesor de la capa de solvente adherida a las partículas (cm).
Condiciones sink: C << Cs → gradiente de concentración constante e igual a Cs (Cs-Ct ≈ Cs):
•
dC/dt = DS Cs/Vh Procesos de absorción “in vivo” (fracción disuelta pasa a
sangre y evacúa la zona donde se produjo la disolución; no alcanzándose el equilibrio).
SDHo: Velocidad de disolución Factores que afectan a la velocidad de disolución •
•
•
Propiedades físico-químicas del fármaco Solubilidad y factores que la determinan polimorfismo, imperfecciones cristalinas, impurezas en el cristal dimensiones de las partículas Condiciones del estudio Características del medio disolvente Viscosidad del medio Tensión superficial Condiciones de agitación Factores tecnológicos y dependientes de la formulación
SDHo: Velocidad de di solución. Factor es Propiedades físico-químicas del fármaco
Solubilidad y factores que la determinan Polimorfismo Imperfecciones cristalinas: puntos débiles en la estructura por donde comienza o se acelera la disolución. Espontáneas o provocadas • •
EJ.: Solubilización de vit K, mediante compresión intensa → tensión cristalina → disminuye PF → ⇑ velocidad de disolución. •
•
Impurezas en el cristal: en general, retardan (envenenamiento del cristal. Ej.: colorantes). Dimensiones de las partículas: relación directa entre área superficial y velocidad de disolución (ecuación de Noyes-Whitney). Área superficial aumenta al disminuir el tamaño de partícula → micronización → ⇑ velocidad de disolución Aumento de la superficie no garantiza aumento proporcional en velocidad de disolución (forma, densidad, carga, hidrofobicidad influyen en humectación)
SDHo: Velocidad d e sol ución. Factor es Condiciones del estudio
Características del medio disolvente Naturaleza y pH del medio La mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles ⇒ grado de ionización dependiente de ambos. Viscosidad del medio •
•
altera el coeficiente de difusión.
Tensión superficial condiciona la humectación de las partículas. Condiciones de agitación Ausencia de agitación o agitación suave (recomendada por Farmacopeas) → lenta difusión del soluto disuelto Agitación enérgica → turbulencias Forma y dimensiones del recipiente y sistema de agitación •
•
• •
SDHo: Velocidad d e sol ución. Factor es Factores tecnológicos y dependientes de la formulación •
•
Distintas formulaciones y diferentes procesos de producción inciden en la disolución del principio activo ⇒ biodisponibilidad. Velocidad de disolución modificada por adición de diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubrificantes...
SDHo: Solubilización d e fármacos Consideración: principio activo de solubilidad acuosa <1 mg/ml (a pH fisiológicos) puede presentar problemas de biodisponibilidad. •
Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua •
•
•
•
Métodos químicos formación de sales Métodos físicos polimorfos solvatos Métodos farmacotécnicos codisolventes Otros métodos: formación de complejos: metálicos, moleculares, de inclusión dispersiones sólidas uso de tensioactivos
uso de sustancias alimenticias
SDHo: Solubilización d e fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua •
•
Métodos químicos: formación de sales Ácido débil → sal sódica… Base débil → sulfato, fosfato, clorhidrato… (ej.: sulfato de morfina, g/5 L) 300 veces más hidrosoluble que la molécula inicial ≈ 1 Métodos físicos Polimorfos: forma metaestable (precaución: asegurar que durante la vida útil del fármaco no va a pasar a la forma estable) Solvatos: hidrosolubilidad de solvatos > forma anhidra > hidratados
SDHo: Solubilización d e fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua
Métodos farmacotécnicos: cosolventes Solubilidad en agua de electrolito débil o soluto poco polar puede aumentar, disminuyendo polaridad del agua por adición de solventes con menor polaridad (cosolventes): miscibles entre sí y con el agua •
compatibles con la formulación e
inactivos fisiológica y farmacológicamente elección según principio activo y vía de administración. etanol, glicerina, PEG, propilenglicol: vía oral y parenteral Solubilidad de ác mefenámico y ác nalidíxico en mezclas etanol-agua •
Solubilidad puede disminuir por encima de cierta concentración de cosolvente.
SDHo: Solubilización d e fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua
Cosolventes Solubilidad máxima a determinado valor de ε o δ → mezclas de disolventes efectivas porque estos parámetros son aditivos: εmezcla = ΣXiεi δmezcla = Σfiδi •
Xi: volumen del disolvente;εi: constante dieléctrica del disolvente; if: fracción de volumen del disolvente ; δi: parámetro de solubilidad del disolvente
Ej. Para disolver el ácido nalidíxico (δ = 30) la mejor proporción es 80 % de etanol en agua porque δmezcla = (0,80×26)+(0,20×46)=30 Fármaco Tabla.- Solubilización por mezcla de disolventes: Fenobarbital agua = 80 etanol = 26 propilenglicol = 32 Digitoxina (1 %) glicerina = 43 Lanatósido Escilarina
Solubilidad máxima Mezcla de disolventes 48-53 50 agua + 50 etanol 40 agua + 50 propilenglicol + 10 etanol 40 75
25 agua + 50 glicerina + 25 etanol 14 agua + 40 glicerina + 46 etanol 90 agua + 10 etanol
72
15 glicerina + 6 etanol + agua (c.s.p.100)
SDHo: Solubilización d e fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua
Formación de complejos Complejos: asociaciones reversibles, unidos por enlaces no covalentes, el principio activo debe liberarse del complejo para ejercer su acción. Complejos metálicos: quelatos. Ej.: edetato de hierro para mejorar absorción intestinal del hierro Complejos moleculares: Ej.: cafeína-paracetamol mejora F de cafeína •
Complejos de inclusión: ciclodextrinas Familia de oligosacáridos cíclicos naturales no
• •
reductores, constituidos por 6, 7 u 8 unidades de D(+)-glucopiranosa unidas por enlaces α(1→4) glicosídicos (α-, β- y γ-CD) Forman una estructura troncocónica con una cavidad interior apolar y una superficie externa hidrófila → soluble en agua. Estructuras estables, que pueden aislarse en fase sólida. Cantidad de ligando, al menos, igual a cantidad de principio activo → cuidadosa elección del ligando para evitar que afecte a características organolépticas y produzca efectos farmacológicos indeseables.
SDHo: Solubilización d e fármacos
Estructura y dimensiones de las ciclodextrinas
Formación de un complejo de inclusión con ciclodextrina
SDHo: Solubilización d e fármacos Métodos para aumentar la solubilidad de fármacos en agua •
Dispersiones sólidas: Interposición del principio activo sólido en una matriz inerte. Soporte: materiales hidrosolubles con alta capacidad de absorción de agua
(polietilenglicoles y azúcares) Preparación: fusión o disolución con un disolvente orgánico (o ambas) •
Tensioactivos: Moléculas anfifílicas, a bajas concentraciones como moléculas individuales A partir de una concentración (CMC) → micelas con partes lipófilas orientadas al interior y partes hidrófilas al exterior en contacto con el agua → solutos lipófilos en interior → solubilización micelar Por debajo de la CMC también mejoran Figura.- Solubilización micelar solubilización (disminuyen tensión superficial, facilitan humectación, aumentan permeabilidad de membrana
SDHo: For mul ació n d e soluc ion es 1. 2. 3. 4. 5.
PRINCIPIO ACTIVO Disolvente/vehículo Viscosizantes Conservantes Correctores de las características organolépticas
a) Edulcorantes b) Saborizantes c) Colorantes 6. Estabilizantes a) Reguladores de p H b) Antioxidantes
SDHo: For mul ació n d e soluc ion es Requisitos Baja toxicidad, estable, económico, fácil manejo, versátil, bajo impacto medioambiental • •
s o l u c í h e V
Clasificación
Polares
•
•
elevada ε forman puentes de H con soluto disuelven sustancias salinas (interacción ión-dipolo) Ej: agua, alcoholes, glicoles ε intermedia •
POLARIDAD
•
Semipolares
•
No polares
• • •
forman puentes de H con agua (cosolventes) Ej: ésteres, cetonas, éteres
baja ε fuerzas de London. Ej: hidrocarburos, aceites
No acuosos hidromiscibles alcoholes, polialcoholes, polietilenglicoles y acetona
MISCIBILIDAD Liposolubles inmiscibles oleato de etilo, miristato de isopropilo, aceites minerales (vaselina, lanolina), aceites vegetales (aceites de semillas)
Agua
SDHo: For mul ació n d e soluc ion es Vehículos
Agua destilada De elección en azúcares, gomas, taninos, sales de alcaloides, sales minerales, ácidos orgánicos o inorgánicos, sales de azúcares. No disuelven resinas, lípidos, esencias. Riesgo: hidrólisis ⇒ pérdida de actividad farmacológica, degradación. Principios activos no solubles en agua a la concentración de la formulación → recurrir a los procesos de modificación de solubilidad . Presencia del agua obliga a la presencia de conservantes. Etanol (oficinal 96 ) El más utilizado después del agua (declaración obligatoria). Se emplea para disolver resinas, alcaloides, glucósidos Peor vehículo para azúcar o edulcorantes hidrosolubles. Mezclas hidroalcohólicas (grado alcohólico en volumen) Disminuye hidrólisis, inestabilidad, degradación y crecimiento de microorganismos •
• • •
•
• • • • •
•
No para niños ni geriátricos
SDHo: For mul ació n d e soluc ion es Vehículos
Glicerina (glicerol): Cosolvente en mezclas hidroalcohólicas Sabor agradable, viscosidad adecuada para jarabes. Puede incluirse en preparaciones geriátricas. Propiedades humectantes y emolientes; importante en formas dermatológicas Polietilenglicoles (polímeros de óxido de etileno) Consistencia variable (PM 300-400: líquidos; 600: semisólidos; >3000: sólidos). Higroscópicos; inhiben crecimiento bacteriano. Preparados parenterales, orales y viscosizantes en colirios. Sorbitol 70 %: en mezcla con agua o glicerina Compatible con alcoholes de cierta graduación (baja). Uso extendido en preparados orales (capacidad humectante) Otros usos: cosolvente, modificador de la viscosidad, edulcorante (poder equivalente a 60 % de sacarosa; sin sabor residual) Propilenglicol: cosolvente de uso general Disoluciones orales, parenterales, preparaciones tópicas, soluciones aerosoles • • •
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Propiedades conservantes y potencia la acción de otros conservantes
SDHo: For mul ació n d e soluc ion es Modificadores de los caracteres organolépticos • • •
Finalidad: que el medicamento resulte agradable. Tener en cuenta duración del tratamiento, a quién va destinado Para máxima eficacia, añadir en la última etapa. Edulcorantes
Naturales •
Sacarosa: Componente oficinal de jarabes, pero no diabéticos.
Sabor dulce, soluble en agua, viscosidad ideal → muy útil en pediatría Sintéticos •
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Sacarina sódica o amónica: Soluble en agua, pH alcalino 300 veces más potente que sacarosa, sabor residual → + ciclamato. Ciclamato de sodio o calcio: Poco estable en medios alcalinos y pH bajos Poder edulcorante 10 veces menor que sacarosa, sin sabor residual Glicirrinato de amonio: Muy eficaz para formas líquidas de sales de codeína, efedrina, vitaminas del complejo B Óptimo a pH 5: pH > 5 → sabor a regaliz; a menor pH, menor sabor Mejor sabor: 1,5 glicirrinato: 2 sacarina
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Saborizantes y aromatizantes Naturales • •
Zumos naturales. previamente concentrados por liofilización. Aromas en polvo. Aromatización de soluciones extemporáneas
Composición menos definida y menos estables que los sintéticos: → sensibles a la humedad, fácilmente oxidables, fotolábiles envasado en frasco de vidrio ámbar de pequeño volumen, cierre hermético y mantener a baja temperatura.
Sintéticos •
Benzaldehído, mentol, cineol, cumarinas, vainillina, etilvainillina. Composición definida y estables. Conviene añadir sustancias complementarias para mejorar su efecto: edulcorantes (sacarina, sacarosa), sustancias de naturaleza astringente, acidulantes…
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Colorantes Legislación por países En la medida de lo posible no ponerlos en las formulaciones Generan incompatibilidades ⇒ formulación menos estable y eficaz. Pocos colorantes reúnen condiciones de aceptabilidad y seguridad • •
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(todo colorante alimentos Condiciones que para deben reunir es válido para medicamentos). Inocuo, inerte fisiológicamente y estable Gran poder colorante Compatible con el resto de elementos de la formulación Soluble en el vehículo del principio activo
Naturales • • •
Clorofila, carotenos, cochinilla, azafrán Sin composición definida Se usan en mayor proporción que los de síntesis
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Colorantes Artificiales •
Aniónicos Incompatibles con sustancias catiónicas Usado en baja proporción (0,0005 -0,0010 %) ⇒ incompatibilidades
no afectan a la actividad terapéutica. Caramelo Se puede emplear como colorante al mismo tiempo que da sabor Coloración amarillo-marrón. Conservantes Siempre en medios acuosos excepto en jarabes simples (alta presión osmótica → estabilidad física y microbiológica). Antioxidantes y antisépticos (más usados) •
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SDHo: Preparació n de soluciones Procedimiento general
1. Pesar o medir los componentes. 2. Añadir el principio activo a tres cuartas partes de disolvente y agitar hasta disolución total . Agitación incrementa la velocidad de disolución. Producto no termolábil, se puede calentar para aumentar • •
velocidad de disolución. Producto poco soluble, se incorpora disuelto en un codisolvente. 3. Añadir lentamente conservantes y otros componentes minoritarios (antioxidantes, etc.) agitando hasta total disolución. 4. Añadir lentamente los viscosizantes. 5. Completar con el resto de disolvente hasta volumen total requerido. •
SDHo: Preparació n de soluciones Principio(s) activos(s)
Vehículo Excipientes
Conservantes,…
Vehículo
T, agitación
T, ag itación Solución de principio(s) activos(s)
Solución de conservantes
Viscosizantes, completar volumen, agitación Solución intermedia Control de calidad, acondicionamiento Solución final
SDHo: Ensayos Tabla.- Controles de disoluciones sólido-líquido exigidos por la RFE para diferentes tipos de formulaciones
Tipo de formulación Magistral Magistral tipificada y preparados oficinales Lotes
Determinaciones a realizar Caracteres organolépticos Caracteres organolépticos Verificar peso y/o volumen Grado de coloración (RFE 2.2.2) Limpidez y grado de opalescencia (RFE 2.2.1) Densidad relativa (RFE 2.2.5) pH (según procedimiento PN/L/CP/001/00) Control microbiológico (RFE 5.1.4)
