FIZIOLOGIE UMANA FUNCTIILE VEGETATIVE
Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild Dragomir Nicolae Serban
EDITURA PIM Iaşi - 2008
Prefaţă Această carte prezintă noţiuni de bază din fiziologia umană, cu referire la funcţiile vegetative majore: circulaţie, digestie, respiraţie şi excreţie. Ea este destinată mai ales studenţilor de la Programul de Licenţă în Medicină şi celor de la Colegiul Medical Universitar, dar poate fi utilizată şi de către studenţii Facultăţilor de Biologie, ai secţiilor de Biofizică, precum şi de alţi cititori care au cunoştinţe minime de biologie, chimie şi fizică la nivel de liceu şi sunt interesaţi de rolurile şi mecanismele proceselor biologice din corpul uman. Ea poate fi un instrument util şi pentru persoane implicate în sistemul de asigurare a sănătăţii sau în cercetarea biologică şi medicală. Ne-am propus să realizăm o descriere a funcţiilor vegetative clară, succintă şi ilustrată echilibrat. Cuprinderea şi profunzimea informaţiilor s-a dorit a fi în conformitate cu cerinţele pregătirii studenţilor la medicină, pentru examenele de fiziologie şi nu numai, pentru a le oferi un instrument de lucru eficient, cu informaţie suficientă, dar accesibil comparativ cu tratatele de consacrate care le sunt destinate. In acest demers am pornit tocmai de la necesitatea unui astfel de material didactic, util pentru trecerea studenţilor de la prelegerile şi lucrările practice pe care le oferim la un studiu mai aprofundat, la nivel de tratate, monografii, articole din reviste de specialitate. Textul nostru se bazează pe o experienţă didactică proprie de durată şi este în mod natural influenţat de tradiţia şcolii medicale de la Iaşi, de tratatele de fiziologie 1 pe care ne-am sprijinit activitatea de-a lungul timpului şi de interesele noastre de cercetare ştiinţifică. Dedicăm modestele noastre lucrări didactice marilor dascăli care ne-au îndrumat pe drumul cunoaşterii şi al vieţii, din şcoala primară şi până azi. Ionela Lăcrămioarara Serban Walther Bild Dragomir Nicolae Serban
1
Cu puţine excepţii, cartea de faţă conţine numai informaţii de specialitate de uz comun (publice şi bine-cunoscute, inclusiv conţinutul ilustraţiilor), care se regăsesc în diverse forme în multe lucrări didactice (unde nu sunt citate lucrările originale în cauză), un grad de asemănare cu aceste lucrări fiind inevitabil. In limitele impuse de acurateţea informaţiei, textul, tabelele şi figurile din volumul de faţă sunt originale sub aspectul formei, asigurându-se astfel respectarea proprietăţii intelectuale (indicaţii bibliografice succinte au fost introduse numai unde a fost cazul).
CUPRINS FIZIOLOGIA DIGESTIEI - I. L. Serban 1. Introducere în fiziologia digestiei 2. Digestia bucală 2.1. Masticaţia 2.2. Deglutiţia 2.3. Secreţia salivară 2.3.1. Compoziţia chimică a salivei 2.3.2. Mecanismul secreţiei salivare 2.3.3. Controlul secreţiei salivare 3. Digestia gastrică 3.1. Motilitatea gastrică 3.2. Sucul gastric 4. Digestia intestinală 4.1. Comportamentul contractil al intestinului subţire 4.2. Sucul pancreatic 4.3. Secreţia biliară 4.3.1. Anatomia funcţională a sistemului biliar 4.3.2. Compoziţia chimică a bilei 4.3.3. Formarea bilei 4.3.4. Evacuarea bilei în duoden 4.4. Sucul intestinal 5. Motilitatea intestinului gros 5.1. Controlul motilităţii colice 5.2. Compoziţia conţinutului colic 5.3. Defecaţia 6. Sistemul nervos enteric 7. Hormonii gastro-intestinali 8. Absorbţia nutrimentelor 8.1. Absorbţia glucidelor 8.2. Absorbţia lipidelor 8.3. Absorbţia proteinelor 8.4. Absorbţia apei 8.5. Absorbţia electroliţilor 8.6. Absorbţia medicamentelor
1 2 2 3 8 9 10 10 13 13 16 19 19 21 25 26 26 28 33 34 35 36 36 37 39 40 45 45 47 48 49 49 52
8.7. Absorbţia la nivelul colonului 9. Noţiuni de fiziologie hepatică 9.1. Circulaţia hepatică 9.2. Funcţiile hepatice de stocare şi filtrare a sângelui 9.3. Funcţia metabolică a ficatului 9.4. Funcţia secretorie şi excretorie a ficatului 10. Comportamentul alimentar FIZIOLOGIA CIRCULATIEI - D. N. Serban 11. Sistemul circulator 11.1. Organizarea funcţională a aparatului cardiovascular 11.2. Parametri şi legi de bază în hemodinamică 12. Funcţia de pompă a inimii 12.1. Histologia funcţională a inimii 12.2. Particularităţi metabolice ale miocardului 12.3. Generarea ritmului sinusal şi conducerea impulsurilor 12.3.1. Automatismul 12.3.2. Excitabilitatea 12.3.3. Conductiblitatea 12.3.4. Principiile electrocardiografiei 12.4. Contracţia şi relaxarea miocardului: ciclul cardiac 12.4.1. Contractilitatea 12.4.2. Pompa ventriculară: ciclul cardiac 12.4.3. Pompa ventriculară stângă: debitul cardiac 12.5. Controlul nervos al activităţii miocardului 13. Circulaţia în arterele mari şi controlul presiunii arteriale 13.1. Caractere şi factori determinanţi ai presiunii arteriale 13.2. Controlul nervos al presiunii arteriale 13.2.1. Inervaţia vaselor sanguine 13.2.2. Centrii cardiovasculari bulbo-pontini 13.2.3. Reflexul baroreceptor 13.2.4. Alte mecanisme de control pe termen scurt/mediu 13.3. Controlul de durată al presiunii arteriale 13.3.1. Importanţa aportului şi eliminării de apă şi sodiu 13.3.2. Hormonul antidiuretic 13.3.3. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
52 53 53 55 55 57 57
60 61 63 65 66 67 70 70 72 74 75 80 80 82 88 90 91 91 94 94 95 96 98 99 100 101 102
13.3.4. Hipertensiunea arterială 14. Distribuţia tisulară a fluxului sanguin 14.1. Activitatea contractilă a muşchiului neted vascular 14.2. Modularea muşchiului neted de către endoteliu 14.2.1. Oxidul nitric 14.2.2. Prostaciclina 14.2.3. Factori hiperpolarizanţi derivaţi din endoteliu 14.2.4. Endotelinul 14.3. Controlul microcirculaţiei de către sistemul nervos 14.4. Controlul umoral al microcirculaţiei 14.5. Aspecte circulatorii specifice teritoriului vascular 14.5.1. Circulaţia coronară 14.5.2. Circulaţia cutanată 14.5.3. Circulaţia cerebrală 14.6. Circulaţia capilară 14.6.1. Organizarea funcţională a capilarelor 14.6.2. Curgerea sângelui in capilare 14.6.3. Transferul de substanţă prin peretele capilarelor 15. Circulaţia venoasă 15.1. Proprietăţile funcţionale ale venelor 15.2. Caracterele circulaţiei venoase 15.3. Presiunea venoasă 15.4. Factori ce determină şi influenţează circulaţia venoasă 16. Circulaţia limfatică 16.1. Capilarele şi vasele limfatice 16.2. Formarea limfei 16.3. Factori determinanţi ai circulaţiei limfatice 16.4. Rolul circulaţiei limfatice
103 104 104 105 107 110 110 111 112 113 115 115 116 117 118 118 119 121 128 129 131 132 133 134 135 135 136 137
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI - I. L. Serban, D. N. Serban 17. Introducere în fiziologia respiraţiei 18. Ventilaţia alveolară 18.1. Date de anatomie funcţională a aparatului respirator 18.2. Funcţiile căilor respiratorii 18.3. Forţe care acţionează asupra plămânului 18.4. Ciclul respirator
138 138 138 140 144 147
18.4.1. Inspirul 18.4.2. Expirul 18.4.3. Volume şi debite respiratorii 18.4.4. Lucrul mecanic respirator 18.5. Efectul ventilator alveolar al aerului vehiculat 18.6. Controlul ventilaţiei 18.6.1. Chemoreceptorii centrali 18.6.2. Chemoreceptorii periferici 18.6.3. Receptorii pulmonari 18.6.4. Receptorii de iritaţie din căile aeriene 18.6.5. Alţi receptori implicaţi în controlul ventilaţiei 18.6.6. Centrii nervoşi 18.6.7. Efectorii 18.6.8. Controlul integrativ al mişcarilor respiratorii 19. Hematoza pulmonară şi alte funcţii ale plămânului 19.1. Schimbul de gaze respiratorii la nivel alveolar 19.2. Circulaţia pulmonară 19.2.1. Regimul presional şi echilibrul Starling 19.2.2. Relaţia ventilaţie-perfuzie 19.3. Funcţia antitoxică a plămânului 19.4. Funcţiile metabolice ale plămânului 20. Transportul sanguin al gazelor respiratorii şi schimbul tisular 20.1. Transportul sanguin al oxigenului 20.2. Transportul sanguin al bioxidului de carbon 20.3. Schimbul de gaze respiratorii la nivel tisular
148 149 150 152 152 155 155 156 157 158 159 159 162 162 167 167 168 169 172 176 177 178 179 182 185
FIZIOLOGIA EXCRETIEI - W. Bild 21. Excreţia 21.1. Funcţiile rinichiului 22. Rinichii 23. Vascularizaţia renală 23.1. Microvascularizaţia 24. Microanatomia nefronului 24.1. Corpusculul renal 24.2. Membrana filtrantă 24.3. Celulele şi matricea mezangială
188 188 189 190 190 191 192 192 194
24.4.Aparatul juxtaglomerular 24.5. Tubul urinifer 24.5.1. Tubul contort proximal 24.5.2. Ansa Henle 24.5.3. Tubul contort distal 24.5.4. Tubul colector 25. Formarea urinii 25.1. Filtrarea glomerulară 25.2. Reabsorbţia tubulară 25.2.1. Reabsorbţia în tubul contort proximal 25.2.2. Reabsorbţia apei şi solviţilor la nivelul ansei Henle 25.2.3. Fenomenul de multiplicare contracurent 25.2.4. Reabsorbţia în tubul contort distal 25.2.5. Tubul colector medular 25.3. Fenomene secretorii 26. Homeostazia hidro-electrolitică 26.1. Compartimente hidrice ale organismului 26.2. Homeostazia hidrică 26.3. Mecanisme specifice în homeostazia ionilor 26.3.1. Reglarea renală a sodiului 26.3.2. Reglarea renală a potasiului 26.3.3. Reglarea renală a calciului 26.3.4. Reglarea renală a fosfatului 26.4. Homeostazia acido-bazică 26.4.1. Ecuaţia Henderson-Hasselbach 26.4.2. Sistemele tampon plasmatice 26.4.3. Participarea renală la echilibrul acido-bazic 26.4.4. Forme majore de alterare a echilibrului acido-bazic 27. Fiziologia căilor urinare 28. Producţia de eritropoetină 29. Excreţia non-renală
194 195 195 195 196 196 197 197 201 202 206 207 208 210 211 212 214 217 220 220 223 224 228 229 230 231 232 234 235 239 240
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
1. Introducere în fiziologia digestiei Digestia reprezintă una din marile funcţii ale organismului uman. La nivelul organismului procesele de natură digestivă sunt asigurate de un ansamblu funcţional specializat, aparatul digestiv. Acesta este compus din tubul digestiv (cavitate bucală, esofag, stomac, intestin subţire şi gros), care pe lângă rolul digestiv asigură şi absorbţia nutrimentelor, şi glande anexe (glande salivare, pancreas, ficat). Aparatul digestiv realizează procesele mecanice, fizice şi chimice prin care alimentele sunt transformate în compuşi suficient de simpli, care sunt absorbiţi prin peretele tubului digestiv în sânge şi transportaţi în cea mai mare parte la nivelul ficatului, prin circulaţia portală. Prin circulaţia sanguină substanţele absorbite sunt puse la dispoziţia celulelor, asigurând nutriţia acestora. Fenomenele digestive se produc independent de voinţa omului din momentul în care bolul alimentar trece prin pasajul faringo-esofagian; controlul conştient al digestiei se mai regăseşte numai în momentul expulziei anale. Fenomenele motorii care asigură progresia conţinutului digestiv sunt rezultatul activităţii musculaturii netede a tubului digestiv, sub control nervos (local şi vegetativ) şi umoral. Digestia chimică propriu-zisă este asigurată de enzimele din sucurile digestive (saliva, sucul gastric, sucul intestinal, sucul pancreatic) eliberate de celulele secretoare specializate; bila favorizează digestia lipidelor prin emulsionarea acestora. Intestinul subţire este specializat atât pentru digestie cât şi, în mod deosebit, pentru absorbţie. La acest nivel se absorb elemente nutritive (nutrimente; principii alimentare), vitaminele, electroliţii şi apa. Absorbţia intestinală cuprinde transportul acestora prin spaţiile intercelulare dar şi transcelular şi este asigurată prin mecanisme de transport membranar selectiv (pasiv şi activ), completate de diverse modalităţi de transformare intracelulară. Contracţiile musculaturii intestinale segmentează şi amestecă conţinutul luminal, favorizând contactul constituenţilor săi atât cu enzimele din sucurile digestive şi cu mucoasa, deci absorbţia produşilor de digestie. Desfăşurarea eşalonată a procesului digestiv, la nivelul cavităţii bucale, stomacului, intestinului, necesită o coordonare între diferitele etaje, între fenomenele motorii şi secretorii. Inafara elementelor de reglare intrinsecă, activitatea tubului digestiv şi a glandelor anexe este controlată şi de sistemul nervos central, de hormonii extradigestivi şi în mod particular de cei digestivi. 1
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
2. Digestia bucală Digestia bucală reprezintă ansamblul fenomenelor prin care alimentele introduse în cavitatea bucală sunt supuse transformărilor mecanice, fizice şi chimice, având ca rezultat formarea bolului alimentar; pasajul acestuia din cavitatea bucală prin esofag în stomac se numeşte deglutiţie. Transformările mecanice sunt reprezentate de masticaţie şi declanşarea deglutiţiei. 2.1. Masticaţia Masticaţia este ansamblul mişcărilor coordonate, voluntare şi reflexe, ale mandibulei, limbii, buzelor şi obrajilor, care au ca rezultat fragmentarea alimentelor şi amestecul acestora cu saliva. Astfel sunt favorizate: - contactul alimentelor cu enzimele salivare; - stimularea receptorilor gustativi de către substanţe dizolvate în salivă; - înmuierea alimentelor, în special cele care conţin celuloza şi nu pot fi atacate enzimatic. Fragmentarea alimentelor se realizează în principal de către dinţi prin mişcările mandibulei asociate cu ale limbii. Predominant incisivii intervin în tăierea alimentelor, caninii în sfâşierea acestora, iar molarii în zdrobirea lor. In procesul de triturare a alimentelor deplasarea verticală a mandibulei realizează predominant efecte de zdrobire, iar cea orizontală efecte de măcinare. Limba, buzele şi obrajii contribuie la menţinerea alimentelor în cavitatea bucală şi prin acţiunea lor coordonată asigură reintroducerea permanentă a alimentelor între arcadele dentare în procesul de masticaţie. Muşchii masticatori (tab. 1) sunt muşchi striaţi, a căror inervaţie motorie este asigurată de trigemen, înafară de muşchiul geniohioidian care este inervat de hipoglos. La om mecanica masticaţiei implică o combinaţie a mişcărilor de coborâre şi ridicare cu cele de propulsie-retropulsie şi de lateralitate a mandibulei; toate acestea sunt permise datorită unor caractere speciale ale articulaţiei temporo-mandibulare. Tab. 1. Muşchii care intervin în procesul de masticaţie Muşchi masticatori Acţiuni asupra mandibulei maseter şi pterigoidian intern ridicători şi propulsori temporal ridicători şi retractori pterigoidian intern coborâtori şi propulsori milohioidian, geniohioidian şi digastric coborâtori şi retractori
2
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Reflexe masticatorii, declanşate de prezenţa alimentelor solide şi semisolide, cuprind: reflexul de ronţăit (ca răspuns la stimularea incisivilor), reflexul masticator vertical (ca răspuns la stimularea mucoasei din dreptul celui de-al doilea molar; se manifestă prin mişcări de închidere şi de deschidere a gurii), reflexul de ruminaţie (ca urmare a stimulării molarilor posteriori; constă în mişcări laterale de mestecare). In mod normal gura este închisă; mandibula fiind menţinută ridicată (împotriva forţei gravitaţionale) prin contracţia muşchilor maseter, temporal şi pterigoidian intern. In momentul deschiderii voluntare a gurii pentru introducerea alimentelor se declanşează un reflex miotatic provocat de întinderea fusurilor neuro-musculare din structura muşchilor ridicători ai mandibulei. Impulsurile proprioceptive se transmit pe calea nervului trigemen la centrul motor pontin şi determină ridicarea mandibulei. Pe de altă parte, comprimarea alimentelor între cele două arcade dentare stimulează receptorii răspândiţi la nivelul dinţilor, gingiilor, palatului dur, limbii; impulsurile sunt transmise pe cale trigeminală la punte şi determină contracţia muşchilor care coboară mandibula. Coborârea mandibulei iniţiază un nou reflex miotatic de ridicare. Triturarea alimentelor şi impregnarea lor cu salivă conduce la formarea bolului alimentar. 2.2. Deglutiţia Deglutiţia reprezintă ansamblul fenomenelor mecanice voluntare sau involuntare prin care conţinutul din cavitatea bucală este împins prin faringe şi esofag în stomac. Acest act complex se derulează prin punerea în acţiune, într-o secvenţă predeterminată, a unui număr mare de muşchi striaţi de la nivelul cavităţii bucale, faringelui şi esofagului (excepţie, muşchiul esofagian distal care este un muşchi neted). La fătul uman, deglutiţia apare în a 12-a săptămână de viaţă intrauterină, deşi mişcările respiratorii şi de sucţiune apar după a 24-a săptămână de viaţă intrauterină. Deglutiţia este, deci, o funcţie “ancestrală”, mult mai veche decât respiraţia. Deglutiţia se desfăşoară în trei etape: timpul bucal, faringian şi esofagian. Timpul bucal Bolul alimentar este depus pe faţa dorsală a limbii şi dirijat posterior către faringe. Partea anterioară a limbii se aplică pe vălul palatin, formând o pantă pe care bolul alimentar este împins progresiv către faringe (fig. 1). In 3
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
acest proces voluntar sunt implicaţi muşchii limbii, palatul moale şi istmul faringian. Timpul faringian Din momentul în care bolul alimentar vine în contact cu istmul faringian, evenimentele scapă de sub controlul voluntar. Pe măsură ce bolul alimentar pătrunde în faringe are loc stimularea zonelor receptoare de la nivelul pilierilor amigdalieni; impulsurile de la acest nivel ajung la nivelul trunchiului cerebral, de unde pleacă comenzi pentru iniţierea contracţiilor musculare faringiene automate. Ca urmare, are loc contracţia întregului perete muscular faringian, contracţie care se propagă către esofag ca o undă peristaltică, propulsând astfel bolul alimentar în acest sens. Evenimentele mecanice care au loc în timpul faringian al deglutiţiei sunt reprezentate de: deplasarea în sus a palatului moale; apropierea corzilor vocale; împingerea în sus şi înainte a laringelui, deplasarea în sus şi posterior a epiglotei peste orificiul laringian şi relaxarea sfincterului esofagian superior, ce permite deplasarea bolului alimentar din faringele posterior în esofagul superior.
Fig. 1. Elemente morfo-funcţionale implicate în reflexul de deglutiţie
Timpul faringian durează în medie 1-2 secunde, timp în care are loc întreruperea respiraţiei în orice punct al ciclului respirator, datorită inhibiţiei centrului respirator bulbar de către centrul deglutiţiei (bulbo-pontin), permiţând desfăşurarea deglutiţiei (fig. 1). 4
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Alimentele pătrunse în faringe au posibilitatea să se angajeje pe patru căi: nazală, bucală, larigiană şi esofagiană. Procesul de deglutiţie comportă multiple mecanisme de securitate prin care bolul trece din cavitatea bucală numai în faringe şi esofag: - întoarcerea bolului în cavitatea bucală este prevenită prin apropierea pilierilor laterali ai palatului şi ridicarea porţiunii posterioare a limbii; - pătrunderea alimentelor în fosele nazale este prevenită prin contracţia pilierilor laterali şi ridicarea simultană a palatului moale şi a luetei; - trecerea în laringe şi trahee este prevenită prin ridicarea laringelui, coborârea epiglotei, contracţia corzilor vocale care închid glota şi inhibarea ciclului respirator. Ca urmare a acestei suite de mecanisme de blocare, esofagul rămâne singura cale deschisă pentru bolul alimentar. Timpul esofagian Din momentul relaxării sfincterului esofagian superior, bolul alimentar trece din faringele posterior în esofag şi este condus către sfincterul esofagian inferior (cardia), ca urmare a unor unde contractile de la acest nivel. In perioada de repaus alimentar, porţiunea superioară a esofagului este contractată pe o distanţă de 2-4 cm datorită muşchiului crico-faringian (realizează sfincterul esofagian superior). Odată cu ridicarea laringelui are loc deschiderea sfincterului esofagian superior timp de o secundă. Bolul alimentar parcurge esofagul în aproximativ 5-6 secunde datorită undelor peristaltice care-l conduc către cardia. Tranzitul este mai rapid (circa o secundă) în porţiunea cervicală a esofagului (care este formată exclusiv din musculatură striată); în porţiunea toracală superioară a esofagului (alcătuită din musculatură netedă şi striată) tranzitul durează aproximativ 2 secunde; iar în porţiunea inferioară a esofagului (alcătuit numai din fibre musculare netede) tranzitul durează 3 secunde. Este un timp involuntar. Astfel, se descriu trei tipuri de unde de contracţie esofagiană: Undele primare (unde propulsive principale) iau naştere sub sfincterul superior al esofagului atunci când are loc înghiţirea alimentelor sau a salivei. Propulsia bolului alimentar de-a lungul faringelui până în esofagul superior determină apariţia acestor unde primare. Propagarea lor este de tip peristaltic; contracţie în amonte şi relaxare în aval de bol. Durata tranzitului esofagian variază în funcţie de consistenţa alimentelor (lichidele putând 5
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
parcurge esofagul în 2 secunde). Undele secundare sunt unde peristaltice cu frecvenţă de 3/minut şi viteză de deplasare de 3-5 cm/secundă, declanşate de distensia esofagului superior prin prezenţa bolului alimentar sau prin reflux gastro-esofagian (în esofagul inferior). Ele sunt asemănătoare cu undele primare; persistă mult timp când alimentele staţionează în esofag şi pe lângă rolul lor propulsiv au şi rol de curăţire a esofagului. Undele terţiare nu sunt propulsive. Ele reprezintă contracţii simultane şi spontane ale muşchilor netezi. Ele apar rar la subiecţii tineri sănătoşi, dar şi la subiecţii în vârstă (când se pot opune deglutiţiei). Joncţiunea eso-gastrică Esofagul se termină printr-o porţiune de aproximativ 2-5 cm situată deasupra joncţiunii cu stomacul, unde musculatura circulară a esofagului este îngroşată, realizând sfincterul esofagian inferior (cardia). In mod normal acest sfincter prezintă o contracţie tonică, spre deosebire de porţiunile mijlocii şi superioare ale esofagului, care sunt relaxate. Unda de relaxare care precede peristaltica esofagiană relaxează şi cardia permiţând pătrunderea bolului alimentar în stomac. Odată cu bolul alimentar mai pătrund în stomac şi mici cantităţi de aer. La relaxarea sfincterului esofagian inferior participă fibrele vagale, iar secretina şi progesteronul reduc tonusul sfincterului. Menţinerea cardiei închise previne refluxul conţinutului gastric protejând mucoasa esofagiană de agresiunea acidă a sucului gastric. In timpul creşterii presiunii intraabdominale (tuse, strănut, ridicare de greutăţi) presiunea gastrică tinde să depăşească tonusul cardial, ducând la refluarea conţinutului gastric în esofag. Acest lucru este împiedicat prin valva care se crează la nivelul segmentului abdominal al esofagului odată cu creşterea presiunii abdominale. Reglarea deglutiţiei Calea aferentă a reflexului de deglutiţie este constituită din fibrele senzitive ale următorilor nervi micşti: trigemen, glosofaringian şi vag. Impulsurile sunt conduse la nivelul tractului solitar. La nivelul bulbului şi a porţiunii inferioare a punţii se găsesc neuronii motori care controlează deglutiţia. Calea eferentă este reprezentată de fibrele motorii ale nervilor trigemen, facial, glosofaringian, vag şi hipoglos. Prima porţiune a esofagului 6
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
primeşte fibre eferente din nucleul ambiguu, restul esofagului din nucleul motor dorsal al vagului. După stimularea centrului deglutiţiei din trunchiul cerebral, deglutiţia se produce involuntar pe baza unui program central, responsabil pentru derularea secvenţelor motorii. Voma Voma reprezintă procesul de evacuare rapidă a conţinutului gastric prin esofag şi cavitatea bucală. Inainte de declanşarea vomei apare o senzaţie de greaţă intensă, asociată cu o reacţie simpatică exteriorizată prin midriază, paloare, transpiraţie, tahicardie, accelerarea ritmului respirator şi o reacţie parasimpatică cu hipersalivaţie, lăcrimare, contracţii antiperistaltice duodenale, gastrice şi esofagiene şi relaxarea sfincterelor esofagian inferior şi superior. Reflexul de vomă începe cu câteva inspiraţii profunde după care respiraţia se opreşte, laringele se ridică determinând închiderea glotei şi deschiderea sfincterului esofagian superior. Nazofaringele este blocat prin ridicarea palatului moale. In acelaşi timp se produce o relaxare a corpului şi fundusului gastric, esofagului şi contracţia antrumului piloric, alături de Fig. 2. Efectele stimulării centrului vomei contracţia puternică a musculaturii abdominale. Evacuarea conţinutului gastric în cursul vomei se datoreşte presiunii exercitate asupra lui de la exterior şi mai puţin contracţiilor proprii. Voma este un act reflex declanşat de stimularea receptorilor răspândiţi în diferite organe (stomac, apendice, colecist, intestin, pancreas, căi renale, uter, cord). Fibrele aferente ale arcului reflex cu punct de plecare gastric sau abdominal sunt ataşate nervilor vagi şi simpatici. Centrii reflexului de vomă (fig. 2) sunt situaţi în regiunea dorsolaterală a formaţiunii reticulate din bulb. In apropierea centrului vomei s-a descris o zonă chemoreceptoare a cărei excitare declanşează voma. Această zonă chemoreceptoare este o bandă de ţesut nervos în formă de V situată pe 7
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
pereţii laterali ai ventriculului IV. Substanţele emetizante acţionează fie prin iritarea mucoasei gastrice, fie prin influenţarea zonei chemoreceptoare. De la centri, impulsurile sunt conduse prin nervii frenici, vagi, simpatici, spinali la musculatura abdominală. 2.3. Secreţia salivară Fenomenele chimice sunt reprezentate de acţiunea enzimelor din salivă. Saliva este produsă de un grup heterogen de glande: glande salivare principale (parotide, sublinguale şi submaxilare) şi accesorii, diseminate în cavitatea bucală. Saliva are următoarele roluri. a. Digestiv: prin enzimele pe care le conţine (amilaza şi lipaza salivară); amilaza salivară degradează polizaharidele, iar lipaza salivară degradează trigliceridele (mai ales la nou-născut). b. Gustativ: apa din compoziţia salivei dizolvă substanţele sapide favorizând contactul acestora cu mugurii gustativi. c. Protector: - saliva realizează lubrefierea şi înmuierea alimentelor protejând mucoasa bucală şi esofagul de escoriaţii. - saliva are o capacitate limitată de a neutraliza acizii conţinuţi în alimente; - umectarea mucoasei bucale contribuie la meţinerea integrităţii acesteia, indispensabilă ca barieră antimicrobiană; - un debit salivar normal realizează îndepărtarea prin efect mecanic de spălare a agenţilor cu potenţial patogen de pe suprafaţa mucoasei bucale; - imunoglobulinele A, lizozimul prezente în salivă au efecte antibacteriene. d. Excretor: prin salivă are loc excreţia de metaboliţi (uree, acid uric), virusuri (poliomielitic şi rabic), substanţe toxice (plumb, mercur, iod, bismut), medicamente. e. In vorbire: saliva menţine umedă cavitatea bucală; uscăciunea mucoasei bucale face dificilă pronunţarea cuvintelor. f. Reparator: se realizează datorită prezenţei în salivă a factorilor de creştere epidermică şi a factorilor procoagulanţi. g. In homeostazia hidro-electrolitică: în deshidratare se reduce secreţia salivară ceea ce declanşează, prin intermediul hipotalamusului, senzaţia de sete şi stimularea secreţiei de ADH.
8
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
2.3.1. Compoziţia chimică a salivei Saliva este un lichid transparent, filant (datorită mucinei din compoziţia sa), uşor opalescent (datorită celulelor epiteliale descuamate şi a leucocitelor). Are densitate cuprinsă între 1003-1008 (hipotonă în comparaţie cu plasma); pH-ul este cuprins între 7,4 şi 7,8. La om, cantitatea de salivă secretată pe zi este 1000-1500 ml. Debitul secretor salivar creşte de 8-20 ori în timpul digestiei bucale; în perioadele interdigestive este de 0,5 ml/min. Contribuţia glandelor submandibulare la secreţia salivară de repaus este de 69%, a glandelor parotide este de 26%, iar a glandelor sublinguale este de 5%. Saliva conţine 99,4% apă şi 0,6% reziduu uscat, format din 0,2% substanţe anorganice şi 0,4% substanţe organice. Substanţele anorganice sunt reprezentate de cloruri, bicarbonaţi şi fosfaţi de sodiu, potasiu sau calciu. In salivă sunt prezente următoarele substanţe organice. a. Enzime cu rol digestiv: - ptialina (amilaza salivară) acţionează asupra amidonului fiert sau copt, pe care-l descompune în maltoză, maltotrioză şi dextrine; îşi continuă acţiunea în stomac până când bolul alimentar devine acid (pH < 4,5). - lipaza salivară (secretată de glandele Ebner de pe faţa dorsală a limbii) acţionează în stomac (pH optim 4) asupra trigliceridelor ce conţin acizi graşi cu lanţ mediu (din lapte); este importantă la nou-născut, unde secreţia de lipază pancreatică este redusă. b. Lactoferina fixează fierul necesar metabolismului bacterian, având efect bacteriostatic. c. Imunoglobulinele A au rol în apărarea antimicrobiană specifică la nivelul mucoasei bucale. d. Muramidaza (lizozimul) descompune capsula glicozidică a unor bacterii (stafilococ, streptococ), determinând distrugerea lor. e. Factorul de creştere epidermic stimulează erupţia dentară, calcifierea precoce a incisivilor, vindecarea mucoasei după escoriaţii sau ulceraţii. f. Aglutinogenii sistemului ABO sunt prezenţi în salivă la aproximativ 80% din populaţie. g. Mucusul este un produs în special de glandele sublinguale şi submaxilare; determină vâscozitatea salivei, participă la formarea bolului alimentar şi protecţia mucoasei bucale; h. Substanţe azotate neproteice: uree, acid uric, creatinină; 9
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
i. Substanţe neazotate: acid lactic, alcool etilic (în concentraţie similară cu cea din sânge; test pentru aprecierea alcoolemiei util în medicina legală). 2.3.2. Mecanismul secreţiei salivare Mecanismul secretor al ionilor din salivă Un rol important în formarea salivei finale îl au atât acinii glandulari cât şi ductele salivare. Acinii glandulari elaborează saliva primară, a cărei compoziţie ionică este asemănătoare cu cea din plasmă. Pe măsură ce saliva primară străbate ductele salivare se formează saliva finală. In acest proces are loc o reabsorbţie activă a Na+ şi o secreţie activă de K+, creându-se o electronegativitate de -70 mV în interiorul ductului salivar, ceea ce favorizează reabsorbţia pasivă de Cl-. Ionul bicarbonic este secretat activ în porţiunea iniţială a ductului salivar, la schimb cu Cl-. Ca urmare a permeabilităţii reduse a pereţilor ductelor salivare pentru apă, pe măsură ce saliva primară le străbate devine hipotonă (fig. 3). Mecanismul secretor al amilazei salivare La nivelul polului apical, celulele seroase acinare prezintă granule de zimogen care conţin amilaza salivară. Formarea granulelor de zimogen parcurge mai multe etape: - enzima este sintetizată la nivelul ribozomilor reticulului endoplasmic şi intră în cisternele acestuia; - veziculele cu enzimă sintetizată se mişcă către aparatul Golgi unde enzima este încapsulată în vacuole; - vacuolele sunt dispuse la polul bazal al celulei. Când secreţia glandulară este stimulată, granulele de zimogen fuzionează cu membrana celulelor acinare iar conţinutul este eliberat în lumenul acinar prin exocitoză. 2.3.3. Controlul secreţiei salivare Secreţia salivară este continuă, atât în perioadele digestive cât şi interdigestive. Intensificarea secreţiei salivare se face pe cale nervoasă şi umorală. Mecanismul nervos al intensificării secreţiei salivare este reflex necondiţionat şi condiţionat. Ca pentru orice reflex se descriu: receptor, calea aferentă, centru nervos şi calea eferentă. Receptorii din cavitatea bucală sunt reprezentaţi de mugurii gustativi, receptori termici şi dureroşi. 10
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Fig. 3. Mecanismul secretor al ionilor din salivă
Calea aferentă: excitaţiile de la mugurii gustativi din cele 2/3 anterioare ale limbii sunt culese de nervul coarda timpanului care are corpul neuronal în ganglionul geniculat. Impulsurile sunt transmise mai departe spre centrul salivator superior din punte pe calea nervului intermediar Wrisberg. Excitaţiile de la mugurii gustativi din 1/3 posterioară a limbii se transmit pe calea nervului glosofaringian la nucleul salivator inferior din bulb. Sensibilitatea nespecifică a mucoasei bucale este transmisă pe calea nervului lingual (ram al nervului trigemen) la ambii centri salivari. Centrii nervoşi: centrul salivator superior se găseşte în punte, iar centrul salivator inferior în bulb. 11
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Căile eferente de la centrii salivari la glandele salivare conţin fibre simpatice şi parasimpatice. Eferenţele parasimpatice pentru glanda parotidă: de la nucleul salivar inferior din bulb pleacă fibre eferente pe traseul nervului glosofaringian, la nivelul găurii jugulare se separă de nervul glosofaringian şi pătrund în nervul Jacobson, apoi ajung în ganglionul otic unde fac sinapsă cu fibrele postganglionare. Acestea urmează traiectul nervului auriculo-temporal (ram al trigemenului) până la glanda parotidă. Eferenţele parasimpatice pentru glandele sublinguală şi submaxilară: de la nucleul salivar superior din punte, pe calea nervului intermediar al lui Wrisberg, trec prin ganglionul geniculat al facialului şi coboară pe traiectul acestuia până în nervul coarda timpanului care, în apropiere de cavitatea bucală se uneşte cu nervul lingual. De aici, se distribuie la nivelul glandei submaxilare şi sublinguale. Eferenţele simpatice. Pentru toate glandele salivare fibrele eferente pornesc de la nivelul măduvei toracale (T1-T2; coarnele laterale), părăsesc rădăcinile anterioare, merg prin ramuri comunicante în ganglionul cervical superior unde fac sinapsă şi de unde pornesc fibre postganglionare pentru parenchimul glandular pe traiectul adventicei carotidei şi a ramurilor sale. Mecanismul reflex necondiţionat de intensificare a secreţiei salivare este cel mai important. Este declanşat de acţiunea stimulatoare a alimentelor asupra receptorilor gustativi. Masticaţia contribuie la întreţinerea secreţiei salivare. Mecanismul reflex condiţionat se realizează prin intermediul receptorilor vizuali, tactili, olfactivi, prin mecanisme psihice; secreţia salivară putând fi intensificată înainte de pătrunderea alimentelor în cavitatea bucală. Secreţia prin mecanism central este excepţională; ea se produce în asfixie, în cursul căruia centrii salivari sunt excitaţi de sângele încărcat cu bioxid de carbon. Mecanismul intercentral este, de asemenea, prezent în diverse circumstanţe: greaţă însoţită de hipersalivaţie, emoţiile însoţite de uscăciunea gurii. Ca mecanisme umorale suplimentare de reglare a secreţiei salivare, aldosteronul stimulează reabsorbţia de Na+ şi eliminarea de K+ la nivelul ductelor salivare, iar hormonul antidiuretic diminuă pierderile de apă prin salivă. Secreţia salivară bazală poate fi diminuată în efortul fizic şi în stări emoţionale (în special datorită reducerii irigaţiei) şi accentuată în primul trimestru de sarcină, precum şi în cazul cariilor, al ulceraţiilor şi tumorilor bucale. 12
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
3. Digestia gastrică Digestia gastrică reprezintă totalitatea proceselor mecanice şi chimice de la nivelul stomacului, prin care alimentele sunt amestecate cu sucul gastric şi supuse acţiunii enzimatice a acestuia. Digestia gastrică reprezintă o împletire a activităţii mecanice cu cea secretorii. Stomacul, segmentul care primeşte alimentele, îndeplineşte următoarele funcţii: - acumularea alimentelor care pot fi ingerate la o singură masă; segmentul responsabil este porţiunea proximală a stomacului (fundus şi corp gastric); rolul de rezervor se explică prin relaxarea musculară a acestei porţiuni, ce permite creşterea de volum fără creşterea presiunii gastrice; - fragmentarea alimentelor în particule mici şi amestecarea lor cu sucul gastric, rezultând chimul gastric, proces ce are loc la nivelul porţiunii distale a stomacului (antrum); - absorbţia de apă şi substanţe liposolubile; - acţiunea antibacteriană, prin lizozimul salivar şi mai ales prin aciditatea sucului gastric; - secreţia unor hormoni care au printre altele rolul de a adapta funcţia motorie şi secretorie gastrică la conţinutul gastric. 3.1. Motilitatea gastrică Umplerea gastrică Pe măsură ce alimentele pătrund în stomac prin orificiul cardia, ele se dispun cât mai aproape de pereţii gastrici de la nivelul fundusului şi corpului gastric, astfel că ultimele alimente ingerate sunt dispuse spre cardia. Stomacul poate primi un volum de aproximativ 1,5 l fără o creştere marcată a presiunii intragastrice, fenomen datorat proprietăţii corpului şi fundusului gastric de a-şi adapta volumul la conţinut numită destindere receptivă. Destinderea receptivă are loc şi prin inhibiţia reflexă a musculaturii netede gastrice asociată cu actul deglutiţiei; reflex mediat pe cale vagală. Amestecarea conţinutului gastric cu sucul gastric şi evacuarea gastrică La nivelul fundusului şi corpului gastric contracţiile sunt foarte slabe şi ca urmare a acestui fapt conţinutul gastric de la acest nivel tinde să se dispună în straturi în funcţie de densitate. Astfel, grăsimile se vor dispune la suprafaţa celorlalte componente alimentare (ele vor părăsi ultimele stomacul), iar lichidele se vor găsi între masa de alimente ingerate (vor părăsi primele stomacul). 13
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Contracţiile gastrice încep la mijlocul corpului gastric şi se deplasează către pilor. Activitatea majoră de amestecare a conţinutului gastric cu sucul gastric are loc la nivelul antrumului (fig. 4). Porţiunea terminală a antrului şi pilorul se contractă simultan. Unda peristaltică împinge apoi conţinutul antral prin pilor, după care acesta se contractă. Conţinutul gastric care găseşte pilorul închis se întoarce la nivelul antrumului unde este supus proceselor de amestecare cu sucul gastric şi de fărmiţare a componentelor alimentare. Contracţiile antrale durează 10-20 minute după care urmează o perioadă de linişte de 1-2 ore. In perioada de activitate, contracţiile antrumului sunt urmate de relaxarea pilorului; o parte din chimul gastric trece prin pilor (diametru < 0,25 mm), apoi pilorul se închide. Acest comportament contractil ciclic se numeşte complex migrator mioelectric (fig. 5).
Fig. 4. Amestecul conţinutului gastric
Fig. 5. Evacuarea gastrică
Reglarea evacuării gastrice Mucoasa duodenală şi jejunală prezintă receptori pentru aciditate, presiune osmotică şi conţinutul în grăsimi al chimului gastric. Prezenţa acizilor graşi şi monogliceridelor în duoden scade ritmul evacuării gastrice prin menţinerea închisă pentru mai mult timp a pilorului. Totodată, prezenţa acizilor graşi în duoden determină eliberarea de colecistokinină (CCK) şi peptid inhibitor gastric (GIP) care vor stimula contracţia pilorului. 14
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Chimul care pătrunde în duoden este hiperton, iar hipertonicitatea reduce evacuarea gastrică. Conţinutul duodenal cu un pH mai mic de 3,5 întârzie evacuarea gastrică. De asemeni, prezenţa acidului în duoden determină eliberarea de secretină care diminuă ritmul evacuării gastrice prin inhibarea contracţiilor antrale şi stimularea contracţiilor pilorice. Prezenţa aminoacizilor şi peptidelor în duoden încetineşte golirea gastrică prin eliberarea de gastrină care determină creşterea frecvenţei contracţiilor antrale şi a sfincterului piloric. In concluzie, se poate spune că: - grăsimile nu sunt evacuate din stomac decât atunci când pot fi procesate în duoden; - acizii sunt evacuaţi în duoden numai când există suficient suc pancreatic pentru a-i neutraliza; - ritmul cu care alţi compuşi ai chimului trec în duoden corespunde ritmului cu care duodenul şi jejunul procesează aceşti compuşi (fig. 6). SISTEM NERVOS CENTRAL Simpatic
PLEXURI NERVOASE INTRINSECI
Parasimpatic
SCADEREA UMPLERII GASTRICE Secretină
CCK, GIP
DUODEN
CHIM ACID
GRASIMI
Fig. 6. Factorii nervoşi şi umorali care intervin în golirea gastrică
Joncţiunea gastro-duodenală (sfincterul piloric) Pilorul separă antrumul gastric de prima porţiune a duodenului. Funcţiile esenţiale a acestei joncţiuni gastro-duodenale sunt: (1) de a asigura 15
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
o evacuare gastrică la un ritm în concordanţă cu capacitatea duodenului de a procesa chimul gastric şi (2) de a preveni regurgitarea conţinutului duodenal în stomac. Reglarea activităţii acestei joncţiuni se realizează nervos şi umoral. Pilorul este bogat inervat atât de fibre vagale cât şi de fibre nervoase simpatice. Fibrele simpatice postganglionare eliberează noradrenalină care acţionează asupra receptorilor alfa-adrenergici care vor determina creşterea gradului de constricţie a sfincterului. Fibrele vagale sunt atât excitatorii cât şi inhibitorii a musculaturii netede pilorice. Fibrele vagale colinergice stimulează constricţia sfincterului; pe când fibrele vagale inhibitorii eliberează neurotransmiţători cum ar fi VIP care determină relaxarea sfincterului. Hormoni cum ar fi: CCK, gastrina, GIP, secretina produc constricţia sfincterului piloric. 3.2. Sucul gastric Produsul de secreţie al glandelor gastrice (cardiale, fundice, pilorice) este reprezentat de sucul gastric. Acesta este un lichid incolor, clar sau uşor opalescent, acid (pH de 1-1,5), densitate 1002-1009. La om se secretă aproximativ 1500 ml de suc gastric în 24 ore; debitul secretor creşte în perioadele digestive şi este aproape nul în perioadele interdigestive. Sucul gastric conţine 99% apă şi 1% reziduu uscat, format din 0,6% substanţe anorganice şi 0,4% substanţe organice. Cea mai importantă substanţă anorganică este acidul clorhidric; alături de care se mai găsesc NaCl, KCl, fosfaţi, bicarbonaţi. Pe lângă efectul antibacterian menţionat, HCl din sucul gastric este esenţial implicat în digestie, prin determinarea acidităţii sucului gastric. Aceasta favorizează dispersia particulelor solide şi în general procesele de hidroliză. O importanţă aparte prezintă hidroliza acidă a legăturilor peptidice din structura proteinelor. La acestea se adaugă acţiunea particulară de activare (prin proteoliză parţială) a pepsinogenului precum şi cea de asigurare a unui pH optim pentru acţiunea proteolitică a pepsinei astfel rezultate. Substanţele organice sunt reprezentate de enzime, mucină, labferment, factor intrinsec Castle. Cea mai importantă enzimă a sucului gastric este pepsina. Ea este secretată de celulele principale ale glandelor gastrice sub formă inactivă, de pepsinogen. Transformarea pepsinogenului în pepsină se face sub influenţa HCl care iniţiază scindarea pepsinogenului, iar pepsina formată întreţine 16
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
procesul autocatalitic. Pepsina hidrolizează legăturile peptidice ale proteinelor rezultând polipeptide mai mici. Labfermentul determină coagularea laptelui în stomac (transformarea cazeinogenului solubil în cazeină insolubilă în prezenţa ionului de calciu) permiţând separarea laptelui într-o fracţiune solidă care rămâne în stomac şi una lichidă evacuată rapid în duoden. Este important la sugar, acesta putând să primească o cantitate apreciabilă de lapte în 24 de ore în raport cu volumul său gastric redus. Factorul intrinsec Castle este o glicoproteină secretată de către celulele parietale ale stomacului. Este necesar pentru absorbţia vitaminei B12. Vitamina B12 se leagă de factorul intrinsec formând un complex rezistent la digestie permiţând absorbţia ei la nivelul ileonului. Mucusul este secretat de către celulele mucoase ale epiteliului gastric. Se dispune într-un strat subţire la suprafaţa celulelor epiteliale gastrice având următoarele roluri: lubrefiant pentru particulele alimentare în pasajul lor către duoden; împiedică acţiunea pepsinei şi a acidului clorhidric asupra celulelor epiteliale gastrice. Mai mult, aceste celule sunt capabile să secrete cantităţi reduse de bicarbonat realizând astfel o dublă protecţie. Acest mecanism de protecţie constituie bariera de mucus-bicarbonat. Mecanismul secretor al HCl HCl este secretat activ de către celulele oxintice ale glandelor fundice. H+ din HCl provine din ionizarea apei în celulă (H2O → H+ + OH-) sau din dehidrogenarea glucozei. Ionul de H+ astfel format este secretat în lumenul canalicular prin mecanisme active care necesită consum de ATP (furnizat de glicoliza anaerobă şi fosforilarea oxidativă). La nivelul polului apical al celulelor parietale se găseşte o ATP-ază specifică care transportă activ H+ în lumenul canaliculelor intracitoplasmatice reţinând K+ în celulă.
17
Fig. 7. Mecanismul secretor al HCl
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Sursa ionilor de clor este NaCl din plasmă. Clorul trece pasiv în celula parietală datorită gradientului de concentraţie. Prin intermediul ATP-azei de Cl-, acesta este pompat în lumenul canaliculelor intracitoplasmatice. Ionii de H+ şi Cl- se vor reuni în reticulul endoplasmic şi vor forma HCl (fig. 7). In interiorul celulelor oxintice, OH- rămas în urma procesului de disociere a apei, este neutralizat de H+ rezultat din disocierea H2CO3 (acesta se sintetizează permanent în celulă prin hidratarea CO2 sub acţiunea anhidrazei carbonice). Anionul HCO3- format din disocierea acidului carbonic va difuza în plasmă unde se va lega de Na+ formând bicarbonatul de sodiu care va alcaliniza sângele (aşa se explică de ce după alimentaţie pH-ul sângelui circulant creşte). Reglarea secreţiei gastrice Reglarea secreţiei de suc gastric se realizează prin mecanisme intricate neuro-umorale. Reglarea nervoasă este reprezentată de acţiunea directă a simpaticului asupra celulelor parietale şi indirectă asupra celulelor antrale stimulând activitatea celulelor G de secreţie a gastrinei. Reglarea umorală se realizează în principal de către gastrină şi histamină. Legat de ingestia de alimente, reglarea secreţiei gastrice se realizează în trei faze: cefalică, gastrică şi intestinală. a. Faza cefalică este iniţiată de reflexe necondiţionate şi condiţionate. Stimularea receptorilor gustativi de către alimente determină impulsuri care ajung la nucleul gastro-secretor din bulb de unde pe calea nervului vag se descarcă impulsuri secretorii pentru glandele gastrice (mecanism reflex necondiţionat). Mecanismul reflex condiţionat este declanşat de excitaţii vizuale, auditive, olfactive privind alimentele, cronologia orelor de masă, obiceiuri alimentare. In cursul acestei faze domină mecanismul nervos vagal şi mai puţin cel umoral prin gastrină. Secreţia gastrică din timpul acestei faze durează aproximativ 1 oră şi se eliberează 500 ml de suc gastric pe oră; secreţia este bogată în HCl şi pepsină. Această fază este importantă pentru că bolul alimentar ajuns în stomac găseşte o cantitate de suc gastric care va acţiona în procesul de digestie eliberându-se produşi de degradare enzimatică care vor contribui la stimularea secreţiei gastrice în faza următoare. b. Faza gastrică începe odată cu pătrunderea alimentelor în stomac, are o perioadă de latenţă de 30-60 minute; durată de 4-5 ore, secretându-se un 18
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
suc gastric puternic acid şi cu putere peptică mare. Din nou, mecanismul de secreţie este dublu, nervos (vagal) şi umoral (gastrină, histamină). Mecanismul nervos este declanşat de către destinderea pereţilor gastrici de către alimente. Distensia antrumului determină stimularea secreţiei gastrice prin activarea reflexelor vago-vagale şi prin eliberare de gastrină. Mecanismul umoral este reprezentat de eliberarea de gastrină. Gastrina determină stimularea secreţiei gastrice, creşterea fluxului sanguin la nivelul mucoasei gastrice, stimularea tonusului şi motilităţii gastrice etc. In mecanismul umoral al secreţiei gastrice intervine şi histamina care are acţiune puternic excitantă asupra celulelor oxintice. c. Faza intestinală a secreţiei gastrice: începe odată cu pătrunderea chimului în duoden care presupune atât acţiuni stimulatoare cât şi inhibitoare ale secreţiei gastrice. Stimularea secreţiei gastrice se face prin mecanism nervos şi umoral. Mecanismul nervos se declanşează de către distensia mecanică a duodenului, iar mecanismul umoral stimulator este reprezentat de gastrina eliberată în primele porţiuni ale duodenului. Mecanismele umorale inhibitoare au un rol însemnat în această fază. Enterogastronul este un hormon eliberat din celulele mucoasei duodenale la contactul cu produşi de digestie gastrică; acesta ajunge în sânge şi de aici la celulele secretoare gastrice determinând inhibarea secreţiei de HCl şi pepsină pentru 1-5 ore şi a motilităţii gastrice pentru 30 de minute. Alte mecanisme inhibitorii a secreţiei gastrice în această fază sunt: acidifierea duodenului; secretina, GIP, VIP, enteroglucagon. 4. Digestia intestinală Digestia intestinală cuprinde ansamblul fenomenelor: - chimice, prin care produşii nedigeraţi sau parţial digeraţi până la acest nivel sunt supuşi acţiunii enzimelor din sucurile intestinale; - mecanice, prin care chimul intestinal este amestecat cu sucurile intestinale, propagat de-a lungul intestinului, pus în contact cu suprafaţa absorbtivă a microvilozităţilor. 4.1. Comportamentul contractil al intestinului subţire In intestinul subţire se disting mişcări: segmentare şi peristaltice. Mişcările segmentare sunt cel mai frecvent tip de mişcări la nivelul intestinului subţire. Se caracterizează prin contracţii localizate ale inelelor 19
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
de muşchi neted circular; aceste contracţii împart conţinutul intestinului subţire în segmente ovale. Când un segment se relaxează, segmentul vecin se contractă. Segmentaţia are loc cu o frecvenţă de 11-12 contracţii/minut în duoden şi 8-9 contracţii/minut în ileon. Are rolul de a amesteca conţinutul intestinal cu secreţiile intestinale şi facilitează absorbţia. Mişcările peristaltice apar ca urmare a contracţiilor muşchilor intestinali longitudinali şi au rolul de a propulsa conţinutul intestinal către colon. Contracţia peristaltică înaintează cu o viteză de 1-5 cm/sec şi parcurge o distanţă de 4-5 cm. Ritmul lent de propulsie a conţinutului intestinal lasă timp pentru digestie şi absorbţie (fig. 8 ).
Fig. 8. Tipuri de mişcări intestinale
Comportamentul contractil al intestinului subţire se declanşează după ingestia alimentară şi se caracterizează prin contracţii separate de perioade de linişte. Acest tip de activitate contractilă se numeşte complex motor migrator (CMM) şi se propagă de la nivelul stomacului la ileonul terminal. Lungimea de intestin pe care se manifestă CMM se numeşte front de activitate. Perioada digestivă (2-3 ore de la ingestie) se caracterizează iniţial prin contracţii segmentare urmate de contracţii peristaltice. Se mai descrie şi un alt tip de motilitate numită propulsie în masă. Aceasta se caracterizează prin contracţii migratoare gigante care se propagă pe distanţe mari de intestin. Ele se pot propaga şi retrograd în cadrul vomei. Se pot asocia cu dureri abdominale (crampe) şi diaree. Asigură fiziologic propulsia în masă (în special în intestinul gros) şi îndepărtarea stimulilor nocivi. Reglarea motricităţii intestinului subţire a. Reglarea nervoasă Controlul motilitaţii intestinale se realizează direct şi predominant de sistemul nervos mienteric, o reţea neuronală organizată la nivelul peretelui 20
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
intestinal (vezi cap. 6), care asigură medierea efectelor neurovegetative la acest nivel. Când conţinutul intestinal se găseşte la nivelul intestinului subţire, intestinul se contractă în amonte de bol şi se relaxează în aval propulsând conţinutul către colon. Acest fenomen se numeşte legea intestinului. Supradistensia unui segment de intestin determină şi relaxarea segmentelor vecine; acest răspuns se numeşte reflexul intestino-intestinal. Stomacul şi porţiunea terminală a ileonului interacţionează reflex. Astfel, distensia ileonului determină reducerea motilităţii gastrice; răspuns numit reflex ileo-gastric. De asemeni, creşterea activităţii secretorii şi motorii a stomacului determină creşterea motilităţii ileonului terminal; răspuns numit reflex gastro-ileal. b. Reglarea umorală Tranzitul intestinal poate fi încetinit de enteroglucagon, neurotensină, endorfine, enkefaline. Tranzitul poate fi accelerat de serotonină, VIP etc. Sfincterul ileo-cecal Sfincterul ileo-cecal separă porţiunea terminală a ileonului de cecum. In mod normal sfincterul este închis dar peristaltica lentă a porţiunii terminale a ileonului produce relaxarea sfincterului şi deplasează mari cantităţi de chim în cec. Distensia ileonului terminal relaxează reflex sfincterul. Distensia cecului produce contracţia sfincterului şi previne golirea suplimentară a ileonului. Rolul sfincterului ileo-cecal este de a asigura accesul conţinutului ileal la nivelul colonului cu un ritm corespunzător necesităţilor de procesare a acestuia (absorbţia apei şi sării). 4.2. Sucul pancreatic Pancreasul uman cântăreşte aproximativ 100 g; în fiecare zi se produc aproximativ 1000 – 1500 ml de suc pancreatic. Pancreasul are funcţie endocrină şi exocrină. Secreţia endocrină a pancreasului este reprezentată de insulină şi glucagon, iar cea exocrină de sucul pancreatic. Compoziţia chimică a sucului pancreatic Sucul pancreatic este un lichid clar, uşor vâscos, cu pH alcalin; conţine 98,5% apă şi 1,5 % reziduu uscat alcătuit din substanţe anorganice şi substanţe organice. Substanţele anorganice sunt reprezentate de cationi de Na+, K+, Ca++, Mg++ în concentraţii egale cu cele din plasmă şi ioni de 21
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
bicarbonat în concentraţii mai mari decât cele plasmatice. Dintre aceste substanţe anorganice cel mai important este anionul bicarbonat care conferă alcalinitatea sucului pancreatic. Substanţele organice ale sucului pancreatic sunt reprezentate de enzime: proteaze, lipaze, amilază. a. Proteazele sucului pancreatic sunt reprezentate de tripsină, chimotripsină, elastază, carboxipeptidază. Ele sunt sintetizate sub formă inactivă în celulele glandulare. Tripsina este secretată sub formă inactivă de tripsinogen care este activat în intestin sub influenţa enterokinazei. Tripsina este o endopeptidază care scindează legăturile peptidice care implică gruparea carboxil a unor aminoacizi bazici (lizina, arginina) şi activează celelalte proteaze pancreatice (inclusiv tripsinogenul printr-un proces autocatalitic). Chimotripsina este secretată sub formă inactivă de chimotripsinogen, care în prezenţa tripsinei pierde 15 aminoacizi din moleculă, devenind chimotripsină. Aceasta acţionează şi ea ca o endopeptidază care scindează legăturile peptidice în care sunt angajate grupările carboxilice ale aminoacizilor aromatici (fenilalanină, tirozină, triptofan). Elastaza este secretată ca proelastază care apoi trece în forma activă sub influenţa tripsinei. Este o endopeptidază care scindează legătura peptidică ce implică gruparea carboxil a aminoacizilor alifatici nearomatici (alanina, valina, glicina). Carboxipeptidaza este o exopeptidază care are capacitatea de a scinda din lanţul polipeptidic câte un aminoacid cu grupare carboxilică terminală. Este sintetizată sub formă de procarboxipeptidază, devenind activă în intestin sub influenţa tripsinei. b. Lipazele pancreatice sunt reprezentate de lipază şi fosfolipază. Lipaza pancreatică se secretă sub formă activă, capacitatea ei enzimatică fiind crescută de sărurile biliare şi ionii de calciu. Lipaza pancreatică nu poate acţiona asupra grăsimilor decât dacă acestea sunt emulsionate (proces care se realizează în prezenţa sărurilor biliare). Colipaza pancreatică (enzimă secretată de pancreas şi activată de tripsină) se fixează pe grăsimile emulsionate, dislocă agenţii emulsionanţi şi ancorează lipaza pancreatică. Rezultatul acţiunii lipazei pancreatice este producerea de monogliceride şi acizi graşi. Fosfolipazele hidrolizează legăturile esterice ale fosfogliceridelor. In sucul pancreatic există fosfolipaza A2 (fosfatidil-acil-hidrolaza) care 22
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
descompune lecitina într-un lizofosfolipid şi un acid nesaturat. c. Amilaza pancreatică este secretată sub formă activă şi hidrolizează amidonul nefiert sau copt. d. Ribonucleaza şi dezoxiribonucleaza scindează acizii nucleici în nucleotide. Mecanismul secreţiei pancreatice a. Mecanismul de secreţie al bicarbonatului La nivelul celulelor ductelor pancreatice mici, CO2 rezultat din metabolismul celular împreună cu apa şi în prezenţa anhidrazei carbonice conduce la formarea de acid carbonic, care disociază rapid în anion bicarbonic şi ioni de hidrogen. Anionii bicarbonat vor difuza liber în lumenul ductelor mici. Membrana luminală a celulelor care alcătuiesc ductele de calibru mare reabsorb bicarbonatul la schimb cu ionul de clor. Clorul din sucul pancreatic provine din lichidul secretat de celulele ductului prin canalele de clor din membrana apicală. Pătrunderea Na+ din lichidul interstiţial în lumenul ductului se face prin gradient electrochimic. Ionii de H+ sunt expulzaţi din celule prin membrana bazo-laterală datorită antiportului Na+/H+. Gradientul de Na+ este menţinut de ATP-aza Na+- K+; pătrund 2 ioni de K+ la schimb cu 3 ioni de Na+ (fig. 9). Schimburile de ioni descrise face ca sângele care părăseşte pancreasul să aibă un pH mai acid decât al sângelui arterial. b. Mecanismul secreţiei de enzime pancreatice Enzimele pancreatice sunt sintetizate sub formă inactivă la nivelul ribozomilor celulelor acinare. După sinteză ele sunt concentrate la nivelul reticulului endoplasmic rugos, apoi sunt încapsulate şi transportate la nivelul aparatului Golgi unde sunt împachetate în vezicule secretorii. Acestea sunt dispuse la nivelul polului apical al Fig. 9. Mecanismul secretor al electroliţilor la celulei acinare, iar când sunt nivelul celulelor ductale pancreatice stimulate veziculele secretorii 23
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
vor fuziona cu membrana celulei acinare şi vor elibera conţinutul prin exocitoză. Activarea enzimelor are loc apoi în lumenul intestinal (fig. 10).
Fig. 10. Activarea proenzimelor pancreatice
Reglarea secreţiei exocrine pancreatice Reglarea secreţiei pancreatice se realizează atât nervos cât şi umoral. In cursul reglării se disting, ca şi în cazul controlului secreţiei gastrice, trei faze: cefalică, gastrică, intestinală. Reflexele locale, secretina şi colecistokinina (CCK) stimulează secreţia intestinală. Secretina stimulează secreţia pancreatică şi biliară. CCK determină o secreţie pancreatică bogată enzimatic şi stimulează eliberarea din vezica biliară a bilei. Faza cefalică este predominant nervoasă. Excitanţii conditionaţi şi neconditionaţi, similari cu cei care declanşează secreţia salivară şi gastrică, intervin şi în această fază stimulând secreţia pancreatică. Vagul prezintă fibre destinate pancreasului şi a căror stimulare determină o secreţie pancreatică bogată în enzime. Controlul umoral este reprezentat de gastrină care stimulează direct secreţia pancreatică, dar acţionează şi indirect, prin stimularea secreţiei acide gastrice, deoarece prezenţa ulterior a chimului acid în duoden intensifică secreţia de HCO3- de către celulele canaliculare. Faza gastrică a secreţiei pancreatice este declanşată de prezenţa alimentelor în stomac. Distensia peretelui gastric determină, prin reflex vago-vagal, secreţia de suc pancreatic bogat în enzime. Controlul umoral în aceasta fază se realizează de gastrină, cu efect sinergic cu cel vagal. In faza intestinală diverşi componenţi ai chimului prezent în duoden şi în jejunul superior stimulează secreţia pancreatică; sucul pancreatic secretat în cursul acestei faze este adecvat gradului de aciditate şi constituenţilor 24
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
chimului gastric. Controlul umoral în faza intestinală se realizează de către secretină (eliberată de mucoasa duodenală); secretina stimulează direct celulele ductale să secrete componenta apoasă bicarbonatată a sucului pancreatic. De asemeni un rol important îl are şi CCK eliberată de celulele duodenale şi jejunale superioare ca răspuns la produşii de digestie gastrică. Acest hormon stimulează direct celulele acinare să elibereze conţinutul granulelor de zimogen (fig. 11).
Fig. 11. Factorii şi mecanismul secretor al secreţiei pancreatice
4.3. Secreţia biliară Bila reprezintă produsul de secreţie al hepatocitelor; ea intervine în emulsionarea şi absorbţia lipidelor. Ficatul secretă aproximativ 500 ml de bilă în 24 ore. Capacitatea maximă de depozitare a veziculei biliare fiind de aproximativ 50-70 ml; bila se va concentra în vezicula biliară prin absorbţia apei din compoziţia sa (bila veziculară este de 5-10 ori mai concentrată decât cea hepatică). Bila are următoarele roluri: - intervine în absorbţia grăsimilor favorizând emulsionarea lor şi absorbţia acizilor graşi; 25
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
-
intervine în absorbţia vitaminelor liposolubile; constituie calea de excreţie a unor substanţe (Zn, Mg, colesterol, etc.); are efecte laxative prin stimularea motricităţii intestinale.
4.3.1. Anatomia funcţională a sistemului biliar Peretele muscular al vezicii biliare este constituit dintr-un singur strat de fibre musculare. Stratul muscular este mai dens şi mai gros la nivelul canalului cistic decât la nivelul peretelui vezicii biliare. Peretele canalului hepatic şi al ductului comun conţine fibre musculare longitudinale şi circulare. Condensarea fibrelor circulare în porţiunea distală a canalului comun care pătrunde în peretele duodenal constituie sfincterul Oddi (fig. 12). Plexurile ganglionare se întind în peretele vezicii biliare şi a canalelor biliare precum şi în interiorul şi exteriorul stratului muscular circular de la nivelul sfincterului Oddi. Ganglionii sunt foarte mici şi plexurile sunt împrăştiate, în Fig. 12. Căile biliare extrahepatice comparaţie cu cele de la nivel intestinal. Nervii extrinseci însoţesc aceste organe, ambii din plexul hepatic format din ramuri vagale şi din ganglioni prevertebrali. 4.3.2. Compoziţia chimică a bilei Bila conţine apă şi reziduu uscat reprezentat de acizi biliari, bilirubină, lecitină, proteine, ioni: Na, K, Cl, bicarbonat. a. Acizii biliari sunt principalii produşi de secreţie exocrină hepatică şi reprezintă derivaţi hidrosolubili ai colesterolului. Ficatul produce doi acizi biliari primari: colic şi chenodezoxicolic, care în interiorul hepatocitului se conjugă cu glicocolul sau cu taurina rezultând acidul glicocolic şi, respectiv taurocolic, secretaţi printr-un proces activ în canaliculul biliar. Prin fixarea Na+ sau K+ pe acizii biliari conjugaţi rezultă sărurile biliare (glicocolaţii şi taurocolaţii de Na+ şi K+). In intestin, o parte din acizii biliari primari pot fi 26
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
deconjugaţi şi dehidroxilaţi de către enzimele bacteriilor anaerobe rezultând acizi biliari secundari: acidul deoxicolic şi acidul litocolic. Acizii biliari au rol în digestia grăsimilor. Datorită proprietăţii lor tensioactive, emulsionează grăsimile împreună cu lecitina şi favorizează absorbţia acizilor graşi, monogliceridelor şi colesterolului. b. Pigmenţii biliari reprezintă 15-20% din reziduul uscat al bilei şi constituie produsul de secreţie hepatic care rezultă din descompunerea hemoglobinei (fig. 13). Fig. 13. Metabolismul pigmenţilor biliari
Eritrocitele hemolizate (mai ales în sistemul reticulo-endotelial) eliberează circa 8 g de hemoglobină din care rezultă 300 mg de pigmenţi biliari. La nivelul celulelor sistemului reticulo-endotelial are loc ruperea inelului protoporfirinic al hemoglobinei cu producerea unui produs intermediar de culoare verde: coleglobina care, prin pierderea fierului, trece în biliverdinglobină. După detaşarea globinei de pe molecula de biliverdinglobină rezultă biliverdina (de culoare verde). Biliverdina este redusă în bilirubină (culoare galben-aurie). Fiind o substanţă insolubilă în apă, bilirubina circulă în sânge legată de albumină. Ajunsă la ficat, este 27
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
desprinsă de pe albumină, iar în interiorul hepatocitului este conjugată cu acidul glucuronic care va trece în canaliculele biliare împotriva unui gradient de concentraţie, printr-un mecanism de transport activ. O mică parte din bilirubina conjugată pătrunde în sânge şi se excretă prin urină. Bilirubina conjugată ajunge prin căile biliare în intestinul subţire, unde se absoarbe foarte puţin. In colon, flora microbiană produce deconjugarea bilirubinei conjugate, de aceea în sânge trece şi o cantitate foarte mică de bilirubină neconjugată. Sub influenţa reducătoare a enzimelor secretate de bacterii, bilirubina se transformă în mezobilirubină, apoi în mezobilirubinogen sau urobilinogen şi, în final, în stercobilinogen care conferă culoarea brună a materiilor fecale. c. Colesterolul reprezintă un simplu produs secundar al fabricării acizilor biliari; aproximativ 1/10 din colesterolul sintetizat sau captat de hepatocite se secretă în bilă (aproximativ 1-2 g). 4.3.3. Formarea bilei Procesul primar de formare a bilei canaliculare Bila canaliculară este formată ca răspuns la efectul osmotic al anionilor acizi (şi a cationilor care-i însoţesc) din componenţa bilei. Anionii acizilor biliari prezenţi în plasma sinusoidală trec prin fenestraţiile celulelor endoteliale, difuzează prin spaţiile Disse şi sunt preluaţi activ de-a lungul membranei sinusoidale a hepatocitelor printr-un sistem de co-transport cuplat cu sodiul. In timpul transportului lor intracelular, ei sunt legaţi de proteine specifice din citosol şi apoi sunt secretaţi activ de-a lungul membranei canaliculare în canaliculii biliari. Există un potenţial membranar de-a lungul membranei canaliculare (aproximativ 30 mV); lumenul canalicular fiind pozitiv; acestă diferenţă de potenţial contribuie şi la transportul anionilor acizilor biliari. Transportul este extrem de concentrativ (de 20 - 200 ori). Concentraţia acizilor biliari în hepatocit nu este cunoscută, dar se estimează a fi în jur de 10 - 50 μM; concentraţia anionilor acizilor biliari în canaliculi este de aproape 2000 μM. Joncţiunile paracelulare (joncţiunile strânse) care separă lumenul canalicular de spaţiul Disse sunt prea mici pentru a permite pătrunderea moleculelelor mari de acizi biliari. Apa din compoziţia plasmei trece prin joncţiunile strânse şi se restabileşte izotonicitatea în canaliculul biliar. Astfel, se formează bila canaliculară. Acizii biliari sunt cei care 28
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
determină şi contracţia canaliculară; rezultatul este secreţia activă a bilei canaliculare. Bila canaliculară conţine substanţe dizolvate primare, care induc formarea bilei şi substanţe dizolvate secundare (electroliţi plasmatici, monozaharide, aminoacizi şi acizi organici), care intră în lumenul canalicular ca răspuns la efectul osmotic determinat de soluţiile primare. Stimularea parasimpaticului creşte secreţia biliară primară, iar cea a simpaticului o inhibă. Secretina este hormonul principal care măreşte secreţia biliară. Excreţia de colesterol şi pigmenţi biliari Bila reprezintă o cale excretorie esenţială pentru o diversitate de substanţe care nu pot fi eliminate prin urină. In general, aceste substanţe sunt organice, au o greutate moleculară de peste 300 kDa, sunt hidrofobe şi, de obicei sunt transportate în sânge legate de albumină. Exemple de astfel de substanţe sunt bilirubina neconjugată şi colesterolul (transportat sub formă de lipoproteine). Colesterolul este un solid cristalin (la temperatura corpului) şi pentru a fi dispersat sub formă veziculară el trebuie să fie prezent alături de un alt lipid. Acizii biliari sunt secretaţi la polul apical al celulelor membranei apicale prin transport activ secundar. Odată secretaţi ei induc secreţia de către hepatocite a unor vezicule lipidice ce conţin în special colesterol şi fosfolipide (în raport molar 1:3). Aceste vezicule de dimensiuni mari sunt fragmentate printr-un proces de emulsionare, în care acizii biliari (ca molecule izolate sau sub formă de micelii simple) se inseră printre moleculele lipidice şi duc la formarea de vezicule de dimensiuni mult mai mici, numite şi micelii mixte (fig. 14, după Costanzo L. S.). Intr-un miceliu sunt ~7 molecule de acizi biliari pentru fiecare 2-3 molecule de fosfolipid şi 0,5-1 molecule de colesterol. In perioadele interdigestive producţia acizilor biliari este redusă şi veziculele au un raport mai mare colesterol / fosfolipid. Hemul, provenit din distrugerea hematiilor, este convertit în bilirubină la nivelul sistemului reticulo-endotelial. Bilirubina, în formă neconjugată, de la nivelul celulelor sistemului reticulo-endotelial, intră în circulaţia portală şi se leagă de albumină. Preluarea hepatocitară nu este eficientă (la prima trecere se pierd 20%), astfel încât bilirubina neconjugată va fi întotdeauna prezentă în plasmă. Apoi, bilirubina este transportată în hepatocite legată de o proteină citosolică hidrofobă numită ligandin. In cursul tranzitului său, 29
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
bilirubina este esterificată cu o moleculă de acid glucuronic la fiecare capăt acidic al său formând diglicuronid biliriubina; reacţie catalizată de o enzimă microsomală numită bilirubin-glucuronil-transferaza.
Fig. 14. Emulsionarea lipidelor
Glucuronidarea este necesară pentru secreţia canaliculară eficientă de bilirubină. Transportorul canalicular implicat în excreţia în canaliculul biliar al diglucuronid bilirubinei diferă de cel implicat în transportul acizilor biliari. Sunt implicaţi cel puţin doi transportori de anioni organici din membrana canaliculară. Secreţia bilirubinei conjugate la nivel canalicular este eficientă astfel încât concentraţia bilirubinei conjugate în plasmă este 30
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
extrem de redusă. Creşterea concentraţiei bilirubinei conjugate în plasmă reprezintă un semn definitoriu al afectării hepatice sau biliare. Procesarea ductală şi vaziculară a bilei Compoziţia bilei se modifică pe măsură ce parcurge arborele biliar. Aceste modificări nu sunt extrem de importante la om deoarece nu sunt influenţate cele două funcţii importante ale bilei: transportul de acizi biliari în intestinul subţire şi excreţia de colesterol, acizi biliari şi bilirubină. Absorbţia ductală a unor substanţe din plasmă are rol foarte important. Glucoza şi aminoacizii, care pătrund pasiv în canaliculul biliar sunt absorbite eficient; nu este cunoscută utilitatea acestei absorbţii în organism deoarece aceste substanţe ar putea fi absorbite eficient şi la nivelul intestinului subţire. O explicaţie a acestei absorbţii ar fi că aceste substanţe servesc la apărarea antimicrobiană a bilei veziculare. Secretina determină creşterea secreţiei de apă şi de bicarbonat în bilă, iar somatostatinul determină inhibarea secreţiei ductale de apă şi de bicarbonat. Vezicula biliară concentrează, acidifică, stochează şi eliberează bila. Concentrarea bilei în perioadele interdigestive permite stocarea unei cantităţi crescute de acizi biliari într-un volum constant de bilă. Cu cât este mai mare perioada interdigestivă cu atât este mai mare cantitatea de acizi biliari responsabili pentru susţinerea digestiei. Joncţiunile paracelulare de la nivelul epiteliului vezicii biliare sunt permeabile pentru electroliţi anorganici din bilă. Astfel, bila este concentrată prin îndepărtarea ionilor de sodiu şi de clor. Lipidele din compoziţia bilei sunt prezente sub formă de agregate (micelii şi vezicule), iar bila veziculară rămâne izotonică cu toate că concentraţia ionilor de sodiu creşte peste 300 mM după o perioadă interdigestivă. Epiteliul biliar îndepărtează sodiul din compoziţia bilei la schimb cu ionii de hidrogen. Aceştia din urmă se combină cu anionul bicarbonic formând acid carbonic care va disocia în bioxid de carbon şi apă. La nivelul membranei bazolaterale a epiteliului vezicii biliare se găseşte o ATP-ază Na +/K+ care pompează sodiul către plasmă. Ionii de clor trec paracelular în sânge pentru a menţine neutralitatea electrică. Mai sunt absorbiţi şi ioni de calciu, dar concentraţia calciului în vezicula biliară este mai mare decât în plasmă deoarece distribuţia ionilor de calciu este determinată conform echilibrului Donnan-Gibbs.
31
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Circuitul hepato-entero-hepatic Din toţi constituenţii lipidici ai bilei numai acizii biliari au o funcţie utilă şi numai aceştia participă la circuitul hepato-entero-hepatic. Circuitul este util deoarece furnizează hepatocitului cantităţi mari din acizii biliari secretaţi anterior. Acizii biliari conjugaţi, constituienţi majori ai bilei, nu sunt absorbiţi în porţiunea proximală a intestinului deoarece ei sunt prea polari şi au o moleculă prea mare pentru a trece prin joncţiunile paracelulare; ei sunt eficient reabsorbiţi la nivelul ileonului distal printr-un mecanism Fig. 15. Circuitul hepato-entero-hepatic de transport activ. De aici ei sunt transportaţi prin sângele portal la ficat, unde sunt re-extraşi şi secretaţi în bilă şi apoi ajung din nou în intestin, realizând circuitul hepato-entero-hepatic al acizilor biliari (fig. 15). La persoanele sănătoase aproximativ 8 mmol de acizi biliari parcurg continuu circuitul hepato-entero-hepatic; circulaţia este crescută în cursul perioadelor digestive. Numărul ciclurilor hepato-entero-hepatice parcurse de acizii biliari este în funcţie de cantitatea de alimente ingerate şi de frecvenţa lor. Ingestia unei cantităţi medii de alimente face ca circuitul (fig. 15) să fie parcurs de două ori. Acizii biliari sunt absorbiţi prin transport activ la nivelul ileonului terminal; absorbţia este foarte eficientă (aproximativ 90% / cantitate de alimente ingerate). Acizii biliari sunt transportaţi către ficat prin sângele portal; 60 - 80% din conjugatele de acid colic şi 99% din conjugatele de acid chenodezoxicolic sunt legate de albumină. Prima extracţie de către ficat este extrem de eficientă (70 - 90%). Acei acizi biliari care nu au fost extraşi ajung în circulaţia sistemică. Deoarece prima extracţie hepatică nu este identică pentru toţi acizii biliari se constată concentraţii diferite între acizii biliari din vezicula biliară şi cei plasmatici. Plasma va fi bogată în acei acizi biliari a căror extracţie hepatică este mică. Extracţia hepatică fracţionată rămâne constantă în timpul perioadelor interdigestive şi în cursul perioadelor digestive. O cantitate 32
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
foarte mică de acizi biliari nelegaţi de albumină intră în filtratul glomerular; cu toate acestea acizii biliari conjugaţi sunt absorbiţi activ la nivel tubular renal astfel încât pierderea urinară de acizi biliari este neglijabilă. 4.3.4. Evacuarea bilei în duoden Aproximativ 1 litru de bilă produsă zilnic de către ficat intră în canalul hepatic la presiune scăzută (<10 cm H2O); sistemul de flux mic. La persoanele care nu au ingerat alimente, aproximativ ¾ din bila produsă intră în vezicula biliară, iar restul trece direct în duoden. Rata eliberării de bilă în intestin fluctuează cu perioadele interdigestive ale motilităţii gastrointestinale. In cursul ingestiei alimentare şi după ingestie activitatea motorie a vezicii biliare determină eliberarea bilei în duoden (tab. 2). Tab. 2. Factori ce intervin în formarea bilei şi în evacuarea sa în duoden Faza digestiei Stimul Factori care mediază Răspuns Cefalică Gustul sau mirosul Impulsuri pe calea Evacuarea veziculei alimentelor ; prezenţa nervului vag biliare lor în cavitatea bucală Gastrică Distensie gastrică Impulsuri pe calea Evacuarea veziculei nervului vag biliare Intestinală Produşi de digestie CCK Evacuarea veziculei lipidică în duoden biliare şi sinteză crescută de acizi biliari Prezenţa în duoden a Secretina Creşterea secreţiei chimului acid alcaline biliare Absorbţia acizilor Concentraţie crescută Stimularea secreţiei biliari în porţiunea de acizi biliari în de acizi biliari şi distală a duodenului sângele portal inhibarea sintezei de acizi biliari Perioada Eliberarea redusă a Concentraţie scăzută de Stimularea sintezei interdigestivă bilei în duoden acizi biliari în sângele de acizi biliari şi portal inhibarea secreţiei de acizi biliari
In perioadele interdigestive au loc contracţii scurte ale vezicii biliare în acelaşi ritm cu complexele motoare migratoare. In cursul ingestiei de alimente, vezica biliară se contractă un timp mai îndelungat, iar volumul să scade cu aproximativ 50% la 30-60 minute după ingestia alimentară. Ritmul golirii vezicii este controlat mai mult de ritmul şi forţa de contracţie a vezicii biliare decât de rezistenţa la curgere prin canalele biliare. In perioada 33
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
interdigestivă sfincterul Oddi este contractat tonic; produce o rezistenţă la curgere care este mică dar suficientă pentru a devia bila secretată în vezicula biliară. In cursul golirii vezicii biliare are loc o reducere a tonusului sfincterului Oddi şi o contracţie peristaltică ritmică ce urcă până la sfincterul Oddi. Au loc contracţii peristaltice anterograde şi retrograde. Astfel, sfincterul Oddi poate modifica curgerea bilei în duoden atât prin modificarea tonusului său cât şi prin modificări ale peristaltismului său ritmic care serveşte la pomparea bilei în duoden. Evacuarea bilei este controlată prin mecanism nervos şi umoral. Vagul determină contracţia veziculei biliare şi relaxarea sfincterului Oddi, iar simpaticul are efecte inverse. Factorul umoral responsabil de evacuarea bilei este colecistokinina (are acţiune stimulatoare directă asupra musculaturii veziculare şi reduce rezistenţa sfincterului Oddi). Bombezina intensifică şi ea motilitatea veziculei biliare. Un alt hormon cu acţiune asupra veziculei biliare este polipeptidul pancreatic (secretat de pancreasul endocrin) care are efecte opuse CCK. Substanţe coleretice sunt substanţe care măresc secreţia biliară. Substanţe colagoge sunt substanţe care produc evacuarea bilei (sulfat de magneziu, gălbenuş de ou, frică, smântână). 4.4. Sucul intestinal Sucul intestinal este un lichid tulbure, secretat de celulele imature ale glandelor Lieberkuhn în cantitate de 1-3 l/24 ore; are un pH alcalin (7,6-8) şi o densitate de 1010. Compoziţia chimică a sucului intestinal. Sucul intestinal conţine apă şi reziduu uscat din care fac parte ioni şi fermenţi. Enzimele din sucul intestinal fac parte din cele trei tipuri principale: proteolitice, amilolitice şi lipolitice. Enzimele proteolitice sunt reprezentate de: - aminopeptidaza şi dipeptidaza, care împreună cu proteazele pancreatice constituie complexul enzimatic numit erepsină; aceasta degradează polipeptidele şi dipeptidele până la aminoacizi; - enterokinaza, ce activează tripsinogenul şi acţionează asupra polipeptidelor scindându-le în peptide mai mici; - leucinaminopeptidaza, ce acţionează asupra polipeptidelor care conţin în structura lor prolină; - arginaza, ce acţionează asupra argininei scindând-o în uree şi creatină; 34
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
- polinucleotidaza, ce acţionează asupra acizilor nucleici rezultaţi din degradarea nucleoproteinelor. Enzimele glicolitice sunt dizaharidazele, care acţionează asupra dizaharidelor transformându-le în monozaharide. Maltaza descompune maltoza în 2 molecule de glucoză; lactaza descompune lactoza într-o moleculă de glucoză şi una de galactoză; zaharaza desface zahărul într-o moleculă de glucoză şi una de fructoză. Enzimele lipolitice sunt: - lipaza intestinală, care descompune grăsimile neutre nedigerate în glicerol şi acizi graşi; - lecitinaza, ce desface lecitina în glicerol, acizi graşi, fosfat şi colină; - fosfataza, ce eliberează fosfatul din glicero-fosfaţi. Reglarea secreţiei de suc intestinal a. Reglarea nervoasă Stimulii locali mecanici (destinderea anselor intestinale) declanşează secreţia glandelor intestinale prin mecanisme reflexe locale. ”Centrii” acestor reflexe locale sunt plexurile intrinseci Meissner şi Auerbach. Inervaţia vegetativă extrinsecă are o influenţă redusă asupra secreţiei; stimularea vagului are un efect excitator asupra secreţiei de suc intestinal, iar stimularea simpaticului inhibă secreţia. b. Reglarea umorală Enterocrinina este un hormon care stimulează secreţia de suc intestinal. Aceasta, eliberat la nivelul mucoasei duodenale în timpul digestiei, ajunge pe cale sanguină la intestin stimulând secreţia glandelor Lieberkuhn. De asemeni şi secretina stimulează secreţia de suc intestinal. 5. Motilitatea intestinului gros Colonul primeşte ~1500 ml/zi de conţinut intestinal din ileon. La nivel colic este absorbită cea mai mare cantitate de apă şi sare, prin fecale eliminându-se zilnic numai 50-100 ml de apă. Contracţiile colice amestecă conţinutul luminal şi îl transportă de-a lungul colonului. Când conţinutul devine semisolid, acest amestec este un proces de frământare. Progresia conţinutului colic este lentă (~5-10 cm/h). De aproximativ 1-3 ori/zi se produce o undă de contracţie numită “contracţie în masă” care are rolul de a împinge conţinutul colic pe o lungime semnificativă în sens aboral. 35
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
a. Motilitatea cecumului şi a porţiunii proximale a colonului Cea mai mare parte a contracţiilor cecumului şi a porţiunii proximale a intestinului gros sunt segmentare; ele au rolul de a amesteca conţinutul colic. Contracţiile segmentare localizate împart colonul în haustre (segmente ovoidale învecinate); haustrele apar ca urmare a contracţiilor combinate ale musculaturii circulare şi longitudinale de la nivelul colonului. b. Motilitatea porţiunii centrale şi distale a colonului Mişcarea conţinutului spre colonul transvers are loc foarte lent. Mişcările de la nivelul colonului transvers şi descendent nu sunt propulsive, la acest nivel predominând haustrele. Haustrele determină frământarea conţinutului intestinal şi un transport ortograd lent care determină formarea fecalelor, care vor deveni din ce în ce mai solide pe măsură ce coboară în colon datorită absorbţiei apei. 5.1. Controlul motilităţii colice Plexurile intramurale controlează comportamentul contractil al colonului, iar nervii autonomi extrinseci modulează această funcţie. Vagul stimulează activitatea colică, iar simpaticul o inhibă. Distensia unei porţiuni din colon determină relaxarea reflexă a unei alte părţi din colon. Acest reflex se numeşte reflexul colo-colic şi este determinat parţial de fibrele simpatice care inervează colonul. Motilitatea colonului proximal şi distal creşte reflex după pătrunderea alimentelor în stomac; reflexul gastro-colic. 5.2. Compoziţia conţinutului colic Conţinutul colic este reprezentat de materii fecale şi gaze intestinale. a. Materiile fecale conţin 80% apă şi 20% reziduu uscat format din microorganisme, substanţe anorganice (săruri de calciu şi fosfaţi), fibre vegetale nedigerate, grăsimi, ţesut conjunctiv nedigerat, celule epiteliale descuamate, mucus. Fibrele vegetale nedigerate (celuloza, hemiceluloza) stimulează motilitatea colonului. Un regim bogat în fibre vegetale scade incidenţa cancerului de colon. Dintre grăsimi în fecale se găsesc trigliceride, fosfolipide, steroli şi acizi graşi. Trigliceridele şi fosfolipidele derivă din resturile celulare şi microbiene. Sterolii din fecale sunt reprezentaţi de colesterol, coprosterol, derivaţii acizilor biliari şi sterolii vegetali neabsorbiţi. Regimul alimentar afectează în mică măsură compoziţia masei fecale deoarece aceasta are în mare parte origine nealimentară. 36
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
b. Gazele intestinale Gazele intestinale cuprind hidrogen, metan, bioxid de carbon şi azot, care sunt inodore; mirosul neplăcut al gazelor îl imprimă amoniacul, hidrogenul sulfurat, indolul, scatolul, mercaptanul. Gazele intestinale provin din următoarele surse: aerul înghiţit; formare la nivel intestinal prin neutralizarea acizilor şi metabolismul microbian; difuziune din sânge în lumenul intestinal (în proporţie redusă). Dintre gazele amintite, hidrogenul rezultă din fermentaţia bacteriană a unor oligozaharide nedigerate şi neabsorbite din fasole, linte etc. Glucidele din ceapă, varză, varză de Bruxelles, prune, nuci generează mari cantităţi de gaze. Metanul provine din acţiunea bacteriilor anaerobe asupra celulozei. Bioxidul de carbon provine din procesele de fermentaţie intestinală. 5.3. Defecaţia Defecaţia reprezintă eliminarea materiilor fecale, care se produce printr-un mecanism reflex medular controlat la adult de scoarţa cerebrală. Declanşarea reflexului de defecaţie are loc prin stimularea mecanică a mucoasei rectului care, în mod obişnuit, este lipsit de materii fecale. Rectul este menţinut gol datorită unui tonus mai ridicat al musculaturii netede rectale ce dezvoltă o presiune intraluminală superioară celei din colonul sigmoid. In plus, joncţiunea dintre colonul sigmoid şi rect prezintă o angulaţie care se opune trecerii cu uşurinţă a materiilor fecale în rect. Creşterea presiunii intraluminale în rect cauzată de pătrunderea materiilor fecale determină excitarea mecanoreceptorilor. Impulsurile aferente sunt răspândite prin plexurile intramurale şi transmise spre măduva spinării sacrată pe calea nervilor parasimpatici. Semnalele ascendente medulare care ajung la nivel cortical dau naştere senzaţiei de necesitate de defecaţie. Fibrele parasimpaticului sacrat conduc şi comenzile efectoare care declanşează unde peristaltice în colonul descendent, sigmoid şi rect, având drept rezultat împingerea fecalelor spre anus. Sfincterul anal intern se contractă sub influenţa impulsurilor simpatice, pe când cele parasimpatice exercită un efect relaxant. Controlul asupra sfincterului anal extern se exercită prin intermediul nervilor rusinoşi. Distensia rectului determină relaxarea sfincterului anal intern, deplasarea materiilor fecale spre anus şi contracţia instantanee a sfincterului anal extern care opreşte defecaţia. Prin controlul voluntar al 37
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
sfincterului anal extern se decide asupra trecerii gazelor sau fecalelor. Controlul voluntar asupra defecaţiei se câştigă în primii doi ani de viaţă. Defecaţia deşi este un reflex spinal, poate fi inhibată voluntar, prin menţinerea contractat a sfincterului anal extern sau facilitată voluntar, prin relaxarea sfincterului şi contracţia musculaturii abdominale. Inhibarea voluntară a defecaţiei determină dispariţia senzaţiei de necesitate şi a reflexului de defecaţie, reapariţia lui fiind semnalată peste câteva ore când materiile fecale revin în rect (fig. 16). Defecaţia poate fi iniţiată voluntar prin creşterea presiunii intraabdominale, care forţează trecerea conţinutului fecal în rect şi declanşează reflexul. La adult, obiceiurile şi factorii culturali au rol însemnat în determinarea momentului apariţiei reflexului de defecaţie.
Fig. 16. Conexiunile stimulatoare şi inhibitoare implicate în reflexul de defecaţie
Constipaţia Eliminarea întârziată a materiilor fecale la intervale de peste 48 de ore reprezintă constipaţia. Multe persoane normale evacuează un scaun la 2-3 zile, deşi majoritatea prezintă câte un scaun zilnic, iar unii chiar de 2-3 ori/zi. Simptomele cauzate de constipaţie sunt puţin alarmante: oboseală, cefalee, insomnii, uşoară anorexie, disconfort abdominal, senzaţie de plenitudine. Cauza constipaţiei ar putea fi întreruperea peristaltismului în regiunea fără plexuri intrinseci; materiile fecale trec pe aici cu dificultate. 38
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Diareea Eliminarea frecventă de scaune neformate care conţin resturi alimentare nedigerate reprezintă diareea. Ea apare din cauza tranzitului accelerat din intestinul subţire şi gros. Prin scaunele diareice sunt eliminate din intestinul subţire şi colon mari cantităţi de apă, Na+, K+ producând deshidratare, hipovolemie, hiponatremie, hipokaliemie. 6. Sistemul nervos enteric Aşa cum am arătat, activitatea musculaturii netede intestinale descrisă mai sus (cap. 4.1 şi 5) este controlată direct şi permanent de o reţea neuronală locală, numită sistem nervos enteric. Sunt descrise două reţele majore de fibre nervoase care se găsesc intrinsec tractului gastro-intestinal: plexul nervos mienteric (plexul Auerbach), dispus între porţiunea externă a stratului muscular longitudinal şi porţiunea mijlocie a stratului muscular circular şi plexul submucos (plexul Meissner) între porţiunea mijlocie a stratului circular şi mucoasă. Plexurile sunt interconectate; conţin celule nervoase cu prelungiri care au originea la nivelul receptorilor din peretele intestinal sau în mucoasa intestinală, precum şi numeroşi interneuroni. Receptorii de la nivelul mucoasei intestinale sunt mecanoreceptori care detectează gradul de întindere a a fibrelor musculare netede din peretele intestinal şi chemoreceptori sensibili la modificările de compoziţie chimică a conţinutului intestinal. Celulele nervoase inervează celulele secretoare de hormoni locali şi ambele (celulele nervoase şi cele endocrine) controlează muşchii netezi intestinali. Sistemul nervos enteric cuprinde aproximativ 1 milion de astfel de celule. Ele eliberează nu numai acetilcolină şi noradrenalină ci şi serotonină, polipeptid intestinal vasoactiv (VIP), substanţa P, somatostatin, enkefaline, colecistokinină, peptid eliberator de gastrină (GRP), neurotensină şi angiotensină II. Plexurile nervoase sunt responsabile de toate tipurile de mişcări de la nivel intestinal. Intestinul primeşte o inervaţie extrinsecă dublă: de la sistemul nervos autonom, cu activitate parasimpatică colinergică care determină o activitate crescută a muşchiului neted intestinal şi activitate simpatică noradrenergică are efecte inverse asupra muşchiului neted intestinal, dar produce contracţia sfincteriană. Fibrele preganglionare parasimpatice trimit aproximativ 2000 de aferenţe vagale precum şi alte eferenţe prin nervii sacraţi. In general, ele fac sinapsă cu neuronii colinergici din plexurile mienteric şi submucos. 39
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Fibrele simpatice sunt postganglionare; multe din ele se termină pe neuronii postganglionari colinergici, unde inhibă secreţia de acetilcolină (fig. 17).
Fig. 17. Sistemul nervos enteric (după Costanzo L. S.)
7. Hormonii gastro-intestinali Hormonii gastro-intestinali au un rol deosebit în reglarea secreţiei şi motilităţii gastro-intestinale şi se împart în două categorii: hormoni gastrinici, din care fac parte gastrina şi colecistokinina (CCK) şi hormoni secretinici, din care fac parte secretina, glucagon, glicentin, VIP şi GIP. Gastrina Gastrina este un hormon gastro-intestinal produs de celulele G din porţiunea antrală a mucoasei gastrice; celulele G au formă piramidală şi 40
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
prezintă la bază granulele de gastrină, iar vârful lor prezintă microvili şi se găseşte în apropierea suprafeţei mucoasei. Receptorii care mediază răspunsurile gastrinice ca urmare a modificării conţinutului gastric sunt prezenţi la nivelul microvililor. Ca şi alte celule din organism care preiau precursori aminici pe care îi decarboxilează, celulele G se mai numesc şi celule APUD (amine precursor uptake and decarboxilation). Inafara celulelor G producătoare de gastrină, la nivelul stomacului şi intestinului se mai găsesc şi celulele TG care conţin G34 şi cantităţi mici de G17. Alte localizări ale gastrinei: insulele pancreatice (în cursul vieţii fetale), lobul anterior şi intermediar hipofizar, hipotalamus şi în bulb; funcţiile sale în aceste teritorii nu sunt încă bine cunoscute. Gastrina este un hormon polipeptidic tipic care prezintă macro- şi microheterogenitate; macroheterogenitatea se referă la variabilitatea de lungime a lanţului polipeptidic, iar microheterogenitatea se referă la diferenţele de structură primară prin modificarea unui singur reziduu aminoacidic. Din preprogastrină rezultă trei forme principale de gastrină care conţin 34, 17 şi 14 reziduuri aminoacidice cu aceeaşi configuraţie Cterminală care sunt cunoscute sub numele de gastrina G34, gastrina G17 şi gastrina G14. Ca urmare a acestei heterogenităţi structurale se descriu diferenţe în mecanismele de acţiune; se poate spune că G17 este forma principală responsabilă de secreţia gastrică acidă. G14 şi G 34 prezintă toate activităţile gastrinei, dar numai 10% din puterea G17. Rolul fiziologic al gastrinei se bazează pe efecte de stimulare a următoarelor: secreţia acidă gastrică, secreţia de pepsină; creşterea mucoasei gastrice; motilitatea gastrică; contracţia musculaturii care include joncţiunea gastro-esofagiană; secreţia de insulină (şi secreţia de glucagon, dar numai după un prânz bogat în proteine şi nu după un prânz bogat în glucide). Secreţia de gastrină este modificată în funcţie de conţinutul gastric, rata de descărcare în nervii vagi şi de factori sanguini (tab. 3). Secreţia de gastrină este crescută ca urmare a prezenţei produşilor de digestie proteică din stomac, în special aminoacizi, care acţionează direct asupra celulelor G (fenilalanina şi triptofanul sunt cei mai eficienţi stimulatori ai secreţiei de gastrină). Prezenţa acidului în antrum inhibă secreţia de gastrină şi stă la baza reglării secreţiei prin mecanism de feed-back negativ. Creşterea secreţiei de hormon determină creşterea secreţiei acide gastrice, iar acidul, prin feed-back negativ inhibă secreţia ulterioară de gastrină. 41
FIZIOLOGIA DIGESTIEI Tab. 3. Stimulii care intervin în secreţia de gastrină Factori luminali Factori nervoşi Factori sanguini Creşterea secreţiei
Peptide Distensie gastrică
Scăderea secreţiei
Chimul acid
Descărcare vagală
Calciu, Adrenalină Secretina, GIP, VIP, Glucagon
Colecistokinina-Pancreozimina Este cunoscut faptul că hormonul numit colecistokinina (CCK) determină contracţia musculaturii netede din pereţii veziculei biliare, pe când pancreozimina (PZ) determină creşterea secreţiei de suc pancreatic bogat enzimatic. De asemenea, este cunoscut faptul că celulele mucoasei intestinului subţire secretă un hormon cu ambele acţiuni descrise mai sus; acest hormon se numeşte colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ). Ca şi gastrina, CCK prezintă atât macro- cât şi microheterogenitate. PreproCCK este procesată în mai multe fragmente: cu 58 (CCK58), 39 (CCK39), 33 (CCK33), 12 (CCK12) şi cu 8 aminoacizi (CCK8). Toate aceste forme prezintă aceeaşi 5 aminoacizi la capătul C-terminal. Inafara celulelor endocrine de la nivelul intestinului subţire, CCK se mai găseşte în structurile nervoase de nivelul ileonului distal şi a colonului. De asemenea, neuronii de la nivelul cortexului cerebral secretă CCK. CCK secretată la nivelul duodenului şi jejunului este CCK8 şi CCK12; CCK58 şi CCK8 se găsesc la nivelul creierului. Rolurile CCK: - determină contracţia veziculei biliare şi secreţia de suc pancreatic bogat în conţinut enzimatic; - amplifică stimularea secreţiei pancreatice alcaline de către secretină; - inhibă evacuarea gastrică; - exercită un efect trofic asupra pancreasului; - creşte secreţia de enterokinază; - creşte motilitatea intestinului subţire şi a colonului; - alături de secretină, CCK creşte tonusul sfincterului piloric, prevenind astfel refluxul conţinutului duodenal în stomac; - gastrina şi CCK stimulează secreţia de glucagon. Secreţia de CCK este stimulată la contactul mucoasei intestinale cu produşi de digestie, în special peptide şi aminoacizi precum şi de prezenţa în duoden a acizilor graşi cu peste 10 atomi de carbon. Produşii de digestie 42
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
proteică şi lipidică stimulează la rândul lor secreţia de CCK, mecanism de feed-back pozitiv care operează pentru controlul secreţiei acestui hormon. Secretina Secretina este secretată de celulele localizate în profunzimea glandelor mucoase din porţiunea superioară a intestinului subţire. Are o structură similară cu cea a glucagonului, GLI, VIP, GIP. Rolurile secretinei: determină stimularea secreţiei de bicarbonat de către celulele ductale ale pancreasului şi a tractului biliar, stimulează secreţia apoasă a sucului pancreatic, scade secreţia de suc gastric, poate determina contracţia sfincterului piloric. Secreţia de secretină este stimulată de produşii de digestie proteică şi de concentraţia de acid de la nivelul porţiunii superioare a intestinului subţire. Eliberarea de secretină în momentul prezenţei acidului în jejun reprezintă un alt exemplu de feed-back; secretina stimulează eliberarea sucului pancreatic puternic alcalin, care neutralizează aciditatea. Polipeptidul gastro-intestinal (GIP) GIP conţine 43 de reziduuri aminoacidice ; se găseşte în mucoasa duodenului şi jejunului. Secreţia sa este stimulată de prezenţa glucozei şi a grăsimilor în duoden. Rolurile GIP: inhibă secreţia şi motilitatea gastrică, stimulează secreţia de insulină, acţionează integrat cu gastrina, CCK şi secretina pentru facilitarea digestiei şi absorbţia nutrimentelor (fig. 18). Polipeptidul vasoactiv intestinal (VIP) VIP conţine 28 de aminoacizi; se găseşte în structurile nervoase gastro-intestinale, în creier şi în multe structuri nervoase autonome. PreproVIP conţine VIP şi un polipeptid apropiat numit PHM-27. Rolurile VIP: stimulează secreţia intestinală de apă şi electroliţi, inhibă secreţia gastrică acidă, potenţează acţiunile acetilcolinei la nivelul glandelor salivare. Alţi hormoni gastro-intestinali Motilinul este un polipeptid care conţine 22 de aminoacizi; a fost extras din mucoasa duodenală. Are rol în stimularea secreţiei acide gastrice. Substanţa P se găseşte la nivelul celulelor endocrine ale tractului gastro-intestinal; stimulează motilitatea intestinului subţire.
43
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Peptidul eliberator de gastrină (GRP) conţine 27 de aminoacizi, iar primii 10 aminoacizi C-terminal sunt identici cu bombezina. Este prezent în terminaţiile nervoase vagale de la nivelul celulelor G; funcţionează ca un neurotransmiţător care mediază pe cale vagală secreţia crescută de gastrină. Alimente în stomac
Secreţia gastrică
Creşterea secreţiei acide
Creşterea motilităţii
Chim acid în duoden
Secreţie de CCK şi secretină
Secreţie GIP
Secreţie de insulină
Secreţie pancreatică
Digestie intestinală a alimentelor Fig. 18. Acţiunea hormonilor gastro-intestinali în reglarea digestiei
Somatostatinul este secretat de către celulele D insulare pancreatice şi de către celulele D similare de la nivelul mucoasei gastro-intestinale. Secreţia sa este stimulată de prezenţa chimului acid în lumen; acţionează ‘’paracrin’’ prin sucul gastric în medierea inhibării secreţiei de gastrină 44
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
produsă de acid. De asemenea, mai inhibă secreţia exocrină pancreatică, secreţia acidă gastrică, contracţia veziculei biliare şi absorbţia glucozei, aminoacizilor şi trigliceridelor. 8. Absorbţia nutrimentelor Pătrunderea chimului în duoden determină contracţii ritmice care segmentează şi amestecă conţinutul luminal, favorizând contactul constituenţilor cu enzimele din sucurile digestive şi cu mucoasa, deci absorbţia produşilor de digestie. Suprafaţa mucoasei este crescută prin prezenţa pliurilor (x3), vilozităţilor (x30), marginii “în perie” (x600). Circulaţia intestinală prezintă de asemeni o organizare specială la nivelul vilozităţilor (fig. 19), adaptată pentru procesul fiziologic de absorbţie a nutrimentelor. Intestinul este alimentat cu sânge prin circulaţia dispusă în paralel a arterelor mezenterice superioare şi inferioare. Există anastomoze extinse între aceste vase. Debitul sanguin de la nivelul mucoasei este mai mare decât cel din restul limfatic peretelui intestinal şi răspunde la central modificările activităţii metabolice. Astfel, debitul sanguin al intestinului subţire (şi cel capilare sanguine din vena portă) se dublează după ingestia de alimente şi se menţine crescut timp de trei ore. Circulaţia intestinală este capabilă de un proces extins de autoreglare. La baza pliurilor arteriolele dau naştere unei bogate Fig. 19. Vilozitatea intestinală reţele capilare anastomotice care ajunge până la vârful vilozităţilor. Sângele capilar este colectat prin venule care se reunesc formând vene mezenterice, ca punct de plecare al venei porte, permiţând ca mare parte din sângele încărcat cu substanţe absorbite la nivel intestinal să se îndrepte direct spre ficat (vezi cap. 9.1.). O circulaţie limfatică bogată ia naştere din capilarele limfatice centrale din vilozităţi şi are rolul de a duce în circulaţie o mare parte din lipidele absorbite. 8.1. Absorbţia glucidelor Glucidele alimentare (mono-, di-, oligo- şi polizaharide) sunt absorbite sub formă de monozaharide. Monozaharidele sunt reprezentate de glucoză şi 45
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
alte hexoze (galactoză, fructoză, sorbitol). Galactoza este prezentă în alimentaţie sub forma lactozei din lactate. Fructoza este prezentă în fructe şi miere. Sorbitolul rezultă din glucoză (se absoarbe mai lent, susţinând glicemia pentru un timp mai lung la aceeaşi masă ingerată). Principalele dizaharide alimentare sunt zaharoza (fructoza + glucoza), lactoza (galactoza + glucoza) şi maltoza (glucoza + glucoza), iar polizaharidele sunt amidonul (amiloza şi amilopectine), dextrinele şi glicogenul. Amidonul este supus iniţial acţiunii digestive a amilazei salivare (ptialinei), care îl degradează până la stadiul de maltoză, maltotrioză şi oligozaharide. Ulterior amilaza pancreatică este cea care acţionează asupra glucidelor rămase neatacate enzimatic, degradându-le până la stadiul de dizaharide. Dizaharidele sunt scindate în monozaharide de către dizaharidazele marginii în perie (fig. 20). Monozaharidele sunt absorbite de enterocite prin transport activ secundar sau prin difuziune facilitată. Glucoza şi galactoza sunt absorbite prin simport cu sodiul. Glucidele se acumulează în celulă în concentraţii mai mari decât în plasmă şi părăsesc enterocitul prin membrana bazolaterală, prin difuziune Fig. 20. Digestia şi absorbţia glucidelor simplă sau transport facilitat Na+-independent. Transportul fructozei la polul apical este mai lent decât al glucozei şi se realizează prin difuziune facilitată Na+-independentă. Glucidele absorbite sunt transportate de sângele portal la ficat unde sunt transformate în glicogen sau lăsate să treacă în circulaţie. După ingestia de alimente glicemia creşte, atingând un maxim la 30 - 60 minute. Enterocitele nu folosesc drept combustibil glucoza ci preferă glutamina (fig. 21). Glucidele nedigerabile (celuloză, hemiceluloză, pectine) determină volumul fecalelor şi au un rol important în motilitatea intestinală. Pectina absoarbe rapid apa formând un gel ce creşte peristaltica intestinală (utilitate terapeutică).
46
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Regimul bogat în fibre vegetale scade incidenţa cancerului colic prin accelerarea tranzitului cu scăderea formării de acid litocolic cancerigen şi tot astfel contribuie la scăderea colesterolemiei prin scăderea reabsorbţiei acizilor biliari.
Fig. 19. Mecanisme de absorbţie pentru glucide
8.2. Absorbţia lipidelor Lipidele sunt forme de energie concentrată. Ele sunt esenţiale pentru funcţionarea normală a organismului; intră în compoziţia membranelor celulare. Organismul uman este capabil de a sintetiza lipidelor necesare, cu excepţia acizilor graşi (AG) esenţiali (linoleic şi arahidonic). Lipidele sunt în general insolubile în apă şi solubile în solvenţi organici. Trigliceridele reprezintă 90% din ingestia zilnică de lipide. Bila reprezintă o sursă endogenă pentru absorbţia intestinală a lipidelor. Lipidele sunt supuse acţiunii digestive a lipazelor pancreatice reprezentate de triacilglicerol-hidrolaza, colesterol-esteraza şi fosfolipaza A2. Triacilglicerol-hidrolaza acţionează asupra trigliceridelor scindând specific legătura esterică din poziţia 1,1’ şi eliberează doi acizi graşi liberi. Colesterol-hidrolaza acţionează asupra esterilor colesterolici cu producere de colesterol şi acizi graşi liberi. Fosfolipaza A2 scindează legăturile esterice ale AG cu producere de AG liberi şi 1-lizofosfatide. In stomacul sugarului acţionează lipaza linguală (secretată de glandele Ebner din cavitatea bucală; devine activă numai în stomac la un pH de 5,5) care scindează lipidele din lapte, eliberând AG cu lanţ mediu şi gliceride parţiale. Primul pas în digestia lipidelor este fragmentarea globulelor de grăsime în picături mici, pentru ca lipazele să poată acţiona asupra acestora. Acest proces se numeşte emulsionare şi se produce sub acţiunea sărurilor biliare (fig. 14, 22). Suprafaţa mucoasei intestinale este acoperită de un strat apos; pentru a-l străbate lipidele sunt solubilizate de către sărurile biliare şi pot fi astfel absorbite pasiv. Sărurile biliare formează micelii simple, iar atunci când încorporează lipide, formează micelii mixte, încărcate negativ şi 47
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
hidrosolubile (grupările polare ale miceliilor mixte proemină la exterior). Când miceliile mixte vin în contact cu microvilii enterocitelor, lipidele difuzează în celulă şi are loc eliberarea sărurilor biliare. In enterocite lipidele trec în reticulul endoplasmic (AG sunt transportaţi legaţi de o proteină), unde se refac trigliceridele şi fosfolipidele. Colesterolul este eliberat în plasmă ca atare sau esterificat. In general lipidele sunt eliberate din enterocite împachetate ca lipoproteine (chilomicroni). Fig. 22. Absorbţia lipidelor Lipoproteinele formate în reticul sunt încorporate în vezicule în aparatul Golgi şi apoi eliberate prin exocitoză în interstiţiu, de unde trec pasiv în vasul chilifer central (prânzul lipidic are efect limfagog). Acizii graşi (mai ales cei cu 8-12 atomi de carbon) pot fi transportaţi în sânge legaţi de serumalbumină. Deficitul de lipază pancreatică sau de săruri biliare duce la malabsorbţia lipidelor, cu prezenţa lor în cantităţi crescute (până la 50 g/zi faţă de 5 g/zi normal) în materiile fecale (steatoree). 8.3. Absorbţia proteinelor Proteinele formează structuri fundamentale celulare şi reprezintă clasa cea mai abundentă de compuşi organici din organism. Enzimele şi unii hormoni sunt de asemeni proteine. Proteinele conţin peste 20 de aminoacizi diferiţi legaţi prin legături peptidice şi au mase molare până la sute de kDa. Aminoacizii sunt esenţiali (Ala, Arg, Asp, Cit, Glu, Gly, Pro, Ser, Tyr, etc.) şi neesenţiali. Se numesc proteine complete cele alimentare care aduc cantităţi suficiente din toţi aminoacizii esenţiali pentru creştere şi dezvoltare normală (ouă, peşte etc.). Aportul alimentar zilnic minim necesar este de 0,8 g/kgc (56 g pentru adultul mediu); cu 20-30 g mai mult la gravide şi în perioada de lactaţie (pierdere zilnică de 12-15 g); 2g/kgc la copil. Sursele endogene (150-180 g/zi) de proteine luminale sunt secreţiile digestive şi enterocitele exfoliate. Digestia proteică începe în stomac sub acţiunea pepsinei şi este desăvârşită în intestin sub acţiunea proteazelor din sucul pancreatic (tripsina, 48
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
chimotripsina, carboxipeptidaze), rezultând aminoacizi şi oligopeptide (fig. 23). Aminoacizii sunt preluaţi de enterocite prin transport activ secundar (Na+). Există transportori speciali pentru aminoacizi dibazici, dicarboxilici, neutri şi pentru iminoacizi/glicină. Transportorul peptidic preferă di- şi tripeptide cu resturi Gly sau Lys. Proteinele nedigerate se absorb ca atare în cantităţi neglijabile (degradate lisosomal) cu excepţia nou-născutului (important la mamifere pentru absorbţia anticorpilor din laptele matern); absorbţia exagerată la adult poate produce şoc anafilactic.
Fig. 23. Digestia şi absorbţia proteinelor
8.4. Absorbţia apei Aportul zilnic de apă este ~2l. Absorbţia sa se face pasiv (la nivelul colonului), cu o rată dependentă de locul absorbţiei şi de osmolaritatea conţinutului luminal. Prin fecale se pierd doar ~100 ml zilnic. Sursele de apă intraluminală (litri/zi): alimente 2; salivă 1; bilă 1; suc gastric 2; suc pancreatic 1; suc intestinal 2. Absorbţia la diferite nivele (litri/zi): duoden şi jejun 4,0; ileon 3,5; colon 1,5. 8.5. Absorbţia electroliţilor Când conţinutul luminal este hipoton, apa cu electroliţi şi alte substanţe dizolvate pătrunde prin spaţiile intercelulare; este vorba de fenomenul de atracţie a solventului.
49
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Sodiul Zilnic pătrund în tractul gastro-intestinal 25 - 35 g de Na+, din care 5 - 8 g de origine alimentară şi restul din diverse secreţii digestive; numai 0,5 % se pierde prin fecale. In jejun sodiul este absorbit pasiv la schimb (antiport) cu H+ (acesta este neutralizat de bicarbonat rezultând CO2 şi apă) sau împreună cu glucoza sau aminoacizii Fig. 24. Absorbţia sodiului (simport). Concentraţia intracelulară scăzută a sodiului este permanent menţinută prin pompa de Na+ (fig. 24). Potasiul Organismul preia zilnic din alimente ~4 g de potasiu. In intestinul subţire absorbţia se face pasiv prin spaţiile intercelulare. In colon, potasiul este absorbit sau eliminat în funcţie de concentraţia sa luminală; pierderi importante de potasiu se produc în diaree (risc major de aritmii cardiace). Clorul şi Bicarbonatul Din 2-3 g clor prezent zilnic în tubul digestiv numai 0,1-0,2 g clor este eliminat. Clorul se absoarbe în jejun pasiv prin spaţiile intercelulare, iar în ileon este preluat de enterocite la schimb cu bicarbonatul. Bicarbonatul este absorbit în jejun împreună cu sodiul; absorbţia de HCO3- antrenează absorbţia de Na+ şi apă. Bicarbonatul reacţionează cu H+ (secretat luminal la schimb cu Na+) formând H2CO3 ce disociază în apă şi CO2; acesta difuzează în enterocit, unde sub acţiunea anhidrazei carbonice duce la bicarbonat, ce difuzează în sânge. Calciul Din ~1g zilnic ~1/2 din calciul luminal provine din alimentaţie şi ~ 40% este absorbit, mai ales în duoden şi jejun. Calciul este mai întâi legat de o proteină specifică (CaBP) prezentă la nivelul marginii în perie în cantitate reglată de 1,25 dihidroxicolecalciferol. In această formă calciul este sechestrat în reticulul endoplasmic şi aparatul Golgi din enterocite. La polul 50
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
bazal Ca2+ este expulzat de pompa de calciu. Absorbţia intestinală a calciului este reglată de calcemie prin intermediul parathormonului, care stimulează conversia renală a vitaminei D în 1,25 D3, ce stimulează sinteza de CaBP şi Ca - ATPază. Zincul şi Magneziul Zincul este important pentru activitatea unor enzime: anhidraza carbonică, fosfataza alcalină, lactic dehidrogenaza. Din ingestia zilnică de 10-15 mg zinc ~1/2 este absorbită intestinal (în ileon, activ); este stocat în enterocite sau eliberat în circulaţie. Aportul zilnic de Mg este 0,4-0,5 g. Absorbţia magneziului are loc pasiv, în tot intestinul subţire. Fierul Aportul zilnic de fier este de 12-15 g. Fierul intră în componenţa hemului şi participă la numeroase reacţii enzimatice. Fierul se absoarbe preponderent în duoden şi porţiunea superioară a jejunului. Sunt două forme de fier, hemic (absorbit intact) şi non-hemic (absorbit dependent de concentraţie şi pH). La pH 7 numai Fe2+ este solubil; Fe3+ insolubil sau chelat de fitaţi şi acid tanic nu este absorbit. Absorbţia se realizează de către un transportor activ situat la nivelul marginii în perie. In enterocite, fierul hemic este eliberat sub acţiunea xantinoxidazei; fierul liber este stocat sub formă de feritină şi în sânge este transportat de transferină (β-globulină plasmatică de origine hepatică). Absorbţia fierului este Fig. 25. Absorbţia fierului reglată de stocurile de fier din enterocit şi de sideremie. Datorită descuamării permanente feritina din enterocite se pierde; mecanism suplimentar de limitare a absorbţiei fierului când sideremia este crescută (fig. 25). 51
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
8.6. Absorbţia medicamentelor Cel mai important eveniment la nivel intraluminal este reprezentat de disoluţia fazei solide. Moleculele de medicament vor fi dizolvate într-o forma nanomerică sau vor fi asociate cu miceliile mixte. Transportul intestinal implică permeabilitate pasivă prin partiţia în domenii lipidice la nivelul membranei marginii în perie. Mecanismele de transport activ sunt rar utilizate. Pentru medicamente cu greutate moleculară scăzută, absorbţia paracelulară este importantă. Nu se cunosc mecanismele de transport implicate în transportul medicamentelor din enterocit în sângele portal. Medicamentele încapsulate au un timp prelungit de disoluţie şi adesea trec în colon înainte de a fi absorbite complet. In colon, absorbţia este mai puţin eficientă şi are loc de asemenea degradarea şi/sau absorbţia reziduului solid. 8.7. Absorbţia la nivelul colonului Mucoasa intestinului gros are o mare capacitate de absorbţie. La acest nivel se absorb electroliţi, vitamine, glucoză, acizi graşi cu lanţ scurt de atomi de carbon, aminoacizi şi apă. Glucidele complexe din fructe şi legume care n-au fost digerate, se transformă sub acţiunea bacteriilor în AG cu lanţuri scurte, care constituie componenta anionică majoră a materiilor fecale. AG cu lanţuri scurte, volatili stimulează creşterea mucoasei colonului fie prin acţiune trofică directă asupra epiteliului, fie prin scăderea pH-ului luminal. Lichidul care trece din ileon în colon este aproape izoton, având concentraţia ionilor de sodiu de 100-120 mEq/l, a ionilor de clor de 60-70 mEq/l, a ionilor de bicarbonat de 60 mEq/l. In materiile fecale, concentraţia de sodiu scade la 20-30 mEq/l, iar cea a potasiului la 100-120 mEq/l. Mucoasa colonului absoarbe în mod activ ionii de sodiu, fără a fi cuplaţi cu glucoza sau cu aminoacizii şi îi secretă pe cei de potasiu. Tot în mucoasa colonului există un sistem de schimb între clor şi bicarbonat. Colonul unei persoane adulte este capabil să absoarbă 1 l de apă împreună cu electroliţii amintiţi. Când în ileon trec cantităţi mari de lichid se pot absorbi până la 3 l de apă în 24 de ore. Nu sunt absorbite din colon glucidele, proteinele, grăsimile nescindate şi calciul. Datorită posibilităţilor de absorbţie a colonului, prin instilaţiile rectale sau supozitoare se administrează multe medicamente. Calea de absorbţie rectală are avantajul că ocoleşte enzimele digestive şi ficatul. 52
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
9. Noţiuni de fiziologie hepatică Ficatul este cel mai mare organ al corpului (2,5 % din greutate la adult) şi primeşte 25 % din debitul cardiac prin artera hepatică şi vena portă. Aceasta aduce nutrimente absorbite în intestin la ficat, care este implicat în prelucrarea, stocarea şi distribuţia lor precum şi a vitaminelor. Principalele funcţii ale ficatului se împart în trei categorii: - funcţii vasculare de stocare şi filtrare a sângelui; - funcţii metabolice; - funcţii excretorii şi secretorii. 9.1. Circulaţia hepatică Ramurile intrahepatice ale arterei hepatice şi venei porte converg în capilare sinusoide, care se varsă în venele centro-lobulare (fig. 26), ce converg prin venele hepatice în vena cavă inferioară. In fiecare minut ~1100 ml de sânge trec prin vena portă spre sinusoidele hepatice şi aproximativ ~350 ml trec prin artera hepatică către sinusoide, ajungându-se astfel la un total de 1450 ml/min, adică ~25 % din debitul cardiac de repaus. Presiunea în vena portă la intrarea în ficat este de 9-10 mm Hg, iar presiunea în vena hepatică la ieşirea din ficat către vena portă este practic de 0 mm Hg. Această diferenţă mică de presiune subliniază faptul că rezistenţa la fluxul sanguin în sinusoidele hepatice este în mod normal foarte mică. Presiunea medie în ramurile arterei hepatice este de 90 mm Hg, dar presiunea din sinusoide este mai mică decât presiunea venoasă portală, deci există o scădere marcată de presiune de-a lungul arteriolelor hepatice. Această cădere de presiune este ajustată astfel încât există o relaţie inversă între fluxul arterial hepatic şi cel venos portal. Relaţia respectivă implică activarea simpatică a receptorilor α-adrenergici din sectorul arteriolar hepatic, răspunsuri miogene intrinseci ale muşchiului neted vascular şi producerea de către ficat a metaboliţilor vasodilatatori atunci când debitul sanguin este redus. La nivel hepatic nu există inervaţie vasodilatatoare, ci numai simpatică vasoconstrictoare (noradrenergică, cu efect bazat pe α adrenoceptorii din muşchiul neted vascular). Inervaţia simpatică provine din plexul hepatic pentru artera hepatică şi din nervii splahnici pentru ramurile intrahepatice ale venei porte. Circulaţia în porţiunile periferice ale ficatului este lentă (sludge) şi numai o porţiune din organ este perfuzată activ. Când 53
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
presiunea venoasă sistemică creşte, ramurile venei porte sunt dilatate pasiv şi cantitatea de sânge prezentă în ficat creşte; congestia venoasă hepatică poate fi foarte mare în insuficienţa cardiacă. Invers, când presiunea sistemică scade, ramurile portale intrahepatice se contractă şi presiunea portală creşte, astfel că debitul sanguin prin ficat este foarte redus, şuntând cea mai mare parte din organ. Constricţia arteriolelor mezenterice reduce debitul portal. In şocul sever debitul hepatic poate fi redus în asemenea măsură încât poate determina necroză hepatică.
Fig. 26. Principalele elemente structurale hepatice
Endoteliul sinusoidelor hepatice este mult mai permeabil la proteine decât endoteliul capilarelor din oricare alt sector. Deoarece porii sinusoidelor hepatice sunt extrem de permeabili şi permit trecerea rapidă atât a lichidelor cât şi a proteinelor prin spaţiile Disse, limfa drenată din ficat are o concentraţie proteică de aproximativ 6 g/dl, concentraţie puţin mai mică decât cea plasmatică. De asemenea, permeabilitatea mare a sinusoidelor hepatice determină formarea unei mari cantităţi de limfă. Aproximativ ½ din limfa formată în organism în repaus provine de la ficat. 54
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
9.2. Funcţiile hepatice de stocare şi filtrare a sângelui Sistemul vascular hepatic adăposteşte aproximativ 450 ml de sânge, iar în condiţii patologice un volum suplimentar de 500 - 1000 ml. Ficatul este un organ mare, extensibil, un organ venos capabil să acţioneze ca un redutabil rezervor de sânge şi este capabil să suplimenteze sânge atunci când volumul sanguin circulant este diminuat. Funcţia de filtrare şi purificare a sângelui revine celulelor Kupffer care captează particulele străine ajunse din intestin în circulaţia portală. Celulele Kupffer reprezintă macrofage cu mare capacitate fagocitară care tapetează sinusurile hepatice; aceste celule pot curăţa sângele foarte eficient la trecerea lui prin sinusuri; când celulele Kupffer vin în contact cu bacterii acestea trec în mai puţin de 0,01 s în interiorul celulelor Kupffer unde sunt digerate; sub 1% din bacteriile care pătrund în sângele portal din intestin ajung în circulaţia sistemică. In perioada embrionară, ficatul îndeplineşte o funcţie hematopoetică; la adult participă la distrucţia eritrocitelor îmbătrânite şi la sinteza de eritropoetină. Ficatul inactivează substanţele toxice, medicamentele şi unii hormoni din sângele circulant, fenomen cunoscut sub numele de funcţia antitoxică a ficatului. Intr-o primă fază, majoritatea substanţelor amintite suferă un proces de oxidare, reducere sau hidroliză şi, în a doua fază, sunt conjugaţi cu acidul glicuronic sau sulfatul. Enzimele oxidative care participă la proces pot fi activate prin administrarea de lungă durată a unor medicamente (barbiturice) sau a etanolului. Schimbarea structurii unor medicamente nu determină întotdeauna inactivarea lor; uneori are loc chiar potenţarea activităţii acestora. De exemplu, prednisonul se transformă hepatic în prednisolon (compus mai activ). Dintre hormoni, ficatul inactivează insulina, glucagonul, cortizolul, aldosteronul, testosteronul, estrogenul, hormonii tiroidieni. Un rol important are şi funcţia ureogenetică a ficatului. Amoniacul rezultat din metabolismul proteic este toxic pentru organism. Hepatocitele sintetizează din amoniac ureea, substanţă cu toxicitate redusă. Sinteza hepatică zilnică de uree depăşeşte excreţia urinară cu 20%. 9.3. Funcţia metabolică a ficatului Un rol esenţial revine ficatului în metabolismul glucidelor, 55
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
proteinelor, lipidelor, vitaminelor şi mineralelor. Rolul ficatului în metabolismul glucidic Metabolismul glucidic este influenţat pe mai multe căi la nivel hepatic, începând cu depunerea glicogenului, conversia galactozei şi fructozei în glucoză şi sfârşind cu gluconeogeneza şi formarea diverşilor compuşi de metabolism intermediar. Glicogenul este cel mai important depozit glucidic hepatic, reprezentând 7-10 % din masa ficatului normal. Reglarea acestor procese se realizează de către insulină prin stimularea glicogenogenezei şi inhibarea glicogenolizei şi gluconeogenezei; adrenalina stimulează glicogenoliza, iar glucagonul glicogenoliza şi gluconeogeneza. Gluconeogeneza este sinteza de glucoză din piruvat provenind din alte surse: lipide, aminoacizi, acid lactic. Are loc în special în ficat şi rinichi; este stimulată de glucagon şi adrenalină şi inhibată de insulină; este importantă pentru menţinerea glicemiei în inaniţie. Rolul ficatului în metabolismul proteinelor Intervenţia ficatului în metabolismul proteic constă în primul rând în sinteza proteinelor plasmatice, cu excepţia imunoglobulinelor. Producţia hepatică de proteine este apreciată la 150-200 mg/zi/kgc, adică 10-14 g/zi la o persoană de 70 kg. Aproximativ 6-10 % din albuminele plasmatice se degradează zilnic. Ficatul produce proteine plasmatice cu rol în transportul lipidelor, hormonilor etc. Lipoproteinele plasmatice se formează în ficat. Dintre proteinele transportoare de hormoni amintim: proteina transportoare a tiroxinei, globulina transportoare de hormoni sexuali, transcortina (proteina transportoare de glicocorticoizi). Pentru transportul fierului, ficatul produce transferina (beta1-globulină), iar pentru transportul cuprului produce ceruloplasmina (alfa2-globulină). Hepatocitele eliberează în circulaţie factorii coagulării I, II, V, VII, IX, şi X precum şi factorii fibrinolizei. Aminoacizii pot fi convertiţi în glucide şi lipide şi utilizaţi ca surse de energie numai după dezaminare. Amoniacul rezultat în urma dezaminării aminoacizilor este înlăturat tot de către hepatocite, transformându-se în uree (funcţia ureogenetică). Ficatul are rol şi în sinteza aminoacizilor neesenţiali. Hepatocitele efectuează interconversia aminoacizilor (a fenilalaninei în tirozină, a metioninei în cisteină). 56
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Metabolismul hepatic al lipidelor Pe lângă glicogen, în ficat se depozitează şi mici cantităţi de grăsimi neutre. Ficatul îndepărtează din circulaţie chilomicronii rezultaţi în urma absorbţiei grăsimilor digerate în intestin. Sub acţiunea unei lipaze hepatice, grăsimile neutre din sânge sau ficat sunt descompuse în glicerol şi acizi graşi. Glicerolul intră în calea metabolică a glucidelor. Lanţurile lungi ale acizilor graşi suferă în ficat un proces de beta-oxidare, fiind scindate în fragmente ce conţin câte doi atomi de carbon (radicali acetici), fragmente care se combină cu CoA dând naştere la acetil CoA. Acetilul intră în ciclul acidului citric şi este oxidat până la CO2 şi H2O. Ficatul nu poate folosi toată cantitatea de acetil CoA formată, în schimb prin condensarea a două molecule de acetil CoA se ajunge la acidul acetilacetic, fenomen numit cetogeneză. Acidul acetilacetic, extrem de solubil în apă, trece în lichidul extracelular şi în ţesuturi. Tesuturile extrahepatice transformă acidul acetilacetic în acetil-CoA, prin oxidarea căreia rezultă CO2, H2O şi energie. Majoritatea lipoproteinelor se formează în ficat (VLDL). Hepatocitele sintetizează mari cantităţi de colesterol şi fosfolipide. Tot în ficat are loc conversia glucidelor în grăsimi şi proteine. Rolul ficatului în metabolismul mineralelor şi vitaminelor Ficatul depozitează vitaminele A, D, K, B2, B6, B12, PP şi acidul folic. Carotenii sunt transformaţi în ficat în vitamina A în prezenţa hormonilor tiroidieni. Cantităţile de vitamina B12 înmagazinate intrahepatic acoperă necesităţile pentru cel puţin un an. Dintre minerale, ficatul deţine o rezervă de cupru şi de fier. 9.4. Funcţia secretorie şi excretorie a ficatului Ficatul participă la excreţie prin eliminarea pe cale biliară a pigmenţilor biliari, colesterolului, a unor metale grele, etc., precum şi prin transformarea unor metaboliţi şi xenobiotice în sensul creşterii hidrosolubilităţii şi deci al favorizării excreţiei acestora pe cale renală. Funcţia secretorie a ficatului constă în formarea bilei (vezi cap. 4.3). 10. Comportamentul alimentar Comportamentul alimentar depinde în special de prezenţa senzaţiilor de foame şi de saţietate. Foamea reprezintă o senzaţie subiectivă, vagă şi 57
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
dezagrabilă, localizată mai mult sau mai puţin în epigastru care naşte dorinţa de a ingera alimente. Senzaţia se însoţeşte de apariţia contracţiilor gastrice “de foame”, contracţii peristaltice ritmice, care nu apar mai devreme de 1224 ore de la ultima ingestie de alimente. Consumul de alimente în cantităţi suficiente potoleşte foamea şi o înlocuieşte cu senzaţia de saţietate, o senzaţie de satisfacţie (euforizantă) vagă, imposibil de localizat. Consecinţa saţietăţii este oprirea alimentaţiei, măsură preventivă care nu permite depăşirea posibilităţilor digestive şi metabolice ale organismului. Pofta de mâncare precede foamea şi se defineşte ca plăcere de a ingera alimente. Termenul de apetit se referă mai ales la dorinţa de a mânca un anumit aliment. Diversele preferinţe alimentare se stabilesc în legătură cu experienţa personală. Centrii nervoşi care reglează ingestia de alimente a. Centrul saţietăţii se găseşte la nivelul nucleilor hipotalamici; stimularea electrică a acestei zone la animalul de experienţă determină saţietate şi oprirea ingestiei de alimente. b. Centrul foamei se găseşte la nivelul hipotalamusului lateral; stimularea electrică a acestei zone la animalul de experienţă determină intensificarea ingestiei de alimente şi secreţia unor cantităţi importante de insulină. Centrii nervoşi situaţi deasupra hipotalamusului (nucleii amigdalieni şi ariile corticale ale sistemului limbic) au rol important în declanşarea senzaţiei de foame şi de saţietate. Leziunile nucleilor amigdalieni produc hiperfagie moderată cu pierderea capacităţii de selectare a alimentelor. Excitarea receptorilor alfa-2 adrenergici din hipotalamusul medial determină ingerarea de alimente, iar a receptorilor beta-adrenergici, dopaminergici, colinergici, serotoninergici din hipotalamusul lateral determină anorexie (fig. 27). Factorii care reglează ingestia de alimente Nutriţia la om este în aşa fel reglată încât greutatea lui corporală să nu se modifice perioade lungi de timp. Sunt cunoscuţi mai mulţi stimuli fiziologici care pot să influenţeze centrii hipotalamici. Creşterea temperaturii ambientale activează centrul saţietăţii; iar scăderea acesteia stimulează centrul foamei. Glicemia are un rol major în controlul consumului de alimente. 58
FIZIOLOGIA DIGESTIEI
Fig. 27 Factorii care controlează apetitul
Nucleul ventro-median hipotalamic funcţionează şi ca un glicostat care decelează nivelul glucozei sanguine şi ajustează consumul de alimente la variaţiile glicemiei. Ori de câte ori glicemia scade apare senzaţia de foame. Creşterea concentraţiei aminoacizilor sanguini reduce consumul de alimente, dar în măsură mai mică decât glucoza. Ingestia de alimente este controlată şi de metaboliţii lipidici, în special acizii graşi. Funcţia principală a nucleului ventro-medial este de a stabiliza depozitele de grăsime ale organismului acţionând ca un lipostat, jucând rol în reglarea de lungă durată a aportului alimentar. Alimentele ajunse în tubul digestiv eliberează hormoni care acţionează asupra hipotalamusului şi inhibă ingestia de alimente, de exemplu glucagonul, CCK, somatostatinul. Efectele CCK se datorează interacţiunii cu receptorii viscerali de tip A şi cu cei din creier de tip B. CCK eliberată în timpul mesei constituie un semnal de saţietate.
59
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
11. Sistemul circulator Circulaţia sângelui în corpul uman este realizată de către un sistem funcţional specializat, numit aparat cardiovascular. Scopul său funcţional final este de a asigura un aport adecvat de oxigen şi nutrimente pentru toate celulele organismului şi de a îndepărta produşii finali de catabolism de la nivel tisular. In acest scop există două circuite vasculare (fig. 28), conectate în serie la nivel cardiac: circuitul sistemic (marea circulaţie) şi cel pulmonar (mica circulaţie). La nivel pulmonar sângele preia oxigen din aer şi eliberează bioxid de carbon în aer; circulaţia pulmonară este discutată în detaliu la capitolul de fiziologie a respiraţiei.
Fig. 28. Circulaţia sistemică/pulmonară AD = atriul drept; AS= atriul stâng VD = ventriculul drept VS = ventriculul stâng Ø = curgerea unidirecţională a sângelui prin valvele AV
Inima pompează ritmic sânge în artere în cadrul unui ciclu funcţional de contracţie (sistolă) şi relaxare (diastolă), numit ciclu cardiac (revoluţie cardiacă). Activitatea ritmică permanentă a inimii este susţinută de metabolismul celulelor miocardice, care prezintă numeroase aspecte particulare. Stimulul natural, fiziologic, pentru activitatea inimii este potenţialul de acţiune generat ritmic de celule specializate din nodulul sinoatrial şi condus în întreg sinciţiul miocardic. Curgerea sângelui în cadrul sistemului circulator (hemodinamica) are loc conform legilor fizicii referitoare la mişcarea lichidelor (hidrodinamica). Ca urmare, parametrii principali ai hemodinamicii arteriale, adică debitul cardiac, presiunea arterială şi rezistenţa la curgere, sunt în interdependenţă strictă. In cadrul homeostaziei generale a organismului şi pentru asigurarea necesităţilor funcţionale variabile, aceşti parametri sunt supuşi permanent acţiunilor reglatoare exercitate de multiple mecanisme de control, care acţionează în paralel cu mecanismele de control local al debitului sanguin. 60
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Arterele mici şi arteriolele asigură şi reglează distribuţia tisulară a fluxului sanguin. Circulaţia capilară este adaptată pentru schimbul de substanţe între sânge şi ţesuturi. Fiecare din cele două circuite vasculare se închide prin retur venos, iar circulaţia limfatică este o cale de revenire a fluidului interstiţial în circuitul sanguin. 11.1. Organizarea funcţională a aparatului cardiovascular Aparatul cardiovascular realizează circulaţia sângelui pentru a asigura aportul de O2 şi nutrimente la nivel tisular şi pentru a îndepărta de aici CO2 şi alţi produşi finali de catabolism, precum şi pentru a transporta molecule cu rol în semnalizare de la locurile de producere la celulele ţintă. Sistemul circulator este alcătuit din inimă şi vase: artere ce primesc sângele pompat de ventricule, vene ce aduc sângele la atrii şi capilare ce asigură legătura dintre arteriole şi venule, precum şi schimburile sanguino-tisulare (tab. 4). Tab. 4. Specializarea funcţională a cicuitului cardiovascular structură funcţie ventricul stâng pompa ciculaţiei sistemice aorta…ramuri…arteriole vase de distribuţie capilare sistemice schimb sanguino-tisular venule…vene… vene cave vase de retur, rezervor controlat atriu drept cameră de admisie pentru ventriculul drept ventricul drept pompa ciculaţiei pulmonare artere pulmonare …arteriole vase de distribuţie capilare pulmonare schimb sanguino-alveolar venule…vene… vene pulmonare vase de retur atriu stâng cameră de admisie pentru ventriculul stâng
Ca sistem funcţional major al corpului uman, sistemul circulator este specializat pentru livrarea de substanţe către ţesuturi şi preluarea deşeurilor de la acestea. Dacă cele două procese ar avea loc numai prin difuzie, în special aportul de oxigen, ele nu ar putea susţine activitatea metabolică intensă a celulelor umane. De aici necesitatea unui flux de lichid cu un debit adecvat, în imediata apropiere a celulelor. Acest scop este atins prin existenţa unui arbore vascular foarte ramificat, în care ventriculul stâng pompează sânge la o presiune suficientă pentru a învinge rezistenţa la curgere şi pentru a asigura un debit suficient pentru toate ţesuturile. Sistemul cardiovascular este un circuit închis, în care sângele circulă unidirecţional (fig. 28), datorită celor patru valve ale inimii: atrio61
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
ventriculare (stângă (bicuspidă, mitrală) şi dreaptă (tricuspidă)) şi sigmoide (ale aortei şi ale trunchiului arterial pulmonar). Toate vasele sanguine asigură curgerea sângelui, dar diversele tipuri de vase prezintă particularităţi morfo-funcţionale (tab. 5). Tab. 5. Parametri vasculari; distribuţia şi presiunea sângelui circulant presiunea sector diametru grosime perete total secţiune volum 2 % mm Hg circulator mm mm cm inimă 8 10 – 120b aortă 25 2 4 80 – 120b 10 artere mici <1 1 20 70 - 90b arteriole 0,03 - 0,2 0,02 700 capilare 0,004 - 0,02 0,001 4000 4 35...10c venule 0,01 - 0,1 0,002 3000 0 - 10 70 vene mici 5 0,5 100 0-5 vene cave 30 1,5 10 0-2 pulmonar 8 8 - 25 a în clinostastism; binterval presional sistolo-diastolic; cvalori medii la capătul arterial, respectiv venos al capilarelor
Metabolismul celular necesită un aport permanent de oxigen. Pentru aceasta sângele este oxigenat în plămâni, iar circulaţia pulmonară (ventricul drept - plămâni - atriu stâng) este conectată în serie cu cea sistemică (ventricul stâng - ţesuturi - atriu drept) la nivelul valvelor atrioventriculare (fig. 28). Fiecare din cele două circuite circulatorii are propria pompă ventriculară (tab. 4), iar atriile sunt camere de admisie ce se contractă pentru a adăuga un volum suplimentar de sânge la umplerea ventriculară pasivă. Legile fizice care guvernează curgerea sângelui sunt prezentate mai jos. Pe scurt, în aortă şi arterele mari sângele curge rapid, sub presiune mare şi oscilantă, iar în capilare curge lent, sub presiune joasă şi ne-oscilantă. In vene presiunea continuă să scadă, dar viteza de curgere creşte (faţă de capilare) pe măsura scăderii secţiunii vasculare totale. Stratul de muşchi neted din peretele arterial permite efectuarea modificărilor de diametru ce reglează distribuţia debitului sanguin şi presiunea arterială. Toate acestea sunt în mare măsură similare în circuitul pulmonar, dar acolo presiunile sunt mult mai mici; datorită rezistenţei totale mici faţă de curgere, în comparaţie cu circulaţia sistemică, nu este necesară o presiune de intrare atât de mare pentru a se asigura o perfuzie adecvată.
62
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Circulaţia sângelui este esenţială pentru schimbul de substanţe cu mediul extern, la nivelul structurilor specializate funcţional în acest sens (intestin, rinichi, plămân) şi pentru menţinerea unor parametri biologici în cadrul unui domeniu restrâns de variaţie, aspect denumit generic homeostazie. Sângele circulant permite de asemeni transmiterea unor mesaje chimice către ţesuturi prin diverse categorii de substanţe (mai ales prin hormoni). Circulaţia sângelui este supusă permanent reglării pentru ajustarea aportului de oxigen şi nutrimente la necesarul particular şi variabil al fiecărei celule, dar într-un mod integrat, bazat pe priorităţi. 11.2. Parametri şi legi de bază în hemodinamică Debitul este volumul de lichid care curge prin secţiunea transversală a vasului în unitatea de timp; Q = ΔV/Δt. Viteza de curgere este debitul volumic definit anterior (Q) raportat la aria secţiunii transversale (S), v = d/Δt = ΔV/SΔt = Q/S (d este o lungimea de tub ce conţine volumul ΔV; d = ΔV/S). Diferenţa de presiune determină curgerea; Q = ΔP/R (legea lui Ohm), unde R este rezistenţa la curgere, iar ΔP este diferenţa (căderea de presiune). Altfel spus, curgerea se însoţeşte de scăderea presiunii: ΔP = QR. De fapt energia potenţială (diferenţă de presiune) se transformă în energie kinetică (debit). Presiunile fluidului în curgere sunt: totală = hidrostatică + dinamică + kinetică (legea lui Bernoulli). Rezistenţa la curgere (fig. 29) este proporţională cu lungimea tubului (l) şi invers proporţională cu puterea a patra a razei tubului (r); R = 8ηl/πr4, unde η este coeficientul de vâscozitate (legea lui Poisseuille). Factorul major care determină vâscozitatea sângelui este hematocritul, dar influenţa sa este redusă în vasele mici datorită prezenţei unui strat plasmatic extern fără celule, fapt ce duce şi la o aparentă scădere a hematocritului la periferie. Unitatea de rezistenţă periferică (URP) corespunde unui debit de 1 ml/s cu o cădere de presiune de 1 mm Hg. Pentru adultul normal rezistenţa periferică totală este ~1 URP (0,2 - 4 URP), în timp ce rezistenţa pulmonară este mult mai mică, de numai ~0,14 URP. Curgerea cu debit constant printr-un tub lung cu pereţi netezi este laminară şi are un profil de viteză parabolic, datorită diferenţelor dintre forţele de adeziune (ale lichidului la peretele vasului) şi cele de coeziune (din interiorul lichidului). Mai ales la viteze mari, neregularităţile tubului determină curgere turbulentă, însoţită de creşterea rezistenţei la curgere. 63
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Fig. 29. Efectul lungimii şi razei vasului asupra debitului (la aceeaşi presiune)
Tendinţa de apariţie a turbulenţei se exprimă ca Re = vdρ/η (numărul lui Reynolds), unde v este viteza de curgere, d este diametrul vasului, ρ este densitatea lichidului, iar η este coeficientul său de vâscozitate. Curgerea devine turbulentă chiar în tuburi drepte cu perete neted dacă Re > 2000. Pentru incinte sferice şi tubulare tensiunea parietală T este direct proporţională cu presiunea luminală (P) şi cu inversul razei (r); T = P/2r (legea lui Laplace). Dacă un tub este distensibil (nu este rigid), complianţa sa este raportul dintre creşterea de volum şi creşterea de presiune care a produs-o; C = ΔV/ΔP, iar distensibilitatea (complianţa unitară sau specifică) este complianţa raportată la volumul de referinţă; C0 = C/V0. In mod evident parametrii de mai sus reprezintă o exprimare inversă faţă de cei care descriu elasticitatea. Astfel o incintă cu perete elastic (modul de elasticitate mare, până la rigiditate) are complianţă mică, fiind necesare creşteri presionale mari pentru mici modificări de volum. Incintele cu perete mai puţin elastic (modul de elasticitate mic, până la deformabilitate plastică) au complianţă mare; sunt uşor destinse şi acumulează volume mari cu modificări mici de tensiune parietală şi deci de presiune internă. Venele sunt în ansamblu de 610 ori mai distensibile decât arterele şi de ~24 ori mai compliante. Complianţa întârziată (stres-relaxarea muşchiului neted vascular) permite modificări şi mai mari de volum cu modificări mici de presiune. 64
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Presiunea sanguină se exprimă uzual în mm Hg (1 mm Hg = 1,36 cm apă; 1 atm = 760 mm Hg). Pentru evaluare pot fi folosite metode directe: sângerânde manometrice sau ne-sângerânde mecano-electrice (traductori capacitivi, inductivi, rezistivi). Metodele uzuale sunt indirecte: tensiometrică (palpatorie şi ascultatorie) şi oscilometrică (detalii la capitolul respectiv). Pentru determinarea in vivo a debitului sanguin la om sunt utilizabile debitmetre electromagnetice şi ultrasonice Doppler, precum şi metode pletismografice. In cazul debitmetrelor electromagnetice este generată o tensiune electrică proporţională cu viteza de curgere a sângelui prin vasul plasat în câmp magnetic puternic (axa derivaţiei de culegere este perpendiculară pe vas şi pe planul principal al câmpului magnetic). Metoda Doppler se bazează pe faptul că ultrasunetele cu frecvenţe în domeniul MHz trimise în aval sunt reflectate de hematii cu o modificare a lungimii de undă în funcţie de viteza lor de deplasare. Metodele pletismografice sunt metode simple şi ieftine care permit urmărirea in vivo a variaţiilor locale de debit sanguin. Pletismografia directă este înregistrarea variaţiilor în timp ale volumului unui segment corporal (metoda directă presupune includerea acelui segment într-o camera etanşă şi detectarea directă sau manometrică a variaţiilor de volum). Prin pletismografia indirectă se înregistrează variaţii temporale ale unei caracteristici fizice (rezistenţă electrică, transmisie de ultrasunete sau de radiaţii electromagnetice) pentru structurile plasate între generatorul de semnal şi detectorul corespunzator (reo-, ultrasono-, fotopletismografie). Toţi parametrii de tip pletismografic prezintă variaţii corespunzătoare cu fluctuaţiile cantităţii de sânge prezente în structura explorată, deci urmăresc variaţiile debitului sanguin regional. Prin pletismografie se pot înregistra modificările sistolo-diastolice ale debitului sanguin, precum şi variaţii de debit determinate de modificările presiunii arteriale sau ale rezistenţei la curgere în teritoriul respectiv (de exemplu prin administrarea locală a unei substanţe vasoactive). 12. Funcţia de pompă a inimii Cordul uman are aproape exclusiv rolul de a pompa ritmic sânge în cadrul aparatului circulator. Fiecare din cele două circuite, sistemic şi pulmonar, este deservit de propria pompă, adică ventriculul stâng, respectiv ventriculul drept. Fiecare din atrii funcţionează ca o cameră de admisie pentru ventriculul corespunzător, iar unidirecţionalitatea curgerii este 65
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
asigurată de sistemul valvular. Sistola atrială o precede pe cea ventriculară, fiind astfel realizată o mai bună umplere cu sânge a ventriculelor. Există o terminologie clasică privind activitatea cardiacă, bazată pe aşa-numitele funcţii ale miocardului (care se referă de fapt la proprietăţi funcţionale): batmotropă (excitabilitate), cronotropă (ritmicitate), dromotropă (conductibilitate), inotropă (contractilitate), tonotropă (tonicitate). Astfel, despre factori care scad frecvenţa cardiacă se spune că au efect cronotrop negativ, iar cei care cresc forţa contracţiei sunt inotrop pozitivi. 12.1. Histologia funcţională a inimii Cordul uman este tetracavitar, format din două atrii şi două ventricule, cu comunicare numai la nivelul orificiilor atrio-ventriculare (AV), prevăzute cu valve (fig. 30). Cavităţile sunt căptuşite de endocard (epiteliu pavimentos unistratificat). Epicardul este stratul de celule epiteliale ce acoperă aderent suprafaţa externă a cordului, reprezentând de fapt foiţa viscerală a pericardului, separată de foiţa parietală printr-o cantitate mică de lichid pericardic. Cordul prezintă un schelet fibros, format din porţiunea conjunctivă a peretelui AV, cu extensiile sale de la nivelul valvelor AV. Miocardul, ţesutul muscular al inimii, este organizat în structuri specializate pentru contracţie, miocardul contractil atrial şi ventricular, respectiv pentru generarea şi conducerea excitaţiei electrice, sistemul excito-conductor (nodulul sino-atrial, nodul AV, fasciculul His şi reţeaua Purkinje; fig. 30).
Fig. 30. Organizarea funcţională a inimii
66
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Cardiomiocitele contractile au un diametru de 10-15 μm, o lungime de ~50 μm şi multe din ele sunt ramificate. Extremităţile realizează ataşarea reciprocă sub forma discurilor intercalare, ce reprezintă substratul sinciţialităţii funcţionale. Astfel, cardiomiocitele sunt conectate electric prin joncţiuni comunicante (gap junctions, nexus), ce permit trecerea de ioni şi molecule mici de la o celulă la alta şi mecanic prin structuri de aderenţă intercelulare (macula şi zonula adherens/occludens, desmozomi). In ansamblu se realizează două sinciţii funcţionale, atrial şi ventricular, conectate electric la nivelul nodului atrio-ventricular. Cardiomiocitele au aspect striat (fig. 31), datorită organizării sarcomerice a miofibrilelor (~50 % din volumul celular). Comparativ cu fibrele musculare scheletice reticulul sarcoplasmic este mai slab reprezentat (2% din volumul celular), astfel că de obicei o singură cisternă terminală însoţeşte un tub în T (diadă); tubii în T corespund membranelor Z din structura miofibrilelor. Nucleul cardiomiocitului este ovalar, situat central, iar mitocondriele sunt Fig. 31. Histologia miocardului; ID = disc intercalar; M = mitocondrie, MF = numeroase (reprezintă 30-40 % miofibrile; A = bandă întunecată din volumul celular). 12.2. Particularităţi metabolice ale miocardului In cardiomiocite producerea ATP are loc predominant pe cale aerobă (fosforilare oxidativă la nivel mitocondrial), de aici şi numărul mare de mitocondrii (cu aspect dens electronomicroscopic), precum şi consumul şi necesarul mare de oxigen. Acizii graşi liberi din plasma sanguină reprezintă principala sursă de energie, prin β-oxidare. Enzimele glicolitice au activitate redusă, iar conţinutul de mioglobină este mare. Glucoza este preluată activ, insulino-dependent. Izoenzima cardiacă a LDH favorizează conversia de lactat în piruvat. Rezervele de glicogen sunt mici şi pot fi mobilizate sub acţiunea catecolaminelor. Efectele hormonale asupra metabolismului 67
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
miocardic includ stimularea captării de glucoză de către insulină, stimularea glicogenolizei şi glicolizei de către adrenalină, stimularea sintezei proteice de către tiroxină. Reacţiile anabolice sunt în mod normal limitate la reînoirea permanentă a proteinelor. Hipertrofia miocardului se bazează pe creşterea sintezei proteice, probabil ca rezultat al acţiunii poliaminelor produse de ornitin-decarboxilază când aceasta este dezinhibată prin scăderea ATP. Evenimentul iniţial în cadrul hipertrofiei este ceşterea ARN ribozomal (ore), apoi creşte preluarea de aminoacizi (zile), iar sinteza de proteine mitocondriale este deosebit de intensă. Pe lângă consumul relativ mic de ATP pentru sinteza proteică, ~90% din consumul de ATP susţine activitatea contractilă, iar restul de ~10% este necesar pentru diversele procese de transport activ membranar. Energia pentru contracţie, sub formă de ATP, este furnizată 99% pe cale aerobă (vezi mai sus). In condiţii bazale 35% provine din glucide, 5% din corpi cetonici şi aminoacizi şi 60% (chiar mai mult în inaniţie) din lipide (50% din ATP este rezultat din catabolismul acizilor graşi liberi preluaţi din plasma sanguină). Acest tablou al metabolismului energetic implică o corelaţie foarte puternică a aportului sanguin cu necesarul de oxigen, dat fiind că extracţia tisulară a oxigenului arterial este aproape completă în condiţii bazale (oxigen foarte redus în sinusul coronar; diferenţă arteriovenoasă mare). Acest fapt permite folosirea consumului de oxigen ca indicator adecvat pentru evaluarea lucrului mecanic cardiac, deoarece consumul de oxigen este proporţional cu produsul forţă-timp (tension-time index). Tensiunea parietală, contractilitatea şi frecvenţa cardiacă (mai ales prin efectul său asupra forţei) determină consumul de oxigen al miocardului. In general costul metabolic al încărcării presionale este mai mare decât al încărcării de volum (de exemplu hipoxia se instalează mai uşor în stenoza aortică decât în insuficienţa aortică). In hipoxie poate fi produs maximum 10% din necesarul de ATP. Mai mult, un aport crescut de oxigen, cerut de activitatea intensificată a miocardului, poate fi asigurat doar prin creşterea debitului arterial coronarian, prin vasodilataţie la acest nivel. Mecanismul implică acţiunea relaxantă exercitată asupra muşchiului neted arterial de către adenozina produsă din ATP în cardiomiocite şi eliberată de aici în interstiţiu. Statusul hipoxic al miocardului nu se referă la presiunea parţială scăzută a 68
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
oxigenului, ci la un aport de O2 insuficient faţă de necesar. In cardiomiocitul hipoxic au loc multiple modificări metabolice corelate (fig. 32). In primul rând inhibarea retrogradă a lanţului respirator scade gradientul protonic prezent între spaţiul inter-membranar şi matricea mitocondrială şi astfel scade activitatea ATP-sintazei din membrana mitocondrială internă, care funcţionează pe baza acestui gradient. Inhibarea lanţului respirator determină şi scăderea capacităţii de folosire a echivalenţilor respiratori (NAD şi FAD) în formă redusă şi inhibarea retrogradă a proceselor furnizoare, adică ciclul Krebs şi mai ales β-oxidarea. In acest caz Fig. 32. Modificări în metabolismul acizii graşi nu pot fi metabolizaţi cardiac ce apar în statusul hipoxic pentru susţinerea fosforilării oxidative şi sunt folosiţi la resinteza trigliceridelor. Fosfofructokinaza este reglată alosteric de ATP şi ADP, astfel că scăderea ATP şi creşterea ADP în hipoxie determină activarea acestei enzime şi a întregii căi glicolitice (anaerobă), care însă nu poate compensa decât în foarte mică măsură scăderea producţiei de ATP prin fosforilare oxidativă. Energia metabolică fiind acumulată sub formă de creatin-fosfat, scăderea nivelului acestuia reprezintă unul din primele semne de hipoxie. Scăderea nivelului de ATP în urma inhibării fosforilării oxidative mai determină şi acumularea de ADP şi adenozină (cu efect coronaro-dilatator ce permite creşterea aportului de oxigen), precum şi acidifiere intracelulară prin NADH+, acizi graşi liberi şi lactat, care duce şi la scăderea pH-ului extracelular. Acidifierea intracelulară şi acţiunea detergentă a acizilor graşi liberi sunt două din procesele ce duc la leziuni plasmalemale, cu pierdere de H+, K+, fosfat şi chiar enzime. Alterarea contractilităţii în hipoxie este iniţial determinată de modificări la nivel membranar, nu de insuficienţa ATP pentru mecanismul contractil. 69
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
12.3. Generarea ritmului sinusal şi conducerea impulsurilor Cardiomiocitele prezintă un potenţial electric de repaus, cu polaritate electrică negativă în compartimentul intracelular faţă de cel extracelular şi cu o încărcare electrică corespunzătoare a feţelor membranei celulare, care se comportă ca un izolator electric. Ecuaţia Goldman stabileşte cu precizie modul în care potenţialul transmembranar, într-o arie membranară şi la un moment dat, este strict determinat de valorile în acel moment pentru concentraţiile ionice locale intra şi extracelular şi pentru permeabilitatea zonei membranare respective pentru fiecare din ioni. Existenţa diverselor canale ionice voltaj-dependente în sarcolemă permite producerea de potenţiale de acţiune, cu caracteristici variate în diferitele tipuri de cardiomiocite. Potenţialul de acţiune este prin definiţie o depolarizare tranzitorie ce se propagă non-decremenţial. Contracţia ritmică a miocardului este rezultatul generării ritmice de potenţiale de acţiune în celulele specializate din nodulul sino-atrial. Acestea sunt conduse prin restul sitemului excitoconductor şi prin miocardul contractil, trecând de la o celulă la alta datorită prezenţei joncţiunilor comunicante. Sistemul excitoconductor cardiac cuprinde nodulul sino-atrial, nodul atrioventricular, fasciculul His cu ramurile sale şi reţeaua Purkinje (fig. 30). Toate celulele din cadrul acestuia sunt capabile de desărcare spontană, dar nodulul sinoatrial deţine controlul, deoarece are cea mai mare rată de descărcare. In diverse condiţii patologice leziunea miocardică poate fi însoţită de depolarizare, cu creşterea probabilităţii de descărcare spontană de potenţiale de acţiune, eventual cu frecvenţă mai mare decât cea sino-atrială. Datorită constituţiei conjunctive a peretelui atrioventricular, comunicarea electrică dintre atrii şi ventricule are loc numai prin nodul atrio-ventricular, unde propagarea lentă asigură o întârziere a sistolei ventriculare, care este necesară pentru ca sistola atrială să ajute la umplerea ventriculară. 12.3.1. Automatismul: generarea spontană şi ritmică de potenţiale de acţiune în celulele pacemaker din nodulul sino-atrial Automatismul este capacitatea inimii de a se autoexcita. Contracţia ritmică a miocardului este determinată de activitatea electrică a nodulului sino-atrial. Acesta este constituit dintr-un grup elipsoidal (1/3/15 mm) de celule (3-5 μm diametru) localizat în peretele atrial, inferior şi extern faţă de deschiderea venei cave superioare. Celulele sistemului excito-conductor nu 70
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
pot menţine un potenţial membranar de repaus constant. Dintre ele, celulele sino-atriale P (pacemaker = generator de ritm) se depolarizează spontan cel mai rapid, astfel că generează potenţiale de acţiune cu cea mai mare frecvenţă. Potenţialul de acţiune în celulele P (fig. 33) durează ~200 ms, prezintă o fază de depolarizare (d) şi una de repolarizare (e) şi apare la un prag de potenţial (c; pragul de deschidere a canalelor de calciu de tip L 1 , de cca. -55 mV), care este atins printr-o depolarizare spontană treptată (b; depolarizarea diastolică lentă, cu durata de ~600 ms), pornind de la un maxim de polarizare membranară (a; potenţialul maxim diastolic, de cca. 65 mV). In cadrul potenţialului de acţiune propriu-zis depolarizarea (d) este mai lentă decât în fibrele ventriculare contractile, cu sau fără K+ depăşirea valorii zero (overshoot), Na+ dar fără repolarizare rapidă parţială (spike = vârf) şi fără platou distinct. In faza de depolarizare lentă diastolică mecanismul principal este inactivarea lentă a unor canale de potasiu (canalele care în cadrul a b c d e a’….b’… potenţialului de acţiune anterior au Fig. 33. Potenţialul de acţiune în celulele determinat repolarizarea, împreună pacemaker din nodulul sinoatrial cu închiderea canalelor de tip L), în timp ce permeabilitatea bazală pentru sodiu este mare şi cvasiconstantă. Există totuşi o populaţie particulară de canale lente de sodiu ce se deschid tranzitoriu în această perioadă. Modificarea ratei de descărcare se poate produce prin trei mecanisme diferite. Astfel, bradicardia poate fi determinată de un potenţial maxim diastolic mai negativ, o pantă mai mică a depolarizării diastolice, un prag crescut pentru declanşarea potenţialului de acţiune. Subliniem ne-implicarea canalelor de sodiu rapide în depolarizarea din cadrul potenţialului de acţiune declanşat de aceste celule pacemaker (canalele rapide de sodiu nici nu sunt exprimate de către aceste celule). Aceasta duce la denumirea de potenţial de acţiune de tip lent. Orice alt sediu pentru generarea impulsului se numeşte pacemaker ectopic, iar depolarizarea consecutivă a sinciţiului miocardic se numeşte "extrasistolă" 1
Canale de calciu voltaj-dependente, denumite în trecut canale lente de sodiu şi calciu; încadrate în prezent (www.iuphar.org/) în clasa Cav1 (tipurile Cav1.2 şi Cav1.3)
71
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
electrică (ce duce la extrasistola propriu-zisă, mecanică), dacă este izolată sau în serie scurtă de două-trei extrasistole grupate, sau poate fi parte dintr-o alterare de ritm persistentă. 12.3.2. Excitabilitatea: caractere şi mecanisme ale potenţialelor de acţiune în diversele tipuri de cadiomiocite Aşadar, pentru miocard stimulul fiziologic este potenţialul de acţiune generat ritmic de celulele P sinoatriale, iar răspunsul este contracţia. Aceasta este indusă în fiecare cardiomiocit contractil de către prezenţa potenţialului de acţiune la nivelul sarcolemei acestuia. Potenţialul de acţiune pentru celulele P a fost descris anterior. Pentru celelalte tipuri de cardiomiocite este convenabil ca descrierea să fie făcută în comparaţie cu cele ventriculare contractile. Potenţialul de acţiune de la nivelul fibrelor miocardului ventricular contractil are următoarele caractere: amplitudine 90-105 mV, potenţial de repaus aproximativ -80 mV, prag de declanşare între -70 şi -60 mV, durată de ~300ms (scade cu creşterea frecvenţei de descărcare; ~150 ms la 200 bătăi pe minut). K+ Na Ca
+
REFRACTAR
absolut relativ
2+
Fig. 34. Potenţialul de acţiune în miocardul ventricular contractil (stânga: faze şi modificări de permeabilitate ionică); modificări de excitabilitate (dreapta)
Principalele modificări de permeabilitate ionică ce stau la baza acestui tip de potenţial sunt următoarele. In faza 0 deschiderea canalelor de sodiu voltaj-dependent rapide determină depolarizare rapidă sub forma unui potenţial-vârf (spike potential) ce depăşeşte valoarea de zero (overshoot).
72
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
In faza 1 inactivarea acestor canale permite o repolarizare rapidă pe baza deschiderii tranzitorii a unor canale de potasiu (transient outward current, Ito). In faza 2 repolarizarea se întrerupe şi apare un platou, datorită activităţii canalelor de tip L (prag de deschidere între -30 şi -40 mV). Potenţialul de acţiune are un platou mai lung în miocardul ventricular profund faţă de cel sub-epicardic pentru că astfel este împiedicată conducerea retrogradă a excitaţiei în regiunile depolarizate anterior (reintrare). Apariţia în condiţii NODUL SINUSAL ATRIU patologice a unor circuite de reintrare duce la aritmii severe. In faza 3 deschiderea altor tipuri de canale de potasiu 2 (IK1, IKr, IKo) determină repolarizare completă NOD A-V FASC. HIS şi relativ rapidă, pe măsură ce canalele lente de tip L se închid. In sfârşit, în faza 4 se reinstalează potenţialul de repaus şi se restabileşte şi asimetria FB. PURKINJE VENTRICUL ionică în regiunea sarcolemală respectivă, prin acţiunea intensă a pompei Na/K. In miocitele atriale contractile potenţialul de acţiune seamănă cu cel din Fig. 35. Aspectul potenţialulului de ventricul, dar are platou scurt şi acţiune în diverse cardiomiocite cu aspect descendent fig. 35). Pe parcursul potenţialului de acţiune excitabilitatea se modifică corespunzător (fig. 34). Similar cu fibra musculară scheletică, depolarizarea se însoţeşte de incapacitatea de a răspunde la stimuli, deoarece toate canalele de sodiu rapide sunt deschise. Aspectul continuă şi în fazele 1 şi 2, când canalele rapide de sodiu sunt inactivate, iar cele de calciu de tip L sunt deschise. Astfel, de la declanşarea PA şi până la începutul fazei 3 se întinde perioada refractară absolută, caracterizată prin inexcitabilitate. Apoi, până spre sfârşitul potenţialului de acţiune, inexcitabilitatea este relativă, deoarece stimuli puternici pot să inducă potenţiale de acţiune de tip lent, 2
Canale de K conform IUPHAR: Ito (Kv4), IK1 (Kir2), IKr (HERG), IKo (Kv7), IKp (TWIK)
73
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
bazate pe activarea canalelor de tip L, mai ample pe măsură ce stimulul acţionează mai târziu în faza 3. Spre sfârşitul fazei 3 repolarizarea este aproape completă, astfel că se produce trecerea canalelor rapide din starea inactivat în starea închis, din care pot fi deschise de către stimuli depolarizanţi. Ca urmare, membrana iese din starea refractară relativă, pentru că se pot declanşa potenţiale de aspect similar cu cel obişnuit (cel apărut prin propagarea potenţialului de la nivelul nodului sino-atrial). Perioada refractară absolută, împreună cu cea relativă, formează perioada refractară totală. Aceste modificări de excitabilitate sunt importante pentru posibilitatea de apariţie a extrasistolelor; numai înafara perioadei refractare absolute. La nivel de sinciţiu miocardic se defineşte perioada refractară funcţională, care este de 0,15 s pentru atrii şi de 0,25 - 0,30 s pentru ventricule. Existenţa unei perioade refractare lungi, de ordinul zecimii de secundă, duce la imposibilitatea tetanizării miocardului. Repercusiunile extrasistolei sunt variabile în funcţie de momentul de apariţie în cadrul ciclului cardiac normal. Forţa extrasistolei este de obicei mai mică, dar poate fi identică sau chiar mai mare decât cea din cursul sistolei regulate. 12.3.3. Conductiblitatea: propagarea potenţialelor de acţiune în sinciţiul miocardic După cum am arătat, potenţialul de acţiune se propagă în sinciţiul miocardic datorită joncţiunilor comunicante, deoarece acestea permit trecerea ionilor de la o celulă la alta. Ca urmare a difuziei cationilor pătrunşi în celulă 3 poate avea loc o modificare locală a concentraţiei lor submembranare în “următoarea” celulă, cu depolarizare şi cu posibilitatea apariţiei unui potenţial de acţiune aici, dacă se atinge pragul pentru deschiderea canalelor voltaj-dependente rapide sau lente. Acest fenomen este absolut similar cu propagarea potenţialului de acţiune în membrana unei singure celule, prin auto-regenerare bazată pe depolarizarea indusă de difuzia laterală a ionilor în imediata vecinătate a plasmalemei. Viteza de conducere depinde de caracteristicile potenţialului de acţiune (amplitudine şi panta depolarizarii) şi de densitatea căilor transmembranare cu rezistenţă electrică scăzută: canale ionice şi alte căi 3
Si difuzia laterală a ionilor extracelulari în imediata vecinătate a plasmalemei contribuie la propagarea de tip electrotonic ce poate conduce la autoregenerarea potenţialului de acţiune în arii plasmalemale învecinate.
74
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
hidrofile ce permit trecerea ionilor. Viteza de propagare a impulsului variază mult în ansamblul miocardului şi este cel mai bine descrisă de imaginea globală a diagramei spaţiale a latenţei (deplasarea frontului de depolarizare, de la declanşarea impulsului în nodulul sino-atrial; vezi 12.3.4). Se poate considera că viteza de conducere este în medie 0,8-1 m/s la nivelul atriilor (10-20 ms întârziere interatrială), 0,01-1 m/s în nodul atrio-ventricular (0,01 m/s în fibrele joncţionale, 0,1 m/s în cele nodale; 100 ms întârziere atrioventriculară), 1,5-4 m/s în fibrele Purkinje (maxim 5 m/s; 30 ms întârziere), 0,5 m/s în miocardul ventricular contractil. Pentru comparaţie menţionăm că viteza de propagare a potenţialului de acţiune poate fi mai mare de 100 m/s în fibre nervoase groase şi este de ordinul câtorva m/s în muşchiul scheletic. Excitaţia se propagă în ventricule dinspre endocard spre epicard, în ordinea generală sept, vârf, bază. Viteza de conducere în diversele structuri miocardice este setată în aşa fel încât asigură contracţia coordonată pentru dezvoltarea eficientă a presiunii. Conducerea între nodul sino-atrial şi cel atrio-ventricular se realizează prin masa miocardului atrial, dar sunt descrise şi căi preferenţiale: banda internodală anterioră sau căile internodale anterioră, mijlocie şi posterioară. Conducerea în nodul atrio-ventricular implică o întârziere totală de 0,13 s, ce corespunde anatomic pentru 0,09 s în nodul propriu-zis (superior faţă de septul atrio-ventricular; din care 0,03 s la nivelul fibrelor joncţionale), la care se adaugă 0,04 s în porţiunea penetrantă (zona nodală inferioară, ce străbate septul conjunctiv şi pătrunde în miocardul venricular, continuându-se cu faciculul His). Viteza de propagare mai scăzută în diversele porţiuni ale nodului atrioventricular se explică prin rezistenţă crescută (mai puţine joncţiuni comunicante) şi potenţial generator redus (amplitudinea potenţialului de acţiune este mai mică datorită polarizării mai puţin accentuate a plasmalemei în repaus). 12.3.4. Principiile electrocardiografiei Contracţia ritmică a atriilor şi ventriculelor este deci iniţiată de prezenţa potenţialelor de acţiune în plasmalema fibrelor miocardice contractile. După cum am detaliat mai sus, aceste potenţiale sunt produse de către generatorul de ritm (pacemaker, reprezentat fiziologic în cadrul cordului uman de celulele P din nodulul sinoatrial) şi se autopropagă în membrana sinciţiului miocardic. In acest context funcţional, activitatea cardiacă poate fi explorată pe baza modificărilor electrice care survin în 75
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
cursul ciclului cardiac. Această explorare, numită electrocardiografie, se realizează în mod obişnuit cu electrozi plasaţi la suprafaţa tegumentului. Distribuţia neuniformă a sarcinilor electrice într-un spaţiu (volum conductor) produce un câmp electric, caracterizat prin mărimea vectorială numită intensitatea câmpului electric (E). O mărime scalară derivată, ce caracterizează această realitate fizică, este diferenţa de potenţial electric (tensiune electrică sau voltaj, ΔP = U = |E|/d, unde d este distanţa). Potenţialul de acţiune reprezintă o succesiune de depolarizare şi repolarizare a sarcolemei, astfel că în timpul propagării sale diversele arii sarcolemale prezintă diverse diferenţe de potenţial între interiorul şi exteriorul celulei. Ele corespund potenţialului de repaus sau diverselor momente din cursul potenţialului de acţiune şi sunt însoţite de încărcarea electrică respectivă a feţelor membranei. Fiind un bun izolator electric, membrana funcţionează ca un condensator (supuse potenţialului transmembranar, feţele membranei se încarcă precum plăcile condensatorului pe care se aplică o tensiune electrică). Astfel apare o adevărată hartă sinoptică a distribuţiei sarcinilor electrice pe faţa externă a sarcolemei, care se modifică permanent în cursul activităţii ciclice a miocardului în funcţie de “geografia” zonelor în repaus, depolarizate, şi în curs de repolarizare, conform propagării potenţialului de acţiune. Aceasta înseamnă de fapt o distribuţie neuniformă şi în schimbare a sarcinilor electrice din volumul conductor reprezentat de spaţiul extracelular miocardic. Ca urmare, acest fenomen poate fi caracterizat prin vectorul câmp electric respectiv, adică vectorul electric global al cordului, mai cunoscut sub denumirea de dipol cardiac (reprezentarea câmpului electric cardiac global cu centre de sarcină şi linii de câmp). Dipolul cardiac poate fi evidenţiat, cu măsurarea voltajului respectiv, iar modificările sale în timp pot fi înregistrate; în aceasta constă metoda electrocardiografică (ECG). Electrozii exploratori pot fi plasaţi direct pe cord, dar uzual sunt plasaţi la distanţă, pe tegument. Ei sunt conectaţi prin intermediul unor etaje de amplificare şi filtrare la un osciloscop sau la un inscriptor potenţiometric sau print-un convertor analog-digital la un computer.. De obicei se foloseşte un dispozitiv integrat (electrocardiograf), care include toate componentele necesare: electrozi, fire de legătură, circuite de amplificare şi filtrare, sistemul de vizualizare / înregistrare. O derivaţie (de culegere şi înregistrare a diferenţei de potenţial electric) este alcătuită din volumul conductor explorat, electrozii de culegere, firele de legătură şi dispozitivul de 76
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
măsurare, afişare, înregistrare (inclusiv amplificatoare şi filtre). Culegerea poate fi bipolară (doi electrozi de culegere activi) sau unipolară (un electrod activ şi unul de referinţă). Dreapta ce trece prin “punctele” de aplicare a electrozilor este numită axa derivaţiei. Principiul metodei ECG constă de fapt în evaluarea caracterelor spaţio-temporale ale vectorului global cardiac (câmp electric), folosind diverse derivaţii de culegere, bazat pe faptul că prin înregistrarea diferenţei de potenţial se urmăreşte modificarea în timp a proiecţiei acestui vector pe axa derivaţiei respective. Amplitudinea absolută poate fi determinată prin standardizare (de obicei amplificarea asigură o deflexie de 1 mm per mV de variaţie a potenţialului). Aspectul înregistrării este diferit în diferite derivaţii, tocmai datorită faptului că valoarea diferenţei de potenţial înregistrate în fiecare moment reflectă poziţionarea (fig. 36. B) aceluiaşi vector electric global faţă de diferite axe de proiecţie (axele derivaţiilor respective). Derivaţiile uzuale (fig. 36. A) sunt următoarele: derivaţii bipolare standard (DI, DII, DIII), derivaţii unipolare amplificate ale membrelor (aVR, aVL, aVF) şi derivaţii unipolare toracice (V1-V6). Inregistrările ECG uzuale prezintă înregistrarea simultană a şase derivaţii cu axele în plan vertical (prima şi a doua categorie de mai sus) şi alte şase cu axele în plan orizontal (ultima categorie de mai sus). Pentru derivaţiile cu axa în plan frontal există un cod al culorilor (pentru suportul electrodului): dreapta = roşu, stânga = galben, picior = verde, împământare = negru.
A.
B.
Fig. 36. Plasarea electrozilor pentru principalele derivaţii ECG cu axa în plan frintal (A) şi orizontal (B); aspectul traseului depinde de axa derivaţiei (B).
77
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Condiţiile tehnice obligatorii pentru înregistrarea electrocardiogramei sunt următoarele: rezistenţă electrică minimă între tegument şi electrozi (asigurată prin pastă adezivă şi conductivă sau tifon impregnat cu soluţie salină), contact ferm al electrozilor cu pielea (benzi elastice sau faşă de tifon când nu se foloseşte pastă adezivă), repaus fizic şi psihic (pentru a evita mişcarea electrozilor în raport cu pielea, activitatea bioelectrică a musculaturii scheletice în zonele de amplasare a electrozilor şi impactul stărilor emoţionale asupra activităţii cardiace), inerţie minimă a sistemului de înregistrare (asigurată din construcţie; practic nulă în cazul electrocardiografelor computerizate), împământare adecvată (pacientul, cu întregul sistem de explorare, poate fi plasat în cuşcă Faraday pentru ecranarea perturbaţiilor din mediu). O porţiune din traseul ECG R care nu prezintă deflexiuni (linie izoelectrică) se numeşte segment. T Deflexiunile sunt numite tradiţional P unde (în ordine P, Q, R, S, T, U), iar Q S porţiunea de traseu ECG ce cuprinde cel puţin o undă şi un segment se Fig. 37. Schiţa traseului ECG normal numeşte interval (fig. 37). Unda P corespunde depolarizării atriale, iar complexul QRS celei ventriculare, în timp ce unda T reprezintă depolarizarea ventriculară. Unda U este prezentă inconstant şi corespunde repolarizării fibrelor Purkinje. Analiza ECG cuprinde următoarele elemente (preferabil în această ordine): ritm, frecvenţă, axă electrică, aspect (morfologie). Ritmul normal al cordului este ritmul sinusal, adică generat de descărcarea spontană şi ritmică de potenţiale de acţiune în nodulul sino-atrial. In acest caz pe electrocardiogramă toate complexele QRS sunt precedate de o undă P unică şi de aspect normal (aspecte patologice : ascuţit - P "pulmonar", platprelungit – P "mitral"). Un singur complex QRS care nu este precedat de unda P unică obişnuită reprezintă o extrasistolă (atrială, nodală sau ventriculară), iar o serie de mai mult de trei asemenea complexe reprezintă deja ritmul respectiv, diferit de cel normal. descărcarea din focarul ectopic poate fi suprimată prin aplicarea pentru scurt timp a unui stimul electric exogen cu frecvenţă mai mare (overdrive supression). Prelungirea segmentului PQ indică o întârziere în conducerea atrio-ventriculară. 78
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Frecvenţa cardiacă (frecvenţa medie F; a nu se confunda cu ritmul) se determină ca raport între numărul (n) de evenimente identice (de exemplu unde R) şi timpul (t) în care acestea se produc (F = n/t); frecvenţa momentană este inversul perioadei (f = 1/T). Timpul este evaluat ca t = d/v, unde d este lungimea porţiunii respective de traseu electrocardiografic, iar v este viteza de derulare a hârtiei (respectiv viteza spotului pe ecranul osciloscopului), de obicei 25 sau 50 mm/s. Frecvenţa cardiacă normală în repaus este ~70/min; valori peste 100/min înseamnă tahicardie, iar sub 60/min reprezintă bradicardie (pentru intervalul 80-100/min se poate folosi expresia “frecvenţă (moderat) crescută”). Dacă ritmul nu este sinusal, vorbim de tahi- sau bradi-aritmiile respective. Inţelegerea metodei pentru o analiză competentă a traseului ECG necesită cunoştinţe de teorie vectorială, respectiv a operaţiei de proiecţie şi reconstituire a vectorilor (complet diferită de cea de compunere şi descompunere). Prin definiţie axa electrică a inimii este axa vectorului electric global în timpul depolarizării ventriculare. Ea poate fi determinată prin reconstituirea acestui vector, pe baza proiecţiilor sale în oricare două derivaţii din planul frontal (fig. 38), luându-se în calcul suma algebrică pentru vârful undelor R şi S (pentru rapiditate se poate simplu folosi doar unda R; iar determinarea precisă necesită calcul diferenţial computerizat). Rezultatul se exprimă în grade trigonometrice, sau simplificat prin aVR aVL expresia “axă electrică deviată” (la stânga sau la dreapta, în comparaţie cu intervalul de normalitate (45-60o, o o ±180 EI 0 DI sau extins 0-90o, adică primul 90 cadran = stâng inferior). Deviaţii EII E fiziologice ale axei electrice a inimii o o spre dreapta (cord verticalizat) pot 150 )90 30 să apară la persoanele înalte şi suple, iar spre stânga (cord DIII DII aVF orizontalizat) la persoane scunde şi Fig. 38. Axele derivaţiilor standard şi la gravide. Principalele situaţii unipolare ale membrelor; reconstituirea patologice însoţite de modificări de unui vector (E) pe baza a două proiecţii (EI şi EII) pentru determinarea axei axă electrică sunt hipertrofiile ventriculare şi blocurile de ram (al electrice şi exprimarea trigonometrică o
o
79
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
fasciculului His). Obezitatea presupune o modificare de poziţie a cordului care se manifestă prin axă electrică deviată spre stânga. Studiul detaliat al complexului QRS (de fapt al oricărei unde) se poate face prin analiză vectorială. Metoda este identică cu cea folosită pentru determinarea axei electrice, dar este luat în considerare un număr oarecare de momente din cursul fenomenului (puncte de traseu ECG). Analiza morfologică a traseului ECG presupune identificarea corectă a componentelor sale (unde şi segmente), determinarea duratelor şi compararea lor cu valorile normale. Sunt evaluate amplitudinea şi aspectul undelor (cursa de timp); pentru segmente este identificată orice deflexiune suplimentară (suprapusă), pozitivă sau negativă. In scop diagnostic compararea cu trasee patologice 4 tipice poate fi deosebit de eficace. 12.4. Contracţia şi relaxarea miocardului: ciclul cardiac Inima ca organ este specializată exclusiv pentru punerea în mişcare a sângelui (funcţie de pompă). Energia mecanică potenţială necesară apare sub formă de tensiune parietală activă a miocardului ventricular în timpul contracţiei sale (sistolă). Atriile funcţionează ca şi camere de admisie pentru fiecare pompă ventriculară şi contribuie activ la umplerea ventriculară prin sistola atrială. Din punct de vedere strict fiziologic generarea potenţialului de acţiune la nivel sinoatrial reprezintă debutul fiecărui ciclu cardiac (revoluţie cardiacă). Ciclul cardiac poate fi descris sub aspect global, sau separat pentru cele două sinciţii conexe, atrial şi ventricular. Sub aspect clinic ciclul cardiac se referă la succesiunea sistolă-diastolă la nivel ventricular şi are ca repere zgomotele cardiace. Revoluţia atrială este bine descrisă sub aspect mecanic de variaţiile presiunii venoase centrale. 12.4.1. Contractilitatea: cuplarea excitaţie-contracţie şi interacţiunea actină-miozină în cardiomiocite Au fost prezentate mai sus evenimentele electrice la nivel de sarcolemă şi în ansamblul sinciţiului miocardic. Potenţialul de acţiune este condus de-a lungul membranei sinciţiului miocardic până la fiecare 4
Tulburări majore în activitatea electrică a inimii sunt blocul atrio-ventricular, blocurile de ram al fasciculului His, sindromul de pre-excitare (Wolf-Parkinson-White), flutter-ul şi fibrilaţia atrială, fibrilaţia ventriculară. Segmentul ST poate suferi modificări cunoscute sub diverse denumiri, de exemplu “curent de leziune”.
80
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
cardiomiocit contractil, inclusiv la nivelul membranei tubilor în T. In fiecare celulă contracţia debutează imediat după apariţia potenţialului de acţiune şi durează până la cca. 50 ms după repolarizarea completă (fig. 39). Inregistrarea simultană a electrocardiogramei şi a diverselor mecanograme relevă corespondenţa temporală globală între fenomene electrice şi mecanice (fig. 40). Contracţia se produce prin alunecarea reciprocă a filamentelor de actină şi miozină (ca în muşchiul scheletic), ca rezultat al ataşării şi detaşării ciclice a punţilor transversale, prin legarea reversibilă a capetelor miozinei de situsuri active successive pe filamentul de actină. Astfel, scurtarea fibrelor miocardice (deci a muşchiului striat cardiac) este rezultatul scurtării sarcomerelor (~1 μm), cu menţinerea constantă a lungimii benzilor A. Sursele de calciu activator pentru contracţia miocardului sunt mediul extracelular (30%) şi rezervele intracelulare (70%). Potenţialul de acţiune induce creşterea calciului citosolic de la valorile sub-micromolare din repaus la ~10-5 M, prin două mecanisme: influx din exterior prin canale de tip L şi eliberare din reticulul sarcoplasmic, indusă de însuşi calciul crescut extravezicular (calcium-induced calcium Fig. 39. Potenţialul de acţiune şi forţa de contracţie în miocardul ventricular release; CICR). La nivelul diadei are loc de fapt un fenomen esenţial de activare a CICR, cu participarea subunităţii α1 a canalului de tip L din membrana tubului în T (care joacă rol de senzor de voltaj şi permite influx de calciu) şi a canalelor de calciu din membrana cisternei terminale (receptori pentru ryanodină de tip 2). Calciul citosolic crescut îndepărtează efectul inhibitor exercitat de complexul troponină-tropomiozină asupra interacţiunii actinămiozină. Relaţia dintre calciul citosolic şi forţa de contracţie arată creşterea forţei de la zero la maxim pentru creşterea calciului de la 10-7 M la 10-5 M, cu o dependenţă abruptă în zona 10-6 M, unde forţa este ~50%. Relaxarea are loc datorită revenirii calciului citosolic la valorile de repaus, ca urmare a faptului că repolarizarea sarcolemei întrerupe influxul de calciu şi astfel CICR se stinge treptat, pe măsură ce calciul suplimentar 81
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
este expulzat din citosol, prin activitatea pompelor de calciu (sarcolemală şi reticulară), la care se adaugă antiportul Na/Ca sarcolemal (3:1, transport activ secundar bazat pe gradientul de sodiu menţinut de pompa de sodiu). Inhibarea pompei de sodiu de către agnţi cardiotonici din clasa digitalice duce la creşterea nivelelelor de calciu activator, cu efect inotrop pozitiv. 12.4.2. Pompa ventriculară: relaţia presiune-volum şi evenimentele valvulare în cursul ciclului cardiac Ciclul cardiac (0,8 s la 75 bătăi/min) constă din sistolă (contracţie, 0,5 s) şi diastolă (relaxare, 0,3 s), cu modificări corelate de presiune şi volum pentru fiecare din camere (fig. 40). In cadrul sinciţiului miocardic celulele "se inseră" una pe alta. Ca urmare, contracţia lor duce la cresterea tensiunii parietale, cu creşterea presiunii intracavitare (conform legii Laplace). Presiunea ventriculară o depăşeşte imediat pe cea atrială şi se închide valva AV, trecându-se în faza de sistolă izovolumică (30-50 ms), în care valvele atrioventriculare şi semilunare sunt închise. Această contracţie nu este perfect izometrică; axa apex-bază se scurtează, iar circumferinţa creşte. Presiunea intraventriculară o depăşeşte rapid pe cea din artera respectivă, astfel că valvele semilunare se deschid şi are loc ejectia sângelui, cu scurtarea fibrelor musculare şi la o presiune intraventriculară menţinută la valorile mari caracteristice sistolei. Fracţia de ejecţie este ~2/3 şi reprezintă raportul dintre volumul sistolic (expulzat) şi cel telesistolic (remanent). Aproximativ 70% din volumul respectiv de sânge este expulzat din ventricul în prima treime a fazei de ejecţie (perioada de ejecţie rapidă, 250 ms), iar restul de 30 % în timpul dublu rămas (perioada de ejecţie lentă). Pe parcursul ejecţiei presiunea ventriculară se menţine la valori crescute (120-140 mm Hg în ventriculul stâng şi 15-20 mm Hg în cel drept). Volumul de sânge expulzat de un ventricul în cursul unei sistole poate fi numit volum sistolic sau debit sistolic (volum-bătaie sau debit-bătaie). In cursul ejecţiei se efectuează un lucru mecanic, lucrul sistolic, egal cu produsul dintre volumul sistolic şi presiunea medie de ejecţie. Debutul relaxării duce la o scădere rapidă a presiunii ventriculare (protodiastolă), sub nivelul celei arteriale, deci la închiderea valvelor semilunare, după o perioadă de ejecţie pur inerţială, în care presiunea din ventricul este cvasi-egală cu cea din arteră sau chiar ceva mai mică. Altfel 82
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
spus, apare acest aspect de diastasis, pe perioada de latenţă dintre inversarea presiunii efective şi momentul propriu-zis al închiderii sigmoidelor. Diastola continuă cu faza izovolumică, până când presiunea intraventriculară devine atât de joasă încât este depăşită de cea atrială şi se deschid valvele atrioventriculare. Aceasta permite derularea fazei de umplere ventriculară pasivă. In mezodiastolă umplerea este lentă (datorită egalării treptate a presiunii sângelui din atriu cu cea din ventricul, până când curgerea este practic oprită; perioadă de diastazis). In telediastola ventriculară are loc sistola atrială (0,1s), care adaugă 25% din ceea ce va deveni astfel volumul ventricular telediastolic. Refluarea sângelui în vene în timpul sistolei atriale este prevenită de inerţie şi de îngustarea ostiilor venoase din peretele atrial prin simpla compresiune a acestora în cursul contracţiei atriale. Ciclul următor debutează cu o nouă sistolă ventriculară, ce va ridica din nou presiunea, cu închiderea imediată a valvelor atrioventriculare. 1
2
2’ 3
4
4’
4’’
Fig. 40. Reperele ciclului cardiac pe poligramă: sistola izovolumică (1), ejecţia (2, diastazis 2’), relaxarea izovolumică (3), umplerea (rapidă 4, lentă 4’)
83
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Evident că valvele sunt închise sau deschise în funcţie de presiunea ventriculară de o parte şi de cea atrială sau arterială de cealaltă parte a valvei respective. Toate cele patru valve ale cordului sunt constituite din valvule (cuspi) inserate pe inele fibroase ce sunt parte componentă a scheletului fibros al cordului. Valvele atrioventriculare nu se răsfrâng spre atrii (nici la presiune ventriculară maximă), deoarece sunt ancorate de muşchii papilari, prin cordaje tendinoase. Muşchii papilari se contractă simultan cu miocardul ventricular parietal şi astfel tensionează suplimentar cordajele tendinoase. Valvele pot fi afectate de insuficienţă (nu se închid bine şi sângele refluează) sau stenoză (nu se deschid bine şi sângele nu trece cu uşurinţă prin orificiul îngustat). Derularea sistolei şi diastolei atriale poate fi observată pe graficul presiunii atriale sau al presiunii venoase (fig. 40). Există unele întârzieri între evenimente similare pentru inima dreapta şi cea stângă, în acord cu secvenţa depolarizării: atriul drept se contractă primul, iar ventriculul drept se contractă mai târziu decât cel stâng, dar ejecţia începe mai devreme datorită post-sarcinii mai mici şi durează mai mult în inspir. Asincronismul contracţiei ventriculare (stânga-dreapta) este decelabil la copil şi adolescent (dedublarea zgomotului II). In ansamblu se oferă mai mult timp ventriculului drept să expulzeze sângele, deoarece forţa sa de contracţie nu este la fel de mare ca a celui stâng. Astfel, valva tricuspidă se închide mai târziu decât mitrala, valva pulmonară se deschide mai devreme decât a aortei, contracţia izovolumetrică a ventriculului drept este mai scurtă decât a celui stâng (ca şi relaxarea izovolumică de altfel), iar perioada de ejecţie este mai lungă (valva pulmonară se închide mai târziu şi nu se disting două faze de ejecţie). Durata componentelor ciclului cardiac se modifică diferit cu frecvenţa cardiacă. Ca urmare scurtarea excesivă a diastolei la frecvenţe foarte mari poate impieta asupra umplerii ventriculare adecvate. Ventriculele pot răspunde prin contracţii sinergice la stimuli cu frecvenţe de până la 400 /min dar nodul atrioventricular poate conduce numai stimuli cu frecvenţă sub 230 /min. Frecvenţa crescută determină scurtarea tuturor fazelor revoluţiei cardiace, dar se scurtează mai mult diastola, pe seama diastazisului. Sistola reprezintă 40% din revoluţia cardiacă în condiţii de frecvenţă de 70/min. La frecvenţă crescută (200/min) sistola reprezintă 65% din revoluţia cardiacă. Faza de ejecţie este de 0,35 s la frecvenţă de 60/min şi de 0,1 s la frecvenţă de 200/min, iar umplerea ventriculară durează 0,6 s la frecvenţă de 60/min şi 84
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
0,1 s la frecvenţă de 200/min. Se constată că la frecvenţe mari scurtarea perioadei de umplere poate compromite umplerea ventriculară (şi perfuzia coronară) şi astfel este limitată creşterea suplimentară a debitului cardiac datorată creşterii frecvenţei. Duratele standard cu utilitate clinică 5 includ: sistola electromecanică totală (QS2) de la debutul complexului QRS până la închiderea valvei aortice, timpul de ejecţie al ventriculului stâng (LVET) de la debutul creşterii presiunii arteriale până la unda dicrotă şi perioada de preejecţie (PEP), reprezentată de diferenţa dintre cele două perioade de mai sus (normal PEP / LVET = 0.35). Tab. 6. Relaţia dintre frecvenţa cardiacă şi fazele ciclului cardiac frecvenţa potenţialul p. refractară p. refractară durata durata cardiacă absolută relativă ciclului sistolei de acţiune 0,25 0,20 0,05 0,8 0,27 0,15 0,13 0,02 0,3 0,16
durata diastolei 0,53 0,14
Zgomotele cardiace Unele evenimente din cursul ciclului cardiac sunt însoţite de vibraţii mecanice audibile. Ascultarea lor se poate face direct, plasând urechea pe toracele pacientului în ariile de ascultaţie, sau indirect, folosind un stetoscop. Inregistrarea grafică a zgomotelor cardiace (fonocardiograma) necesită un microfon (plasat pe suprafaţa toracică sau intracardiac prin cateterism), un amplificator cu sisteme de filtrare a semnalului electric şi un inscriptor potenţiometric cu inerţie mică (sau sistem computerizat de stocare). Se poate realiza o analiză precisă şi standardizată a zgomotelor cardiace pe baza înregistrării separate (prin filtre de frecvenţă) a vibraţiilor din anumite domenii de frecvenţă: joasă (15-100 Hz), medie (25-300 Hz) şi înaltă (200-700 Hz). Ascultatoriu se disting două zgomote de origine cardiacă, având următoarele caracteristici de intensitate, frecvenţă şi durată: unul din ele (zgomotul I, sitolic) este mai puternic, mai grav (35-100 Hz) şi prelung (0,08-0,15 s) iar celălalt (zgomotul II, diastolic) este comparativ mai slab, mai acuţit, (100-150 Hz) şi mai scurt (0,07-0,10 s). Mai mult, zgomotul I are timbru înfundat, faţă de zgomotul II, care este clar, lovit. Ariile de ascultaţie sunt porţiuni din suprafaţa toracică unde aceste sunete sunt cel mai bine percepute (amplitudine maximă). Zomotul I se aude mai bine în spaţiul V 5
QS2 = Q to sound 2, LVET = left ventricle ejection time; PEP = pre-ejection period
85
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
intercostal stâng pe linia medioclaviculară pentru valva mitrală şi respectiv la baza apendicelui xifoid pentru tricuspidă. Zgomotul II se aude mai bine parasternal în spaţiul II intercostal, la stânga pentru artera pulmonară şi la dreapta pentru aortă. Fonocardiografic se disting încă două zgomote (III şi IV). Intervalul dintre zgomotele I şi II se numeşte mica tăcere (0,25 s), iar până la următorul zgomot I se întinde marea tăcere (0,5 s). Zgomotele cardiace sunt unde mecanice produse de-a lungul ciclului cardiac, ce provin din multiple surse de vibraţie. Acestea sunt, după structura cardiacă unde apare vibraţia, sanguine şi parietale (miocardice, valvulare, vasculare), iar după mecanism sunt determinate de: contracţie (cele miocardice), turbulenţă (cele sanguine), mişcare (cele valvulare), impact şi frecare (toate). Astfel, zgomotul I este produs de contracţia ventriculară, închiderea valvelor atrioventriculare, impactul sângelui asupra peretelui ventricular, turbulenţă. Similar, zgomotul II este produs de închiderea valvelor semilunare şi turbulenţă. Zgomotul III (protodiastolic) este produs de deschiderea valvelor atrioventriculare şi curgerea turbulentă a sângelui în faza iniţială de umplere ventriculară rapidă, iar zgomotul IV este dat de contracţia atrială şi de turbulenţa ce însoţeşte modificările bruşte de presiune (ca în cazul zgomotului III). Ascultaţia zgomotelor cardiace este deosebit de importantă pentru identificarea şi diagnosticul clinic al posibilelor leziuni valvulare. Percepţia stetacustică a zgomotelor III şi/sau IV (torace subţire sau insuficienţă cardiacă) crează aspectul sonor de galop. Ingustarea patologică a orificiilor valvulare duce la creşterea vitezei de curgere (v = Q/S), cu acentuarea turbulenţei şi apariţia unor zgomote patologice suplimentare numite sufluri. Ruperea cordajelor tendinoase sau paralizia muşchilor papilari determină insuficienţă valvulară şi modificări de hemodinamică. De asemeni, în anemie scăderea vâscozităţii favorizează turbulenţa şi apariţia suflurilor. De exemplu, pentru inima stângă suflurile diastolice apar în stenoza mitrală şi insuficienţa aortică, iar cele sistolice în insuficienţa mitrală şi stenoza aortică, cu focarele şi caracteristicile ascultatorii corespunzătoare. Stenoza mitrală reduce umplerea ventriculară, insuficienţa mitrală şi stenoza aortică afectează direct ejecţia, iar insuficienţa aortică permite refluarea sângelui în ventricul în diastolă. Leziunile valvulare au efecte negative asupra perfuziei coronariene.
86
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Legea inimii Similar cu muşchiul scheletic, relaţia lungime-forţă la nivel de ventricul şi cardiomiocit se bazează pe existenţa unei astfel de determinări la nivelul fiecărui sarcomer, ce duce la acel interval optim de lungime pentru dezvoltarea forţei maxime, explicabil prin gradul optim de suprapunere a filamentelor de actină şi miozină. La sfârşitul diastolei în ventricul se află un volum maxim de sânge (volum telediastolic, de 120-130 ml, care poate să crească până la 200-250 ml), iar la sfâşitul sistolei un volum minim (volumul telesistolic, de 50-60 ml, care poate să scadă la 10-20 ml în caz de contracţie foarte puternică). Presiunea telediastolică este dată de volumul telediastolic şi de complianţa ventriculului relaxat (capacitatea cavităţii de a se umple cu sânge fără creşteri mari presionale). Presiunea telediastolică poate creşte sub acţiunea unor factori ce determină scăderea complianţei ventriculare, ca în distensia ventriculară excesivă, hipertrofie sau pericardită. O modalitate adecvată de evaluare a contractilităţii miocardului in vivo este reprezentată de curba derivată a presiunii ventriculare (dP/dt). Gradul de umplere ventriculară (volum telediastolic, presarcină) determină lungimea efectivă a fibrelor musculare şi deci forţa activă ce poate fi dezvoltată, în conformitate cu relaţia lungime-forţă, care în cazul unei cavităţi poate fi descrisă de diagrama presiune-volum (fig. 41). Această dependenţă a forţei PRESIUNE p. maximă izovolumică de contracţie a miocardului de gradul de întindere se mai numeşte reglare heterometrică (intrinsecă), în opoziţie cu reglarea homop. maximă sub post-sarcină metrică (extrinsecă) de către numeroşi factori neuro-umorali. v. maxim izobar Ca urmare, legea fundamentală a 2 inimii (Frank-Starling) stabileşte că ventriculul este capabil, în 3 1 p. diastolică limite fiziologice, să pompeze tot 4 pe care îl primeşte. VOLUM sângele Diagrama presiune-volum este Fig. 41. Ciclul funcţional ventricular: sistolă izovolumică (1), ejecţie (2), diastolă conceptual similară cu diagrama forţă-lungime discutată în cazul izovolumică (3), umplere (4). 87
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
muşchiului scheletic, cu cele două curbe care descriu tensiunea mecanică de repaus şi pe cea totală la diverse lungimi ale muşchiului. In cazul de faţă curba diastolică este obţinută măsurând presiunea telediastolică la diverse încărcări de volum, iar curba sistolică este de fapt expresia relaţiei maximale forţă-lungime, fiind obţinută prin măsurarea vârfului de presiune sistolică obţinut la încărcările de volum menţionate şi fără ejecţie (valvele sigmoide sunt permanent închise prin aplicarea unei presiuni mari pe faţa arterială. Ciclul cardiac (fig. 41) se descrie între două verticale (sistolă şi diastolă izovolumică), legate printr-o fază de umplere (diastolică) şi o fază de ejecţie, care uneşte punctul de deschidere a sigmoidelor (situat pe sistola izovolumică şi determinat de valoarea presiunii arteriale, care reprezintă post-sarcina împotriva căreia ventriculul pompează sângele) cu punctul de închidere a acestora (situat la intersecţia diastolei izovolumice cu curba presiunii maxime cu post-sarcină). Această prezentare grafică poate fi utilizată pentru a urmări modul în care ventriculul se adaptează la creşterea pre-sarcinii (încărcare de volum, adică prelungirea spre dreapta a umplerii), a post-sarcinii (încărcare de presiune, adică ridicarea nivelului pe sistola izovolumică la care se pot deschide sigmoidele) şi respectiv a contractilităţii (efect inotrop pozitiv, adică o curbă amplificată a presiunii maxime izovolumice). Determinarea presiunii telediastolice la om poate fi utilă în cadrul explorării insuficienţei cardiace. 12.4.3. Pompa ventriculară stângă: debitul cardiac şi factorii săi determinanţi (volumul sistolic şi frecvenţa) Ventriculul stâng expulzează în aortă 70-90 ml de sânge cu fiecare sistolă (volum-bătaie, volum sistolic, debit sistolic, 65% din volumul ventricular telediastolic). Acest volum înmulţit cu frecvenţa cardiacă reprezintă debitul cardiac (~5,5 l/min). Debitul cardiac poate fi evaluat ca raport între consumul de oxigen al organismului şi diferenţa arterio-venoasă a concentraţiei de oxigen (pornind de la principiul lui Fick) sau prin metoda diluţiei indicatorului. Se numeşte index cardiac raportul dintre debitul cardiac şi suprafaţa corporală (sau masa corporală). In mod evident debitul cardiac este determinat de factorii care influenţează frecvenţa cardiacă (mai ales raportul dintre influenţa simpatică şi parasimpatică) şi volumul sistolic (reglare homometrică prin modificări de contractilitate sub control nervos şi umoral şi reglare heterometrică de către pre-sarcină şi post-sarcină). 88
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Numeroase condiţii fiziologice pot determina mari creşteri ale debitului cardiac: postprandial (30%), emoţii (50-100%), efort (până la 700%), temperatură crescută a mediului, sarcină. Influenţa frecvenţei cardiace asupra debitului cardiac este un fenomen complex. Proporţionalitatea este valabilă numai la prima vedere, deoarece relaţia menţionată se bazează pe presupunerea că cele două variabile, frecvenţa cardiacă şi debitul sistolic, sunt independente. In realitate frecvenţa cardiacă are o influenţă asupra volumului sistolic, după cum urmează. In condiţii de pacemaker artificial debitul cardiac are valori maxime pentru frecvenţe între 100 şi 150 bătăi pe minut, iar în condiţii de stimulare simpatică maximul de debit se înregistrează la frecvenţe de 120170/min. In ambele cazuri debitul cardiac înregistrează o scădere la frecvenţe mai mari, deoarece scurtarea diastolei ajunge să afecteze umplerea ventriculară, cu scăderea consecutivă a debitului sistolic. In cazul stimulării simpatice intervalul de frecvenţă la care debitul este maxim se găseşte la frecvenţe ceva mai mari decât în caz de stimulare electrică artificială datorită efectului inotrop pozitiv şi a scurtării mai puţin pronunţate a diastolei, în condiţiile în care şi sistola se scurtează (ca urmare a scurtării potenţialului de acţiune prin efect simpatic). Controlul debitului cardiac în efort este integrat şi deosebit de complex. Mecanismul central este creşterea activităţii simpatice, iar la subiecţii obişnuiţi efectul pozitiv cronotrop apare ca dominant, cu o relativ mică creştere a debitului sistolic. Contribuie şi legea fundamentală a inimii, fapt clar demonstrat la pacienţi cu transplant cardiac, unde creşterea debitului cardiac în efort nu poate fi asigurată prin mecanism nervos, dar ea există, deşi mai lentă şi mai puţin amplă. La persoane cu antrenament fizic efectul se suprapune pe valori bazale crescute pentru volumul sistolic şi telediastolic şi scăzute pentru frecvenţa cardiacă, fapt ce asigură o creştere mai eficientă a debitului cardiac la aceeaşi modificare relativă a frecvenţei. Lucrul mecanic extern al cordului poate fi cuantificat ca produs integrat presiune-volum, care reprezintă de fapt aria ciclului cardiac pe diagrama presiune-volum, dacă ne referim la un singur ciclu, lucrul-bătaie. Acesta înmulţit cu frecvenţa cardiacă (în bătăi pe minut) reprezintă lucrulminut. De fapt puterea medie poate fi definită, ca pentru orice motor, ca raportul dintre lucrul mecanic şi timp sau produs între lucrul per ciclu şi frecvenţă. In condiţii normale lucrul mecanic efectuat pentru a produce 89
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
energe cinetică (mv2/2) este neglijabil (<1%) dar poate creşte mult în stenoza aortică (chiar până la 50%), datorită vitezei crescute de curgere a sângelui care însoţeşte această situaţie. 12.5. Controlul nervos al activităţii miocardului Urmare a dezvoltării embrionare, nodulul sinoatrial este inervat de vagul drept, iar nodul atrioventricular de vagul stâng. Inervaţia simpatică provine din ganglionii cervicali, prin nervii cardiaci. In condiţii bazale există un oarecare tonus de stimulare smpatică a inimii şi o puternică inhibiţie vagală, astfel că întreruperea influenţei vagale duce la creşterea frecvenţei cardiace la 150 bătăi pe minut, în comparaţie cu frecvenţa de 100 bătăi pe minut ce rezultă prin denervare completă. Stimularea simpatică are efect pozitiv cronotrop şi inotrop, cu intensificarea metabolismului miocardic şi a consumului de oxigen, fiind astfel asigurat un debit cardiac şi un lucru mecanic crescut. Efectele simpatice sunt mediate de noradrenalină. Creşterea contractilităţii miocardului (efect inotrop pozitiv) de către catecolamine este mediată de β1 adrenoceptori post-sinaptici, care cresc cAMP, cu creşterea influxului de calciu în timpul potenţialului de acţiune. Foforilarea PKA-dependentă a fosfolambanului înlătură efectul tonic al acestuia de inhibare a pompei reticulare de calciu, ducând la scurtarea sistolei prin creşterea captării calciului de către reticulul sarcoplasmic. Creşterea adrenergică a frecvenţei de descărcare a impulsurilor la nivelul nodului sinoatrial (efect cronotrop pozitiv) este de asemeni mediată de către β1 adrenoceptori şi 0 1 2 3 implică o mai rapidă scădere a prag declanşare potenţal de acţiune permeabilităţii pentru K în cursul fazei de depolarizare diastolică spontană. Tot stimularea simpatică depolarizare produce şi creşterea excitabilităţii lentă diastolică şi vitezei de conducere în miocard potenţial (batmotrop/dromotrop pozitiv). maxim diastolic Fig. 42. Scăderea frecvenţei Acetilcolina eliberată din de descărcare în celulele P (fig. 33) prin: terminaţiile nervoase vagale scade creşterea pragului (1), scăderea pantei depolarizării diastolice (2), accentuarea frecvenţa de descărcare (fig. 42) la potenţialului maxim diastolic (3) nivel sinoatrial (efect cronotrop 90
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
negativ), prin creşterea permeabilităţii pentru potasiu a sarcolemei, mediată de activarea receptorilor muscarinici, care determină şi o scădere a permeabilităţii pentru calciu. Creşterea efluxului de potasiu duce la hiperpolarizare, cu amplificarea polarizării maxime diastolice şi scăderea pantei depolarizării spontane diastolice, ambele conducând la o întârziere în atingerea pragului de declanşare a potenţialului de acţiune. Stimularea muscarinică determină şi scăderea excitabilităţii fibrelor joncţionale din nodul AV, crescând şi mai mult întârzierea la acest nivel. Centrii nervoşi şi reflexele implicate în reglarea activităţii cardiace sunt parte integrată din mecanismele nervoase de control a presiunii arteriale. Hormonii tiroidieni potenţează efectele cardiace ale catecolaminelor. Dacă stimularea simpatică nu este cauzată de scăderea presiunii arteriale, efectul cardioacelerator simpatic este mascat de bradicardia reflexă mediată vagal. Tahicardia inspiratorie se produce prin inhibarea ariei cardioinhibitorii de către aferenţe de la nivel pulmonar şi prin iradierea impulsurilor de la nivelul centrilor respiratori, cu activarea descărcărilor simpatice. Bradicardia atleţilor se bazează pe inhibiţia vagală a nodului sinoatrial. Glicozidele digitalice cardiotonice cresc contractilitatea miocardului prin inhibarea pompei de sodiu. Sodiul nu se acumulează în celulă, deoarece poate fi eliminat de către antiportul Na/Ca funcţinând în mod invers, fapt ce duce la creşterea nivelelor de calciu citosolic. Prin inhibarea pompei de sodiu se explică şi efectul inhibitor al acestor substanţe asupra nodului atrioventricular. 13. Circulaţia în arterele mari şi controlul presiunii arteriale Aorta şi ramurile sale sunt artere tipice de conducere, care asigură distribuţia sângelui spre diversele organe ale corpului. Acest sector arterial nu opune o rezistenţă mare faţă de curgerea sângelui. Pomparea ritmică de sânge de către ventriculul stâng în aortă determină anumite valoari pentru debitul sanguin şi presiunea arterială, conform legii lui Ohm. 13.1. Caractere şi factori determinanţi ai presiunii arteriale Ventriculul stâng trebuie să pompeze sânge sub presiune mare, pentru a asigura perfuzia tisulară adecvată (debitul sanguin), împotriva unei rezistenţe periferice mari. Este frecvent folosit termenul de "tensiune" arterială pentru a desemna presiunea arterială, adică presiunea sângelui în 91
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
arterele circulaţiei sistemice. Pomparea ritmică determină variaţii ale presiunii arteriale conform cu fazele ciclului cardiac (fig. 40), astfel că apare un puls presional determinat de expulzia sângelui în aortă în timpul sistolei. Diferenţa dintre valoarea maximă (sistolică, Ps) de ~120 mm Hg şi valoarea minimă (diastolică, Pd) de ~80 mm Hg este presiunea pulsului (diferenţială), de ~40 mm Hg. Presiunea arterială medie este mai apropiată de valorile diastolice ~(2Pd + Ps)/3~100 mm Hg, deoarece pe parcursul ciclului cardiac valoarea presiunii este mai mult timp la nivelul diastolic sau apropiată de acesta (fig. 40, 43). Atenuarea pulsului de la aortă spre periferie se datorează căderii de presiune (ce însoţeşte curgerea împotriva unei rezistenţe considerabile), precum şi complianţei vasculare. Arterele mari (aorta şi ramurile sale) şi arterele cu diametru mai mare de câţiva mm sunt numit artere de conducere, ca semnificaţie hemodinamică opusă faţă de arterele mici (de rezistenţă) şi arteriole, ce contribuie mult mai mult la rezistenţa periferică totală. Arterele de conducere au un perete de tip elastic (ţesut conjunctiv bine reprezentat), în timp ce ţesutul muscular neted este prin comparaţie mai bine reprezentat în peretele arterelor mici, numite şi artere musculare, tocmai din acest motiv. Complianţa arterelor de conducere este optimă pentru funcţia acestora de a acumula tensiune mecanică în timpul sistolei şi de a o elibera asupra conţinutului sanguin în diastolă (windkessel). Ele contribuie astfel în mod esenţial la amortizarea fluctuaţiilor sistolo-diastolice de presiune şi debit. Calculul energetic demonstrează că pentru acelaşi debit sanguin mediu lucrul de pompă necesar este dublu în cazul unui circuit format din vase rigide faţă de cazul vaselor elastice, în care lucrul mecanic se apropie de valoarea minimă necesară, cea care corespunde unui regim de pompare în flux continuu şi cu debit constant. Presiunea arterială poate fi măsurată direct (metode sângerânde) prin conectarea unui manometru cu lumenul vascular (direct sau prin intermediul unei membrane). Metodele indirecte se bazează pe aplicarea unei presiuni externe (controlabilă şi măsurabilă) asupra peretelui arterial şi observarea pulsaţiilor arteriale sau a zgomotelor Korotkof distal faţă de zona de compresie. Tensiometrul clasic este format dintr-un manşon pneumatic prevăzut cu o pompa aspiro-respingatoare (pară de cauciuc) şi un manometru cu mercur sau cu capsulă aneroidă (cu cadran). Tensiometrele moderne au construcţie similară, dar folosesc un traductor de presiune şi 92
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
afişaj numeric. Pulsaţiile arteriale pot fi detectate palpator, prin compresia uşoară a arterei pe planul dur subiacent. Distensia ritmică astfel percepută (pulsul arterial) este produsă de expulzia sângelui din ventriculul stâng în aortă. Ea este transmisă în peretele arterial cu o viteză de cca. 5 m/s (3 - 5 m/s în aortă, 7 - 10 m/s în arterele mari şi 15 - 35 m/s în arteriole), spre deosebire de variaţia de flux sanguin arterial, care are loc tot datorită ejecţiei ventriculare ritmice, dar se propagă în masa sanguină, cu o viteza de 0,5 m/s. Zgomotele Korotkof sunt produse la trecerea sângelui prin segmentul arterial comprimat cu manşeta pneumatică. In cazul metodei ascultatorii presiunea arterială maximă (sistolică) corespunde primelor zgomote detectate, iar cea minimă (diastolică) corespunde scăderii bruşte a amplitudinii acestora (ambele sunt decelate în cursul scăderii treptate a presiunii externe aplicate). Prin metoda palpatorie se determină în mod similar presiunea maximă, corespunzătoare reapariţiei pulsului arterial (distal faţă de compresie) în cursul decompresiei lente. Dacă dispozitivul manometric este conectat la un sistem de înscriere directă sau la un ansamblu format din traductor de presiune şi inscriptor potenţiometric se obţine înregistrarea variaţiei presionale în timp (tensiograma sau "oscilograma"). Metoda oscilometrică (Pachon) foloseşte un dispozitiv manometric special, care permite măsurarea directă a oscilaţiilor presionale; acestea sunt maxime când presiunea externă corespunde presiunii arteriale medii, de aproximativ (Ps + 2Pd)/3; indicele oscilometric (Pachon) este numărul de diviziuni corespunzător acestor oscilaţii maxime. Pulsul arterial este de fapt pulsul presiunii arteriale, poate fi detectat prin palpare şi permite determinarea non-instrumentală a frecvenţei cardiace (de fapt frecvenţa sistolelor ventriculare eficace). Dacă la locul de palpare a pulsului se aplică un traductor piezoelectric conectat la un sistem de înregistrare, se obţine sfigmograma (fig. 43), cu aspect similar tensiogramei; a c a c oscilaţiile acesteia corespund temporal Fig. 43. Fluctuaţiile sistolo-diastolice aproape perfect celor presionale, fiind ale presiunii arteriale pot fi observate determinate de propagarea în lungul pe sfigmogramă, grafic ce prezintă o porţiune ascendentă (anacrotă) şi una pereţilor arteriali a distensiei aortei din descendentă (catacrotă), cu o incizură cursul ejecţiei sângelui din ventriculul (dicrotă) la închiderea sigmoidelor. 93
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
stâng. Pulsul arterial prezintă diverse aspecte în funcţie de artera explorată şi este modificat caracteristic în anumite situaţii patologice. Presiunea arterială prezintă variaţii în timp corespunzătoare ciclului cardiac (cca 70/min), dar şi alte variaţii periodice, de exemplu cele corespuzătoare ciclului respirator (~0,25 Hz) sau activităţii oscilante a centrilor vasomotori (~0,1 Hz). Valori considerate normale sunt de 90 mmHg - minima şi 120 mm Hg - maxima (pentru variaţia datorată vârstei se aplică corecţii: Ps = 100 mmHg + vârsta în ani, Pd = Ps/2 + 15 mm Hg). Presiunea arterială şi debitul sanguin sunt în strictă interdependenţă; Q = ΔP/R (unde R este rezistenta la curgere; R = 8ηl/πr4, η = coeficient de vâscozitate, l = lungimea vasului, r = raza secţiunii transversale). Astfel, presiunea arterială este condiţionată de factori cardiaci (debitul cardiac), vasculari (rezistenţă periferică, distensibilitate) şi sanguini (volemie, vâscozitate). Aşa cum am văzut anterior, debitul cardiac este la rândul lui condiţionat de frecvenţa cardiacă şi debitul sistolic, iar acesta depinde de forţa de contracţie ventriculară, adică de contractilitatea miocardică, presarcină (volum telediastolic) şi postsarcină (rezistenţa periferică). 13.2. Controlul nervos al presiunii arteriale Prin mecanisme nervoase reflexe este asigurată ajustarea rapidă a factorilor ce influenţează presiunea arterială, adică debitul cardiac, determinat de frecvenţa şi forţa contracţiilor (inclusiv o mai bună umplere ventriculară prin redistribuirea volumului pe sectoare, adică mobilizarea sângelui din diversele rezervoare) şi respectiv rezistenţa periferică (inclusiv redistribuţii majore de debit). Rapiditatea acestor mecanisme este evidentă în următorul exemplu: presiunea arterială normală poate fi restabilită de la jumătatea sa în 5 - 15 s şi de la dublul său în 10 - 40 s. 13.2.1. Inervaţia vaselor sanguine Fibrele preganglionare simpatice (T1-L2) fac sinapsă în lanţul ganglionar paravertebral, iar fibrele postganglionare formează nervi simpatici pentru viscere (inclusiv cordul) sau se alătură nervilor somatici pentru a inerva vasele sanguine din piele, musculatura scheletică, etc. Simpatectomia determină o presiune arterială scăzută, mai ales datorită vasodilataţiei periferice, fapt ce reliefează existenţa unui important tonus smpatic vasoconstrictor în condiţii bazale. Fibrele simpatice postganglionare 94
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
eliberează noradrenalină (ce induce contracţia muşchiului neted vascular prin stimularea α adrenoceptorilor), precum şi doi co-transmiţători majori vasoconstrictori, ATP şi neuropeptidul Y (NPY). Constricţia arteriolară prin stimulare simpatică este însoţită de constricţie venoasă, ce scade capacitanţa (complianţa) venelor şi duce la mobilizarea sângelui din rezervorul venos, de fapt la o creştere a returului venos, rezultând o redistribuire de volum sanguin în favoarea arterelor. Impulsurile simpatice către vase sunt obişnuit însoţite de stimularea medulosuprarenalei, ducând la eliberare susţinută de adrenalină şi noradrenalină, care asigură un efect prelungit şi modulat. Fibrele simpatice vasodilatatoare inervează vasele din muşchiul scheletic şi sunt colinergice la pisică şi adrenergice (β adrenoceptori postsinaptici) la primate, fiind implicate în vasodilataţia ce însoţeşte debutul efortului şi sincopa. Aceste fibre constituie sectorul periferic al unui sistem integrat de origine corticală, cu releu hipotalamic şi mezencefalic, ce poate contribui la fenomenul vasodilatator ce însoţeşte declanşarea efortului fizic. In efort (ca şi în reacţia de alarmă) debitul sanguin crescut la nivelul muşchilor scheletici este asigurat de vasodilataţia locală şi de creşterea presiunii arteriale, astfel că o creştere presională de numai 30-40 % asigură o dublare a debitului în acest sector. Vasele sanguine umane sunt lipsite de inervaţie parasimpatică, cu excepţii notabile (creier, tubul digestiv, glande salivare, organe genitale). Terminaţiile parasimpatice folosesc ca mediator principal acetilcolina, cu efect vasodilatator dependent de endoteliu, dar nervii perivasculari conţin şi neuroni nitrergici şi peptidergici, astfel încât vasodilataţia neurogenă este mediată şi de oxidul nitric şi de diverse peptide, cum ar fi peptidul intestinal vasoactiv (vasoactive intestinal peptide, VIP). 13.2.2. Centrii cardiovasculari bulbo-pontini Centrii nervoşi esenţiali pentru controlul presiunii arteriale sunt bulbopontini, iar organizarea funcţională complicată a acestor populaţii neuronale este descrisă în diverse moduri. O descriere clasică prezintă aceşti centri cardio-vasculari sub denumirea de centru vasomotor (fig. 44), situat în substanţa reticulată din bulb şi din treimea inferioară a punţii, cu trei arii vasomotorii (nuclei): aria vasoconstrictoare C1, aria vasodilatatoare A1, aria senzitivă A2, la care se adaugă aria cardio-moderatoare (CM, situată medial, în apropierea nucleului ambiguu, lângă nucleul dorsal al vagului). Aria 95
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
vasoconstrictoare C1, localizată în bulb anterolateral şi superior 6 , conţine neuroni ce trimit axonul descendent spre cornul lateral al substanţei cenuşii spinale şi folosesc noradrenalină ca mediator, unii din ei descărcând impulsuri automat cu o frecvenţă bazală de 0,5-2 Hz. Aceşti neuroni sunt cei care determină practic nivelul activităţii simpatice cu impact cardiovascular. Aria vasodilatatoare A1, situată anterolateral inferior în bulb, inhibă direct aria C1. Aria senzitivă A2, situată posterolateral în bulb şi pontin inferior (în vecinătatea nucleului tractului solitar), trimite impulsuri de la nervii IX şi X spre ariile C1 şi A1. Aferenţele spre centrii cardiovasculari bulbo-pontini provin de la periferie şi de la structuri nervoase superioare. Hipotalamusul modulează centrii bulbo-pontini pentru integrare în răspunsuri mai complexe. Hipotalamusul posterolateral are efect excitator asupra ariei C1, iar cel anterior inhibă C1 şi stimulează neuroni vasodilatatori. A2 n. IX
n. Hering
C1 NTS CM A1
= baroreceptori carotidieni = auto-limitarea tonusului simpatic = aferenţe vagale = cronotrop şi inotrop pozitiv × debit cardiac × presiune arterială
neuroni motori simpatici
× rezistenţă periferică vasoconstricţie
Fig. 44. Schema centrilor cardiovasculari bulbo-pontini şi a reflexului baroreceptor
13.2.3. Reflexul baroreceptor Creşterea presiunii arteriale stimulează baroreceptorii, alcătuiţi din terminaţii nervoase în buchet prezente în peretele arterelor mari, în special la nivelul sinusului carotidian. In acest caz calea aferentă urmează traiectul nervilor Hering şi glosofaringian şi ajunge în tractul solitar, de unde fibre 6
Constituie zona esenţială de control vascular, la care se face referire frecvent prin termenul de zonă bulbară superioară ventro-laterală (RVLM, rostral ventro-lateral medulla)
96
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
inhibitorii sunt proiectate în aria vasomotorie. In cadrul acestui reflex sunt utilizate ca efectori cordul şi vasele, în regim de feedback negativ, pentru a tampona variaţiile presiunii arteriale. Astfel, chiar fluctuaţiile sistolodiastolice sunt puternic tamponate, fapt demonstrat de efectul secţionării aferenţelor respective la câine : trecerea de la variaţiile normale între 85 şi 115 mm Hg la diferenţe sistolo-diastolice mai mult decât triple, între 50 şi 160 mm Hg. Frecvenţa de descărcare a impulsurilor din baroreceptori este zero dacă presiunea este < 60 mm Hg şi maximă la ~180 mm Hg, este afectată de modificările Fig. 45. Frecvenţa de descărcare a impulsurilor presionale rapide (posturale, din terminaţiile nervoase baroreceptoare sino- sistolo-diastolice) şi depinde carotidiene (jos) se modifică în raport cu dinamica de sensul şi viteza de variaţie sistolo-diastolică a presiunii arteriale (sus). presională (fig. 45). Baroreceptorii sunt un exemplu tipic de receptori cu adaptare rapidă şi completă (resetare), astfel că acest mecanism de control nu poate fi utilizat decât în reglarea pe termen foarte scurt a presiunii arteriale. Altfel spus, activitatea în arcul reflex baroreceptor depinde mai mult de modificarea presiunii arteriale şi de viteza acestei modificări decât de valoarea absolută presională. Pentru o modificare presională similară descărcarea baroreceptorilor se poate dubla în cazul creşterii presiunii, dar se reduce de 5 ori dacă presiunea scade. Acest aspect reliefează faptul că reflexul baroreceptor funcţionează preferenţial pentru a contracara căderile de presiune. Stimularea baroceptorilor reduce descărcarea tonică de la nivelul ariei C1 şi deci al nervilor vasoconstrictori şi stimulează activitatea centrului cardiomoderator (fig. 44). Diverşi neurotransmiţători sunt utilizaţi în sinapsele din cadrul acestui reflex. Stimularea baroceptorilor are şi un slab efect de inhibare a respiraţiei. Corpusculii Pacini mezenterici pot funcţiona ca baroreceptori pentru controlul reflex local al debitului sanguin. O modalitate simplă de evidenţiere a reflexului baroceptor este un scurt expir forţat cu glota închisă (manevra Valsalva). Rezultatul este o creştere a presiunii arteriale prin simpla adăugare a presiunii toracice crescute, cu restabilire imediată, datorată returului venos scăzut ce determină reducerea volumului sistolic. Scăderea presiunii pulsului 97
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
activează reflexul baroreceptor. La deschiderea glotei se restabilieşte presiunea toracică normală şi debitul cardiac, dar de data aceasta împotriva unei rezistenţe periferice crescute; ca urmare presiunea arterială crescută scade activitatea baroreceptorilor, conducând la bradicardie şi vasodilataţie, tocmai în scopul normalizării presiunii arteriale. 13.2.4. Alte reflexe şi mecanisme de control pe termen scurt/mediu Reflexul chemoreceptor Receptorii sunt reprezentaţi de celule chemosensibile din corpusculul carotidian şi din formaţiuni similare aortice. Terminaţiile senzitive de la nivelul chemoreceptorilor descarcă la valori ale presiunii arteriale mai mici de 80 mm Hg. Calea aferentă este similară cu cea pentru reflexul baroreceptor. Aceste formaţiuni cu vascularizaţie deosebit de intensă răspund la scăderea O2 şi la creşterea CO2 şi H+, fiind mai importante în controlul respiraţiei. In controlul funcţiei cardiovasculare activarea acestui reflex determină vasoconstricţie şi bradicardie, dar rezultatul final este tahicardia, prin fenomenul de hiperpnee de cauză hipoxică şi prin creşterea secreţiei de catecolamine din medulosuprarenală. Reflexul chemoreceptor ar putea fi implicat în undele Mayer (25-50 mHz) observate în hipotensiune. Reflexul voloreceptor Reflexul voloreceptor se bazează pe receptori de presiune joasă (de întindere), care sunt localizaţi în atrii şi arterele pulmonare şi detectează nivelul tensiunii parietale pentru a regla presiunea venoasă şi returul venos. Receptorii atriali sunt de tip A, ce descarcă mai ales în sistola atrială, şi de tip B, ce descarcă mai ales în telediastolă, la umplerea atrială maximă. Efectele activării voloreceptorilor sunt vasodilataţia şi tahicardia uşoară, cu scăderea presiunii arteriale, la care se adaugă inhibarea secreţiei de ACTH şi ADH. Diureza crescută ce rezultă permite reducerea distensiei venoase. Fenomenul Bainbridge Controlul atrial al frecventei cardiace (Bainbridge) include o componentă directă locală, reprezentată de întinderea nodulului sinusal (ce permite creşterea frecvenţei cu 15%) şi o componentă reflexă (ce poate creşte frecvenţa cu încă 50%), mai slabă la frecvenţă cardiacă mare. 98
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Răspunsul ischemic central şi răspunsuri la stimuli nocivi Deficitul nutritiv al centrului vasomotor (presiune arterială sub 60 mm Hg) induce activarea neuronilor vasoconstrictori (maximă la ~20 mm Hg; probabil prin acumularea CO2, oricum prin aciditate) şi creşterea marcată a presiunii: 250 mm Hg pentru 10 min. Acest fenomen reprezintă un mecanism de urgenţă (de exemplu reacţia Cushing de creştere a presiunii LCR până la compresiunea arterială) şi este urmat de o depresie completă a activităţii simpatice în caz de prelungire (3-10 min). In cursul răspunsului ischemic central, reflexul baroreceptor activat determină bradicardie. Când aerul inspirat este bogat în CO2 vasoconstricţia simpatică activată prin răspuns ischemic central contracarează chiar şi vasodilaţia directă produsă de hipoxie şi hipercapnee, în toate regiunile cu excepţia creierului şi pielii. Hiperventilaţia este cea care compensează modificările de concentraţie a gazelor respiratorii şi permite normalizarea presiunii arteriale şi a distribuţiei debitului sanguin. Un reflex vagal ce produce bradicardie, hipotensiune şi apnee poate fi activat în condiţii patologice prin stimularea chimică a ventriculului stâng sau a receptorilor coronarieni (şi a unora similari din circulaţia pulmonară), de exemplu cu veratridină sau nicotină (reflexul Bezold-Jarisch). Un mecanism particular de control nervos al arteriolelor este reflexul de axon de la nivel cutanat. Impulsurile din fibrele senzitive sunt conduse prin ramuri colaterale speciale înapoi la vase, unde duc la eliberarea de substanţă P, care determină vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii peretelui capilarelor. Mecanismul nervos al oscilaţiilor presiunii arteriale Undele respiratorii (~5 mm Hg; 0,2 Hz) se explică prin influenţa centrului respirator asupra celui vasomotor şi prin expansiune vasculară inspiratorie cu efect mecanic direct şi reflex. Undele vasomotorii (max. 2040 mm Hg; 0,05-0,1 Hz) derivă din oscilaţii ale reflexelor baro-receptor şi chemo-receptor (sau chiar ale răspunsului ischemic central). 13.3. Controlul de durată al presiunii arteriale Controlul rapid al presiunii arteriale se realizează în special prin reflex baroreceptor, care este mai sensibil faţă de modificări decât faţă de valoarea propriu zisă a presiunii arteriale şi se resetează rapid. In general orice 99
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
mecanisme nervoase de control presional sunt eficace pe termen scurt şi mediu. Pe termen mediu şi mai ales lung presiunea arterială este reglată prin controlul lichidelor corpului, mecanismele efectoare principale fiind ingestia de apă şi sare şi excreţia lor renală. Pentru controlul pe termen lung al presiunii arteriale mecanismul principal este reglarea excreţiei renale de apă, prin fenomenul de diureză presională (asociat obligatoriu, în condiţii fiziologice, cu natriureză presională). 13.3.1. Importanţa aportului şi eliminării de apă şi sodiu Emisia zilnică de urină (diureza) depinde de rata de filtrare glomerulară şi de volum 1 2 cea de reabsorbţie tubulară a apei, ambele fiind influenţate de presiunea arterială. In mod normal curba funcţiei renale arată (fig. E' 46), în funcţie de presiunea arterială medie, b un debit de urină finală nul la ~50 mm Hg, a E E'' diureză normală la ~100 mm Hg, dublă la presiune ~130 mm Hg şi o creştere abruptă la valori mai mari (de 8 ori la ~200 mm Hg). Fig. 46. Echilibrul hidric (E), Intersecţia curbei presionale a eliminării de realizat în condiţii de aport normal (a) şi diureză presională normală apă cu orizontala aportului normal de apă (1), necesită presiune mai mare defineşte un anumit punct de echilibru. (E') dacă este crescut aportul Modificarea cronică a aportului de apă nu hidric (b) şi de asemeni (E'') dacă este afectată funcţia renală (2). duce la modificarea curbei de diureză presională, ci la schimbarea punctului de echilibru. Modificări ale funcţiei renale se reflectă pe diagrama excreţiei renale de apă, astfel că se redefineşte valoarea presiunii arteriale la care nu există câştig sau pierdere netă de apă. Din această analiză rezultă faptul esenţial că modificările rezistenţei periferice nu afectează presiunea arterială pe termen lung, decât dacă sunt afectate funcţia renală sau ingestia de apă. Supraîncarcarea hidrică a organismului creşte volumul extracelular, inclusiv volemia, fapt ce duce la retur venos crescut, cu creşterea debitului cardiac şi deci a presiunii arteriale (fig. 47). La această secvenţă cauzală se adaugă o buclă bazată pe creştere de rezistenţă periferică prin fenomen generalizat de autoreglare tisulară a debitului sanguin local. In ce priveşte ingestia, sarea are efect mai puternic decât apa, deoarece creşterea ingestiei 100
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
saline determină osmolaritate crescută, care pe de o parte stimulează ingestia de apă prin acţiune asupra centrului setei, iar pe de altă parte creşte reabsorbţia renală de apă, datorită secreţiei crescute de hormon antidiuretic (ADH) determinate de stimularea osmoreceptorilor hipotalamici. Ambele căi duc la supraîncărcare hidrică a organismului. Contribuţia renală la reglarea presiunii arteriale se bazează pe funcţia excretorie, dar implică numeroase mecansime umorale intricate, cum sunt cele ce urmează. aport hidric volum extracelular
centrul setei
osmolaritate
reabsorbţie
= aport salin =
ADH buclă hipertensivă
reflex voloreceptor
debit local
vasoconstricţie
Fig. 47. Efectul aportului hidro-salin excesiv asupra presiunii arteriale
13.3.2. Hormonul antidiuretic Hormonul antidiuretic (ADH, vasopresină), secretat în hipofiza posterioară, este eliberat de neuroni hipotalamici ca răspuns la stimularea osmoreceptorilor hipotalamici, ca în deshidratare sau în ingestia salină excesivă (fig. 47). Acestea determină şi senzaţie de sete, stimulând ingestia de apă, după cum am menţionat. ADH determină retenţia de apă (emisia de volume mici de urină concentrată), prin creşterea reabsorţiei apei în tubii distali şi colectori, datorată formării (cAMP-mediată) de pori în membrana apicală a celulelor epiteliale (prin inserţia de noi molecule de aquaporină). Dacă mecanismul este activat de ingestia salină crescută, retenţia hidrică poate duce în timp la hipertensiune arterială. In caz de ingestie hidrică crescută, fără exces de sare, secreţia de ADH scade sub valorile 101
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
bazale, permitând re-echilibrarea hidrică, nu numai prin diureză presională, ci şi prin scăderea reabsorbţiei de apă. Creşterea volemiei stimulează voloreceptorii atriali (de fapt baroceptori de joasă presiune), determinând inhibiţia reflexă a secreţiei de ADH. In efortul prelungit, în special la temperatură crescută, sudoraţia intensă cu scop termoreglator determină pierdere de apă şi sodiu, deci hipovolemie cu osmolaritate normală. Aceasta nu este bine compensată prin ingestie de apă, deoarece setea şi secreţia de ADH nu sunt stimulate suficient, iar apa ingerată este mai ales pierdută prin urină. Procedeul adecvat constă în ingestia programată de lichide sărate şi dulci, pentru prevenirea deshidratării şi menţinerea performanţei generale (circulatorie şi fizică, somatică). 13.3.3. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron Renina este o enzimă secretată de aparatul juxtaglomerular renal (miocite netede modificate din peretele arteriolei aferente) la scăderea presiunii arteriale, de fapt la scăderea debitului şi presiunii în arteriola aferentă. Ea transformă angiotensinogenul plasmatic în angiotensină I (decapeptid slab vasoconstrictor), care sub acţiunea unei enzime de conversie (din endoteliul vaselor pulmonare) se transformă în angiotensina II (octapeptid puternic vasoconstrictor), rapid inactivată de angiotensinaze. Angiotensina II scade eliminarea urinară de apă şi sodiu prin: efect direct asupra epiteliului tubilor uriniferi, scăderea ultrafiltrării glomerulare datorită vasoconstricţiei (reducerea presiunii efective de filtrare), creşterea reabsorbţiei (prin scăderea presiunii în vasele peritubulare), creşterea reabsorbţiei de sodiu prin intermediul aldosteronului. Angiotensina II este un puternic vasoconstrictor, cu acţiune directă asupra miocitelor netede vasculare şi indirectă, prin stimularea eliberării de noradrenalină din terminaţiile simpatice postganglionare de la nivelul peretelui arterial. De asemeni, angiotensina II stimulează centrul setei, ingestia crescută de apă fiind încă un mecanism ce favorizează creşterea presiunii arteriale. Acţiunile majore ale angiotensinei II sunt mediate de receptori specifici de tip AT1. In ultimul timp s-au acumulat numeroase date noi 7 privind metabolismul angiotensinelor şi mecanismul lor de acţiune. 7
http://jra.sagepub.com/cgi/reprint/6/3/121
102
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Aldosteronul este un hormon clasic, din categoria steroizilor, fiind secretat de glandele corticosuprarenale sub controlul angiotensinei II. Aldosteronul acţionează la nivelul tubilor uriniferi, unde stimulează reabsorbţia sodiului la schimb cu potasiul. Secreţia de aldosteron este reglată prin mecanisme de feedback negativ de către natremie şi kaliemie. Excesul de aldosteron poate fi un factor important în mecanismul de producere al hipertensiunii arteriale. Factorul atrial natriuretic, eliberat la nivelului endocardului atrial ca răspuns la creşterea cronică a presiunii atriale, este un vasodilatator şi un diuretic endogen important, care poate media natriureza aldosteronindependentă de compensare a hipervolemiei. 13.3.4. Hipertensiunea arterială Hipertensiunea arterială ca situaţie patologică a suferit numeroase redefiniri de-a lungul timpului, în prezent fiind stabilite repere diagnostice detaliate, acceptate internaţional, care sunt subiect de permanentă analiză critică în funcţie de rezultatul cercetărilor din domeniu. Nu orice creştere a presiunii arteriale peste valorile normale constituie hipertensiune arterială. In esenţă se poate considera că hipertensiunea arterială reprezintă prezenţa pe termen lung a unor valori presionale de peste 135 mm Hg sistolic şi 90 mm Hg diastolic. Se poate considera că hipertensiunea arterială nu este o boală în sine, ci o condiţie patologică ce evoluează spre complicaţii grave, însoţite de speranţă de viaţă scăzută, dintre care menţionăm insuficienţa cardiacă, cardiopatia ischemică şi rupturile vasculare (ce conduc la hemoragie şi infarct, cu importanţă deosebită în termeni de morbiditate, complicaţii şi mortalitate, atunci când se produc la nivel cerebral şi renal). Una din metodele clasice folosite pentru inducerea experimentală a hipertensiunii arteriale, ce arată clar importanţa echilibrului volemic şi a implicării renale în controlul presiunii petermen lung, este descrisă mai jos. Scăderea masei renale funcţionale cu 70% duce la o creştere mică de presiune arterială, doar de 6 mm Hg. In asemenea condiţii impunerea pentru două săptămâni a unui regim hidric cu soluţie salină în loc de apă potabilă duce la supraîncărcare hidrică însoţită de o creştere presională mare, de 40 mm Hg. Revenirea la ingestia de apă potabilă duce la restabilirea rapidă (două zile) a valorilor presionale normale. 103
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
14. Distribuţia tisulară a fluxului sanguin Există o distribuţie cantitativă de fond, în repaus, a debitului cardiac spre organe şi segmentele acestora (tab. 7). Aceasta însă este modificată puternic în funcţie de necesităţile funcţionale variabile, prin modificări de secţiune transversală a arterelor. Arteriolele şi arterele mici (diametru sub 0,1 mm) reprezintă componenta majoră a rezistenţei periferice. Reţeaua vasculară este foarte ramificată (de 8-13 ori), pentru a asigura proximitatea celulelor faţă de sursa de oxigen şi nutrimente, adică minimalizarea distanţei de difuzie (max. 25 μm de la o celulă oarecare la cel mai apropiat capilar), prin 1010 capilare (sistemice) în Tab. 7. Distribuţia debitului sanguin întregul organism. Capilarele au organ % ml/min ml/min/100g 4 200 70 următorii parametri morfologici: 4-9 cord creier 14 700 50 μm diametru, 0,5 μm grosimea rinichi 22 1100 360 2 peretelui, ~500 m suprafaţă totală a ficat 27 1350 peretelui, fante parietale largi de 7 portal 95 21 1050 nm. Ultimele ramificaţii arteriale arterial 6 300 15 750 4 sunt metarteriolele, care împreună musculatură oase 5 250 3 cu sfincterul precapilar reprezintă tegument 6 300 3 ultimul etaj care asigură distribuţia tiroidă 1 50 160 fluxului sanguin şi reglarea acesteia; suprarenale 0.5 25 300 5.5 275 datorită vasomoţiei circulaţia prin altele total 100 5000 fiecare capilar este intermitentă. 14.1. Activitatea contractilă a muşchiului neted vascular In celulele musculare netede cuplarea dintre excitaţie şi contracţie este asigurată de creşteri ale concentraţiei citosolice de calciu. Spre deosebire de muşchiul scheletic 8 , agenţii contractanţi şi relaxanţi ai muşchiului neted utilizează mecanisme sensibilizante, respectiv desensibilizate ale aparatului contractil faţă de calciu. O diferenţă majoră faţă de muşchiul striat constă în faptul că, în muşchiul neted interacţiunea actină-miozină este activată de creşterea calciului citosolic printr-un mecanism dependent de filamentele groase. Pentru a interacţiona cu actina în muşchiul neted miozina trebuie activată prin fosforilarea lanţurilor uşoare de către o kinază specifică (MLCK), care este activată de complexul calciu-calmodulină (fig. 48). 8
Fziologia muşchiului neted este de obicei prezentată în manualele şi tratatele de fiziologie alături de cea a muşchiului striat (scheletic), într-o secţiune dedicată fiziologiei musculare.
104
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Fig. 48. (după Somlyo A. P.) Cuplarea excitaţie-contracţie în muşchiul neted: NA = noradrenalina, Ang II = angiotensina II, ET1 = endotelin 1, IP3 = inozitoltrifosfat, DG = diacilglicerol, PKC = protein kinaza C, RhoGEF = factori de schimb nucleotidic al proteinelor Rho, CaM = calmodulina, MLC = lanţul uşor al miozinei, MLCP = MLC fosforilat, MLCK = kinaza lanţului uşor al miozinei.
14.2. Modularea funcţională a muşchiului neted de către endoteliu Endoteliul vascular, un strat de celule plate dispuse pe suprafaţa internă a vaselor sanguine, prezintă variate roluri funcţionale. Endoteliul capilar este esenţial în schimburile de substanţe dintre sânge şi ţesuturi. Endoteliul oferă vaselor sanguine o suprafaţă internă netedă, necesară pentru prevenirea trombozelor. Celulele endoteliale secretă factori de creştere, macromolecule ale matricei extracelulare şi sunt implicate în metabolismul lipoproteinelor circulante. Endoteliul influenţează tonusul vascular direct prin factorii vasoactivi secretaţi şi indirect, prin preluarea şi metabolismul substanţelor vasoactive (catecolamine, nucleotide adeninice, etc.). Celulele endoteliale sunt capabile să secrete factori relaxanţi şi contractanţi, ca răspuns la diverşi stimuli. Acesta este poate cel mai bun exemplu de secreţie paracrină specializată. Factorii relaxanţi derivaţi din endoteliu (EDRF) descrişi până în prezent sunt: oxidul nitric (NO), prostaciclina (PGI2) şi factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu (EDHF), a cărui natură chimică nu este cunoscută. In inflamaţie endoteliul este şi o sursă de factor de activare plachetară. Dintre factorii vaso105
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
constrictori de origine endotelială, peptidul endotelin este reprezentativ. Astăzi implicaţiile endoteliului în hemodinamică prin controlul calibrului vascular sunt din ce în ce mai mult privite prin prisma unităţii morfo-funcţionale pe care acesta o realizează cu muşchiul neted vascular şi cu elementele de inervaţie prezente la nivel parietal. In acest context importanţa factorilor derivaţi din endoteliu în geneza şi evoluţia unei largi varietăţi de boli este recunoscută şi intens investigată, atenuarea eliberării de EDRF fiind asociată cu evoluţia ateroslerozei, diabetului, cancerului, etc. Un rol funcţional important al endoteliului este implicarea sa în coordonarea fenomenelor vasomotorii. Arterele mici, cu diametrul de ordinul a câtorva zecimi de milimetru sunt cele care prin variaţii de calibru realizează controlul distribuţiei fluxului sanguin la nivel tisular şi contribuie major la determinarea rezistenţei periferice. In sectorul de rezistenţă proximal semnalele pentru dilataţie metabolică nu acţionează direct; corelaţia funcţională cu vasele din aval este asigurată prin relaxare dependentă de debit şi prin conducere în amonte a perturbărilor de potenţial membranar prin joncţiuni comunicante. Celulele endoteliale sunt cuplate prin astfel de joncţiuni comunicante (fig.49), precum şi hetero-celular cu miocitele netede, asigurându-se astfel un flux de informaţie bidirecţional. Cu excepţia arteriolelor mici, cu strat muscular mai redus, potenţialul membranar al celulelor endoteliale este puternic influenţat de potenţialul miocitelor netede, în timp ce potenţialul miocitelor netede este relativ insensibil faţă de modificările de potenţial de la nivel endotelial. Pentru a se determina rolul Fig. 49. Se descriu patru moduri precis al unităţii reglatoare miofundamentale de transmitere a mesajelor endoteliale în reglarea metabolică prin joncţiunile comunicante: difuziunea a debitului local s-au realizat o pasivă de mesageri secunzi; unda de calciu regenerativă; conducerea electromultitudine de studii privind tonică a unor modificări de potenţial celulele endoteliale, reactivitatea membranar şi potenţialul de acţiune vasculară şi perfuzia tisulară. regenerativ (în celule electric excitabile). 106
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
In acord cu acest concept al reglării metabolice intrinseci, vasodilataţia în ţesuturile cu o rată metabolică relativ mare este în competiţie cu tonusul simpatic vasoconstrictor, prin aceasta ajustându-se balanţa între cererea şi aportul de oxigen la nivel tisular. Cu toate că structurile oxigen-sensibile ce acţionează la nivel tisular local nu sunt complet înţelese, celulele endoteliale în contact direct cu sângele au anumite proprietăţi care le conferă posibilitatea de a acţiona ca un veritabil senzor de oxigen. Detecţia nivelului de oxigen implică depolarizarea şi hiperpolarizarea celulelor endoteliale, iar comunicarea este realizată prin propagarea electronică prin joncţiunile comunicante intercelulare dintre endoteliu şi muşchiul neted. In timpul hipoxiei capacitatea ţesutului de a extrage oxigenul şi de a minimiza aria de şunt (cu rată de perfuzie relativ ridicată faţă de preluarea tisulară de oxigen) poate fi considerat un test integrativ al funcţiei endoteliale şi coordonării microcirculaţiei. Celulele endoteliale par a juca un rol central în coordonarea sistemului microcirculator şi în favorizarea perfuziei tisulare şi a ofertei de oxigen. In unele situaţii patologice cuplarea celulară inter-endotelială anormală şi perturbarea răspunsului arteriolar propagat pot explica afectarea perfuziei tisulare şi extracţia anormală de oxigen. 14.2.1. Oxidul nitric Dintre factorii relaxanţi derivaţi din endoteliu cel mai cunoscut este oxidul nitric. Oxidul nitric (NO) este o moleculă-semnal cu multiple funcţii în diverse ţesuturi. NO este produs, alături de citrulină, din L-arginină sub acţiunea catalitică exercitată de nitric-oxid sintază (NOS). NOS este prezentă în endoteliul vascular, muşchiul neted şi cardiac, neuroni şi multe alte tipuri de celule. Ea poate fi constitutivă (cNOS) sau inductibilă (iNOS; NOS tip II). Forma iNOS nu este calciu-dependentă, fiind activată de citokine (factorul de necroză tumorală, interleukine) şi de endotoxine bacteriene lipopolizaharidice, cu posibile implicaţii în inflamaţie. Efectul asupra expresiei genice este manifest după câteva ore, iar nivelul de producţie a NO poate fi de mii de ori mai ridicat decât la stimularea cNOS. NO este produs continuu prin activitatea cNOS. In condiţii fiziologice cNOS din celulele endoteliale este reprezentată predominant de forma caracteristică, endotelială (eNOS; NOS tip III), diferită de cea neuronală (cerebrală, nNOS, NOS tip I). 107
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Activitatea cNOS este stimulată de diverse substanţe ce acţionează la nivelul receptorilor plasmalemali (acetilcolina, adrenalina şi noradrenalina, bradikinina, histamina, serotonina, ATP, ADP, insulina, trombina, vasopresina, oxitocina, substanţa P, peptidul corelat cu gena calcitoninei (CGRP), peptidul vasoactiv intestinal). Ca urmare se produce o creştere a calciului citosolic, prin influx şi eliberare reticulară. La fel ca în multe alte linii de semnalizare intracelulară, calciul formează un complex cu calmodulina, care asigură activarea NOS. NOS necesită cel puţin cinci cofactori pentru acţiune optimă: NADPH, tetrahidrobiopterina, FAD, FMN şi o grupare Fig. 50. Complexul enzimatic al NO-sintazei heminică (protoporfirina IX). Funcţiile NO la nivelul aparatului cardiovascular includ: vasodilataţia dependentă de debit, vasodilataţia indusă de diverse molecule semnal (inclusiv efectul moderator faţă de acţiuni vasoconstrictoare), rolul antitrombotic prin inhibarea aderării plachetare şi anti-inflamator prin inhibarea aderării leucocitare, efectul antiproliferativ, precum şi o participare complexă în tabloul radicalilor liberi. Interacţiunea NO cu endoteliul vascular determină creşterea permeabilităţii celulare şi favorizează pătrunderea, în şi prin intimă, a unor componente intravasculare. Una din cele mai importante implicaţii funcţionale pentru NO este vasodilataţia determinată de debit, unde o creştere a debitului creşte forţa de forfecare (stres tangenţial), producând vasodilataţie NO-dependentă. Reducerea producţiei de NO în cadrul disfuncţiei endoteliale poate contribui la mecanismele patogene din spasmul coronarian, hipertensiunea arterială, tromboze, inflamaţii. Diminuarea eliberării endoteliale de NO e corelată cu: vârsta înaintată, dislipidemiile, ateroscleroza, diabetul zaharat, obezitatea. Un mecanism implicat în multe din acţiunile menţionate ale NO este creşterea nivelului de cGMP în celulele ţintă, prin activarea intracelulară directă a guanilat ciclazei solubile. NO induce acumularea de cGMP atât în miocitele netede cât şi în celulele endoteliale. In miocitele netede această acumulare iniţiază o secvenţă de evenimente care au ca rezultat defosforilarea lanţului uşor al miozinei, cu relaxare vasculară consecutivă. 108
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Mecanismele dependente de cGMP cuprind şi hiperpolarizarea prin activarea canalelor de potasiu, iar NO are şi efect direct de activare a canalelor de potasiu dependente de calciu (KCa). Deşi mecanismele prin care cGMP promovează relaxarea muşchiului neted sunt încă discutate, linia de acţiune acceptată include activarea PKG şi fosforilările prin care aceasta determină scăderea calciului citosolic (prin diminuarea influxului şi stimularea extruziei), precum şi scăderea sensibilităţii la calciu a aparatului contractil. Acestea sunt reflectate în ultimă instanţă prin scăderea fosforilării lanţului uşor al miozinei, clasic datorită scăderii activităţii kinazei specifice (MLCK), dar posibil şi prin activarea fosfatazei corespunzătoare (MLCP). Printr-un mecanism similar de activare a guanilat ciclazei, cu formare de cGMP şi efectele consecutive, se produce în mare măsură acţiunea vasculară a compuşilor ce aparţin clasei numite generic nitro-derivaţi vasodilatatoari (nitroglicerină, nitroprusiat de sodiu, nitraţi şi nitriţi organici şi anorganici).
Fig. 51. (după Tanaka Y.) Factori relaxanţi de origine endotelială şi mecanisme de acţiune: SOCCs = canale de calciu operate de rezerve, PLA2 = fosfolipaza A2, CaM = calmodulina, COX = ciclooxigenaza, L-Arg = l-arginina, eNOS = notric oxid sintetaza endotelială, PGI2 = prostaciclina, NO = oxidul nitric, EDHF = factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu, IPR = receptori pentru izoprostani, K Ch = canale de potasiu, MaxiK = canale de potasiu cu conductanţă mare activate de calciu, Kv = canale de potasiu voltaj-dependente, Kir = cnale de potasiu cu rectificare spre interior, KATP = canale de potasiu activate de scăderea ATP), MHP = hiperpolarizare membranară.
109
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
14.2.2. Prostaciclina PGI2 este generată de către microzomii vaselor sanguine; capacitatea peretelui vaselor mari de a sintetiza PGI2 este mai mare la nivelul intimei şi scade progresiv către adventice. PGI2 este cel mai puternic inhibitor cunoscut al agregării plachetare şi un vasodilatator al tuturor paturilor vasculare testate, find un agent hipotensor puternic. In numeroase teritorii vasculare o parte din relaxarea şi hiperpolarizarea endotelio-dependentă a muşchiului neted vascular este mediată de prostaciclina de origine endotelială. Prostanoizii vasodilatatori induc relaxare prin stimularea sintezei de cAMP; acesta stimulează extruzia calciului din citosol şi scade sensibilitatea la calciu a aparatului contractil. PGI2 determină şi activarea canalelor de potasiu dependente de ATP (KATP) din celula musculară netedă, tot prin creşterea cAMP. Atât NO cât şi PGI2 sunt agenţi capabili să activeze canalele de K+ cu rectificare întârziată (Kdr) din miocitele netede vasculare. 14.2.3. Factori hiperpolarizanţi derivaţi din endoteliu Pentru a putea explica pe deplin modalitatea prin care endoteliul intervine în modularea activităţii musculaturii netede vasculare, mulţi autori au descris existenţa unui factor difuzibil hiperpolarizant, numit EDHF, care acţionează predominant prin activarea canalelor de potasiu dependente de calciu (KCa), iar hiperpolarizarea rezultată determină relaxarea miocitelor netede vasculare, datorită efectului de scădere a influxului de calciu voltajdependent. Natura chimică a EDHF nu a fost încă stabilită, candidaţii fiind reprezentaţi de acizi epoxi-eicosa-trienoici (EET; metaboliţi ai acidului arahidonic produşi pe calea citocrom P-450 monooxidazei), anandamidă (canabinoid endogen), apa oxigenată, peptidul atrial natriuretic de tip C, potasiul extracelular uşor crescut. Există diferenţe considerabile între diferite teritorii privind contribuţia relativă a factorilor relaxanţi de origine endotelială la fenomenul de vasodilataţie dependentă de endoteliu. Apa oxigenată poate fi produsă la nivel endotelial sub acţiunea NOS (printr-o subunitate specială sau în condiţiile decuplării dintre acţiunea sa enzimatică asupra argininei de producerea de NO. Orice efect de activare a efluzului de K+ poate duce la o uşoară creştere locală a concentraţiei sale extracelulare, cu efect hiperpolarizant prin activarea pompei Na/K. Există un număr de teritorii vasculare la diverse mamifere unde K+ de origine endotelială poate fi considerat EDHF. 110
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
14.2.4. Endotelinul Endotelinele (ET) sunt peptide vasoconstrictoare de origine endotelială; celulele endoteliale produc numai ET1. Producţia de ET1 este reglată de numeroşi factori: forţele tangenţiale datorate fluxului sanguin şi întinderea peretelui vascular prin presiunea sanguină. Producţia de ET este stimulată de diverşi mediatori: adrenalină, angiotensină II, vasopresină, trombină, interleukina 1. ET produce o varietate de efecte în organism: vasoconstricţie prin acţiune directă asupra muşchiului neted, dar şi vasodilataţie endoteliodependentă (autocrin), efecte inotrop pozitive, cronotrop pozitive, bronhoconstrictoare. ET este un foarte puternic constrictor al muşchiului neted, dar induce şi proliferarea acestui tip de celule. Efectele vasoconstrictoare ale endotelinului sunt dublate de natriureză, ca urmare a inhibiţiei transportului activ de sodiu la nivelul tubilor uriniferi. In felul acesta endotelinul pare să participe la reglarea presiunii arteriale pe cale dublă, vasculară şi volemică. ET1 este compus din 21 de aminoacizi (2492 Da) şi este sintetizat iniţial ca un precursor peptidic lung, pre-pro-endotelin. ET1 final se formează din precursorul polipeptidic (203 aa) pe o cale proteolică (endo- şi carboxi-peptidaze) specifică pentru ET1 şi izopeptide, ce conduce mai întâi la un intermediar de 39 aminoacizi (big ET1). Astfel, după îndepărtarea semnalului peptidic rezultă pro-ET1, procesat de o convertază pentru a produce big ET1. Acesta este clivat de o endopeptidază (enzima de conversie a ET, o protează neobişnuită, care poate fi o metaloproteinază neutră asociată cu plasmalema), rezultând ET1. Receptorii pentru ET fac parte din familia receptorilor cuplaţi cu proteine G şi prezintă două tipuri. Primul (ETA; A de la aortă) are o afinitate mai mare pentru ET1 şi ET2 decât pentru ET3, iar al doilea (ETB; B de la bronhii) are aceeaşi afinitate pentru diferitele ET. In patul vascular ETA de la nivelul celulelor musculare netede mediază contracţia, pe când ETB există în celulele endoteliale şi mediază eliberarea de factori relaxanţi cum ar fi NO şi PGI2. Ulterior s-a constata că de fapt subtipul ETB1 se găseşte la nivelul endoteliului şi mediază eliberarea de factori relaxanţi, iar subtipul ETB2 se găseşte la nivelul muşchiului neted şi mediază contracţia. Un alt tip de receptor pentru ET (ETC) are afinitate mare pentru ET3 dar redusă pentru ET1 şi 2 şi nu a fost detectat în ţesuturile de mamifer.
111
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
14.3. Controlul microcirculaţiei de către sistemul nervos vegetativ Arterele prezintă la nivelul adventicei un plex “perivascular” (mai slab reprezentat în peretele venos), format din fibre subţiri ne-mielinizate, cu numeroase varicozităţi, sediul eliberării de neuro-transmiţători. Cu toate că nu există o membrană post-sinaptică propriu-zisă (bine delimitată, specializată) în cazul acestei joncţiuni neuro-efectoare, termenul de sinapsă şi cele derivate sunt folosite în descrierea controlului nervos al muşchiului neted vascular la acest nivel. Fibrele menţionate sunt terminaţii axonale ale neuronilor simpatici cu corpul celular plasat în ganglionii paravertebrali. Vasele sanguine mai posedă şi inervaţie senzitivă, iar în unele teritorii fibre motorii parasimpatice determină vasodilataţie. Alte fibre motorii sunt cele vasodilatatoare simpatice şi cele non-adrenergice non-cholinergice (NANC). Dintre cele două componente ale sistemului nervos vegetativ, cea simpatică este mult mai bine reprezentată şi mai activă la nivel vascular. Există un puternic tonus simpatic vasoconstrictor; vasodilataţia neurogenă poate fi determinată prin inhibiţie presinaptică. Noradrenalina ca mediator principal şi cotransmiţătorii (ATP şi neuropeptidul Y) acţionează sinergic, prin intermediul receptorilor corespunzători din membrana miocitului neted vascular, pentru a asigura cotransmisia în această joncţiune neuro-efectoare simpatică. Vasoconstricţia simpatică este mediată mai ales de adrenoceptori postsinaptici α1 (uneori şi α2) şi de purinoceptori P2x în oarecare măsură. Contracţia neurogenă a muşchiului neted vascular este determinată de influxul de calciu prin ROC controlate direct de receptori P2x şi de activarea eliberării de calciu IP3-dependentă de către α1 adrenoceptori, cu o contribuţie majoră a canalelor de tip L, ca rezultat al depolarizării. Eliberarea mediatorilor din terminaţiile simpatice este inhibată de noradrenalină (prin acţiune pe adrenoceptori α2 presinaptici), NO de origine neuronală (fibre de tip NANC) şi endotelială, acetilcolină ce acţionează direct asupra receptorilor presinaptici muscarinici sau prin stimularea eliberării endoteliale de NO, ca şi de factori implicaţi în autoreglarea metabolică şi inflamaţie. Aceste mecanisme sunt funcţional importante, realizând eficienţa vasodilataţiei asupra tonusului simpatic. Eliberarea poate fi crescută de noradrenalină (adrenoceptori β presinaptici) şi angiotensina II. Controlul nervos este important pentru reglarea presiunii arteriale, distribuţia debitului sanguin, ca şi pentru ajustarea presiunii capilare de către balanţa dintre contracţia sfincterelor pre- şi post-capilare. 112
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
14.4. Controlul umoral al microcirculaţiei Aportul sanguin este eficient adaptat mai multor necesităţi tisulare: - aport de oxigen şi nutrimente (glucoză, acizi graşi, aminoacizi), - îndepărtarea bioxidului de carbon şi ionilor de hidrogen, - aducerea la celulele ţintă a diverselor substanţe bioactive, - limitarea variaţiilor concentraţiilor ionice în interstiţiu. In multe organe funcţii speciale depind direct de o perfuzie sanguină adecvată. Astfel sunt termoliza cutanată si excreţia renală. Controlul pe termen scurt (secunde, minute) este realizat prin modificarea diametrului arterial ca rezultat al modificării tonusului muşchiului neted. O creştere de opt ori a activităţii metabolice poate duce la nivelul muşchiului scheletic la o creştere de patru ori a debitului sanguin, în timp ce o scădere a aportului de oxigen la 25% determină triplarea debitului Substanţele vasodilatatoare de origine locală implicate în controlul metabolic al debitului sanguin includ: adenozina, ATP, CO2, acidul lactic, ionii de potasiu. Vasomoţia este constricţia periodică a metarteriolelor şi sfincterelor precapilare. Hiperemie reactivă înseamnă vasodilataţie post-ischemică tranzitorie compensatorie (fig. 52). Hiperemie activă (funcţională) înseamnă debit bazal vasodilataţie ce se produce concomitent cu o creştere a activităţii tisulare. Autoreglarea, prin debit nul mecanisme metabolice şi miogene, constă în Fig. 52. Variaţia debitului menţinerea debitului sanguin bazal în condiţiile în hiperemia reactivă unor modificăril de presiune (fig. 53). Intervalul de autoreglare (75 - 175 mm Hg), ca şi eficienţa acesteia, variază considerabil de la un ţesut la altul. Am debit arătat mai sus implicarea NO în medierea vasodilataţiei de răspuns la semnale chimice şi stress de forfecare. Termenul de contracţie miogenă se referă de obicei la vasoconstricţia (reducere de diametru) presiune indusă de creşterea presiunii luminale. Fig. 53. Fenomenul de autoreglare Controlul pe termen lung (zile, luni) implică modificări de morfologie vasculară, care se produc mai rapid la vârste tinere. Aici se încadrează de exemplu angiogeneza ca răspuns la 113
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
ischemie, activitate crescută, creştere, toate fiind însoţite de un deficit relativ al aportului de oxigen. Factorii de creştere sunt extrem de numeroşi, reprezentaţi de diverse oligopeptide 9 Hormonii steroidieni se opun acţiunii lor. Angiogeneza este stimulată de heparină şi inhibată de protamină. Deschiderea vaselor colaterale se produce în decurs de minute iar creşterea vasculară are loc în interval de câteva zile (coronare). Proliferarea începe prin înmugurire la nivelul venulelor, cu disoluţia membranei bazale şi proliferarea celulelor endoteliale şi continuă cu formarea chemotactică a unor extensii de tip cordon celular, urmată de plierea acestora în formă de tub şi conectarea lor în anse de diferite lungimi. Uneori are loc şi invazia cu miocite netede a acestor structuri. Factori umorali vasoactivi Noradrenalina şi adrenalina sunt eliberate din medulosuprarenale şi au efecte de tip hormonal mediate de α şi β adrenoceptori. Noradrenalina este şi transmiţător principal în joncţiunea neuro-efectoare simpatică din muşchiul neted vascular. Efectele vasculare variază în funcţie de teritoriu, vasoconstricţia fiind în general predominantă, dar o vasodilataţie uşoară este posibilă dacă predomină receptorii β. Angiotensina determină o arterioloconstricţie puternică (efectivă în domeniul picomolar), mai ales prin stimularea eliberării de noradrenalină, cu creşterea rezistenţei vasculare periferice. Vasopresina (ADH), secretată de neuroni hipotalamici în sângele de la nivelul hipofizei posterioare, nu are efecte vasculare în domeniul normal de concentraţie plasmatică. Bradikinina şi alte kinine relaxează muşchiul neted vascular, producând o foarte puternică arteriolodilataţie, ce poate duce la scăderea presiunii arteriale, dar au ca efect şi creşterea permeabilităţii capilare, atragerea leucocitelor şi contracţia muşchiului neted visceral. Kininele sunt implicate în inflamaţie, în hiperemia activă de la nivelul glandelor exocrine (sudoripare, salivare, pancreatice) şi în controlul debitului sanguin cutanat. Producerea lor este inhibată de glucocorticoizi. Kininele plasmatice sunt bradikinina şi lizin-bradikinina, formate sub acţiunea kalikreinei plasmatice şi tisulare din kininogen cu masă moleculară mare sau mică. Prekalikreina este activată de factorul XII al coagulării activat (formare promovată de 9
Angiogenină şi factori de creştere (GF = growth factor): ECGF (endothelial cell GF), FGF (fibroblast GF), EGF (epidermal), TGF (transforming GF)
114
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
plasmină) şi de kalikreină. Kininele sunt inactivate de kininazele I (carboxipeptidază) şi II (enzima de conversie a angiotensinei). Serotonina, eliberată de celulele enterocromafine şi de plachetele sanguine, induces vasodilataţie sau vasoconstricţie, în funcţie de receptorii ce predomină în membrana miocitelor netede vasculare din teritoriul respectiv şi nu are un rol bine definit în controlul local al debitului sanguin. Histamina, eliberată de bazofile şi mastocite, un mediator al reacţiilor alergice, produce arteriolo-dilataţie şi permeabilizarea peretelui capilar. 14.5. Aspecte circulatorii specifice teritoriului vascular Fiecare ţesut şi organ prezintă particularităţi circulatorii. Cele mai multe sunt prezentate la capitolele respective, deoarece sunt esenţiale pentru înţelegerea funcţiilor specifice (schimburile de gaze în plămâni, formarea urinei de către rinichi, secreţia hipofizară, absorbţia intestinală, formarea bilei, ciclul menstrual şi sarcina). Rămân astfel doar trei exemple majore: miocardul, tegumentul şi sistemul nervos central. Particularităţile principale circulatorii în muşchiul scheletic sunt legate de activitatea musculară şi sunt prezentate cu prilejul descrierii modificărilor circulatorii din efortul fizic. 14.5.1. Circulaţia coronară Cele două artere coronare iau naştere din aortă imediat după valva aortică (orificiile sunt menţinute deschise în ejecţia ventriculară prin curenţi turbionari). Debitul este mai mare în coronara stângă la 20% din subiecţi şi în cea dreaptă la 50%. Sângele din peretele ventricular stâng este drenat de sistemul venos superficial spre sinusul coronar şi venele cardiace anterioare, iar din restul miocardului direct în cavităţile cardiace, prin sistemul venos profund (vasele arteriosinusoidale şi arterioluminale) şi venele thebesiene. Anastomozele arteriolare sunt rare şi cu diametru intern sub 40 μm, dar numărul şi dimensiunile lor cresc în cardiopatia ischemică. Datorită presiunii extravasculare mari în sistolă perfuzia zonei subendocardice a ventriculului stâng se realizează numai în diastolă; poate fi afectată de scurtarea diastolei în tahicardie sau de presiunea ventriculară crescută în stenoza aortică (în condiţii de nevoie crescută de oxigen). Debitul coronar total (metoda diferenţei arteriovenoase de N2O; Kety) este ~250 ml/min, reprezentând ~5% din debitul cardiac. Distribuţia regională a fluxului sanguin poate fi monitorizată prin captarea miocardică 115
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
de 201Tl, eliminarea de 133Xe, captarea de 99Tc pirofosfat stanos în regiunile ischemice. Extracţia de oxigen este 70-80% în repaus, deci aportul adecvat de oxigen la creşterea necesarului este asigurată mai ales de creşterea debitului prin vasodilataţie coronariană. Curba presiune-debit arată un interval clar de autoreglare, iar hiperemia activă (funcţională) şi reactivă (post-ischemică) sunt marcante. Vasodilataţia determinată de dezechilibrul dintre aportul şi necesarul de oxigen poate implica diverşi factori locali, pe lângă scăderea oxigenului: CO2, aciditatea, lactatul, adenozina, prostaglandinele. Miocitele din arterele coronare posedă adrenoceptori α şi β, ce mediază contracţia, respectiv relaxarea. La stimulare simpatică efectele pozitive inotrop şi cronotrop sunt însoţite de vasodilataţie. Dacă receptorii β sunt blocaţi predomină vasoconstricţia. Stimularea vagală a inimii este de asemeni însoţită de coronarodilataţie. 14.5.2. Circulaţia cutanată Tegumentul, pe lângă alte funcţii, este sediul a multiple mecanisme pentru pierderea de căldură. Toate depind de debitul sanguin local, ce poate varia ca răspuns la mecanisme de termoreglare de la 1 la 150 ml/min/100g. Astfel de variaţii extreme au loc mai ales în regiunile expuse (mâini, degete, urechi), unde pot fi explicate parţial prin prezenţa de anastomoze arteriovenoase bine inervate. Un reflex particular cutanat este reacţia albă; desenul uşor pe tegument determină o linie albă în ~15 s; stimularea mecanică induce contracţia sfincterelor precapilare. Dacă stimularea este suficient de puternică apare răspunsul triplu: eritem în 10 s (dilataţie capilară ca răspuns direct la presiune), edem şi papulă în 10 min. (edem datorat creşterii permeabilităţii parietale, parţial mediată de receptori histaminergici H1 şi arteriolo-dilataţie prin reflex de axon). Acest reflex este de tip nociceptiv, determinat de stimularea terminaţiilor nervoase amielinice. Impulsurile din fibrele senzitive sunt conduse prin ramificaţii speciale înapoi la vase, unde eliberează substanţa P, histamină şi adenozină, ce determină vasodilaţie si creşterea permeabilităţii capilare. In plus, vasoconstricţia generală cutanată noradrenergică se poate produce ca rezultat stimulării dureroase. Hiperemia reactivă este direct vizibilă la nivelul pielii. Răspunsul simpatic în circulaţia cutanată este constricţia; ne-existând inervaţie cunoscută cu efect opus, vasodilataţia pare a fi simplul rezultat al scăderii tonusului simpatic. In efort 116
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
apare vasodilataţie cutanată datorită prevalenţei controlului hipotalamic asupra altor activităţi reflexe. 14.5.3. Circulaţia cerebrală Sângele ajunge la creier prin cele două artere vertebrale ce se unesc pentru a forma artera bazilară şi prin cele două carotide interne (sursa majoră la om), care laolaltă formează un inel anastomotic (poligonul sau cercul arterial Willis; cu importanţă funcţională în condiţii normale) din care trei perechi de artere mari se distribuie la nivel cerebral. Anastomozele precapilare sunt în general insuficiente pentru a preveni infarctul. Sângele cerebral este drenat din venele profunde şi sinusurile durale mai ales prin venele jugulare dar şi prin venele paravertebrale, oftalmice, emisare şi plexurile venoase pterigoidale. Inervaţia vasculară este reprezentată de neuroni postganglionari simpatici vasoconstrictori din ganglionii cervicali superiori (care eliberează noradrenalină şi NPY), neuroni postganglionari parasimpatici vasodilatatori din ganglionul sfenopalatin (care eliberează acetilcolină şi VIP) şi neuroni senzoriali din ganglionii trigeminali (care eliberează peptide vasodilatatoare: SP, CGRP, VIP). Lichidul cefalorahidian are o compoziţie similară cu lichidul extracelular cerebral şi este format jumătate în plexurile coroide, jumătate periventricular şi perivascular, fiind absorbit prin vilii arachnoidieni în sinusurile venoase cerebrale, cu un turnover de 4 ori pe zi. O caracteristică proeminentă a circulaţiei cerebrale este permeabilitatea redusă a capilarelor pentru pentru molecule mari (bariera hemato-encefalică), datorită spaţiilor intercelulare deosebit de reduse endoteliale (joncţiuni strânse) şi ratei reduse de transcitoză. Capilarele sunt acoperite de proiecţii astrocitare, aplicate strâns pe membrana bazală, separate de spaţii de ~20 nm. Asemenea proiecţii acoperă şi sinapsele, probabil cu rol izolator. Deci, rata de difuzie pentru molecule polare şi ioni este mai mică decât în alte teritorii vasculare şi scade cu creşterea masei moleculare. Rolul fiziologic al acestei bariere ar putea fi unul protector, de exemplu faţă de toxine, sau menţinerea extremei homeostazii ionice de la nivelul lichidului extracelular cerebral. Un alt rol poate fi de a preveni scurgerea sanguină a neuromediatorilor. Debitul sanguin cerebral poate fi evaluat pe baza principiului Fick, prin măsurarea concentraţiei arteriale şi venoase de N2O după inhalarea de 117
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
cantităţi subanestezice (metoda Kety). Debitul global este 54 ml/100g/min, necorelat cu activitatea nervoasă. Debitul regional poate fi determinat in vivo, prin captarea 133Xe sau PET (18F 2-deoxiglucoză), rezultând valori în domeniul 10-200 ml/100g/min. Factorii mecanici care influenţează debitul sanguin cerebral sunt similari cu cei din alte teritorii, adăugându-se influenţa compresivă a presiunii tisulare (intracraniană), în cavitate rigidă, de unde influenţa deosebită a modificărilor presiunii venoase. La creşterea presiunii intracraniene peste 33 mm Hg, debitul sanguin scade, iar ischemia stimulează centrul vasomotor, cu creşterea compensatoare a presiunii arteriale (fenomen Cushing). Controlul local este similar cu alte ţesuturi, dar cu o contribuţie proeminentă a CO2 (pH-mediată) şi o autoreglare importantă. Creşterea simpatică a presiunii arteriale este însoţită de vasoconstricţia noradrenergică a arterelor piale, pentru prevenirea unei presiuni de intrare excesive, ce poate duce la rupturi vasculare, cu hemoragie intracerebrală şi infarct. 14.6. Circulaţia capilară Sistemul arterial se ramifică repetat, rezultând mai mult de 40 de miliarde de capilare. Capilarele reprezintă un sistem de legătură între circulaţia arterială şi cea venoasă şi fac parte din sistemul vascular de joasă presiune, alături de circulaţia venoasă, pulmonară şi limfatică. Pe lângă asigurarea schimburilor nutritive, în condiţii bazale şi de activitate, rolul circulaţiei capilare cuprinde şi aspecte particulare, cum ar fi implicarea în termoreglare. Capilarele circulaţiei sistemice conţin 5-7 % din volumul sanguin total. Transferul de substanţă prin peretele capilarelor asigură aportul de oxigen şi nutrimente, precum şi îndepărtarea produşilor finali de metabolism. Capilarele permit schimbul permanent de apă şi ioni între spaţiul intravascular şi cel interstiţial, având un rol esenţial în mecanismele homeostaziei hidro-electrolitice. 14.6.1. Organizarea funcţională a capilarelor Particularităţile morfo-funcţionale ale circulaţiei capilare sunt subordonate funcţiei de transfer de substanţe. Astfel, la o lungime individuală de ~0,6 mm şi un diametru de 5-20 μm (mai subţiri la capătul arterial), suprafaţa totală de secţiune la nivel capilar este de ~4000 cm2, iar 118
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
suprafaţa totală a peretelui capilar (1 μm grosime) este de ~6300 m2. Densitatea capilarelor este variabilă în funcţie de ţesut (6000/mm3 în plămân, creier, glande endocrine; 5000/mm3 în miocard; 400-3000/mm3 în muşchi scheletic şi piele), dar în general fiecare celulă se găseşte la distanţă maximă de 60-80 μm faţă de cel mai apropiat capilar. Mai multe capilare rezultă dintr-o metarteriolă şi sunt colectate de o venulă, în multe ţesuturi capilarele având aspect de reţea anastomotică. Peretele muscular al metarteriolei este discontinuu, iar la emergenţa unui capilar poate exista un inel muscular ce se comportă ca un sfincter precapilar (poartă de intrare). Venulele sunt vase mai largi decât arteriolele, cu perete muscular continuu. In cadrul reţelei capilare există capilare adevărate, care prezintă sfincter precapilar şi canale preferenţiale, ce sunt lipsite Fig. 54. Organizarea reţelei capilare de sfincter precapilar (fig. 54). Aceste canale diferă de anastomozele arteriovenoase (şunturi), care au perete muscular. Anastomoze arterio-venoase, cu efect de scurtcircuitare a patului capilar, sunt prezente în pielea extremităţilor, tubul digestiv, plămân. In unele ţesuturi (muşchi scheletic) nu sunt evidente căile de şunt, dar acest tip de circulaţie poate fi demonstrată, fiind numită şunt fiziologic. Cu alte cuvinte, sângele poate curge permanent din arteriolă spre venulă în perioadele de activitate metabolică redusă, când multe sfinctere precapilare sunt închise, reprezentând o sursă imediată de sânge în caz de necesitate. Circulaţia prin capilarele adevărate fiind subordonată necesităţilor metabolice tisulare, mai este numită şi circulaţie nutritivă, în opoziţie cu cea numită non-nutritivă, care şuntează patul capilar. 14.6.2. Curgerea sângelui in capilare Curgerea sângelui printr-un capilar este determinată de presiunea arterială şi de controlul debitului local, dar în ultimă instanţă de sfincterul 119
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
precapilar. Doar 5-10% din capilare sunt deschise în muşchiul scheletic în repaus. In general, în comparaţie cu arterele, curgerea în capilare este lentă, nu prezintă fluctuaţii sistolo-diastolice de presiune şi debit, şi este separată într-un şir central de hematii şi un strat circular periferic de plasmă. Intermitenţa perfuziei unui anumit capilar este determinată de vasomoţia de la nivel arteriolar, care condiţionează tonusul sfincterului precapilar. Datorită proceselor de vasomoţie are loc o închidere şi deschidere ritmică a capilarelor, astfel încât numărul de capilare deschise (irigate) depinde de activitatea ţesutului perfuzat, cu o repartiţie diferenţiată în acelaşi organ. Aceste modificări în debitul sanguin capilar sunt aparent distribuite neregulat, dar sunt ritmice şi organizate. La nivelul muşchiului scheletic în repaus densitatea capilarelor deschise este de 200-300/mm3, iar în activitate poate deveni de 10 ori mai mare. Vasomoţia metarteriolară este legată de curgerea în ansamblul teritoriului deservit, nefiind niciodată suficient de intensă pentru a opri complet curgerea sângelui în porţiunea respectivă de ţesut, pe când vasomoţia sfincterului precapilar poate opri complet perfuzia capilarului respectiv. Modificările presiunii transmurale condiţionează statusul contractil al vaselor precapilare, astfel perfuzia capilarelor fiind corelată cu fenomenul de autoreglare, mai precis cu mecanismele sale miogene. In sectorul capilar viteza de circulaţie este redusă (0,5-0,8 mm/s), datorită suprafeţei totale de secţiune foarte mari în comparaţie cu sectoarele din amonte. Viteza mică facilitează schimburile transparietale. Rezistenţa mare la curgere (ramuri multiple, calibru foarte redus) determină o importantă cădere de presiune în acest sector. Presiunea intracapilară este în segmentul arterial 35-36 mm Hg, în cel intermediar 25 mm Hg, iar în cel venos 10-12 mm Hg (valori determinate prin cateterism, metode izovolumetrice, sau metode izogravimetrice). Curgerea sângelui continuă să fie slab pulsatilă în segmentul arterial al capilarului (puls capilar), dar este continuă în capilarul propriu-zis şi segmentul venos. In ce priveşte presiunea capilară efectivă, când sfincterul capilar este închis presiunea este influenţată de suprafaţa mare de secţiune a versantului venos (mai multe capilare “venoase” decât “arteriale”). In condiţii bazale (repaus tisular; metabolism redus) capilarele se închid şi se deschid ritmic, cu o frecvenţă mare (6-12/min). Umplerea diferită a capilarelor cu sânge a fost numită tonus capilar (stare de 120
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
semidistensie permanentă a capilarului). Acesta suferă modificări pasive, în funcţie de distensibilitatea peretelui capilar şi este influenţat de modificările de presiune şi flux în metarteriole, venule, anastomoze arterio-venoase. Mecanismele nervoase de control al debitului în capilare includ reacţii generale (eritem pudic, paloare, congestie după emoţii) şi reacţii locale prin reflexul de axon. Hiperemia reactivă postischemică datorată ionilor de H+ se însoţeşte de creşterea permeabilităţii capilare. Mecanismele umorale implică efectele unor factori umorali vasoconstrictori (adrenalină, noradrenalină, angiotensină II) şi vasodilatatori (histamină, plasmakinină). 14.6.3. Transferul de substanţă prin peretele capilarelor Schimburile transcapilare de substanţe (fig. 55) se pot realiza prin: difuziune, filtrare şi reabsorbţie, transcitoză. Procesele de difuziune interesează mai ales porii în cazul apei şi substanţelor hidrofile şi se realizează transmembranar în cazul substanţelor lipofile. Prin diapedeză elementele figurate pot trece din lumenul capilar în interstiţiu, precum şi din locul de formare în capilare. In mod normal mişcarea prin peretele capilar a apei şi substanţelor dizolvate se face în mică măsură prin filtrare şi absorbţie (~ 0,06 ml/100g/min) şi în cea mai mare parte prin difuziune (~ 300 ml/100g/min).
Fig. 55. Modalităţi ale transferului de substanţă prin peretele capilar
Structura peretelui capilarelor Peretele capilar este alcătuit dintr-un epiteliu unistratificat pavimentos (celule plate aşezate pe o membrană bazală). Faţa luminală (vasculară) a 121
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
endoteliului capilar prezintă un glicokalix membranar dezvoltat (un strat de polizaharide gros de 50 nm, ce se continuă şi la nivelul porilor transcelulari). Această căptuşeală glicoproteică are efect asupra permeabilităţii peretelui capilar, conţinutului veziculelor de pinocitoză, precum şi asupra hemodinamicii capilare. Ea deţine de asemeni un rol proeminent în fenomenele de aderare a elementelor figurate la peretele capilar. Grosimea foarte redusă a peretelui permite difuziunea într-un timp scurt, favorizând schimburile. Datorită suprafeţei toale de secţiune foarte mari, viteza de circulaţie a sângelui este scăzută. Astfel se asigură o durată mare de contact al sângelui cu celulele endoteliale (~ 3 s), care facilitează schimburile transparietale. Există fibre contractile intracelulare, a căror contracţie determină modificarea formei şi volumului celulelor endoteliale, dar nu există dovezi privind implicarea acestor fenomene în reglarea fluxului sanguin la nivel capilar, ci doar a permeabilităţii peretelui capilar. Membrana bazală este o matrice mucopolizaharidică amorfă, ce conţine colagen nefibrilar şi prezintă un aspect poros. Stratul endotelial poate fi continuu, fără pori intercelulari, ca în sistemul nervos central, sau poate prezenta pori cu diametru de ~4 nm (max. 10 nm) (muşchi, ţesutul adipos, plamân). In capilarele “fenestrate” (rinichi, intestin, glande endocrine, ficat) porii transcelulari sunt largi, de 20-100 nm (600 - 3000 nm în ficat), acoperiţi cu membrană mucoproteică (continuă sau cu pori centrali ce prezintă radiaţii). In unele organe (ficat, maduvă hematogenă, splină) porii sunt atât de largi încât capilarele au aspect sinusoid. Capilarele se pot clasifica pe baza discontinuităţilor endoteliale şi acoperirii cu membrană bazală şi structuri perivasculare (tab. 8). Tab. 8. Caractere morfologice ale peretelui capilar în diverse ţesuturi pori endoteliali membrană bazală înveliş pericapilar muşchi scheletic, cord, înguşti continuă, bogat bine reprezentată pulmon, tegument intestin largi continuă, redus slab reprezentată ficat, splină, largi discontinuă, nesemnificativ măduvă osoasă slab reprezentată
O varietate de substanţe intervin în dinamica porilor transcapilari: calciul, bradikinina, histamina, etc. Permeabilitatea peretelui capilar, privit
122
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
ca o membrană filtrantă, poate fi cuantificată ca şi conductanţă hidraulică, prezentând variaţii considerabile de la un ţesut la altul (tab. 9). Tab. 9. Conductanţa hidraulică a peretelui capilar Creier Piele Muşchi Plămân Cord Mucoasă scheletic intestinală 3 100 250 340 860 13000
Glomerul renal 15000
Transcitoza prin peretele capilarelor Microscopia electronică evidenţiază o abundenţă de vezicule de 50-80 nm la nivelul endoteliului, multe fiind ataşate de invaginaţii membranare cu diametru de până la 40 nm. Aceste vezicule de pinocitoză sunt implicate în schimbul de substanţe lipofobe cu moleculă mare (>30 nm), de tipul albuminei şi fibrinogenului, conţinutul vezicular fiind parţial determinat de pelicula mucoproteică de pe faţa luminală a endoteliului. Veziculele de pinocitoză formate pe versantul luminal traversează celula şi deversează conţinutul pe versantul bazal. Vezicula nu este afectată pe acest parcurs, iar fenomenul poate avea loc şi invers, înspre lumenul capilarului. Difuziunea prin peretele capilarelor Difuziunea este mecanismul principal pentru transferul de substanţe între plasma sanguină şi lichidul interstiţial, prin peretele capilar foarte subţire, care are şi o enormă suprafaţă datorită ramificării. Rata transferului prin difuzie este de 80 de ori mai mare decât debitul plasmatic (capilar sistemic). Substanţele lipofile trec direct prin bistratul fosfolipidic al membranei celulelor endoteliale, la polul lor bazal şi luminal. Substanţele hidrofile trec prin pori (localizaţi în spaţiile intercelulare sau transcelulari) si căi transmembranare apoase (mai mici şi mai selective). Pentru fiecare compus rata de schimb depinde de coeficientul de permeabilitate. Complet diferit de procesul de difuzie, cuplul filtrare-reabsorbţie reprezintă un mecanism de mişcare în masă a lichidului prin peretele capilar în funcţie de gradientul presional şi se realizează exclusiv la nivelul porilor. Pentru o anumită substanţă factorii determinanţi ai ratei de difuzie prin peretele capilarului sunt reprezentaţi de: suprafaţa de schimb, grosimea peretelui, diferenţa de concentraţie (între plasma sanguină din capilarele respective şi lichidul interstiţial), coeficientul de permeabilitate al substanţei (prin peretele capilarului), la care se adaugă dinamica unor procese 123
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
metabolice (de exemplu consumul de O2 sau producţia de CO2. Astfel, ecuaţia Fick aplicată pentru difuzia prin peretele capilar (în absenţa unui flux net de solvent transparietal) are forma PAs/t, unde P = coeficientul de permeabilitate, A = suprafaţa de schimb, s = diferenţa de concentratie, t = grosimea membranei. Factorii majori de care depinde difuzibilitatea sunt mărimea moleculei şi liposolubilitatea sa. Difuziunea este sever limitată pentru mase moleculare peste 60 kDa. Aşadar, pentru molecule mici singura limitare a ratei de difuzie este nivelul aportului sanguin (debitul). Difuzia prin peretele capilar este în acest caz "limitată de perfuzie", în cazul moleculelor mari schimburile fiind, dimpotrivă, "limitate de difuzie". Nu trebuie uitat faptul că difuzia este un mecanism de transport la nivel molecular, bazat pe gradientul de concentraţie, nefiind influenţată de filtrare sau reabsorbţie. Substanţele liposolubile trec uşor prin plasmalemă (coeficientul de partiţie ulei/plasmă este un bun indicator pentru rata de difuzie). Acesta este şi cazul gazelor respiratorii. Astfel, aportul de O2 la nivel celular nu este limitat de difuzie sau de numărul de capilare deschise. De altfel, în multe ţesuturi conţinutul de O2 al sângelui este deja scăzut la 80% la intrarea în capilar, ca urmare a difuziei acestuia în ţesut la nivel arteriolar. Acest fapt nu reflectă numai deplasarea O2 către destinaţia mitocondrială, ci şi un fenomen de contracurent cu venulele din vecinătatea arteriolelor, precum şi consumul de O2 la nivelul peretelui vascular. In consecinţă, fenomenul de şunt arteriovenos prin difuzia O2 poate deveni un factor limitant pentru aportul de O2 la nivel tisular în condiţii de debit sanguin redus. Filtrarea şi reabsorbţia prin peretele capilarelor La nivelul peretelui capilar rata totală de transport net al apei prin filtrare este de 16 ml/min, mult mai mică decât 240 l/min prin difuziune. Coeficientul mediu de filtrare este 6,67 ml/min/mmHg, sau raportat la masa tisulară 0,1 ml/min/mmHg/kg. Valoarea medie a filtrării reprezintă ~0,5 % din volumul plasmei, cu valori infime în creier şi valori mari în ficat. Factorii presionali implicaţi în procesul de filtrare-reabsorbţie Echilibrul Starling (tab. 10) descrie presiunile hidrostatice (h) şi coloidosmotice (o) care se sumează algebric, determinând presiunea efectivă pentru filtrarea lichidului din plasma sanguină în interstiţiu în sectorul 124
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
arterial al capilarelor şi absorbţia acestuia înapoi în plasmă în sectorul venos (fig. 56). De menţionat că toate presiunile participante rămân relativ constante de-a lungul capilarului, cu excepţia presiunii hidrostatice intraluminale, care scade de la capătul arterial spre cel venos, ca rezultat al curgerii sângelui împotriva unei rezistenţe (legea lui Ohm). Tab. 10. Echilibrul Starling presiune (mm Hg)
zona arterială
zona intermediară
zona venoasă
luminală (h)
+ 30
+ 17.3
+ 10
interstiţială (h)
+3
+3
+3
luminală (o)
- 28
- 28
- 28
interstiţială (o)
+8
+8
+8
total
+ 13
+ 0.3
-7
Filtrarea este foarte variabilă în diversele teritorii vasculare şi condiţii fiziologice locale, datorită diferenţelor de coeficient de filtrare, determinate de caracteristicile peretelui capilar, precum şi datorită diferitelor presiuni de intrare, determinate de căderea de presiune respectivă în amonte. Dacă sfincterul precapilar închide capilarul presiunea intracapilară este dictată de cea venoasă. Creşterea rezistenţei în aval duce la creşterea presiunii intracapilare.
Fig. 56. Diagrama filtrării şi reabsorbţiei de-a lungul capilarului în funcţie de suma algebrică a presiunilor hidrostatice şi oncotice indicată prin săgeţi, care se modifică pe măsura scăderii presiunii hidrostatice luminale de la 30 mm Hg la capătul arterial la 10 mm Hg la capătul venos al capilarului
In segmentul arterial mişcarea soluţiei spre interstiţiu este favorizată de o presiune însumată de 41 mm Hg, la care se opune o presiune de 28 mm Hg (Po luminală), iar presiunea rezultantă este pozitivă (13 mm Hg), determinând filtrare. In segmentul venos mişcarea lichidului interstiţial spre 125
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
capilar este dată de o presiune de 28 mm Hg (Po luminală), la care se opune o presiune însumată de 21 mm Hg, iar presiunea rezultantă este negativă (7 mm Hg), determinând reabsorbţie, ce reprezintă 9/10 din lichidul filtrat, restul de 1/10 revenind în circulaţie prin intermediul vaselor limfatice. Presiunea hidrostatică la nivelul capilarului depinde de presiunile arterială şi venoasă, precum şi de rezistenţele pre şi post-capilară, astfel că o creştere a presiunii venoase influenţează mai puternic presiunea în capilar decât o creştere similară a presiunii arteriale, datorită rezistenţei scăzute în sectorul venos, care face ca ~ 80% din creşterea de presiune venoasă să se transmită la nivel capilar. In mod normal raportul celor două rezistenţe este ~4. Cu diferenţe considerabile de la un pat vascular la altul, se poate considera că în medie presiunea hidrostatică la nivel capilar este de 30-32 mm Hg la capătul arterial şi de 10-12 mm Hg la cel venos, cu o medie pe întreg patul capilar de ~17 mm Hg (excluzând efectul diferenţelor date de poziţia faţă de cord). La intrarea în capilar presiunea hidrostatică este suficient de mare pentru a determina un efect de fitrare a plasmei prin peretele capilar, în condiţiile în care presiunea hidrostatică din interstiţiu este în mod normal nulă sau uşor negativă. Astfel, când sfincterul capilar este închis hemodinamica este influenţată de presiunea venoasă şi predomină fenomenul de absorbţie (Pcap = Pven), iar când sfincterul precapilar este deschis predomină fenomenul de filtrare (fig. 57).
Fig. 57. Efectul închiderii sfincterului precapilar asupra proceselor de filtrare şi reabsorbţie prin peretele capilar
126
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Acestei tendinţe filtrante i se opune factorul coloidosmotic. Astfel, concentraţia proteică mare a plasmei în comparaţie cu interstiţiul are un efect de retenţie a apei în lumenul capilar. Presiunea coloid-osmotică a plasmei este de 28 mmHg; 19 mm Hg datorită proteinelor (60-80 g/l) şi 9 mm Hg datorită cationilor suplimentari. Dintre proteinele plasmatice, albumina este cea mai importantă în determinarea presiunii oncotice. Tab. 11. Contribuţia albuminei la presiunea oncotică a plasmei Proteina Masa moleculară (kDa) Concentraţia (g/dl) Albumina 69 3.5-5.0 Globuline 80 - 200 1.5-2.5 Fibrinogen 350 - 400 0.2-0.4
% 65 15
Prin interstiţiu se realizează schimburile dintre sânge şi celule. Acest spaţiu se caracterizează prin: conductanţă mare pentru apă (în funcţie de conţinutul în polizaharide), presiune hidrostatică şi coloid osmotică cu implicaţii în mişcarea apei şi în schimbul de substanţe, rol de sită moleculară. Presiunea lichidului interstiţial se poate determina direct cu dificultate datorită spaţiului deosebit de restrâns (sub 1 μm); se utilizează capsule perforate sau micropipete. Mult timp s-a considerat că presiunea hidrostatică interstiţială este la nivelul de referinţă al presiunii atmosferice, dar se pare că există valori negative de 1-2 mmHg (maxim 6-7 mm Hg). Deci în interstiţiu se dezvoltă o presiune negativă cu efect de atragere a apei şi a substanţelor solvite din sânge. Presiunea negativă interstiţială este realizată de drenajul limfatic permanent şi este rezultatul inter-relaţiei forţelor ce se exercită de o parte şi de alta a peretelui capilar. Presiunea interstiţială într-un ţesut depinde de volumul spaţiului interstiţial şi de complianţa acestui compartiment. Ea este redusă în condiţii normale de încărcare cu lichid, astfel că scăderea volumului determină o scădere imediată de presiune, ce accentuează fenomenele de filtrare şi reduce drenajul limfatic, cu restabilirea parametrilor iniţiali. Fenomenul invers se produce în cazul unei mici creşteri de volum. La creşteri mari de volum, mai ales în ţesuturi distensibile, când presiunea depăşeşte 0 mm Hg complianţa favorizează edemul (acumularea de lichid cu creşteri mici de presiune). Dinamica procesului de filtrare-reabsorbţie Debitul de filtrare este Q = kΔP, unde k = constanta de filtrare a membranei capilare, iar ΔP = suma algebrică a factorilor presionali. Dacă 127
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
valoarea este pozitivă se produce fenomenul de filtrare, iar dacă este negativă cel opus, de reabsorbţie (fig. 56). In unele capilare, cum sunt cele din glomerulii renali, filtrarea se produce pe întreaga lor lungime, iar în altele, cum sunt cele din mucoasa gastrică sau cele peritubulare renale, se produce numai absorbţie. Mişcarea apei prin peretele capilar fiind relativ nerestricţionată, procesele de filtrare şi reabsorbţie se produc sub acţiunea unor presiuni cumulate relativ mici. Din debitul plasmatic intracapilar numai ~2% suferă filtrare, reabsorbţia făcându-se în proporţie de ~85% prin capilarele sanguine şi restul prin cele limfatice. In circulaţia pulmonară se produce absorbţie pe tot parcursul capilarului, iar limfa se formează la acest nivel sub acţiunea unei cantităţi de proteine plasmatice ce trece în interstiţiu. Coeficientul de filtrare capilară este factorul de proporţionalitate k din formula debitului de filtrare Q = kSΔP/ηd, unde S = aria de perete capilar disponibil pentru filtrare, d = grosimea peretelui capilar, η = vâscozitatea filtratului. Grosimea peretelui capilar şi vâscozitatea filtratului fiind relativ constante pot fi incluse în constanta de filtrare a membranei. Aria membranei filtrante fiind necunoscută, se exprimă rata de filtrare raportată la masa tisulară. Indiferent de ţesut, coeficientul de filtrare nu este influenţat de modificări fiziologice ale presiunii arteriolare sau venoase, ori de variaţii de pH sau de presiune parţială a oxigenului sau bioxidului de carbon. Condiţii patologice în care apar astfel de modificări se însoţesc şi de leziuni la nivelul peretelui capilar şi astfel se explică asocierea lor cu creşterea permeabilităţii capilare. Coeficientul de filtrare poate fi utilizat pentru calcularea fracţiei de capilare deschise; creşterea filtrării se bazează pe fenomenul de recrutare a capilarelor. 15. Circulaţia venoasă Venele sunt vase transportoare de sânge neoxigenat, cu deşeuri metabolice, în marea circulaţie şi de sânge oxigenat în mica circulaţie. Circulaţia venoasă reprezintă un rezervor sanguin, ce conţine 60-70 % din masa sanguină, unele teritorii având un rol special în acest sens (splină, ficat, plexuri subpapilare), datorită volumului mare de sânge prezent şi a posibilităţii de mobilizare a acestuia prin venoconstricţie. Termenii de retur venos sau întoarcere venoasă se folosesc pentru a desemna fenomenul propriu-zis de revenire a sângelui din ţesuturi în atriul drept dar mai frecvent pentru a desemna debitul global corespunzător. Dacă 128
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
se neglijează fluctuaţiile de volum ale rezervorului venos se poate considera că returul venos este egal cu debitul cardiac. Similar cu circulaţia arterială curgerea sângelui în vene respectă legea lui Ohm şi este deci influenţată de presiunea la nivel capilar şi venos central, precum şi de rezistenţa la curgere, influenţată la rândul ei de diverşi factori. 70-75% din sânge se află în venele marii circulaţii (din care 50-80% în vene cu diametru sub 1 mm). Punctul hidrostatic indiferent este reprezentat de atriul drept, existând variaţii de presiune şi de distribuţie a sângelui în funcţie de poziţia corpului. Marile sectoare ale circulaţiei venoase sistemice sunt: supradiafragmatic, abdominal şi al membrelor inferioare. In ortostatism sectorul supradiafragmatic se caracterizează presiune redusă, care scade cu înalţimea. Venele intracraniene (sinusuri venoase), acoperite de dura mater, prezintă calibru invariabil, iar fluctuaţiile de presiune sunt legate de presiunea lichidului celfalo-rahidian. In sectorul venos intratoracic au loc variaţii ale presiunii corespunzătoare ciclului respirator şi modificărilor de poziţie. In sectorul abdominal: volumul sanguin nu se modifică la schimbarea poziţiei. La trecerea din clinostatism în ortostatism la nivelul membrelor inferioare are loc o acumulare de 500 ml sânge, cu scăderea volumului în sectorul supradiafragmatic. Ca urmare a creşterii de presiune hidrostatică, debitul de filtrare capilar devine mai mare decât reabsorbţia capilară, determinând reducerea cu 5% a volumului plasmatic şi cresterea corespunzătoare a hematocritului. 15.1. Proprietăţile funcţionale ale venelor Venele sunt structuri tubulare cu 3 tunici: adventice (ţesut conjunctiv, cu un conţinut de fibre elastice mai mic decât în artere), medie (ţesut muscular neted, absentă la venele mici) şi intimă (endoteliu). Inervaţia este reprezentată de fibre simpatice vasoconstrictoare (mediator noradrenalina, vezi 14.3). Venele membrelor prezintă valvule (în cuib de rândunică), cu rol în direcţionarea coloanei de sânge. Ele se opun refluării sângelui spre periferie, defectele ducând la stază venoasă şi varice. Venele reprezintă un important rezervor sanguin, care poate face faţă unor pierderi hemoragice de pâna la 20%. Fiind vase compliante (cu pereţi supli), venele permit variaţii mari de calibru în funcţie de presiune. Presiunea transmurală determină volumul venos, astfel încât variaţii mici ale presiunii (până la 10 cm H2O) determină variaţii mari de volum. 129
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
Distensibilitatea venelor este de 6-10 ori mai mare decât a arterelor. Volumul total al venelor fiind de 3 ori mai mare decât al arterelor, complianţa sectorului venos (volum x distensibilitate) este de 24 de ori mai mare decât cea a sectorului arterial. Relaţia volum-presiune este diferită în funcţie de sensul de variaţie. Curba presiune-volum (fig. 58) evidenţiază fenomenul de histerezis (o parte din energie este înmagazinată în timpul distensiei şi nu este recuperată în timpul revenirii venelor la dimensiunile iniţiale). In cazul unei creşteri de volum rapide presiunea înregistrează o creştere iniţială, urmată de o scădere fără modificarea volumului, aspect numit fenomen de recuperare. In cazul distensiei venoase la presiune constantă creşte volumul, aspect numit fenomen de fluaj. Aceste fenomene pot fi observate în cazul perfuziei cu viteză mare şi al modificării bruşte de poziţie. Curba presiune-volum in vivo are aspect diferit pentru injectarea de fluid şi aspirarea de fluid. Intreruperea injecţiei are drept consecinţă fie scăderea presiunii (fenomen de recuperare), fie creşterea volumului (fluaj).
B. A.
B
AFig. 58. Complianţa venoasă arată: variaţii mari prin modificări de formă (A), histerezis (B), fenomene de fluaj şi recuperare (C).
C.
C Dacă presiunea externă este mai mare decât presiunea luminală, vena este aplatizată, curgerea făcându-se prin cele două porţiuni laterale cu aspect tubular rămase deschise. Pe măsura creşterii presiunii transmurale forma secţiunii transversale se modifică spre elipsă şi cerc, cu creşterea ariei corespunzătoare. Acest fenomen se reflectă în porţiunea plată a relaţiei presiune-volum. La creşteri ulterioare de presiune transmurală (>10 cm 130
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
H2O), tensiunea parietală urmează legea Laplace pentru secţiune circulară, iar panta curbei presiune-volum este mult mai mare. De fapt complianţa venelor este mult mai mare la presiuni mici datorită modificărilor descrise privind forma secţiunii. Contractilitatea venelor este asigurată prin prezenţa de muşchi neted şi inervaţia simpatică (tonus venos) şi are rol în depozitarea şi mobilizarea de sânge în funcţie de necesităţi. Conductanţa venoasă variabilă permite variaţii de debit sanguin în funcţie de diametrul venos. Tonusul musculaturii netede influenţează şi distensibilitatea peretelui venos. Relaţia dintre volumul venos şi presiunea venoasă evidenţiază deplasarea curbei presiune-volum spre stânga pentru domeniul de presiune redusă, dar la valori mari curbele se reunesc. Astfel, pentru aceeaşi presiune se observă diferenţe de încărcare cu sânge a sectorului venos mai ales în partea medie a curbelor, adică pentru aceeaşi presiune cantitatea de sânge este net superioară în vasele cu perete relaxat. Pe de altă parte, constricţia venelor destinse are un efect evident mai important privind variaţia de volum, adică mobilizarea sângelui (în limitele de funcţionare eficace a muşchiului neted). 15.2. Caracterele circulaţiei venoase In fiziologia circulaţiei venele nu reprezintă doar simple căi de întoarcere. Având o complianţă mare, sectorul venos realizează o stocare şi furnizare de sânge variabilă, returul venos influenţând debitul cardiac (fig. 47). Legea inimii descrie reglarea intrinsecă, heterometrică, a forţei de contracţie ventriculare de către presarcină (volumul telediastolic), ce depinde la rândul său de întoarcerea venoasă. Circulaţia venoasă face parte din sistemul de joasă presiune, alături de circulaţia capilară, circulaţia pulmonară şi circulaţia limfatică. In sectorul venos calibrul vascular creşte progresiv dinspre periferie spre cord, iar suprafaţa totală de secţiune scade progresiv. Ca urmare viteza de circulaţie înregistrează o creştere progresivă (10-25 cm/s în vena cavă inferioară; 7-10 cm/s în vena cavă superioară). Viteza de curgere este mai mica decât în artere, deoarece la acelaşi debit total (debit cardiac = retur venos) în vene secţiunea totală este mai mare de ~3 ori. In sfârşit, tot în comparaţie cu arterele, curgerea sângelui în vene este non-pulsatilă şi non-turbulentă. Volumul de sânge prezent la nivelul venelor este net superior celui din sectorul arterial. Rezistenţa la curgere este mică, astfel că pierderea de energie de-a lungul venelor mai mică decât la nivelul 131
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
arterelor. Presiunea este scazută; de acea sunt semnificative influenţele exercitate de presiuni relativ mici, determinate de compresii, diferenţe şi modificări de nivel. 15.3. Presiunea venoasă In decubit dorsal toate venele sunt aproximativ la nivelul atriului drept şi presiunea este egală. In marea circulaţie ea scade de la 12 mm Hg în capilarele venoase la 7-8 mm Hg în venele mici, 3-4 mm Hg în venele mijlocii, până la 0-2 mm Hg în venele mari, unde prezintă variaţii determinate de fluctuaţiile de presiune din atriul drept în cursul ciclului cardiac, precum şi variaţii legate de ciclul respirator, ce poate determina şi fenomene de aspiraţie, presiunea putând coborî în inspirul forţat până la -4 mm Hg. Presiunea venoasă este în general scăzută; de aceea sunt semnificative influenţele exercitate de presiuni relativ mici, determinate de exemplu de compresii sau de diferenţe şi modificări de nivel, date de modificările posturale. In mica circulaţie presiunea scade de la 6-8 mm Hg în capilarele pulmonare până la 4-5 mm Hg în atriul stâng. Presiunea venoasă poate fi determinată (măsurată şi înregistrată) direct, atât la nivelul venelor superficiale (presiune venoasă periferică, 4-12 cm apă), cât şi în venele intratoracice (presiune venoasă centrală, 6-16 cm apă). Determinarea directă necesită punerea în contact a lumenului venei cu un dispozitiv manometric sau cu un traductor de presiune; flebomanometria prin metoda sângerândă foloseşte manometrul cu apă. Variaţiile presiunii venoase pot fi înregistrate (de exemplu jugulograma) prin plasarea unui traductor piezoelectirc pe tegumentul suprajacent unei vene suficient superficiale. Presiunea venoasă este mai scazută în inspir şi creşte în efort. Variaţii fiziologice apar în efort fizic, stări emoţionale, modificări posturale. In ortostatism la nivelul membrelor inferioare presiunea venoasă este 90 mm Hg, în timp ce la jugulară este 0 mm Hg. Creşteri patologice se înregistrează în insuficienţa cardiacă dreaptă, pericardite, compresiune venoasă, şunt arterio-venos. Scăderi patologice apar în colaps, şoc, varice. Jugulograma reprezintă deci înregistrarea presiunii venoase sistemice “centrale” (presiunea din atriul drept reflectată ca modificări de calibru la nivel jugular, captate cu traductor piezoelectric). In cursul ciclului cardiac apar trei deflexiuni pozitive (a, c, v) şi două negative (x, y), care corespund modificărilor de presiune în atriul drept determinate de următoarele: 132
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
a - sistola atrială, c - bombarea planşeului AV spre atriu în sistola ventriculară isovolumică, x - coborârea imediată a planşeului atrioventricular în timpul ejecţiei, v - restabilirea poziţiei iniţiale a planşeului în diastola ventriculară izovolumică, în paralel cu acumularea sanguină atrială prin retur venos, y - evacuarea rapidă a atriului în ventricul la începutul umplerii ventriculare. Diverse condiţii patologice sunt însoţite de modificări ale jugulogramei. In fibrilaţia atrială dispare unda a datorită absenţei unei sistole atriale eficace. In insuficienţa tricuspidiană unda a pare mai redusă, iar depresiunea x este redusă, dispare sau este înlocuită de unda pozitivă R (de regurgitare), unda v fiind mai amplă; undele c, R, v se pot contopi într-o amplă undă pozitivă sincronă cu sistola ventriculară, iar depresiunea y este mai profundă Fig. 59. Variaţiile presiunii venoase centrale în cursul ciclului cardiac decât în mod normal. In stenoza tricuspidiană unda a este mai amplă, unda c este mai scurtă, iar depresiunea y diminuă pâna la dispariţie. In pericardita constrictivă unda a este mai amplă iar depresiunea y este mai profundă şi mai rapidă. In insuficienţa cardiacă dreaptă şi în cea globală unda a creşte foarte mult, iar depresiunea y diminuă. 15.4. Factori ce determină şi influenţează circulaţia venoasă Energia necesară pentru returul venos este furnizată de activitatea inimii, mişcările respiratorii, contracţia muşchilor membrelor. Activitatea de pompă a inimii este factorul determinant major. Intoarcerea venoasă este rezultatul diferenţei de presiune dintre capilare şi atriul de destinaţie, curgerea sângelui în vene spre cord fiind deci în ultimă instanţă determinată de pompa ventriculară din circuitul respectiv (ventriculul stâng pompează sângele prin arterele, capilarele şi venele din circulaţia sistemică, până în atriul drept). Astfel, sistola ventriculului stâng determină un gradient 133
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
presional (capilare arteriale 30-45 mm Hg, capilare venoase 10-15 mm Hg, vene 5-7 mm Hg, atriu 0 mm Hg). Factorii care contribuie la întoarcerea venoasă sau o influenţează includ condiţiile care determină presiunea sanguină la nivel capilar, adică volemia, debitul cardiac şi rezistenţa periferică. La aceştia se adaugă diverşi alţi factori: complianţa şi statusul contractil venos (venoconstricţia simpatică scade complianţa şi creşte presiunea venoasă), presiunea hidrostatică şi valvele venoase, compresiunea tisulară (contracţia muşchiului scheletic), efectul de aspiraţie al ventriculului drept, pulsaţiile arterelor învecinate, modificările presiunii abdominale şi toracice (aspiraţia toracică, determinată de presiunea negativă intratoracică în inspir; se amplifică în efort şi este eliminată în respiraţia artificială). Contracţia muşchiului scheletic poate determina o presiune externă de 100-150 mm Hg, în cazul mersului realizând o adevărată pompă periferică. Tonusul capilar menţine gradientul presional. Presiunea hidrostatică favorizează circulaţia venoasă deasupra nivelului cordului şi are efect invers pentru zonele inferioare. Refluxul sângelui spre capilare este prevenit de valve. Gradul general de umplere a patului vascular (volemia) şi întoarcerea venoasă determină gradul de umplere ventriculară şi astfel debitul sistolic (legea Frank-Starling). Complianţa mare a venelor permite acumularea sângelui în acest sector (normal 60-70 % din volemie) fără mari creşteri de presiune. Rezistenţa la curgere în sectorul venos este mult mai mică decât în cel arterial, dar suficientă pentru a determina o cădere de presiune de la ~10 mm Hg în venule până aproape de zero (presiunea atmosferică) în atrii. 16. Circulaţia limfatică Sistemul limfatic este o cale derivată de drenaj a lichidului interstiţial, care este în relaţie de schimb cu plasma la nivelul capilarelor sanguine, prin difuziune dar şi în masă, conform echilibrului Starling (filtrare la nivelul capilarelor arteriale şi reabsorbţie la nivelul capilarelor venoase). Elementele componente sunt: vasele limfatice (capilare, vene, colectoare limfatice) şi ganglioni limfatici. Limfa se formeaza din lichidul interstiţial la nivelul capilarelor limfatice şi este drenată prin vase de calibru din ce în ce mai mare pâna în venele subclaviculare (la joncţiunea cu jugulara internă corespunzatoare); dreapta pentru canalul limfatic drept, ce transportă limfa din membrul superior drept şi jumătatea dreaptă a capului, gâtului şi toracelui (parţial); stânga pentru canalul toracic, ce transportă limfa din 134
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
restul corpului. Sunt lipsite de circulaţie limfatică ţesuturile epitelial, osos, cartilaginos, precum şi sistemul nervos central. Jumătate din debitul de formare a limfei revine în circulaţia sanguină la nivelul ganglionilor. 16.1. Capilarele şi vasele limfatice Situate în apropiere de capilarele venoase, capilarele limfatice au aspect incipient în fund de sac, au diametru de 20-30 μm, mai mare decât capilarele sanguine, şi sunt în număr mai mic decât acestea. Celulele endoteliale care formează peretele capilarului limfatic prezintă filamente citoplasmatice contractile, sunt conectate prin rare joncţiuni intercelulare de tip aderent, dar nu prezintă joncţiuni strânse şi sunt dispuse parţial suprapuse (fig. 60), cu spaţii intercelulare de ordinul μm, realizând structuri de tip valvular, în care marginea celulei externe este ancorată în ţesutul înconjurător prin legături cu fibrele de colagen. Această structură explică Fig. 60. Schema structurii capilarelor limfatice particularităţile funcţionale. Ea permite drenarea de lichid interstiţial şi asigură permeabilitatea pentru moleculele mari. Dispozitivul valvular descris favorizează formarea limfei, fiind deschis când ţesutul este destins prin acumularea de lichid interstiţial şi închis când presiunea din capilarul limfatic este superioară celei interstiţiale. Muşchiul neted din peretele vaselor limfatice asigură prin contractilitatea sa modificări de calibru şi de presiune luminală, datorită prezenţei de valvule (apropiate la vasele mici, depărtate la vasele mari), ce împiedică refluxul limfatic. La traversarea ganglionilor limfaticele prezintă numeroase anastomoze. 16.2. Formarea limfei Compoziţia limfei prezintă caracteristici regionale în ce priveşte concentraţia proteică, aceasta fiind în medie de 20 g/l, cu valori crescute în ficat (60g/l) şi intestin (30-50 g/l). Concentraţia de lipide este de 1-2% la nivel de canal toracic. Valorile pentru debitul limfatic de repaus sunt următoarele: canal toracic 100 ml/h; alte colectoare 20 ml/h; total 120 ml/h; 135
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
1/100 din debitul de filtrare la nivelul capilarelor arteriale; ~ 3,5 l/24 h (echivalent cu volumul plasmei sanguine). Factorii care determină variabilitatea debitului limfatic includ: presiunea hidrostatică interstiţială (debitul limfatic creşte de 10 ori pentru variaţia acestei presiuni de la -6,3 mm Hg la 0 mm Hg), creşterea presiunii sângelui capilar, scăderea presiunii oncotice a plasmei, creşterea presiunii oncotice interstiţiale, creşterea permeabilităţii capilare. Rata de formare a limfei într-un ţesut poate creşte de 10-15 ori în condiţiile în care se modifică raportul dintre presiunile transparietale la nivelul capilarelor sanguine sau coeficientul de filtrare al peretelui, dar limfa este diferită în cele două cazuri, având concentraţie mai mică decât de obicei în primul caz şi mai mare în al doilea caz. 16.3. Factori determinanţi ai circulaţiei limfatice Circulaţia limfatică este determinată de rata de formare a limfei din lichid interstiţial, adică de pătrunderea lichidului interstiţial în interiorul capilarelor limfatice, fenomen guvernat de presiunile ce se exercită la acest nivel. La acestea se adaugă funcţionarea capilarelor limfatice ca o pompă, prin cuplul funcţional dintre fibrele mioendoteliale şi dispoziţia valvulară. Lichidul interstiţial pătrunde printre celulele peretelui capilar limfatic conform diferenţei de presiune. Celulele endoteliale sunt ataşate la ţesutul înconjurator prin filamente de ancorare şi nu sunt solidare între ele; marginile se suprapun, funcţionând ca microvalve. Debitul limfatic total, de ~120 ml/h reprezintă ~10% din totalul ratei de filtrare capilară a plasmei sanguine (1/100 din difuziunea plasmei prin peretele capilar); în efort debitul limfatic creşte de 10-30 ori. Debitul limfatic este determinat de presiunea interstiţială; la câine creşte de 12 de ori între -6 si 0 mm Hg şi de înca 7 ori între 0 şi 1 mm Hg, atingând valoarea maximă la ~2 mm Hg (datorită compresiei tisulare asupra vaselor limfatice). Creşteri de presiune interstiţială sunt determinate de creşteri ale presiunii capilare, ale permeabilităţii peretelui capilar, ale presiunii coloidosmotice interstiţiale, precum şi de scăderea acesteia intracapilar. Vasele limfatice acţionează ca pompe segmentare (presiunea dezvoltată este de până la 25-50 mm Hg), pe baza contracţiei muşchiului neted parietal (miogenă, determinată de distensie) şi a valvelor prezente (la distanţe de câţiva mm în vasele mari şi chiar mai aproape în cele mici). Contracţia segmentară a vaselor limfatice se produce la intervale neregulate 136
FIZIOLOGIA CIRCULATIEI
de timp (de câteva ori pe minut), frecvenţa crescând cu creşterea presiunii. Prezenţa valvelor determină unidirecţionalitatea fluxului limfatic (fig. 61) şi asigură coordonarea contracţiilor miogene; contracţia unui segment este urmată de distensia segmentului din aval, ce determină contracţia acestuia. Presiunea medie creşte de la periferie spre centru, atingând 10 cm H2O în limfaticele mari. Similar cu circulaţia venoasă, circulaţia limfatică este ajutată de diverşi factori: contracţia musculaturii scheletice şi mişcările corpului, pulsaţiile arterelor vecine, compresii locale, ciclul respirator.
Fig. 61. Funcţionarea vaselor limfatice ca pompă segmentară
16.4. Rolul circulaţiei limfatice Circulaţia limfatică asigură drenajul lichidului interstiţial, cu reglarea presiunii interstiţiale, precum şi recuperarea de proteine, cu menţinerea unei concentraţii proteice scăzute în interstiţiu. Fluxul limfatic este în funcţie de proteinele filtrate. Insuficienţa funcţională a circulaţiei limfatice se traduce prin edem (alb, moale, nedureros, generalizat). In ganglionii limfatici se filtrează particule mari (bacterii). Funcţia principală a circulaţiei limfatice este de readucere în circulaţie a excesului de lichid interstiţial şi de transport al particulelor voluminoase (proteine: ~2 g/dl periferic, ~6 g/dl hepatic, ~4 g/dl central) din interstiţiu în sânge; acestea nu pot intra în sânge direct prin peretele capilarelor sanguine. In intestin capilarele limfatice participă la absorbţia nutrimentelor, mai ales a lipidelor. ~25% din proteinele plasmatice ajung în sânge pe cale limfatică. Circulaţia limfatică este un factor de control al lichidului interstiţial privind conţinutul de proteine, volumul şi presiunea sa. De fapt rolul de drenaj al lichidului interstiţial şi cel de recuperare a proteinelor din interstiţiu sunt interdependente; menţinerea unei presiuni oncotice reduse în interstiţiu limitează excesul de fluid filtrat din capilarele sanguine, ce ar trebui readus în circulaţie pe cale limfatică. 137
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
17. Introducere în fiziologia respiraţiei Rolul homeostatic principal al aparatului respirator este de a menţine în limite constante pH-ul şi nivelele de oxigen şi bioxid de carbon în sângele arterial sistemic care apoi este distribuit la ţesuturi prin intermediul circulaţiei. Omul şi alte animale superioare preiau oxigen din aer şi eliberează bioxid de carbon în vederea satisfacerii nevoilor metabolice ale ţesuturilor, fenomen care se numeşte schimb de gaze şi care reprezintă esenţa fiziologiei respiratorii. Se descriu următoarele procese implicate în schimbul gazos: - ventilaţia alveolară, procesul prin care aerul alveolar este permanent împrospătat cu aer de provenienţă atmosferică, permiţând aducerea unor noi cantităţi de oxigen şi îndepărtarea bioxidului de carbon produs de organism; - difuzia gazelor respiratorii (oxigen şi bioxid de carbon) prin peretele alveolelor pulmonare, de fapt schimbul de gaze respiratorii între aerul alveolar şi sângele din capilarele pulmonare, prin “bariera alveolo-capilară”; - transportul gazelor respiratorii de câtre sângele circulant ; - transferul de gaze respiratorii între capilarele sistemice şi celule; - respiraţia celulară, adică utilizarea oxigenului de către celule şi producera de bioxid de carbon de către acestea. Aşa-zisul aparat respirator asigură, în mod pasiv, numai primele două procese, adică ventilaţia şi schimbul de gaze la nivel alveolar. 18. Ventilaţia alveolară Mecanica ventilaţiei se referă la forţele care intervin în menţinerea plămânilor solidarizaţi de cutia toracică şi mişcarea acesteia în cursul ventilaţiei în vederea asigurării schimburilor gazoase între mediul extern şi aerul alveolar. 18.1. Date de anatomie funcţională a aparatului respirator In inspir aerul pătrunde prin fosele nazale (în mod obişnuit) şi faringe până la nivelul laringelui şi de aici la nivelul traheei. Traheea se bifurcă în bronhiile principale dreaptă şi stângă; căile aeriene continuă să se bifurce ajungând la diametre din ce în ce mai mici. Bronhiile principale prezintă la nivelul peretelui lor inele cartilaginoase, iar bronhiolele nu posedă astfel de structuri cartilaginoase, putând uşor să se colabeze. Bronhiolele finale, numite şi respiratorii, se ramifică în scurte canale fără perete muscular, 138
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
canalele alveolare (fig. 62); fiecare canal comunică direct cu un număr de alveole pulmonare, locul unde are loc schimbul de gaze respiratorii. Prezenţa Fig. 62. mucusului şi cililor la nivelul Schema comunicării bronhiolo-alveolare; bronhiilor şi bronhiolelor conferă secţiune transversală prin protecţie plămânilor faţă de bronhiola respiratorie agresiunile externe (vezi mai jos). Alveolele prezintă un perete epitelial foarte subţire acoperit cu un strat fin de lichid alveolar (surfactant pulmonar). Plămânii sunt acoperiţi la exterior de o membrană cunoscută sub numele de pleura viscerală care este separată de pleura parietală (care tapetează peretele intern al cutiei toracice) de un strat subţire de lichid pleural. Deoarece lichidul pleural nu poate fi comprimat sau expansionat cele două foiţe pleurale rămân strâns solidarizate una de cealaltă. Orice mişcare a diafragmului şi a peretelui toracic atrage după sine creşterea sau scăderea volumului de aer din plămân. Funcţia esenţială a plămânului este schimbul de gaze respiratorii; în acest context este foarte important de discutat despre bariera care separă sângele din capilarele pulmonare de aerul alveolar. Această barieră are o grosime mai mică de ½ µm şi este alcătuită din celule epiteliale alveolare (acoperite de surfactant), spaţiu interstiţial şi celule endoteliale capilare. Sângele ajunge la acest nivel de la inima dreaptă prin arterele pulmonare; acestea se ramifică până la capilarele pulmonare. Capilarele se întind de-a lungul peretelui alveolar şi formează o reţea densă de vase interconectate; de fapt sângele formează un strat aproape continuu la nivelul peretelui alveolar. La presiune capilară normală nu toate capilarele sunt deschise, dar deschiderea capilarelor are loc când presiunea creşte (de exemplu, în cursul efortului). Când toate capilarele sunt deschise, mai mult de 80% din aria alveolară este practic disponibilă pentru schimb de gaze. Plămânul are şi o irigaţie sanguină de provenienţă sistemică (arterele bronşice, care iau naştere din aortă), care se distribuie de fapt la nivelul arborelui bronşic; fluxul sanguin prin arterele bronşice este de ~100 ori mai mic în comparaţie cu circulaţia pulmonară. Există şi un flux limfatic mic la nivel pulmonar, vasele limfatice soţesc căile aeriene mari şi vasele de sânge. 139
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
18.2. Funcţiile căilor respiratorii Căile respiratorii au funcţia de: conducere a aerului, la care se adaugă funcţiile de filtrare, încălzire şi umidifiere a aerului inspirat. Filtrarea aerului inspirat constă în captarea şi înlăturarea particulelor inhalate; captarea particulelor mari inhalate (10 µm) se face de către firele de păr din nas; particulele mici (2 – 10 µm) care trec acest filtru primar sunt reţinute în stratul de mucus care tapetează căile aeriene. Mucoasa căilor respiratorii prezintă cili cu mişcări continue dinspre interior spre exterior cu rol de deplasare a mucusului încărcat cu particule până la nivelul faringelui, de unde poate fi expectorat sau înghiţit. La trecerea sa prin căile respiratorii, aerul este încălzit şi umezit; aerul este complet saturat cu vapori de apă înainte de a ajunge la alveole. Conducerea aerului Căile aeriene sunt conducte de legătură între exterior şi alveole. Debitul de aer prin căile respiratorii depinde de gradientul de presiune între alveole şi aerul atmosferic şi de rezistenţa căilor aeriene (fig. 63). Fig. 63 Factorii de care depinde debitul de aer prin căile respiratorii
Fluxul de aer prin tuburi Aerul trece printr-un tub numai dacă există o diferenţă de presiune între cele două capete ale tubului (fig. 64). Debitul de aer depinde de diferenţa de presiune, dar şi de modul de curgere a aerului. La un flux aerian redus, particulele au un traiect liniar, paralel cu peretele tubului (A) ; curgere laminară. Dacă fluxul aerian este crescut are loc o curgere 140
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
dezorganizată a particulelor, curgerea turbulentă (C). Când tubul se ramifică apar turbulenţe locale; curgerea tranziţională (B). In sistemul de tuburi de la nivelul arborelui bronşic, cu multe ramificaţii şi modificări ale calibrului căilor aeriene, curgerea laminară are loc numai prin căile aeriene foarte mici; în restul arborelui bronşic, curgerea este tranziţională (B), iar în trahee curgerea este turbulentă (în special în cursul efortului, când viteza curgerii aerului este mai mare). Ascultaţia pulmonară Turbulenţele produse la trecerea aerului prin conductele tubului respirator generează două zgomote caracteristice, zgomotul laringotraheal şi murmurul vezicular. La nivelul orificiului glotei diametrul căilor aeriene se îngustează şi apoi se lărgeşte brusc (traheea); aici se Fig. 64. Modalităţi de curgere a aerului produce zgomotul laringo-traheal. Acest zgomot se percepe anterior în dreptul sternului (în apropierea traheei) şi posterior în spaţiul interscapular. Durata şi intensitatea sunt mai mari în expir, iar tonalitatea este mai ridicată în inspir. Este un zgomot grav, puternic şi cu caracter suflant. La nivelul bronhiolei supralobulare există de asemeni o îngustare a tubului aerifer urmată de lărgire bruscă (lobulul cu alveole pulmonare); aici se produce murmurul vezicular care se percepe numai dacă atât alveolele pulmonare cât şi bronhiolele sunt permeabile. Acest zgomot se ascultă atât în inspir cât şi în expir, pe întreaga suprafaţă toracică; este un zgomot slab, cu timbru dulce aspirativ. Cunoaşterea caracterelor normale a zgomotelor respiratorii precum şi modificările lor în diverse circumstanţe patologice sunt obligatorii pentru diagnosticarea afecţiunilor aparatului respirator. Ascultarea zgomotului laringo-traheal înafara zonelor specifice de ascultaţie 141
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
(la nivelul parenchimului pulmonar) poartă numele de suflu tubar şi este caracteristic proceselor de condensare pulmonară (pneumonie, bronhopneumonie). Murmurul vezicular îşi modifică caracterele ascultatorii în procese inflamatorii alveolare şi este diminuat în procese pleurale cu acumulare de lichid în cavitatea pleurală. Rezistenţa căilor aeriene In mod normal rezistenţa la trecerea aerului este foarte mică, astfel încât pentru a mobiliza aerul în cursul procesului de ventilaţie este necesară o diferenţă de presiune de doar 1-2 cm H2O. S-a observat că presiunea aerului scade în căile aeriene peste generaţia a 7-a; mai puţin 20% din această scădere este prezentă la nivelul căilor aeriene cu diametru sub 2 mm. Cu alte cuvinte, rezistenţa fiecărei căi aeriene este relativ mare dar sunt foarte multe căi aeriene dispuse în paralel, cu rezistenţă combinată mică. Volumul pulmonar are un efect important asupra rezistenţei căilor aeriene; bronhiile care pătrund în parenchimul pulmonar sunt comprimate de ţesutul pulmonar din jur, calibrul lor este crescut când plămânul este expansionat în cursul inspirului. Când volumul pulmonar este redus, rezistenţa căilor aeriene creşte (relaţia este liniară). Este important de monitorizat aceşti parametri la pacienţii cu rezistenţă mare a căilor aeriene (de exemplu, în astmul bronşic). Un alt factor determinant al calibrului căilor aeriene este tonusul muşchiului neted bronşic; acesta este sub control vegetativ. Stimularea simpatică produce dilataţie, pe când activitatea parasimpatică produce constricţie bronşică. O scădere a PCO2 alveolar are ca rezultat hiperventilaţie sau o reducere locală a fluxului sanguin pulmonar care, de asemenea, produce bronhoconstricţie, probabil prin acţiune directă asupra muşchilor netezi ai căilor aeriene. Constricţia bronşică are loc reflex prin stimularea receptorilor de la nivel traheal şi a bronhiilor mari de către factori iritanţi cum ar fi fumul de ţigară, aerul rece şi gazele toxice. Inervaţia motorie este dată de nervul vag. Densitatea şi vâscozitatea gazelor inspirate afectează puţin presiunea de-a lungul căilor aeriene datorită faptului că fluxul este tranziţional în cele mai multe regiuni ale arborelui bronşic. In cazul scufundătorilor, unde densitatea gazului este foarte crescută sunt necesare presiuni mari pentru a mişca gazul; dar dacă se înlocuieşte gazul cu un amestec de heliu şi oxigen, presiunea va scade considerabil. 142
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Compresiunea dinamică a căilor respiratorii Compresiunea exercitată de căile respiratorii limitează debitul (fig. 65). Inainte de inspir (A), presiunea intrapleurală este de –5 cm H2O, nu există flux de aer, iar presiunea din căile aeriene este egală cu cea atmosferică. Dacă presupunem că presiunea înafara căilor aeriene mari este egală cu cea intrapleurală, presiunea transmurală de-a lungul acestor căi aeriene este de 5 cm H2O şi are tendinţa de a le menţine deschise. In B, la începultul inspirului, presiunea intrapleurală scade la -7 cm H2O şi presiunea alveolară scade la – 2 cm H2O. Se presupune că în acest moment există modificări neglijabile ale volumului pulmonar astfel încât diferenţa de presiune dintre spaţiile intrapulmonar şi alveolar rămâne la valoarea de 5 cm H2O. Există totuşi o presiune mică dea lungul căilor aeriene datorită 65. Modaliatea prin care aerul este rezistenţei la fluxul de aer; valoarea Fig. comprimat în cursul expirului forţat acestei presiuni este de -1 cm H2O. In acest loc observăm că presiunea transmurală care menţine căile aeriene deschise este acum de 6 cm H2O. Punctul C arată situaţia de la sfârşitul inspirului. Presiunea intrapleurală este de -8 cm H2O şi, deşi aerul nu se mai mişcă, presiunea din interiorul căilor aeriene este similară cu presiunea atmosferică. Acum este necesară o presiune de 8 cm H2O pentru a menţine deschise căile aeriene. Se descriu modificări importante la începutul inspirului forţat (D). Presiunea intrapleurală creşte foarte mult, ajungând la aproximativ la 30 cm H2O. Diferenţa de presiune dintre spaţiile intrapleural şi alveolar este tot de 8 cm H2O deoarece volumul pulmonar s-a modificat prin cantităţi neglijabile la începutul inspirului. Astfel, presiunea alveolară este acum 38 cm H2O. Din nou este o presiune de-a lungul căilor aeriene datorită rezistenţei acestora la flux care are o valoare de 19 cm H2O. Se mai observă 143
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
că la o presiune de 11 cm H2O la nivelul căilor aeriene există tendinţa de a le închide; căile aeriene sunt comprimate şi parţial închise. In aceste condiţii, fluxul este independent de presiunea din aval, fiind determinată numai de diferenţa dintre presiunea din amonte şi presiunea din afara tubului colabat. In cazul plămanului, acesta devine presiunea alveolară minus presiunea intrapleurală. Putem trage două concluzii importante. Nu are importanţă cât de puternic este expirul, debitul nu poate fi crescut, deoarece, atunci când creşte presiunea intrapleurală creşte şi presiunea alveolară. Presiunea de conducere (presiunea alveolară minus intrapleurală) rămâne constantă ; Fig. 66. Forţe care acţionează aceasta explică de ce debitul este la nivelul plămânului independent de efort. Debitul maxim poate fi determinat parţial de forţa de recul elastic a plămânului; aceasta este generată de diferenţa dintre presiunile alveolară şi intrapleurală. Această forţă de recul elastic va scade când volumul pulmonar devine mic şi aceasta este unul din motive pentru care debitul maxim scade când volumul pulmonar scade. Un alt motiv este că rezistenţa căilor aeriene periferice creşte cu cât volumul pulmonar se reduce. 18.3. Forţe care acţionează asupra plămânului In cursul respiraţiei obişnuite la nivelul plămânilor acţionează trei forţe; două dintre ele au tendinţa de a determina colabarea plămânilor iar cea de-a treia are tendinţa de a-i destinde. Tesutul elastic al plămânului este întins în condiţii fiziologice, iar tensiunea rezultată din această întindere acţionează ca o forţă elastică ce determină colabarea plămânului prin tragerea spre interior a pleurei viscerale (fig. 66). Tensiunea superficială este cea de-a doua forţă care are 144
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
tendinţa de a colaba plămânul; se referă la forţa generată de pelicula de lichid care tapetează alveolele şi are tendinţa de a le colaba trăgând de ele spre interior, departe de peretele toracic. Presiunea negativă intra-pleurală acţionează în sens opus. Efectele forţei elastice şi ale tensiunii superficiale sunt contracarate de efectul de destindere produs de presiunea negativă (subatmosferică) din spaţiul intrapleural (presiune intrapleurală). Aceasta se dezvoltă ca urmare a tragerii spre exterior a pleurei parietale, solidară cu peretele toracic şi diafragmul. Astfel, asupra celor două foiţe pleurale acţionează forţe de sens contrar şi ca urmare se dezvoltă o presiune negativă în lichidul pleural. Presiunea intraalveolară ar trebui să fie egală cu cea atmosferică datorită comunicării alveolelor cu exteriorul prin căile aeriene. Dar presiunea intra-alveolară este mai mare decât cea extrapleurală. Presiunea transmurală rezultată este cea care menţine plămânii plini cu aer (presiune de destindere). Apariţia unei rupturi la nivelul căilor aeriene sau al peretelui toracic determină pătrunderea aerului în cavitatea pleurală (pneumotorax). In această situaţie presiunea intrapleurală creşte până la valoarea zero (presiune atmosferică) şi chiar peste această valoare, având ca efect colabarea plămânilor. Surfactantul pulmonar Tensiunea superficială dată de lichidul care tapetează alveolele reprezintă un factor important în menţinerea plămânilor plini cu aer. Această peliculă de lichid împiedică contactul epiteliului alveolar direct cu aerul şi astfel menţine viabilitatea şi funcţia celulelor respective. Cantitatea de lichid intra-alveolar (sub forma acestei pelicule) este dictată de echilibrul Starling la nivelul capilarelor pulmonare şi de o balanţă similară între surfactant şi lcihidul interstiţial, separate prin epiteliul alveolar. Dacă alveolele ar fi acoperite cu un lichid cu compoziţie similară cu cea din spaţiul interstiţial acest lcihid ar fi o simplă soluţie apoasă, cu tensiune superficială mare, determinând o tendinţă accentuată a alveolelor de a se colaba. Surfactantul pulmonar conţine substanţe tensio-active (în special palmitoilfosfatidilcolină); secretate de celulele epiteliale specializate din peretele alveolar, numite pneumocite de tip II (fig. 67). In ansamblul mecanic toracopulmonar tensiunea superficială redusă a surfactantului favorizează menţinerea plămânilor într-o stare expandată. Mult mai important este însă rolul surfactantului în prevenirea instabilităţii alveolare, după cum urmează. 145
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Fig. 67. Structura peretelui alveolar
Conform legii Laplace, presiunea transmurală (de destindere, ΔP) este proporţională cu tensiunea parietală şi invers proporţională cu raza (r); ΔP = T/r. Când raza scade componenta elastică a tensiunii parietale scade şi ea, relativ uniform pentru toate alveolele (parenchimul pulmonar este relativ uniform din punct de vedere elastic). Rămâne problema cuantumului de tensiune parietală determinat de tensiunea superficială. Instabilitatea alveolară este determinată de tendinţa crescândă a alveolelor de a se colaba pe măsură ce îşi micşorează diametrul şi s-ar putea manifesta efectiv datorită neomogenităţii dimensiunilor alveolare. Cu alte cuvinte, alveolele care sunt mai mici, sau mai puţin destinse la un moment dat, ar avea o tendinţă mai mare de a se colaba dacă tensiunea superficială ar rămâne constantă, deoarece la o rază mai mică aceeaşi tensiune superficială s-ar reflecta într-o presiune alveolară crescută, cu împingerea aerului spre alveole mai mari. Compoziţia surfactantului împiedică acest fenomen, deoarece pe măsura micşorării alveolei numărul de molecule tensioactive care se găsesc pe unitatea de suprafaţă lichidiană creşte şi ca urmare tensiunea superficială nu rămâne constantă, ci scade. Complianţa pulmonară Ca pentru orice incintă, complianţa pulmonară indică uşurinţa cu care plămânul poate fi destins, pe baza raportului dintre creşterea de volum şi 146
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
creşterea de presiune care o cauzează. Această relaţie poate fi examinată (fig. 68) pentru un ciclu respirator de repaus (deci cu referire la volumul curent; vezi mai jos) şi se poate defini complianţa pulmonară de repaus prin cantitatea de aer care poate pătrunde în plămân în stare de repaus. Relaţia volum-presiune este diferită în funcţie de sensul de variaţie (histerezis), iar distensibilitatea (complianţa relativă; C/V0; Fig. 68. Relaţia dintre volumul panta curbei volum-presiune) pulmonar şi presiunea intrapleurală variază considerabil chiar pe acest interval de numai 500 ml. Evident că aici ca şi în mod uzual, termenul de complianţă pulmonară se referă de fapt la complianţa plămânului in vivo, adică practic la complianţa ansamblului toraco-pulmonar. Aceasta poate fi scăzută atât în boli pulmonare (fibroze pulmonare), cât şi în unele anomalii ale peretelui toracic. 18.4. Ciclul respirator Ciclul respirator (frecvenţă de repaus de 12-16 / min) este alcătuit din inspir, când aerul intră în plămân, şi expir, când aerul iese din plămân. Ambele procese sunt datorate modificărilor presiunii intra-alvelolare faţă de presiunea atmosferică. Inspirul se produce prin expansiunea cutiei toracice (datorată contracţiei muşchilor inspiratori), iar expirul se produce prin revenirea elastică a ansamblului toraco-pulmonar la dimensiunea iniţială (proces care poate fi ajutat şi suplimentat prin contracţia muşchilor expiratori). Aşadar, în inspir volumul cutiei toracice creşte şi presiunea intrapulmonară scade (conform legilor gazelor). Dacă accesul aerului atmosferic este permis la nivel glotic, acesta pătrunde în plămân datorită diferenţei de presiune astfel create. Fenomenul se produce invers în expir: volumul cutiei toracice scade şi presiunea intrapulmonară creşte, determinând flux de aer dinspre alveole spre exterior. 147
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
18.4.1. Inspirul Din punct de vedere al activităţii muşchilor repiratori inspirul este întotdeauna un proces activ. Muşchii inspiratori sunt cei care expandează cutia toracică faţă de poziţia de echilibru mecanic, după cum urmează. Se poate spune că cel mai important muşchi inspirator este diafragmul. Paralizia selectivă a muşchilor intercostali prin transecţia măduvei în regiunile cervicale inferioare nu afectează prea mult respiraţia deoarece diafragmul nu este afectat. Diafragmul se inseră pe coastele inferioare, stern şi coloana vertebrală; este inervat de nervii frenici stâng şi drept, câte unul pentru fiecare jumătate de diafragm (fibrele nervoase provin din măduva cervicală, C3 – C4). In respiraţia obişnuită (bazală, de repaus) domul diafragmatic se mişcă cu ~1 cm, dar în cursul inspirului sau a expirului forţat excursia diafragmului poate ajunge la 10 cm. Când diafragmul se contractă el îşi micşorează curbura (în plam frontal şi sagital), adică se aplatizează spre cavitatea abdominală şi astfel creşte diametrul vertical al toracelui, în timp ce conţinutul abdominal este împins în jos. (fig. 69). In acelaşi timp marginile coastelor se mişcă în sus şi înafară datorită contracţiei muşchilor intercostali, astfel încât are loc (împotriva contracţiei diafragmului, care aducţionează rebordul costal) creşterea diametrului transversal al cutiei toracice. Dacă un hemidiafragm este paralizat datorită unor leziuni a nervului frenic, acestă porţiune a diafragmului se mişcă mai mult în sus decât în jos în cursul inspirului atunci când presiunea intratoracică scade; aceasta se numeşte mişcare paradoxală a diafragmului.
Fig. 69. Inspirul
La fel de importanţi pentru procesul normal de inspir sunt muşchii intercostali externi (inspiratori), inervaţi de nervii intercostali care pleacă de la măduvă cam de la acelaşi nivel. Inserţia lor anterior pe coasta inferioară şi 148
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
posterior pe coasta superioară determină efectul de ridicare a ansamblului costo-sternal (fig. 70), cu ridicarea, proiecţia anterioară şi rotaţia coastelor înafară, fapt ce determină creşterea diametrului antero-posterior al toracelui şi a celui transversal. Aparent punctul fix faţă de care se realizează această mişcare este la nivelul articulaţiilor costovertebrale, dar se consideră că de fapt coastele sunt elementul dur, care formează un fel de mâner de găleată, articulându-se relativ mobil atât cu vertebrele cât şi cu sternul. Mişcarea efectivă a coastelor atunci când muşchii intercostali externi se contractă depinde de stabilitatea relativă a coastelor adiacente. In mod particular coastele superioare sunt susţinute de umeri, astfel încât contracţia muşchilor intercostali externi tinde să crească volumul întregii cutii toracice.
Fig. 70. Mecanismul inspirului
Există şi un grup de muşchi accesori ai inspiraţiei, cu o contribuţie mică în cursul respiraţiei obişnuite, dar pregnantă în cursul efortului sau al manevrelor de respiraţie forţată. Din această categorie fac parte muşchii scaleni, care ridică primele două coaste şi sternocleidomastoidienii care se inseră în regiunea superioară a sternului. 18.4.2. Expirul In cursul unei respiraţii obişnuite (bazală, de repaus) expirul este pasiv. In cursul efortului şi al manevrelor respiratorii forţate are loc contracţia muşchilor expiratori. Cei mai importanţi sunt muşchii peretelui 149
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
abdominal (drept abdominal, oblic intern şi extern, transvers abdominal); când ei se contractă presiunea intra-abdominală creşte şi diafragmul este împins în sus către cutia toracică reducându-se astfel volumul acesteia (fig. 69). Aceşti muşchi se contractă puternic în timpul tusei, vomei şi defecaţiei. Alţi muşchi expiratori sunt muşchii intercostali interni. Acţiunea lor este opusă muşchilor intercostali externi (datorită inserţiei inverse); când se scurtează coastele sunt împinse în jos, în spate şi spre interior, ducând la scăderea diametrelor toracice antero-posterior şi lateral. 18.4.3. Volume şi debite respiratorii Prin tehnica spirografică se pot înregistra grafic volumele de aer vehiculate prin căile aeriene în diferite condiţii (fig. 71). Volumele pulmonare reprezintă cantităţile de aer care pătruns şi ies din plămân în cursul excursiei cutiei toracice între diferitele sale poziţii ventilatorii.
Fig. 71. Volume şi capacităţi pulmonare
Volumul curent (VC) reprezintă volumul de aer vehiculat la fiecare inspir şi expir obişnuit (de repaus) şi are o valoare de aproximativ 500 ml. Volumul inspirator de rezervă (VIR) reprezintă volumul de aer maxim care poate fi introdus suplimentar în plămân după un inspir obişnuit şi are valori cuprinse între 1500 şi 2000 ml. Volumul expirator de rezervă (VER) reprezintă volumul maxim de aer 150
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
care poate fi expirat după un expir obişnuit (de repaus) şi are valori cuprinse între 800 – 1500 ml de aer. Volumul rezidual (VR) reprezintă volumul de aer care rămâne în plămân după un expir forţat şi; are valori cuprinse între 1000 – 1500 ml de aer. Acest volum are utilitate în medicina legală (proba docimaziei). Capacităţile pulmonare sunt însumări cu relevanţă funcţională ale volumelor respiratorii descrise mai sus, după cum urmează. Capacitatea vitală (CV = VC + VIR + VER) reprezintă cantitatea de aer care poate fi expulzată din plămâni printr-un expir forţat care urmează unui inspir maxim şi are valori cuprinse între 3500 şi 4500 ml Capacitatea inspiratorie (CI = VC + VIR) reprezintă cantitatea maximă de aer care poate fi introdusă în plămâni după un expir obişnuit Capacitatea reziduală funcţională (CRF = VER + VR) reprezintă volumul de aer care rămâne în plămâni după un expir obişnuit. Capacitatea pulmonară totală (CPT = CV + VR) reprezintă volumul de aer conţinut în plămân la sfârşitul unui inspir maxim. Volumele şi capacităţile care includ volumul rezidual (VR, CRF, CPT) nu pot fi determinate spirometric / spirografic, deoarece plămânul nu poate fi golit complet de aer în urma expiraţiei maxime. Determinarea lor se face prin metoda diluţiei heliului în circuit închis (măsoară volumul de gaz ventilat). sau prin pletismografie corporală. (măsoară volumul total de gaz din plămân, inclusiv cel care se găseşte la nivelul căilor aeriene închise). Debitele ventilatorii reprezintă volumele de aer venilate în unitatea de timp. Se descriu mai multe astfel de debite dar o importanţă exploratorie paraclinică deosebită are debitul (volumul) expirator maxim pe secundă (VEMS). VEMS (fig. 72) reprezintă volumul care poate fi expirat forţat şi maxim în prima secundă ce urmează după un inspir maxim şi se calculează pe expirograma forţată. Cu ajutorul VEMS putem calcula indicele de permeabilitate bronşică (indice Tiffeneau), după formula IPB = VEMS Fig. 72. Măsurarea VEMS x 100/CV. 151
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
18.4.4. Lucrul mecanic respirator Se descriu trei elemente care contribuie la lucrul mecanic respirator: - rezistenţa elastică şi de tensiune superficială care se opune expansiunii pulmonare; - rezistenţa la fluxul de aer a căilor aeriene, cu valoare foarte scăzută, dar care poate creşte mult în afecţiuni pulmonare; - rezistenţa tisulară care rezultă din forţele de frecare care se opun mişcării unui strat de ţesut pulmonar şi pleural peste altul în cursul expansiunii pulmonare. In condiţii normale prima componentă este net predominantă faţă de celelalte două, rezistenţa tisulară fiind cea mai puţin importantă. Expirul fiind pasiv în mod obişnuit, practic lucrul mecanic respirator se efectuează numai în cursul inspirului. In orice condiţii care necesită contracţia muşchilor expiratori, o componentă expiratorie se adaugă la valoarea lucrului mecanic, cum este cazul în expir forţat, tahipnee, rezistenţă crescută a căilor respiratorii sau complianţă toraco-pulmonară diminuată. 18.5. Efectul ventilator alveolar al aerului vehiculat Ventilaţia totală şi alveolară Presupunând că volumul de aer expirat este de ~500 ml, iar frecvenţa respiratorie este de 15 respiraţii/minut putem calcula volumul total de aer care părăseşte plămânul în fiecare minut (7500 ml/minut). Acest volum este cunoscut sub numele de ventilaţie totală sau volum – minut. Volumul de aer care intră în plămân este puţin mai mare; nu toată cantitatea de aer care pătrunde până la nivel alveolar participă la schimburile gazoase de la acest nivel. Din cantitatea de 500 ml de aer inspirată, aproximativ 150 ml rămâne în spaţiul mort anatomic. Acesta cuprinde aerul care nu participă la schimburile gazoase alveolo-capilare, adică volumul de aer prezent la nivelul căilor aeriene de conducere. Acest volum depinde de înălţimea subiectului şi creşte în cazul inspirului profund datorită tracţiunii exercitate asupra bronhiilor de către parenchimul pulmonar înconjurător. Astfel, volumul de aer proaspăt care ajunge în zona respiratorie în fiecare minut este (500 – 150) x 15 = 5250 ml/minut şi poartă numele de ventilaţie alveolară; are o importanţă deosebită deoarece reprezintă cantitatea de aer proaspăt inspirat disponibil pentru schimburile gazoase. 152
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Fluxul de aer şi difuzia la nivelul căilor aeriene Sistemul de căi aeriene care participă la ventilaţie se bifurcă succesiv în ramuri de dimensiuni din ce în ce mai mici. Folosind datele Weibel se poate calcula aria de secţiune pentru fiecare generaţie de căi aeriene. Generaţia 0 este reprezentată de trahee cu o arie de secţiune de 2,5 cm2; generaţia 1 este reprezentată de bronhia principală dreaptă şi stângă cu o suprafaţă totală de secţiune de 2,3 cm2. Modificările ariei cresc către regiunea bronhiolelor terminale (sfârşitul căilor aeriene de conducere). Această geometrie are o importanţă deosebită în mecanica ventilatorie. La nivelul căilor aeriene mai jos de bronhiolele terminale aerul se mişcă predominant prin flux global (în masă) sau convecţie. Deşi acelaşi volum de gaz traversează fiecare generaţie de căi aeriene se constată că viteza aerului inspirat scade rapid când aerul pătrunde în zona respiratorie. Acest fenomen reprezintă difuzia gazoasă datorată mişcării aleatorii a moleculelor de gaz. Rata de difuzie a moleculelor este suficient de mare, iar distanţa pe care o parcurge gazul este suficient de mică (numai de câţiva mm) astfel încât diferenţele de concentraţie de-a lungul căilor aeriene terminale sunt estompate într-o secundă. Diferenţe topografice la nivel pulmonar S-a constatat că ventilaţia / unitate de volum este mai mare la baza plămânului şi devine din ce în ce mai mică către vârful lui (când subiectul examinat se află în poziţie şezândă). Măsurătorile efectuate la un subiect în poziţie de supinaţie arată că aceste diferenţe dispar; ventilaţia la vârful şi la baza plămânului sunt similare. In această poziţie, ventilaţia în regiunea posterioară a plămânului este mai mare decât în regiunea anterioară. La fel, în poziţia decubit lateral, plămânul de partea opusă este mai bine ventilat. Cauza acestor diferenţe topografice în procesul de ventilaţie apar datorită distorsiunilor care se produc la nivel pulmonar ca o consecinţă a greutăţii sale. Presiunea intrapleurală este mai puţin negativă la baza plămânului în comparaţie cu cea de la vârful plămânului (fig. 73). Pentru a învinge forţa gravitaţională este necesară o presiune mai mare în porţiunea pulmonară inferioară decât în partea superioară şi, în consecinţă, presiunea de la baza plămânului este mai mare (mai puţin negativă) decât la vârf. Presiunea din interiorul plămânului este egală cu cea atmoferică. Presiunea de expansiune la baza plămânului este mai mică; această regiune are un 153
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
volum de repaus mic, iar apexul pulmonar are o presiune de expansiune mare, un volum de repaus mare şi modificări reduse ale volumului în cursul inspirului. Diferenţele regionale ale ventilaţiei constau în modificări ale volumului per unitate de volum rezidual. Se observă (fig. 73) că la baza plămânului are loc un volum de schimb mai mare şi există un volum de repaus mai mic decât la vârf; în consecinţă ventilaţia la baza plămânului este mai mare. De observat paradoxul: cu toate că baza plămânului este relativ puţin Fig. 73. Cauza diferenţelor regionale de ventilaţie expansionată în comparaţie cu apexul, ea este mai bine ventilată. Aceeaşi explicaţie este dată şi pentru ventilaţia mai bogată a plămânului când subiectul este în poziţie de supinaţie sau decubit lateral. O schimbare importantă a distribuţiei ventilaţiei are loc la volume mici (fig. 74). După un expir maxim volumul pulmonar se află în domeniul volumului rezidual. In această situaţie, presiunile intrapleurale sunt mai puţin negative deoarece plămânul nu este atât de bine expansionat şi forţele de recul elastic sunt mai mici. Diferenţele de presiune dintre apex şi baza plămânului sunt manifeste datorită Fig. 74. Diferenţele regionale de greutăţii plămânului; presiunea intraventilaţie la volume mici pleurală la baza plămânului depăşeşte acum presiunea din căile aeriene (atmosferică). In aceste condiţii, plămânul la bază nu va fi expansionat ci comprimat şi ventilaţia este imposibilă până 154
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
când presiunea locală intrapleurală nu scade sub presiunea atmosferică. Spre deosebire de baza plămânului, apexul este bine ventilat. Aşadar la volume mici distribuţia normală a ventilaţiei este inversată, regiunile superioare ale plămânului fiind mai bine ventilate decât cele inferioare. 18.6. Controlul ventilaţiei Funcţia principală a plămânului este de schimb de oxigen şi bioxid de carbon între sânge şi ţesuturi şi astfel se menţin nivelele normale ale pO2 şi pCO2 în sângele arterial (sânge oxigenat, din arterele circulaţiei sistemice). Acestea sunt menţinute în mod normal în limite foarte strânse prin reglarea schimbului de gaze, care este posibilă printr-un control strict al ventilaţiei. Sistemul de control al ventilaţiei (fig. 75) are arhitectura clasică a arcului reflex, în care receptorii primesc informaţia şi o transmit la centrul de control din creier, care procesează informaţia şi Fig. 75. Sistemul de control al ventilaţiei trimite impulsuri către efectori (muşchii respiratori). O creştere a activităţii efectorilor va determina o scădere a informaţiei către creier, de exemplu prin scăderea pCO2 în sângele arterial; acesta este un exemplu de feedback negativ. 18.6.1. Chemoreceptorii centrali In general chemoreceptorii sesizează modificări de compoziţie chimică în lichidul cu care vin în contact (interstiţial sau intracavitar), care în unele cazuri reflectă nemijlocit modificări de la nivel sanguin. Cei mai importanţi chemoreceptori centrali implicaţi în controlul permanent al ventilaţiei sunt cei situaţi lângă suprafaţa ventrală a bulbului, în vecinătatea ieşirii nervilor IX şi X. Chemoreceptorii centrali răspund la modificări ale concentraţiei H+ din lichidul extracelular; creşterea concentraţiei H+ stimulează ventilaţia, pe când scăderea sa o inhibă. Compoziţia lichidului extracelular din jurul receptorului este influenţată de lichidul cefalo-rahidian (LCR), fluxul sanguin local şi metabolismul local. Dintre aceştia LCR are o importanţă specială. El este separat de sânge prin bariera hemato-encefalică, care este relativ impermeabilă la H+ şi HCO3-, pe 155
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
când CO2 difuzează cu uşurinţă prin aceasta. Modalitatea prin care nivelul de bioxid de carbon din sânge reglează ventilaţia în principal prin efectul său asupra pH-ului LCR implică creşterea pCO2 în sânge; CO2 difuzează din vasele cerebrale în LCR unde eliberează H+, care stimulează chemoreceptorii. Ca urmare a acestui fenomen se produce hiperventilaţie, care reduce pCO2 în sânge, în consecinţă Fig. 76. Stimularea chemoreceptorilor centrali şi în LCR (fig. 76). Vasodilataţia cerebrală care însoţeşte creşterea pCO2 în sângele arterial creşte rata de difuziune a bioxidului de carbon în LCR şi în lichidul extracelular de la nivelul creierului. LCR conţine mult mai puţine proteine decât sângele, deci are o capacitate de tamponare mult mai mică. In condiţiile în care pH-ul normal al LCR este de 7,32, modificările pH-ului LCR determinate de modificările pCO2 sunt comparativ mai mari decât în sânge. Dacă pH-ul LCR este modificat pentru o perioadă mai lungă, au loc modificări compensatorii ale HCO3- ca rezultat al transportului de-a lungul barierei hemato-encefalice. Modificarea pH-ului în LCR are loc mult mai prompt decât a pH-ului în sângele arterial prin mecanism compensator renal, proces care durează câteva zile. Resetarea parţială a pH-ului în LCR în comparaţie cu pH-ul sanguin se realizează prin influenţa sa predominantă asupra ventilaţiei şi a CO2 arterial. 18.6.2. Chemoreceptorii periferici Principalii chemoreceptorii periferici sunt cei carotidieni şi aortici. La nivelul sinusului carotidian se găseşte o structură hiper-specializată numită glomus (corpuscul carotidian), cu o densitate capilară foarte mare. Celulele proprii ale glomusului (două sau mai multe tipuri) sunt bogate în dopamină şi sunt considerate chemoreceptori. Ele ar putea funcţiona şi ca interneuroni inhibitori pentru terminaţiile neuronale de la nivelul sinusului carotidian (nervul Hering, ram al nervului glosofaringian). Conform acestei teorii există un feed-back negativ local: impulsurile generate la nivelul 156
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
terminaţiilor nervoase respective eliberează un transmiţător excitator pentru celulele glomusului, determinând eliberarea de dopamină, cu acţiune inhibitorie asupra terminaţiei nervoase care a determinat de fapt activarea iniţială a acestui mecanism. Chemoreceptorii periferici răspund la scăderi ale pO2 în sângele arterial, precum şi la scăderi de pH şi la creşteri de pCO2 în sângele arterial. Aceşti receptori sunt unici în organism şi sunt sensibili în special la modificările pO2 în jurul valorii de 500 mm Hg. Corpusculii carotidieni primesc un flux mare de sânge în comparaţie cu dimensiunile lor (20 ml/min/g), de unde rezultă o diferenţă arterio-venoasă a oxigenului foarte mică. In consecinţă ei sunt influenţaţi numai de pO2 din sângele arterial, deoarece practic nu vin în contact cu sânge venos (sânge din venele sistemice, care faţă de cel “arterial’ conţine puţin O2 şi mult CO2). Răspunsul acestor receptori poate fi foarte rapid, rata lor de descărcare putând urmări chiar şi micile modificări ale gazelor respiratorii din sânge în cursul ciclului respirator. Chemoreceptorii periferici sunt responsabili pentru toate creşterile ventilaţiei care au loc în organism ca răspuns la hipoxemie; în absenţa acestor receptori hipoxemia severă deprimă centrii respiratori prin efect direct asupra centrilor respiratori. Reacţia chemoreceptorilor periferici la variaţiile pCO2 este mai puţin importantă decât cea a chemoreceptorilor centrali. De exemplu, când unui subiect normal i se administrează un amestec gazos de bioxid de carbon în oxigen, mai puţin de 20 % din răspunsul ventilator poate fi atribuit chemoreceptorilor periferici. Totuşi, răspunsul lor este mult mai rapid şi sunt utili pentru a adapta ventilaţia la modificări bruşte ale pCO2. La om corpusculii carotidieni (dar nu şi cei din arcul aortic) răspund la scăderi ale pH-ului arterial diferit în funcţie de cauza respiratorie sau metabolică a modificărilor de pH. Activarea chemoreceptorilor prin scăderea pO2 arterial este potenţată de creşterea pCO2 (scăderea de pH la nivelul corpusculului carotidian). 18.6.3. Receptorii pulmonari Receptorii pulmonari de întindere. Receptorii pulmonari de întindere se găsesc la nivelul musculaturii netede a căilor aeriene. Ei sunt activaţi (descarcă impulsuri) ca răspuns la distensia plămânului şi activitatea lor este susţinută când plămânul este umplut cu aer (prezintă o adaptare redusă). Impulsurile merg pe calea 157
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
nervului vag prin fibre groase mielinizate. Principalul efect reflex al stimulării acestor receptori este reducerea frecvenţei respiratorii ca urmare a unei creşteri a duratei expirului (reflexul Hering-Breuer, fig. 77). Umplerea cu aer a plămânului are tendinţa de a inhiba activitatea muşchilor inspiratori şi invers, golirea de aer a plămânului are tendinţa de a iniţia activitatea muşchilor inspiratori. Aceste reflexe au un mecanism propriu de reglare sau mecanism de feed-back negativ. Reflexul Hering-Breuer are un rol major în ventilaţie prin determinarea frecvenţei şi profunzimii respiraţiei. Aceasta se poate realiza prin utilizarea informaţiei de la aceşti receptori de întindere şi modularea mecanismului “închis-deschis” din bulb. Se pare că Fig. 77. Reflexul Hering-Breuer. acest reflex este mai important la nouIn cazul A, apneea are loc la născut decât la adult. Blocarea tranzitorie sfârşitul inspirului, iar în cazul B la sfârşitul expirului bilaterală a nervilor vagi prin anestezie locală la pacienţii conştienţi nu determină modificări ale volumului respirator sau ale frecvenţei respiratorii. Receptorii J Receptorii “juxtacapilari” (receptori J) se găsesc în peretele alveolar lângă capilare. Impulsurile care pleacă de la aceşti receptori merg pe calea nervului vag, lent (prin fibre nemielinizate) şi determină respiraţie rapidă, superficială; stimularea lor intensă produce apnee. Distensia capilarelor pulmonare şi creşterea volumului lichidului interstiţial activează aceşti receptori. Receptorii J au un rol important în dispneea asociată cu insuficienţă cardiacă stângă, pneumonie şi microembolism. De asemenea, receptorii J contribuie la creşterea frecvenţei ventilaţiei din cursul efortului. 18.6.4. Receptorii de iritaţie din căile aeriene Receptorii de iritaţie se găsesc la nivelul celulelor epiteliale ale căilor aeriene şi sunt stimulaţi de gaze toxice, fumul de ţigară, pulberi inhalate şi aerul rece. Impulsurile pleacă pe calea nervului vag (fibre mielinizate); efectul reflex include bronhoconstricţie şi hiperpnee. Dacă stimulul este menţinut activitatea receptorilor se reduce (sunt receptori cu adaptare 158
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
rapidă). Este posibil ca receptorii de iritaţie să joace un rol important în bronhoconstricţia din criza de astm ca rezultat a răspunsului lor la eliberarea de histamină. Fosele nazale, rino-faringele, laringele şi traheea conţin receptori care răspund la stimuli mecanici şi chimici. Răspunsurile reflexe sunt variate: tuse, strănut şi bronhoconstricţie. Dacă laringele este iritat mecanic (de exemplu în cursul introducerii unui tub endo-traheal în cursul anesteziei locale). poate să apară spasmul laringeal. 18.6.5. Alţi receptori implicaţi în controlul ventilaţiei Impulsurile provenite de la receptori articulari şi musculari de la nivelul membrelor în cursul mişcării participă la stimularea ventilaţiei în timpul efortului, în special în stadiile incipiente. Orice muşchi scheletic este controlat prin sistemul gamma, baza reflexului miotatic (osteotendinos). Acest reflex este evident implicat şi în controlul muşchilor respiratori. Cu alte cuvinte, muşchii intercostali şi diafragmul conţin fusuri neuromusculare care sunt sensibile la alungirea muşchiului. Informaţia plecată de la nivelul fusurilor neuro-musculare este utilizată pentru a controla reflex contracţia. Aceşti receptori pot fi implicaţi în senzaţia de dispnee care apare când sunt necesare eforturi respiratorii mari neuzuale pentru a mişca plămânul şi peretele toracic (de exemplu, în obstrucţia căilor aeriene). Creşterea presiunii arteriale poate produce reflex hipoventilaţie sau apnee prin stimularea baroreceptorilor aortici şi din sinusul carotidian. Invers, o scădere a presiunii arteriale poate determina hiperventilaţie. Un avantaj posibil a acestui reflex este creşterea întoarcerii venoase ce urmează după hemoragii severe; durata acestui reflex este foarte scurtă. Stimularea altor aferenţe nervoase poate determina modificări ale respiraţiei. Astfel, durerea poate induce o perioadă de apnee urmată de hiperventilaţie, iar încălzirea pielii determină hiperventilaţie (diferită de creşterea ventilaţiei observată în cazul febrei, care este parte a răspunsului global la stimularea termoreceptorilor hipotalamici). 18.6.6. Centrii nervoşi Ciclul respirator este o alternanţă inspir-expir, care asigură ventilaţia alveolară şi care se bazează în esenţă pe automatismul centrului inspirator 159
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
bulbar. Acesta este permanent controlat de alţi nuclei respiratori bulbopontini şi influenţat de diverse structuri nervoase corticale şi subcorticale, care permit integrarea vegetativ-emoţională. Controlul voluntar al inspirului şi expirului se bazează pe comenzi de la cortexul cerebral transmise motoneuronilor alfa ce inervează muşchii respiratori, în paralel cu comenzile adecvate către centrii respiratori bulbo-pontini. . Centrii respiratori din trunchiul cerebral Periodicitatea inspirului şi expirului este controlată de neuroni localizaţi în punte şi bulb; aceştia constituie centrii respiratori, ce cuprind patru grupuri principale de neuroni, după cum urmează. .Centrul respirator bulbar din formaţiunea reticulată cuprinde două arii majore diferentiate morfo-funcţional. Un grup de neuroni din regiunea dorsală a bulbului (grupul respirator dorsal) este asociat în principal cu inspirul, iar un alt grup, din zona ventrală (grupul respirator ventral), este asociat în principal cu expirul. Se pare că neuronii din aria inspiratorie sunt responsabili pentru ritmul de bază al ventilaţiei, pe baza activităţii automate a acestui centru (descărcarea periodică de impulsuri cu caracteristici temporale prestabilite; descărcarea în rampă; fig. 78). Când toţi stimulii aferenţi cunoscuţi sunt aboliţi, aceşti neuroni descarcăr repetitiv potenţiale de acţiune care vor avea ca efect impulsuri nervoase eferente către diafragm şi alţi muşchi inspiratori. descărcarea de impulsuri din neuronii inspiratori
pneumograma
inspir expir
inspir expir
ciclul respirator
Fig. 78. Activitatea centrului inspirator şi mişcările respiratorii bazale
160
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Ritmul intrinsec al ariilor inspiratorii începe cu o perioadă de latenţă de câteva secunde în timpul căreia nu există nici o activitate. Apoi încep să apară potenţialele de acţiune crescând progresiv în următoarele câteva secunde; moment în care activitatea muşchilor inspiratori devine din ce în ce mai puternică. In final, descărcarea de potenţiale de acţiune inspiratorii se întrerupe, iar tonusul muşchilor inspiratori scade până la nivelul lor preinspirator (fig. 78). Tonusul muşchilor inspiratori poate fi redus prematur prin impulsurile inhibitoare venite de la centrul pneumotaxic (vezi mai jos). In această situaţie inspiraţia este scurtată şi în consecinţă creşte frecvenţa respiratorie. Stimulii plecaţi de la neuronii inspiratori sunt ulterior modulaţi de impulsurile provenite de la nervii vag şi glosofaringian; ramurile acestor nervi se termină în tractul solitar, situat foarte aproape de aria inspiratorie. Aria expiratorie este “tăcută” în timpul respiraţiei obişnuite deoarece ventilaţia este datorată contracţiei active a muşchilor inspiratori (în special diafragm), urmată de relaxare, cu revenirea pasivă a peretelui toracic la poziţia iniţială (de echilibru mecanic). In cursul respiraţiei forţate (de exemplu în timpul efortului) expirul devine un proces activ ca rezultat al activităţii neuronilor expiratori. Centrul apneustic se găseşte în partea partea inferioară a punţii. Această arie se numeşte astfel deoarece dacă este secţionat creierul la animalele de experienţă chiar în această zonă, se produce un inspir prelungit întretăiat de eforturi expiratorii tranzitorii. Impulsurile de la acest centru au un efect excitator asupra ariei inspiratorii din bulb, având tendinţa de a prelungi rampa descărcării de potenţiale de acţiune. Centrul pneumotaxic se găseşte în porţiunea superioară a punţii. Această populaţie de neuroni are rolul de a termina sau de a inhiba inspirul şi astfel reglează volumul inspirator şi secundar frecvenţa respiratorie. Rolul acestui centru este doar de regla fin ritmul respirator, deoarece un ritm normal poate exista şi în absenţa acestui centru. Cortexul şi alte zone ale creierului Respiraţia este sub control voluntar; cortexul poate controla activitatea centrilor respiratori din trunchiul cerebral între anumite limite. Prin hiperventilaţie voluntară pCO2 în sângele arterial poate fi redusă la jumătate, dar alcaloza consecutivă poate produce tetanie cu contracţia muşchilor de la mâni şi picioare (spasm carpopedal). Hipoventilaţia voluntară este mult mai 161
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
dificilă. Durata apneei voluntare este limitată de diverşi factori, inclusiv nivelul arterial de O2 şi CO2. O perioadă iniţială de hiperventilaţie creşte durata posibilă de apnee voluntară, în special dacă se respiră oxigen pur. Alte zone ale creierului cum ar fi sistemul limbic şi hipotalamusul pot afecta ritmicitatea respiraţiei, de exemplu, în stări afective de frică sau furie. 18.6.7. Efectorii Muşchii respiratori includ diafragmul, muşchii intercostali, muşchii abdominali şi muşchii respiratori accesori reprezentaţi mai ales de muşchiul sternocleidomastoidian. Acţiunile acestor muşchi au fost descrise mai sus. In ceea ce priveşte controlul ventilaţiei este foarte important ca aceste grupe musculare să lucreze coordonat, iar acest lucru este responsabilitatea sistemului nervos. Aceasta se poate observa la nou-născut, în special la prematuri, care prezintă o activitate necoordonată a muşchilor respiratori, în special în cursul somnului (de exemplu, muşchii toracici încearcă să realizeze inspirul pe când muşchii abdominali realizează expirul). Aceasta poate fi o cauză a morţii subite la copil. 18.6.8. Controlul integrativ al mişcarilor respiratorii Mecanismele reflexe având substratul morfo-funcţional reflex descris mai sus sunt utilizate în primul rând în procese complexe de adaptare a ratei de ventilaţie alveolară la necesităţile organismului privind aportul de O2 şi eliminarea de CO2, dar pot fi integrate într-o multitudine de alte activităţi: reflexe de apărare, efort fizic, fonaţie şi limbaj articulat, etc. Răspunsul la bioxidul de carbon şi la pH Cel mai important factor în controlul ventilaţiei în condiţii normale este pCO2 din sângele arterial. Sensibilitatea acestui sistem de control este remarcabilă. In cursul activităţii zilnice, cu perioade de odihnă şi de efort, pCO2 arterială este menţinută la valoarea de 3 mm Hg (puţin mai în timpul somnului). După cum am văzut, semnalul principal de creştere a ventilaţiei atunci când creşte pCO2 vine de la chemoreceptorii centrali, care răspund la concentraţia de H+ crescută din LCR. Chemoreceptorii centrali cresc ventilaţia pentru a menţine pCO2 arterială constantă printr-un puternic feedback negativ, dar un semnal suplimentar vine de la chemoreceptoriii periferici, atât în cazul creşterii pCO2 arterial cât şi al scăderii pH-ului. 162
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Reducerea pH-ului din sângele arterial stimulează ventilaţia. In practică este adesea dificil de a separa răspunsul ventilator care provine din scăderea pH-ului de cel produs de o creştere a pCO2. Pacienţii cu acidoză metabolică parţial compensată (cum ar fi în diabetul zaharat), care au un pH scăzut şi pCO2 scăzută, prezintă creşteri ale ventilaţiei. Locul principal de acţiune al pH-ului scăzut este la nivelul chemoreceptorilor, în special din corpusculul carotidian. Este posibil ca şi chemoreceptorii centrali sau chiar centrii respiratori să fie afectaţi de modificările pH-ului sanguin. Răspunsul la oxigen Calea prin care reducerea pO2 arterial stimulează ventilaţia poate fi studiată pe un subiect care respiră un amestec hipoxic de gaze. Se măsoară pO2 şi pCO2 în volumul curent. Creşterea pCO2 (prin modificarea amestecului inspirat) creşte ventilaţia indiferent de pO2. Când pCO2 alveolară este menţinută la 36 mm Hg, pO2 alveolară poate fi redusă până aproape de 50 mm Hg fără vreo creştere apreciabilă a ventilaţiei, iar când pCO2 este crescută, reducerea pO2 sub 100 mm Hg produce o oarecare stimulare a ventilaţiei. Astfel, efectele combinate ale ambilor stimuli depăşesc suma fiecărui stimul luat separat. Sunt utilizaţi diverşi indici ai sensibilităţii hipoxice. Unul dintre aceştia este creşterea ventilaţiei când pO2 arterială (sau alveolară) este redusă de la 100 mm Hg la 40 mm Hg (aşa numitul V40). Valoarea medie la un subiect normal este de ~ 35 l/minut. Un alt indice care este uneori folosit în laboratoarele de testare a funcţiei respiratorii se bazează pe faptul că există o relaţie aproape liniară între saturaţia arterială cu O2 şi ventilaţia când pO2 în aerul inspirat este redusă. Se înregistrează diferenţe mari de la individ la individ în răspunsul ventilator hipoxic, parţial determinate genetic. Sensibilitatea la hipoxie este mult redusă la persoanele care au fost hipoxemice de la naştere, cum ar fi naşterea la mare altitudine sau la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congenitală cianotică (“copii albaştri”). La pacienţii cu afectare pulmonară severă, comanda hipoxică a ventilaţiei devine foarte importantă. La aceşti pacienţi cu retenţie cronică de bioxid de carbon, pH-ul LCR are o valoare aproape de normal în ciuda pCO2 crescut. Scăderea pH-ului sanguin este aproape integral compensată prin mecanisme renale, ducând la o stimulare redusă a chemoreceptorilor periferici de către pH. Deci, hipoxemia 163
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
stimulează reflex ventilaţia prin acţiunea sa asupra chemoreceptorilor din sinusul carotidian şi arcul aortic. Nu are nici o acţiune asupra chemoreceptorilor centrali; în absenţa funcţiei normale a chemoreceptorilor periferici hipoxemia deprimă ventilaţia. Hipoxemia prelungită poate însă duce la acidoză cerebrală uşoară, care va stimula ventilaţia. Răspunsul la efort In cursul efortului ventilaţia creşte prompt, iar în timpul efortului susţinut poate ajunge la nivele foarte înalte. O persoană sănătoasă normoponderală, care prezintă un consum maxim de oxigen de 4 l/min poate avea o ventilaţie totală de 120 l/min, ceea ce reprezintă de aproximativ 15 ori mai mult decât în condiţii de repaus. Această creştere a ventilaţiei este strâns legată de creşterea aportului de oxigen conform necesarului crescut, dar şi de creşterea eliberării de bioxid de carbon. In cursul majorităţii formelor de efort pCO2 arterială nu creşte; în timpul efortului sever aceasta scade lent. In mod obişnuit pO2 arterială creşte lent, deşi ar putea să scadă la un efort exagerat. pH-ul arterial rămâne constant la efort moderat, iar în timpul efortului intens scade datorită eliberării de acid lactic prin metabolism anaerob; ventilaţia este stimulată prin creşterea concentraţiei de H+. Este evident că nici unul din mecanismele descrise până acum nu pot să explice pe deplin creşterea ventilaţiei din cursul efortului uşor şi moderat. Mai intervin şi alţi stimuli, după cum urmează. Chiar şi mişcarea pasivă a membrelor stimulează ventilaţia; acesta este un reflex cu receptori localizaţi la nivelul articulaţiilor sau muşchilor, receptori care pot fi responsabili de creşterea bruscă a ventilaţiei care are loc în cursul primelor secunde de efort. Oscilaţiile pO2 şi pCO2 în sângele arterial pot stimula chemoreceptorii periferici chiar în condiţiile în care nivelul mediu rămâne neschimbat. Aceste fluctuaţii sunt produse de natura periodică a ventilaţiei şi cresc dacă volumul curent creşte, ca în cursul efortului. Creşterea temperaturii corpului în efort stimulează ventilaţia. In ultimă instanţă “bombardarea” centrilor respiratori cu impulsuri de la cortexul motor sau de la hipotalamus este responsabilă de corelarea ventilaţiei cu activitatea musculară în efortul fizic. Reflexe respiratorii de apărare. Reflexele respiratorii de apărare reprezintă modalităţi de eliminare a unor agenţi străini pătrunşi în arborele bronşic. Ele sunt declanşate prin 164
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
stimularea diverşilor receptori care se găsesc la acest nivel (mecanici, chimici, termici, dureroşi). Tusea este un reflex de apărare apărut ca urmare a stimulării mecanice, chimice sau termice a receptorilor de la nivelul căilor respiratorii şi din afara lor (pleură, diafragm, conduct auditiv extern, intestinal, genital etc). Tusea constă într-o inspiraţie forţată urmată de o închidere a rino- şi oro-faringelui de către palatul moale, închiderea glotei, contracţia muşchilor expiratori, şi în final deschidera glotei, cu expulzia puternică a aerului, însoţită de un zgomot caracteristic. Aerul are o viteză maximă în trahee şi bronhii şi antrenează particulele străine din căile respiratorii alături de cantităţi importante de mucus. Acest reflex poate fi declanşat şi voluntar prin influnţe provenite de la nivelul scoarţei cerebrale. Strănutul este un reflex de apărare declanşat de excitarea receptorilor oro-faringieni. Constă dintr-o inspiraţie obişnuită urmată de o fază de blocare a aerului de către vălul palatin şi o expiraţie explozivă prin cavitatea bucală şi fosele nazale. Se îndepărtează factorii iritativi şi pe o distanţă de aproximativ 5 m se pot împrăştia mici picături de lichid. Sughiţul este un reflex de apărare care constă dintr-un inspir scurt şi brusc, când glota se închide rapid, ceea ce generează un zgomot caracteristic. Este declanşat de excitarea receptorilor diafragmatici şi a unor recptori centrali ceea ce are ca răspuns contracţia spastică a diafragmului. Fonaţia Fonaţia este o consecinţă a vibraţiei corzilor vocale atunci când aerul expirat trece sub presiune prin glota închisă. Acest proces complex care stă la baza vocii umane, cuprinde doua procese distincte: emiterea sunetelor şi articularea acestora. Emiterea sunetelor se realizează cu ajutorul atât a laringelui (organul fonator) cât şi cu ajutorul corzilor vocale (rol vibrator). In cursul inpirului participă la fonaţie muşchii abductori sau dilatatori ai glotei (muşchii cricoaritenoidieni posteriori) care, prin contracţie îndepărtează corzile vocale şi împing posterior cartilagiile aritenoide. In expir participă muşchii adductori sau constrictori ai glotei care apropie corzile vocale. De asemeni, tensiunea în corzile vocale este asigurată de către muşchii tiro-aritenoidieni interni şi tiro-cricoidieni; aceşti muşchi controlează forma corzilor vocale şi diferitele tipuri de fonaţie. Vibraţia corzilor vocale este întreţinută de către presiunea 165
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
subglotică; supraglotic au loc vârtejuri de aer care vibrează şi care vor genera sunetul laringian primar. Energia sonoră va pune în vibraţie aerul din cavităţile de rezonanţă (spaţiul aerian faringo-buco-nazal, inclusiv sinusurile paranazale). Mecanismul fonaţiei cuprinde următoarele faze: pregătirea pentru expir (îndepărtarea corzilor vocale, consecutiv începutului contracţiei muşchilor vocali); expansiunea glotei (corzile vocale prezintă cea mai mare expansiune, dar inconstantă); constricţia glotei (se produce ca urmare a apropierii corzilor vocale) şi închiderea completă a glotei. La început glota este închisă sau uşor întredeschisă; presiunea subglotică creşte progresiv (de la 4-6 cm H2O în mod normal la peste 20 cm H2O) în urma scăderii volumului cutiei toracice in expir ceea ce are drept consecinţă împingerea laterală a corzilor vocale. Aerul expirat trece astfel, cu o viteză mare prin glota îngustată determinând vibraţia corzilor vocale. Trecerea rapidă a aerului determină o presiune negativă iar glota se va reînchide; procesul de vibraţie a corzilor vocale va reîncepe odată cu creşterea presiunii subglotice. Articularea sunetelor reprezintă modificările suferite de acestea la nivel supraglotic; sediul articulării sunetelor este cavitatea bucală cu participarea buzelor, limbii şi palatului moale. Pentru fiecare articulare există o poziţie caracteristică a obrajilor, dinţilor şi vălului palatin. Vălul palatin permite unei părţi din aerul fonator să treacă prin fosele nazale determinând gradul de nazalizare a vocalelor. Vibraţiile corzilor vocale, amplificate în rezonatorul cavităţii bucale, sunt modificate în mod diferit de modul de mişcare a limbii. Dinţii şi buzele au rol în adăugarea unor caracteristici personale ale vocii: formarea sunetelor dentale, labiale şi labiodentale. Sunetul articulat se aude atunci când cavităţile sunt rezonante; fenomenul de rezonanţă este factorul esenţial în articularea sunetelor. Respiraţia verbală descrie funcţia respiratorie în raport cu fonaţia, proces ce nu apare la surzi sau hipoacuzici. Se caracterizează prin modificări importante ale ciclului respirator (frecvenţa respiratorie şi volumele ventilate), fiind caracteristică prelungirea expirului, cu interpunerea unor scurte perioade de apnee pe parcursul acestuia. In cursul vorbirii raportul inspir/expir este de 1/5-1/8; prelungirea expirului în cursul respiraţiei verbale se face pe seama redistribuirii aerului între cele două faze ale ventilaţiei şi prin prelungirea întregului ciclu respirator.
166
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
19. Hematoza pulmonară şi alte funcţii ale plămânului Sângele de tip venos, sărac în oxigen şi bogat în bioxid de carbon, este adus prin arterele pulmonare şi ramurile lor până în capilarele pulmonare, unde se realizează schimbul de gaze între sânge şi aerul alveolar (hematoza pulmonară), fapt ce asigură eliminarea de CO2 din organism şi saturarea cu O2 a sângelui ce va ajunge prin venele pulmonare în atriul stâng şi va fi apoi pompat de ventriculul stâng spre întregul organism. Pe lângă această funcţie respiratorie esenţială, parenchimul pulmonar mai îndeplineşte pentru organism şi funcţii de apărare antitoxică şi antimicrobiană, precum şi funcţii metabolice speciale. 19.1. Schimbul de gaze respiratorii la nivel alveolar Oxigenul conţinut în aerul alveolar difuzează continuu în sânge, iar bioxidul de carbon din sânge trece în alveole, conform diferenţelor de presiune parţială (fig. 79). Aerul inspirat se amestecă cu aerul alveolar înlocuind oxigenul care a intrat în sânge şi diluând bioxidul de carbon care a intrat în alveole. O parte din acest amestec este expirat. Apoi, conţinutul de oxigen din amestecul alveolar scade, iar conţinutul în bioxid de carbon creşte până la următorul Fig. 79. Presiunile parţiale ale gazelor respiratorii (mm Hg) în sistemul respirator şi circulator inspir. Deoarece volumul de aer din alveole este de aproximativ 2 l la sfârşitul fiecărui expir (capacitatea reziduală funcţională), fiecare creştere cu 350 ml a aerului inspirat sau expirat modifică pO2 şi pCO2 foarte puţin. Intr-adevăr, compoziţia aerului alveolar rămâne aproape constantă nu numai în repaus ci şi într-o multitudine de alte condiţii fiziologice.
167
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Teoretic, primii 150 ml de aer expirat reprezintă aerul alveolar, dar întotdeauna se produce un amestec la interfaţa dintre aerul care se găseşte în spaţiul mort anatomic şi aerul alveolar. Pentru evaluarea compoziţiei aerului alveolar se colectează şi se analizează ultimii 10 ml de aer expiraţi în cursul unei respiraţii obişnuite, valorile fiind comparate cu cu cele din aerul inspirat şi expirat (fig. 79). Capacitatea de difuzie a gazelor respiratorii O2 trece prin membrana alveolo-capilară, din alveole în sângele capilar; pO2 a aerului alveolar este de 100 mm Hg iar în artera pulmonară este de 40 mm Hg. Mişcarea oxigenului se realizează strict prin difuzie, în sensul gradientului presional. Difuzia asigură în condiţii normale o creştere a pO2 în sânge până la 97 mm Hg, o valoare apropiată de cea a pO2 alveolare. Această valoare scade la 95 mm Hg în aortă din cauza şuntului fiziologic. Capacitatea de difuzie a plămânilor pentru oxigen reprezintă cantitatea de oxigen care străbate membrana alveolo-capilară per minut per diferenţă de pO2 (mm Hg) între aerul alveolar şi sângele din capilarele pulmonare. Are o valoare de 20-30 (ml/min/mmHg) în repaus; exprimată ca STPD (volume de aer corectate conform condiţiilor standard de măsurare: 00 C; 760 mm Hg; aer uscat). In cursul efortului capacitatea pulmonară de difuzie pentru O2 poate ajunge la o valoare 65 datorită dilataţiei capilare şi a creşterii numărului de capilare active. Capacitatea de difuzie a oxigenului este scăzută în boli care determină fibroză a peretelui alveolar, cu blocaj alveolo-capilar.(sarcoidoză, intoxicaţie cu beriliu, etc.) In sângele venos pCO2 este 46 mm Hg iar în aerul alveolar este de 40 mmHg ; bioxidul de carbon difuzează din sânge în alveole în sensul acestui gradient. pCO2 din sângele care părăseşte plămânul este de 40 mm Hg. Este cunoscut faptul că bioxidul de carbon trece prin toate membranele biologice cu mare uşurinţă, iar capacitatea de difuzie pulmonară pentru bioxid de carbon este mult mai mare decât pentru oxigen. Retenţia de bioxid de carbon este rar o problemă la pacienţii cu blocaj alveolo-capilar, chiar când reducerea capacităţii de difuzie pentru oxigen este severă. 19.2. Circulaţia pulmonară Circulaţia pulmonară începe cu trunchiul pulmonar, care primeşte sânge venos pompat de către ventricul drept. Această arteră se ramifică 168
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
succesiv ca şi căile aeriene; arterele pulmonare însoţesc bronhiile până la nivelul lobulilor secundari; apoi se divid în capilare pulmonare localizate în peretele alveolar. In peretele alveolar capilarele pulmonare formează o reţea densă care participă la schimbul de gaze respiratorii. Sângele oxigenat este colectat de la nivelul patului capilar în vene pulmonare mici care se află pe lângă lobulii pulmonari şi se unesc formând patru vene pulmonare mari care se varsă în atriul stâng. Funcţia principală a circulaţiei pulmonare este de a asigura curgerea sângelui spre bariera alveolo-capilară pentru a se realiza schimbul gazos, şi apoi returul venos al sângelui oxigenat spre atriul stâng. Totuşi circulaţia pulmonară mai are şi alte funcţii importante. Una dintre acestea este de rezervor de sânge. Volumul sanguin de la nivel pulmonar poate creşte foarte mult fără creşteri presionale semnificative, datorită complianţei mari din acest sector circulator, la care se adaugă mecanismul de recrutare şi distensie capilară. O altă funcţie este cea de filtru sanguin. Trombii sanguini mici eventual formaţi în sectorul venos sistemic sunt îndepărtaţi din circulaţie înainte ca ei să ajungă la creier sau la alte organe vitale. De asemenea, s-a constatat că multe leucocite sunt reţinute de către plămân. 19.2.1. Regimul presional şi echilibrul Starling la nivel pulmonar Presiunile hidrostatice şi coloid-osmotice din ansamblul funcţional bronho-pulmonar au valori ce permit corelaţia funcţională dintre ventilaţia alveolară şi perfuzia cu sânge a patului capilar pulmonar. Presiunile din vasele sanguine pulmonare
Fig. 80. Regimul presional (mm Hg) în circulaţia sistemică şi pulmonară
169
Presiunile sunt foarte mici în circulaţia pulmonară. Presiunea medie în artera pulmonară este de aproximativ 15 mm Hg; presiunile sistolice şi diastolice sunt de 25 mm Hg şi respectiv, 8 mm Hg (fig. 80). Pentru menţinerea unei presiuni scăzute arteră pulmonară şi ramurilor sale au pereţi foarte subţiri, ce conţin relativ puţin
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
muşchi neted. Aceasta este în opoziţie majoră faţă de circulaţia sistemică, unde arterele au un perete gros şi arteriolele au un strat muscular bine reprezentat. Motivul acestor diferenţe devine clar când comparăm cele două tipuri de circulaţie (pulmonară şi sistemică). Circulaţia sistemică asigură necesarul de sânge la organe; inclusiv la cele aflate la distanţă mare de inimă. Dimpotrivă, plămânul primeşte întregul debit cardiac în acelaşi timp. Se întâmplă rar o direcţionare a sângelui dintr-o regiune pulmonară către alta (hipoxia alveolară localizată); în această situaţie are loc o reducere a presiunii menţinând în activitate inima dreaptă pentru a asigura schimbul gazos pulmonar. Presiunea în capilarele pulmonare este variabilă; ea se situează la ~ ½ din presiunea arterială şi venoasă pulmonară; mai mult presiunea se reduce în patul capilar pulmonar. Cu certitudine presiunea de-a lungul circulaţiei pulmonare este de departe mai simetrică decât în circulaţia sistemică. In plus, presiunea în capilarele pulmonare variază considerabil datorită efectelor hidrostatice. Presiunea din jurul vaselor sanguine pulmonare Capilarele pulmonare sunt unice; ele sunt înconjurate de un strat foarte subţire de celule epiteliale care tapetează alveolele la contactul cu aerul. Astfel capilarele au un suport mecanic extern uşor deformabil şi se destind sau se colabează în funcţie de presiunile din interiorul lor şi din jur. Presiunea din afara capilarelor se numeşte presiune alveolară şi este aproape de presiunea atmosferică în timpul respiraţiei normale; în apnee cu glota deschisă cele două presiuni sunt identice. In mod obişnuit presiunea efectivă din jurul capilarelor este presiunea alveolară; creşterea acesteia peste presiunea intracapilară colabează capilarele. Diferenţa de presiune dintre interiorul şi exteriorul vasului este numită presiune transmurală. Presiunea din jurul arterelor şi venelor pulmonare poate fi considerabil mai mică decât presiunea alveolară. Când plămânii se umplu cu aer, aceste vase sanguine mari sunt menţinute deschise prin tracţiunea radială a parenchimului elastic pulmonar care le înconjoară. Presiunea efectivă din jurul lor este scăzută, putând fi chiar mai mică decât presiunea din jurul întregului plămân (presiunea intrapleurală), datorită faptului că structura relativ rigidă a vaselor sanguine (ca şi în cazul bronhiilor) este înconjurată de parenchimul pulmonar mai uşor distensibil. Prin tracţiunea radială 170
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
exercitată de parenchim arterele şi venele sunt destinse în cursul expansiunii toraco-pulmonare. Comportamentul capilarelor şi a vaselor mari de sânge este diferit în ceea ce priveşte vasele alveolare şi extra-alveolare (fig. 81). Vasele alveolare sunt expuse la presiunea alveolară şi includ capilarele şi vasele mari din colţul pereţilor alveolari. Calibrul lor este determinat de relaţia dintre presiunea alveolară şi presiunea din interiorul lor. Vasele extra-alveolare includ toate arterele şi venele care irigă întreg parenchimul pulmonar. Calibrul lor este afectat major de către volumul pulmonar (efectul Fig. 81. Vase alveolare şi extraalveolare de distensie descris mai sus). Vasele pulmonare foarte mari din vecinătatea hilului se găsesc înafara parenchimului pulmonar, fiind de fapt expuse la presiunea intrapleurală. Balanţa hidrică de la nivel pulmonar Deşi numai 0,5 μm de ţesut separă sângele din capilare de aerul din alveolele pulmonare, problema menţinerii alveolelor libere de lichid este critică. Schimbul de lichide de-a lungul peretelui capilar se realizează conform echilibrului Starling. Forţa care are tendinţa de a împinge afară lichidul din capilare este presiunea hidrostatică capilară minus presiunea hidrostatică a lichidului interstiţial (Pc – Pi). Forţa care are tendinţa de a introduce lichid în capilar este presiunea coloid osmotică a proteinelor din sânge minus presiunea coloid osmotică a proteinelor din lichidul interstiţial (ψc – ψi). Mărimea acestei forţe depinde de coeficientul de reflexie (δ) care indică eficacitatea peretelui capilar în prevenirea trecerii proteinelor prin el. Astfel, ieşirea netă de lichid este K [(Pc – Pi) – δ(ψc – ψi)], unde K = coeficient de filtrare. Utilizarea practică a acestei ecuaţii este limitată datorită ignoranţei noastre asupra multor valori. Presiunea coloid osmotică din interiorul capilarului este de 28 mm Hg. Presiunea hidrostatică capilară este aproape de media dintre presiunea arterială şi venoasă, dar este mult mai mare la baza plămânului în comparaţie cu cea de la vârf. Presiunea coloidosmotică din spaţiul interstiţial nu este cunoscută, dar este aproape 20 mm Hg în limfa pulmonară. Totuşi, această valoare poate fi mult mai mare 171
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
decât în lichidul interstiţial din jurul capilarelor. Presiunea hidrostatică interstiţială este necunoscută, dar pare a fi net sub presiunea atmosferică. Presiunea netă conform ecuaţiei Starling este pozitivă, producând astfel un flux net de limfă de ~ 20 ml/h la om în condiţii normale. Lichidul care părăseşte capilarele (fig. 82) trece prin interstiţiul peretelui alveolar către spaţiul perivascular şi peribronşic, unde presiunea hidrostatică este şi mai mică (vezi mai sus) şi unde se găsesc numeroase limfatice, care Fig. 82. Drenarea lichidului filtrat preiau lichidul în exces. la nivelul capilarelor pulmonare 19.2.2. Relaţia ventilaţie-perfuzie Eficienţa schimbului de gaze prin bariera alveolo-capilară este condiţionată de împrospătarea aerului alveolar prin ventilaţie în cadrul ciclului respirator, dar şi de distribuţia debitului sanguin pulmonar. Rezistenţa vasculară pulmonară Legea lui Ohm (debit = cădere de presiune / rezistenţă la curgere) aplicată la circulaţia pulmonară evidenţiază faptul că rezistenţa vasculară este foarte mică în acest sector. Presiunea medie sistolo-diastolică în artera pulmonară este de numai 10 mm Hg, în comparaţie cu 100 mm Hg în circulaţia sistemică. Debitul sanguin prin cele două circulaţii fiind aproape identic, rezultă că rezistenţa vasculară pulmonară este numai de 1/10 din cea sistemică. Debitul sanguin pulmonar este 6 l/min, astfel că rezistenţa vasculară pulmonară este ~1,7 mm Hg/l/minut. La această prezentare hemodinamică ideală se adaugă multiple alte elemente, după cum urmează. In condiţii normale, unele capilare sunt închise sau deschise fără debit sanguin. Când presiunea creşte prin aceste vase începe să treacă sânge, astfel scade rezistenţa. Acest fenomen de recrutare este mecanismul principal pentru scăderea rezistenţei vasculare pulmonare (fig. 83). Motivul pentru care unele vase sunt neperfuzate în condiţii de presiune scăzută nu este pe deplin cunoscut, dar probabil aceasta este produsă prin diferenţele de 172
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
geometrie de reţea şi prin prezenţa canalelor preferenţiale de curgere a sângelui. Pe lângă deschiderea capilarelor, creşterea presiunii intravasculare poate duce la o creştere a calibrului. Distensia capilară pare a fi mecanismul principal pentru scăderea rezistenţei vasculare pulmoFig. 83. Recrutarea şi distensia vaselor pulmonare nare produse de o presiune intra-vasculară crescută. Rezistenţa vasculară a circulaţiei sistemice este crescută în condiţii bazale şi prin constricţia arteriolelor musculare datorită tonusului simpatic. Circulaţia pulmonară nu prezintă acest mecanism de creştere a rezistenţei la curgere prin modificări de calibru arteriolar. Aşa cum am văzut, vasele intra- şi extra-alveolare (fig. 81) sunt supuse unor condiţii mecanice diferite, astfel încât volumul pulmonar şi presiunile din cadrul ansamblului toraco-pulmonar influenţează în mod deosebit de complex vasele pulmonare, mai ales în condiţiile în care presiunea intra-vasculară este atât de mică, la aceasta adăugându-se şi diferenţele presionale regionale determinate de postură prin efect hidrostatic. In esenţă creşterea presiunii extra-vasculare poate reduce calibrul vascular prin efect de compresie. Când volumul pulmonar este mic, creşterea rezistenţei vasculare este favorizată de faptul că efectul de tracţiune radială a vaselor extra-alveolare este redus. Odată cu distensia toraco-pulmonară tracţiunea radială mare favorizează o rezistenţă vasculară redusă, dar la volume mari acest efect este limitat prin aplatizarea vaselor intra-alveolare datorită întinderii pereţilor alveolari. Mai mult, în cazul unui inspir profund presiunea intra-vasculară pulmonară scade prin efectul scăderii presiunii intra-pleurale asupra performanţei ventriculului drept. Substanţele care produc contracţia muşchiului neted (serotonina, histamina, noradrenalina, etc.) cresc rezistenţa vasculară pulmonară, dar vasoconstricţia este eficientă mai ales când volumul pulmonar este mic (forţa de expansiune exercitată asupra vaselor este slabă). Există diverse substanţe care pot relaxa muşchiul neted din vasele pulmonare (acetilcolină, isoproterenol, etc.), dar în mod normal, tonusul vascular este redus în 173
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
circulaţia pulmonară, astfel încât efectul vasodilatator este redus sau absent. Distribuţia debitului sanguin Există inegalităţi considerabile ale debitului sanguin la nivelul plămânului. In partea superioară a plămânului drept debitul sanguin scade aproape liniar faţă de partea inferioară, înregistrând valori foarte scăzute către apex. Această distribuţie este afectată la modificări de postură şi la efort. Când subiectul este în decubit dorsal debitul sanguin în zona apicală creşte, iar cel din zona bazală rămâne neschimbat astfel că distribuţia debitului sanguin între apexul şi baza plămânului devine aproape uniformă. Totuşi, în această poziţie debitul sanguin în regiunile posterioare ale plămânului depăşeşte cu mult debitul din regiunile anterioare. Distribuţia inegală a debitului sanguin poate fi explicată prin diferenţele de presiune hidrostatică în vasele de sânge. Dacă considerăm sistemul arterial pulmonar ca o coloană continuă de sânge, diferenţa de presiune între vârf şi baza plămânului (30 cm) este de aproape 30 cm H2O ~ 23 mm Hg. Aceasta este o diferenţă mare de presiune pentru un sistem circulator de joasă presiune cum este circulaţia pulmonară şi efectele asupra debitului regional sunt puternice (fig. 84, după West D. J.). La vârful plămânului (zona 1) presiunea arterială pulmonară este sub presiunea alveolară (capilarele se închid la presiune atmosferică). Dacă acest fenomen ar avea loc capilarele ar fi turtite şi nu ar fi perfuzate; această zonă 1 nu există în condiţii normale, deoarece presiunea arterială pulmonară e suficientă pentru Fig. 84. Distribuţia debitului sanguin a ridica sângele până la vârful pulmonar în funcţie de presiunea capilară plămânului. Ea poate să apară dacă presiunea arterială este redusă (după hemoragii severe) sau dacă presiunea alveolară este crescută (în cursul presiunii pozitive de ventilaţie). Această zonă ventilată dar neperfuzată este inutilă pentru schimbul gazos; spaţiu mort alveolar. 174
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
In zona 2 presiunea arterială pulmonară este crescută datorită efectului hidrostatic şi depăşeste presiunea alveolară. Totuşi, presiunea venoasă este încă foarte scăzută şi este mai mică decât presiunea alveolară; aceasta conduce la caracteristici importante presiune-debit. In aceste condiţii, debitul sanguin este determinat de diferenţa dintre presiuea arterială şi cea alveolară (nu obişnuita diferenţă arterio-venoasă). Intr-adevăr, presiunea venoasă nu influenţează debitul decât dacă depăşeşte presiunea alveolară. In zona 3 presiunea venoasă depăşeşte presiunea alveolară şi debitul este determinat în mod normal prin diferenţa presională arterio-venoasă. Creşterea debitului sanguin în această regiune pulmonară este produsă în principal de distensia capilară. Presiunea din interiorul capilarelor (situată între cea arterială şi venoasă) creşte în partea inferioară a acestei zone, cu toate că presiunea din afară (alveolară) rămâne constantă. Recrutarea de vase în prealabil închise poate de asemeni juca un rol important în creşterea debitului sanguin în partea inferioară a acestei zone. La volum pulmonar redus, rezistenţa vaselor extra-alveolare devine importantă datorită reducerii efectului de tracţiune radială, astfel că se constată o reducere a debitului sanguin regional începând cu baza plămânului, unde parenchimul este cel mai expandat. Vasoconstricţia pulmonară hipoxică Am văzut că factorii pasivi au o influenţă importantă asupra rezistenţei vasculare şi asupra distribuţiei debitului în vasele pulmonare în condiţii normale. Când pO2 este scăzută în aerul alveolar are loc un răspuns activ extrem de important, ce constă în contracţia muşchiului neted din peretele arteriolelor mici din regiunea hipoxică. Mecanismul precis al acestui răspuns nu este pe deplin elucidat, dar s-a constatat că are loc şi în plămânul izolat (excizat), deci nu depinde de conexiunile nervoase centrale. Chiar şi segmentele izolate de arteră pulmonară se contractă dacă mediul în care se găsesc este hipoxic, deci explicaţia poate fi acţiunea locală a hipoxiei asupra arterei însăşi. Se pare că celulele din ţesuturile perivasculare eliberează unele substanţe vasoconstrictoare ca răspuns la hipoxie. Interesant este că pO2 din aerul alveolar şi nu din sângele arterial pulmonar, este determinantul principal al acestui răspuns, în condiţiile în care spaţiul de difuzie este restrâns, arterele pulmonare mici fiind foarte aproape de alveole. Curba stimul – răspuns a acestei constricţii este neliniară; la valori 175
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
apropiate de 100 mm Hg se observă modificări mici de rezistenţă vasculară, dar sub 70 mm Hg are loc o vasoconstricţie marcată, fluxul sanguin fiind aproape abolit la pO2 foarte scăzută. Această vasoconstricţie are drept scop direcţionarea fluxului sanguin spre zonele pulmonare suficient de bine ventilate. Zonele hipoxice pot apare ca urmare a obstrucţiei bronşice. La altitudine mare are loc o vasoconstricţie pulmonară generalizată conducând la o creştere importantă a presiunii arteriale pulmonare, cu creşterea lucrului mecanic al inimii drepte. Probabil că cea mai importantă situaţie unde intervine acest mecanism este naşterea. In cursul vieţii fetale, rezistenţa vasculară pulmonară este foarte mare, parţial datorită vasoconstricţiei hipoxice, astfel încât numai 15% din întoarcerea venoasă merge către plămâni. Când are loc prima respiraţie, rezistenţa vasculară scade dramatic datorită relaxării muşchiului neted vascular şi astfel, debitul sanguin pulmonar creşte enorm. S-au mai descris şi alte răspunsuri active ale circulaţiei pulmonare. pH-ul scăzut al plasmei produce vasoconstricţie; în special când hipoxia alveolară este prezentă. De asemenea, sistemul nervos autonom exercită un control slab. 19.3. Funcţia antitoxică a plămânului Aparatul respirator realizează o apărare generală împotriva agresiunilor aerogene (particule solide de diverse dimensiuni), o apărare antimicrobiană (detectarea şi atacul asupra agenţilo microbieni şi altor substanţe cu proprietăţi antigenice, stimularea funcţiei fagocitare a macrofagelor), epurarea substanţelor volatile din sânge, dar permite şi absorbţia prin difuziune a unor substanţe prezente în aerul inhalat (fapt extrem de important în administrarea de medicamente sub formă de aerosoli). Epurarea substanţelor volatile din sânge este posibilă datorită permeabilităţii membranei alveolo-capilare pentru aceaste substanţe. Este cunoscut faptul că halena respiratorie constituie o modalitate de diagnostic clinic a unor afecţiuni (miros acetonic în coma diabetică, miros caracteristic în coma hepatică, halenă amoniacală în coma uremică). De asemenea, alcoolul se elimină prin respiraţie; test folosit în medicina legală pentru determinarea alcoolemiei. Plămânul prezintă un sistem complex de apărare împotriva unei potenţiale agresiuni din partea particulelor inhalate, sistem care include fenomene de dizolvare, emulsionare, eliminare odată cu mucusul, atac chimic, fagocitoză, mecanisme de apărare specifică. Particulele cu 176
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
dimensiuni mai mari de 10 µm sunt reţinute în rinofaringe, cele de 3-10 µm sunt reţinute de către mucoasa traheo-bronşică, iar particulele sub 3 µm depăşesc bariera traheo-bronşică şi ajung în alveole. Particulele ce se depun pe peretele traheo-bronşic sunt eliminate prin sistemul de transport mucociliar asigurat de epiteliul căilor aeriene. Particulele ajunse până la nivel bronhiolo-alveolar sunt epurate de sistemul format din surfactantul pulmonar şi macrofagele alveolare. Surfactantul este antrenat spre exterior împreună cu particulele depuse la nivel alveolar, dar cea mai mare parte din particulele depuse la acest nivel sunt captate de macrofage, cu rol de epurare a particulelor prin fagocitoză. Ca mijloace de apărare suplimentare, la nivelul secreţiilor bronşice şi în surfactant există compuşi cu acţiune nespecifică asupra microorganismelor inhalate (lizozimul, esterazele, kalicreina, interferonul), precum şi anticorpi sintetizaţi de către celulele imunocompetente din această arie ; plămânul este capabil să secrete imunoglobuline în mucusul bronşic (în special IgA); cu rol important în fenomenele de apărare antimicrobiană. 19.4. Funcţiile metabolice ale plămânului Plămânul are importante funcţii metabolice înafara schimbului de gaze respiratorii. Una din cele mai importante funcţii metabolice este sinteza fosfolipidelor, cum ar fi dipalmitoilfosfatidilcolina, care este un component important al surfactantului pulmonar. Sinteza de proteine este de asemenea foarte importantă; colagenul şi elastina formează reţeaua structurală a plămânului. In condiţii anormale, proteazele eliberate de leucocitele sau macrofagele pulmonare produc scindarea acestor proteine, cu producere de emfizem pulmonar. Rolul în metabolismul glucidic constă în special în elaborarea de mucopolizaharide care constituie mucusul bronşic. In plămân sunt metabolizate mai multe substanţe vasoactive. Deoarece plămânul este unicul organ, cu excepţia inimii, care primeşte întreaga circulaţie, are un rol important în modificarea substanţelor care se găsesc în sânge. O fracţiune substanţială din toate celulele endoteliale vasculare este localizată în plămân. Singurul exemplu cunoscut al activării biologice ca urmare a trecerii prin circulaţia pulmonară este conversia angiotensinei I (un polipeptid relativ inactiv) în angiotensină II (un vasoconstrictor puternic) de către enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care se găseşte la nivelul caveolelor celulelor endoteliale capilare. Multe substanţe vasoactive sunt 177
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
complet sau parţial inactivate în cursul trecerii lor prin plămân. Bradikinina este puternic inactivată (peste 80%), iar enzima responsabilă este ECA. Plămânul este locul de inactivare a serotoninei, dar acestă inactivare nu este o degradare enzimatică, ci reprezintă un proces de preluare şi stocare a substanţei. O parte din serotonină poate fi transferată la nivelul plachetelor sanguine din plămân sau este stocată în alte locuri şi poate fi eliberată în timpul anafilaxiei. Prostaglandinele E1, E2, şi F2α sunt şi ele inactivate în plămân, unde se găsesc o multitudine de enzime responsabile pentru acest proces. Noradrenalina este degradată în plămân în procent de peste 30%. Histamina pare a nu fi afectată la trecerea prin plămân. Unele substanţe vasoactive trec prin plămân fără a câştiga sau a pierde din acţiunile lor (adrenalina, prostaglandinele A1 şi A2, angiotensina II şi vasopresina). O importanţă particulară au metaboliţii acidului arahidonic, implicaţi în modularea tonusului vascular, bronhoconstricţie, inflamaţie, patogenia astmului bronşic. Acidul arahidonic, format prin acţiunea fosfolipazei A2 asupra fosfolipidelor plasmalemale, poate urma două căi metabolice majore: calea ciclo-oxigenazei, cu formare de prostaglandine şi calea lipooxigenazei, cu formare de leucotriene. Prostaglandinele pot fi vasoconstrictoare sau vasodilatatoare; PGE2 are un rol important în cursul perioadei perinatale deoarece ajută la constricţia ductului arterial. De asemenea, prostaglandinele influenţează agregarea plachetară, sunt implicate în bronhoconstricţia din astm şi sunt active în alte sisteme, cum ar fi cascada kalicreină-kinină. Leucotrienele produc constricţia căilor aeriene şi au un rol important în răspunsurile inflamatorii şi în astm. Plămânul are rol şi în mecanismele coagulării sângelui în condiţii normale şi patologice. De exemplu, la acest nivel există un număr mare de mastocite care conţin heparină. 20. Transportul sanguin al gazelor respiratorii şi schimbul tisular Finalitatea funcţiei respiratorii la nivel de organism constă în aportul de O2 la nivel celular şi îndepărtarea CO2 produs de celule, ambele fiind asigurate prin circulaţia sanguină. Sângele prezintă mecanisme biochimice care cresc mult capacitatea de încărcare cu O2 şi CO2 faţă de nivelul foarte redus al concentraţiilor sanguine de gaze respiratorii dizolvate fizic în sânge (corespunzător presiunilor parţiale existente la nivel tisular şi alveolar şi coeficienţilor mici de solubilitate în apă). 178
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
20.1. Transportul sanguin al oxigenului Oxigenul molecular este preluat de sânge din aerul alveolar şi este pus la dispoziţia tuturor celulelor din organism. El se află în sânge sub două forme: dizolvat şi combinat reversibil cu hemoglobina. Transportul de O2 sub formă dizolvată se realizează conform legii lui Henry (cantitatea dizolvată este proporţională cu presiunea parţială). Cu alte cuvinte, când presiunea arterială este de 100 mmHg în 100 ml sânge se găsesc doar 0,3 ml O2. In cursul efortului, când debitul cardiac este de maxim 25 l/min; cantitatea totală de O2 care poate fi transportată la ţesuturi în acest mod este de numai 75 ml O2/min. Consumul maximal de O2 în cursul efortului fiind de ~3000 ml/min, transportul se poate realiza numai printr-un mecanism ce permite o încărcare suficientă cu O2 a sângelui, dizolvarea fizică fiind departe de a asigura chiar şi necesarul bazal de O2 al celulelor Oxigenul molecular formează cu uşurinţă o combinaţie reversibilă cu hemoglobina rezultând oxihemoglobina: O2 + Hb ↔ HbO2. Această reacţie determină capacitatea de încărcare cu O2 a sângelui în funcţie de presiunea parţială; de fapt curba de încărcare a Hb.cu O2 sau curba de disociere a HbO2 (fig. 85). Cantitatea de O2 transportată de Hb creşte până la pO2~50 mm Hg, iar pentru valori mai mari ale pO2 creşte doar cantitatea de O2 dizolvată fizic, deoarece Hb este deja saturată cu O2. Forma curbei de disociere a Hb are câteva avantaje fiziologice. Aproape de porţiunea superioară a curbei se produce difuzia O2 prin bariera sânge-gaz din plămân şi astfel încărcarea O2 pe molecula de Hb. In plus, scăderi mici ale pO2 din aerul alveolar nu pot afecta puternic conţinutul în oxigen al sângelui arterial şi cantitatea de oxigen disponibilă la ţesuturi. Porţiunea inferioară a curbei are o pantă mare şi arată că ţesuturile pot extrage cantităţi mari de O2 pentru fiecare mică scădere a pO2 capilară. Cantitatea maximă de O2 care poate fi combinată cu Hb se numeşte capacitatea Hb de legare a O2. Un gram de Hb pură poate lega 1,39 ml O2. Deoarece sângele normal conţine Hb în cantitate de ~15 g/dl, capacitatea sa maximă de încărcare cu O2 sub formă de HbO2 este de 20,8 ml O2 per dl sânge. Incărcarea efectivă cu O2 se exprimă procentual faţă de această valoare maximă, ca grad de saturare cu O2 (fig. 85B). In realitate sângele arterial (pO2 ~ 100 mm Hg) are un grad de saturare cu O2 de ~97,5%, iar sângele venos (pO2 ~ 40 mm Hg) o saturare de ~75%. Este foarte important să înţelegem relaţia dintre pO2 şi realul conţinut de O2 al sângelui, fiind un 179
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
exemplu relevant pacientul cu anemie severă (Hb = 7,5 g/dl), la care funcţia pulmonară nu este afectată şi pO2 arterială este de 100 mm Hg. Saturaţia oxigenului în acest caz va fi de 97,5% (la valori normale de pH, pO2 şi temperatură), dar cantitatea de O2 legat cu Hb prezentă efectiv în sânge este de numai 10,4 ml/dl. O2 dizolvat contribuie cu 0,3 ml, dând un conţinut total de oxigen de 10,7 ml/dl. Concentraţia O2 în sânge (exprimată în ml O2 / dl sânge) este dată de formula: (1,39 x Hb x sat/100) + 0,003 x pO2, cu Hb = concentraţia hemoglobinei (g/dl), Sat = saturaţia Hb cu O2 (exprimată procentual), pO2 = presiunea parţială a O2 exprimată în mm Hg. HbO2 are o culoare roşu aprins, iar Hb redusă este de culoare roşu închis; o saturaţie mică a oxigenului arterial produce cianoză (culoare cenuşiu-albăstrie a pielii). Cianoza nu este un semn Fig. 85. Incărcarea cu O2 a sângelui clinic absolut pentru saturaţie în funcţie de presiunea parţială a O2 redusă cu O2 a sângelui arterial; recunoaşterea sa depinde de multe variabile cum ar fi luminozitatea şi pigmentarea pielii. Deşi cantitatea de hemoglobină redusă este importantă, cianoza este adesea marcată în caz de policitemie şi poate fi dificil de detectat la pacienţii anemici. Factorii principali care pot determina deplasarea curbei de disociere a hemoglobinei sunt: pH-ul şi temperatura sângelui şi concentraţia fosfaţilor organici din hematii. Scăderea pH-ului, creşterea pCO2 şi creşterea 180
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
temperaturii deplasează curba către dreapta; deci scad afinitatea hemoglobinei pentru oxigen. Modificări inverse deplasează curba către stânga. Cea mai mare parte din efectul pCO2, cunoscut sub numele de efect Bohr, poate fi atribuit acţiunii prin intermediul pH-ului. O creştere a concentraţiei H+ modifică uşor configuraţia moleculei de Hb şi astfel reduce accesibilitatea oxigenului pentru gruparea hem. Creşterea fosfaţilor organici, în special 2,3-difosfoglicerat (2,3-DPG) din hematii, deplasează curba de disociere a hemoglobinei către dreapta şi astfel asistăm la disocierea oxigenului. Creşterea 2,3-DPG în hematii în cazul hipoxiei cronice (de exemplu, după două zile de ascensiune la o altitudine de 4500 m) se datorează în principal alcalozei respiratorii. Ca rezultat al deplasării curbei de disociere creşte cantitatea de oxigen eliberată din sânge cu aproximativ 10%. Aceasta poate fi o trăsătură utilă a aclimatizării la altitudine moderat înaltă, cu toate că este mult mai puţin importantă decât alţi factori cum ar fi hiperventilaţia. La altitudini mult mai înalte avantajul creşterii 2,3-DPG dispare deoarece eliberarea oxigenului în capilarele pulmonare este afectată de deplasarea la dreapta. Alte exemple de status hipoxic în care este utilă creşterea 2,3-DPG sunt bolile pulmonare cronice, cardiopatiile cianogene şi anemiile severe. Rezultatul este creşterea eliberării de oxigen în ţesuturi, ce poate fi explicată ca un mecanism adaptativ intrinsec ca răspuns la hipoxemie. In sângele folosit pentru transfuzii are loc o uşoară scădere a 2,3-DPG care conduce la o creştere a afinităţii Hb pentru oxigen, cu afectarea livrării oxigenului la nivel tisular, acest inconvenient poate fi diminuat prin adăugarea de inozină în sângele pentru transfuzie. O măsurătoare utilă privind curba de disociere a oxihemoglobinei este pO2 pentru 50% din saturaţia oxigenului (P50). Valoarea normală pentru sângele uman este de aproximativ 26 mm Hg la pCO2 de 40 mm Hg, pH 7,4 şi temperatură de 370C. P50 diferă între speciile animale, adesea fiind vizibil mai mică la animalele cu greutate corporală mare (de exemplu, maimuţele mici şi gorilele au valori ale P50 de 32 şi respectiv, 25 mm Hg). Modificări ale P50 pot fi explicate prin variaţii ale compoziţiei porţiunii moleculare a globinei. Afinitatea hemoglobinei pentru oxigen este adesea crescută la animalele care trăiesc la altitudini mari (lama din America de Sud) sau în medii hipoxice (peştii din apele stătătoare). Diverse strategii pentru creşterea afinităţii includ modificări ale concentraţiei fosfaţilor organici şi modificări ale efectului Bohr. 181
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Monoxidul de carbon (CO) interferă cu funcţia de transport a oxigenului prin combinarea stabilă cu hemoglobina cu formarea carboxihemoglobinei (COHb). CO are afinitate de 250 ori mai mare pentru hemoglobină decât oxigenul; aceasta înseamnă că CO se va combina cu aceeaşi cantitate de Hb ca şi oxigenul când presiunea parţială a CO este de 250 ori mai mică. De exemplu, la o PCO de 0,16 mm Hg 75% din Hb este combinată cu CO sub formă de carboxihemoglobină. Afinitatea mare a CO pentru hemoglobină înseamnă că oamenii expuşi la concentraţii mici de CO în aer (de exemplu, în cazul incendiilor de clădiri) pot avea o proporţie mare din hemoglobina lor sub formă de COHb şi astfel hemoglobina este indisponibilă pentru transportul oxigenului. In acest caz concentraţia hemoglobinei şi pO2 din sânge pot fi normale, dar conţinutul sanguin de oxigen este puternic redus. Cantităţi mici de CO deplasează curba de disociere a oxigenului la stânga făcând dificil ca sângele să preia oxigenul pe care trebuie să-l transporte. 20.2. Transportul sanguin al bioxidului de carbon Bioxidul de carbon este transportat în sânge dizolvat, sub formă de bicarbonat şi în combinaţie cu proteine sub formă de compuşi carbaminici. Ca şi oxigenul, bioxidul de carbon dizolvat se supune legii Henry, dar deoarece bioxidul de carbon este de aproximativ 20 de ori mai solubil decât oxigenul, forma dizolvată are un rol semnificativ în transportul normal al bioxidului de carbon în sânge (aproximativ 10% din CO2 se găseşte sub formă dizolvată în cazul sângelui venos). Bicarbonatul se formează în sânge prin următoarea secvenţă: CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3Prima reacţie este foarte lentă în plasmă dar este foarte rapidă în hematii datorită prezenţei la acest nivel a unei enzime (anhidraza carbonică). Anhidraza carbonică este o Zn-proteină prezentă în concentraţii mari în hematii dar nu şi în plasmă. Se găseşte şi în alte ţesuturi: mucoasa gastrică şi intestinală, cortexul renal şi muşchi. Ionizarea acidului carbonic din hematii are loc rapid şi nu necesită prezenţa vreunei enzime. Când concentraţia hidrogenului şi a ionilor bicarbonat din celulă creşte, ionul bicarbonat difuzează rapid afară, dar H+ nu se mişcă afară atât de uşor deoarece membrana celulară este relativ impermeabilă la cationi. Astfel, în vederea neutralităţii electrice, ionii de clor difuzează în celulă din plasmă. Mişcarea clorului are loc în acord cu echilibrul Gibbs-Donnan. Unii din ionii de H+ 182
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
care sunt eliberaţi sunt legaţi de Hb: H+ + HbO2 ↔ H-Hb + O2 Această reacţie are loc deoarece hemoglobina redusă este mai bun acceptor de protoni în comparaţie cu HbO2. Astfel, prezenţa hemoglobinei reduse în sângele periferic ajută la încărcarea cu bioxid de carbon, iar oxigenarea care are loc în capilarele pulmonare participă la eliberarea bioxidului de carbon. De fapt, de-oxigenarea sângelui creşte capacitatea sa de a transporta bioxid de carbon (efect Haldane). Aceste evenimente asociate cu preluarea de bioxid de carbon din sânge creşte conţinutul osmolar al hematiilor şi, concomitent apa intră în celulă, crescând astfel volumul hematiei. Când hematiile trec prin plămân, ele se micşorează puţin.
Fig. 86. Reprezentarea schematică a conversiei bioxidului de carbon în anion bicarbonic în prezenţa anhidrazei carbonice (AC) la nivelul hematiilor
Compuşii carbaminici sunt formaţi prin combinarea bioxidului de carbon cu grupări amino-terminale ale proteinelor din sânge. Cea mai importantă proteină este globina din componenţa Hb; reacţia de legare a CO2 la molecula de Hb poate fi reprezentată astfel : CO2 + Hb-NH2 ↔ Hb-NH-COOH ↔ Hb-NH-COO + H+ 183
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Reacţia are loc foarte repede fără prezenţa unei enzime; cea mai mare parte din acidul carbamilic este sub formă ionizată. Hb ne-oxigenată (redusă) poate lega mai mult CO2 decât HbO2. Astfel, descărcarea O2 în capilarele periferice creşte încărcarea cu CO2, iar legarea O2 creşte descărcarea CO2 la nivel pulmonar (efect Haldane, fig. 87). Efectul Haldane poate fi explicat printr-o mai bună capacitate a hemoglobinei reduse de a prelua ionii de H+ produşi atunci când acidul carbonic disociază şi prin facilitatea crescută a hemoglobinei reduse de a Fig. 87. Efectul Haldane forma COHb. Indiferent de modificările care au loc când CO2 este încărcat sau descărcat din sânge, cea mai mare parte din cantitatea de CO2 se găseşte în sânge sub formă de bicarbonat, faţă de cantitatea relativ redusă care se găseşte dizolvat ca atare sau cea combinată sub formă de carbaminohemoglobină. Din diferenţa totală arterio-venoasă (adică CO2 cae este încărcat suplimentar în ţesuturi şi eliminat în plămâni), aproximativ 60% este atribuită bicarbonatului, 30% compuşilor carbaminici şi 10% formei dizolvate. Relaţia dintre pCO2 şi conţinutul total de bioxid de carbon în sânge se observă în fig. 88. In domeniul fiziologic de presiune parţială pentru CO2 curba bioxidului de carbon este mult mai liniară şi mai abruptă decât curba de încărcare cu oxigen. De exemplu, la 40 – 50 mm Hg, conţinutul de bioxid de carbon schimbat este de 4,7 ml/100ml comparativ cu schimbul de oxigen de numai 1,7 ml/100ml. O cale utilă de evidenţiere a interacţiunilor dintre curbele oxigenului şi bioxidului de carbon este diagrama compusă oxigen-bioxid de carbon. In această diagramă, axele X şi Y arată presiunile parţiale ale oxigenului şi bioxidului de carbon în probele de sânge studiate şi se observă că liniile ce 184
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Fig. 88. Curba încărcării sângelui cu CO2
reprezintă conţinutul de oxigen şi de bioxid de carbon nu sunt drepte şi paralele cu axele, cum ar fi dacă conţinutul lor ar fi proporţional cu presiunile lor parţiale. Evenimentele implicate în transportul bioxidului de carbon în sânge au efect foarte important asupra statusului acidobazic din organism.
20.3. Schimbul de gaze respiratorii la nivel tisular Oxigenul şi bioxidul de carbon se deplasează între sângele capilar şi ţesuturi prin difuziune din regiunile cu presiuni mari în zonele cu presiuni mici (tab. 12). Principiul care guvernează difuziunea este legea Fick; trebuie subliniat că distanţa care va fi acoperită prin difuziune în ţesuturile periferice este considerabil mai mare decât în plămân. De exemplu, distanţa între capilarele deschise în muşchiul în repaus este de 50 μm, pe când grosimea barierei sânge-gaz în plămân este numai de 1/100 din aceasta. Pe de altă parte, în timpul efortului, când consumul de oxigen din ţesutul muscular este crescut, creşterea numărului de capilare deschise reduce distanţa de difuziune şi creşte suprafaţa parietală capilară disponibilă pentru difuziune. Bioxidul de carbon difuzează de ~ 20 ori mai rapid decât oxigenul în ţesut, eliminarea bioxidului de carbon reprezintă o problemă minoră în comparaţie cu eliberarea de oxigen. Tab. 12. Presiunile gazelor respiratorii în circulaţia sistemică şi ţesuturi Presiuni parţiale (mm Hg) Gradient capilar-interstiţiu (mm Hg) Oxigen Sânge arterial 95 – 100 55 -60 Intracelular 5 – 40 Sânge venos 37 - 40 Bioxid de carbon Sânge arterial 40 5-6 Intracelular 45 - 46 Sânge venos 46
185
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Măsurători in vitro sugerează că mişcarea oxigenului prin anumite ţesuturi este prea rapidă pentru a fi atribuită difuziunii pasive simple; este posibil să fie implicat, în anumite condiţii, procesul de difuziune facilitată; în miocite un transportor ar putea fi mioglobina. Alte posibilităţi sunt procesele convective (de amestec) care au loc la scară redusă. Schimbul de gaze are loc la nivelul capilarelor tisulare (fig. 89, după West D. J.), după cum urmează: sângele arterial cedează O2 necesar activităţilor celulare şi preia bioxidul de carbon rezultat în urma metabolismului celular. Schimbul tisular de gaze la se desfăşoară prin peretele capilar, lichidul interstiţial şi membrana celulară şi constă în procese fizice de difuziune a gazelor respiratorii ca urmare a gradientelor de presiune parţială între sectoarele traversate. Factorii de care depinde rata de difuziune (D) sunt cuprinşi în ecuaţia Fick, D = kA(p1 – p2)/d, unde: A = aria de difuziune; d = grosimea stratului prin care difuzează; k = constanta de difuziune; p1, p2 = presiunea gazului de o parte şi de alta a membranei. Schimbul gazos al O2 depinde de viteza de transport a O2 din sânge spre ţesuturi şi de inensitatea proceselor de utilizare a acestuia. Gradientul mare de presiune capilar – interstiţiu (55 – 60 mm Hg) determina difuziunea rapidă a O2. Schimburile gazoase se realizează extrem de rapid pentru CO2 în comparaţie cu oxigenul, cu toate că gradientul de presiune dintre capilar şi interstiţiu este de numai 5 – 6 mm Hg, datorită difuzibilităţii mari a bioxidului de carbon. Valoarea pCO2 depinde de debitul sanguin şi de Fig. 89. Schimbul de gaze dintre sânge şi ţesuturi intensitatea proceselor metabolice tisulare: pCO2 creşte dacă scade debitul şi/sau creşte intensitatea proceselor metabolice. 186
FIZIOLOGIA RESPIRATIEI
Disponibilul tisular de oxigen poate fi exprimat ca aport sau debit de oxigen (QaO2), deci ca produs între debitul sanguin (Q) şi concentraţia de oxigen în sângele arterial (CaO2); QO2 = Q x CaO2. Similar, consumul tisular de oxigen (CtO2) este produsul dintre debitul sanguin (Q) şi diferenţa de concentraţie a oxigenului între sângele arterial (CaO2) şi cel venos (CvO2), numită diferenţă arteriovenoasă; Ct = QaO2 - QvO2 = Q (CaO2 - CvO2). Raportul între oxigenul consumat şi cel disponibil se numeşte utilizarea oxigenului şi este egal cu raportul dintre diferenţa arterio-venoasă şi oxigenul arterial; CtO2/QaO2 = (CaO2 - CvO2)/CaO2 = 1 - CvO2/CaO2. Utilizarea variază puternic de la organ la organ fiind de 10% în rinichi, 60% în circulaţia coronară şi peste 90% în muşchiul scheletic în activitate. In restul organismului, consumul de oxigen are o valoare de 25%, crescând la 75% în efortul sever. In cele mai multe tipuri de hipoxie, utilizarea oxigenului este crescută. Se descriu mai multe variante de status hipoxic: - “hipoxia hipoxemică” când pO2 din sângele arterial este scăzută; de exemplu, în boli pulmonare; - “hipoxemia anemică” când capacitatea de transport a oxigenului este redusă, ca în anemii sau intoxicaţii cu monoxid de carbon; - “hipoxia circulatorie” când debitul sanguin tisular este redus (şoc sau obstrucţie locală); - ”hipoxia histotoxică” în intoxicaţia cu cianuri, când diferenţa arteriovenoasă şi utilizarea oxigenului sunt foarte mici. Organismul are un depozit mic de oxigen care poate fi utilizat în timpul anoxiei complete sau asfixiei. Depozitul total este de 1500 ml de oxigen, suficient pentru menţinerea în viaţă ~ 6 minute dacă este distribuit corespunzător. Tesuturile diferă considerabil unele faţă de altele prin capacitatea lor de a supravieţui la privarea de oxigen în funcţie de uşurinţa utilizării glicolizei anaerobe. Cortexul cerebral şi miocardul sunt cele mai vulnerabile la anoxie; la om întreruperea debitului sanguin cerebral determină alterări funcţionale în 4-6 secunde, cu pierderea conştienţei după 10-20 secunde şi modificări ireversibile în 3 – 5 minute. Noi-născuţii sunt mult mai vulnerabili la hipoxie decât adulţii.
187
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
21. Excreţia Reprezintă funcţia de eliminare a substanţelor nedorite, produse de procesele metabolice. Are loc la mai multe nivele. La nivel cutanat pentru apă, săruri, substanţe toxice, la nivel digestiv pentru deşeuri solide, compuşi nedigerabili, produşi de degradare ai hemoglobinei, xenobiotice liposolubile, la nivel respirator pentru dioxidul de carbon şi apa obţinute din reacţiile metabolice şi la nivel renal pentru apă, acizi, xenobiotice hidrosolubile, şi produşi ai metabolismului azotat. Generarea de energie şi sinteza de componente biologice are ca rezultate şi substanţe-deşeu (cataboliţi finali). Metabolismul glucidelor produce dioxid de carbon şi apă, metabolismul lipidic are aceiaşi cataboliţi, dar fenomenele de transformare a aminoacizilor în glucide şi lipide necesită reacţii de dezaminare enzimatică. In urma acestor procese se obţine un metabolit extrem de periculos, amoniacul. Un precept fundamental în biochimia azotului este că amoniacul este toxic. Un om moare într-o atmosferă cu 500 ppm amoniac în 60 de minute, iar în 16 ore un şobolan de laborator moare în atmosferă cu 1000 ppm amoniac. Toxicitatea amoniacului se datorează efectelor generale asupra pH-ului (NH3 neprotonat obţinut din reacţiile biochimice atrage H+, ceea ce va produce alcalinizarea mediului intracelular) şi inhibării de către NH4+ a formării de ATP, prin abolirea gradientului de protoni necesar pentru fosforilarea oxidativă. Detoxifierea amoniacului produce uree, principalul metabolit al azotului. Ureea este hidrosolubilă, şi astfel apare nevoia unui sistem de eliminarea substanţelor azotate hidrosolubile, dintre care mai fac parte şi creatinina şi acidul uric. Pe lângă funcţia primordială de eliminare a deşeurilor metabolismului azotat, rinichiul mai îndeplineşte o multitudine de funcţii vitale. 21.1. Funcţiile rinichiului Funcţii excretorii a. Excreţia produşilor metabolismului azotat precum ureea (principalul catabolit azotat al metabolismului proteinelor la om), acidul uric (catabolitul principal al metabolismului bazelor purinice) şi creatinina (produsul final al metabolismului muscular). b. Excreţia de xenobiotice. c. Sinteza de amoniac. 188
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Funcţii reglatoare a. Reglează osmolaritatea - prin excreţia de urină cu osmolaritate crescută sau scăzută, în funcţie de necesităţi. b. Păstrează în limite fiziologice volumul lichidului extracelular al organismului prin controlul excreţiei de apă şi sodiu. c. Reglează echilibrul electrolitic (concentraţia substanţelor ionizate în plasmă - electroliţi). d. Participă la echilibrul acido-bazic prin eliminarea de H+ în condiţii de hiperaciditate sau de HCO3- în condiţii de alcalinitate plasmatică. e. Contribuie într-o măsură esenţială la menţinerea presiunii arteriale. f. Degradează o serie de hormoni peptidici, precum insulina, glucagonul şi parathormonul. Producţia de hormoni Rinichiul secretă renină, bradikinină, prostaglandine, 1,25-dihidroxivitamina D3, eritropoietină, kallikreină. 22. Rinichii Sunt o pereche de organe situate retroperitoneal, în greutate de aproximativ 150 de grame, având o formă caracteristică şi dimensiunea unui pumn. In secţiune transversală se pot observa mai multe regiuni (fig. 91). Zona externă (corticală) are culoare roşcată şi aspect granulat şi conţine glomerulii renali, tubii contorţi şi ducturile colectoare corticale. Zona internă (medulară) este deschisă la culoare, cu aspect striat, datorat anselor Henle paralele, ducturile colectoare şi vasele medulare. Zona medulară poate fi împărţită în porţiune externă, mai apropiată de cortex şi porţiune internă. Rinichiul uman este organizat în lobi, de obicei 8-10. Fiecare lob este alcătuit dintr-o piramidă de ţesut medular şi din corticala de la bază. Intre piramide se descriu coloanele renale. Vârful unei Fig. 91. Secţiune transversală prin rinichi 189
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
piramide formează o papilă renală. Fiecare papilă drenează urina într-un calice mic. Calicele mici se unesc pentru a forma un calice mare. Urina apoi coboară în bazinetul renal (pelvis). Din pelvis, ureterele coboară până la vezica urinară. 23. Vascularizaţia renală La cea mai mare parte dintre organe, dispunerea arterelor, venelor şi capilarelor serveşte la distribuirea uniformă a sângelui prin organ. La nivel renal însă, aranjamentul vaselor de sânge are o semnificaţie funcţională aparte, de aceea trebuie prezentată într-un grad mai mare de detaliu (fig. 92). Artera renală se divide în mai multe artere interlobare, ce urcă printre lobi de la nivelul bazinetului către cortex, trecând prin zona medulară. Vasele interlobare emit arterele arcuate, care au o traiectorie curbă la limita dintre zona medulară şi zona corticală, dar nu se extind către zona corticală. Perpendicular pe arterele arcuate ies arterele interlobulare, ce intră în zona corticală până la nivelul capsulei. Venele renale urmează riguros acelaşi traseu şi acelaşi model de ramificare. Venele interlobulare primesc sângele drenat de la nefroni, se unesc în venele arcuate, apoi formează venele interlobare ce se vor uni în Fig. 92. Vascularizaţia renală vena renală. 23.1. Microvascularizaţia Rinichiul are trei reţele capilare distincte, fiecare cu o funcţie aparte. Arteriolele aferente şi capilarele glomerulare. Fiecare glomerul primeşte sânge de la o arteriolă aferentă, ce-şi are 190
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
originea în arterele interlobulare. Peretele arteriolei aferente prezintă celule musculare netede specializate, care împreună cu macula densa ce aparţine de tubul distal vor forma aparatul juxtaglomerular. Arteriolele eferente şi capilarele peritubulare Sângele părăseşte glomerulul printr-o arteriolă scurtă, numită eferentă, din care apar capilarele peritubulare sau drenează direct în vasa recta. Aceste capilare înconjoară toţi tubii contorţi corticali şi recuperează toate substanţele reabsorbite la nivel tubular, pe care le întorc în circulaţia generală prin intermediul venelor interlobulare. Vasa recta "Vasele drepte" sunt fascicule de vase subţiri, dar în general mai mari decât capilarele peritubulare, derivate din vasele arcuate, care transportă sângele în şi din zona medulară. Agregarea paralelă a fluxului arterial şi venos creează un sistem de schimb în contra-curent în aşa fel încât fluxul sanguin să nu îndepărteze gradientul osmotic al zonei medulare. 24. Microanatomia nefronului Unitatea de bază structurală şi funcţională a rinichiului este nefronul. Fiecare tub renal şi glomerulul său reprezintă o unitate funcţională (nefron). Dimensiunea rinichilor este în mare parte dependentă de numărul nefronilor pe care-i conţine. Există aproximativ 1-1,5 milioane de nefroni în fiecare rinichi uman (fig. 93). Nefronul prezintă toate componentele esenţiale ale unei glande, cu unităţi secretorii cu modificări foarte importante si cu tuburi excretoare de înaltă specializare. Cea mai mare parte a unei glande este alcătuită din celulele secretorii, de origine epitelială. Unităţile secretorii renale, numite corpusculi renali, reprezintă doar o mică parte din masa renală. Cea mai mare parte a rinichiului este alcătuită din tubii renali, formaţiuni înalt specializate ce corespund ductelor excretorii ale glandelor. Impreună, un corpuscul renal şi cu tubul asociat Fig. 93. Aspectul unui nefron cortical formează o unitate numită nefron. 191
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Intr-o glandă exocrină tipică, fiecare acin foloseşte materia primă extrasă din sânge pentru a sintetiza un produs de secreţie. Pe măsură ce produsul este eliminat, el poate fi supus concentrării printr-un duct striat. La nivel renal, fiecare corpuscul este în principiu un acin secretor foarte modificat. Fiecare corpuscul produce un filtrat plasmatic, care apoi drenează în tubul asociat. 24.1. Corpusculul renal Corpusculul renal (fig. 94) are un diametru de aproximativ 200 de μm, se formează prin colonizarea unei invaginări a capătului în „deget de mănuşă” a tubului renal de către un ghem de capilare ce provin din arteriola aferentă renală. Capătul tubului este dilatat şi răsfrânt, realizând o formaţiune caliciformă denumită capsula Bowman, ce se continuă cu tubul renal. Intre cele doi pereţi ai capsulei se creează o cavitate virtuală, plină cu lichid de filtrare. Peretele extern al capsulei este alcătuit dintr-un epiteliu pavimentos simplu, ce se continuă cu epiteliul tubular cilindric caracteristic, iar peretele dinspre glomerul este alcătuit din celule înalt specializate, numite podocite, care alcătuiesc un strat al Fig. 94. Structura internă a unui glomerul membranei glomerulare. 24.2. Membrana filtrantă Glomerulul este alcătuit din numeroase capilare, derivate din arteriola aferentă. Capilare sunt alcătuite din celule endoteliale cu perforaţii, numite fenestraţii, care reţin celulele sanguine dar permit filtrarea plasmei. Fiecare celulă endotelială are aspectul unui disc turtit, cu foarte multe perforaţii, rulat în formă cilindrică pentru a forma peretele capilar. Capilarele glomerulare sunt foarte permeabile, permiţând unei procent mare din plasmă să fie filtrată către spaţiul capsular (fig. 95). Acoperind la exterior endoteliul capilar este membrana bazală. Aceasta reprezintă fuzionarea dintre 192
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
membrana bazală endotelială şi cea a epiteliului glomerular şi este alcătuită dintr-o reţea tridimensională laxă de colagen şi fibrile proteoglicanice, prin orificiile căreia se filtrează mari cantităţi de apă şi solviţi cu masă moleculară mică. Electronomicroscopic are aspect trilaminar, cu o zonă centrală mai densă, numită lamina densa (colagen), iar zonele Fig. 95. Structura membranei filtrante adiacente membranelor celulare sunt mai clare şi se numesc lamina rara (proteoglicani). Membrana bazală are şi un rol activ în respingerea proteinelor plasmatice, datorită puternicei încărcări electronegative a proteoglicanilor (acid sialic, sialoproteine şi heparan-sulfat). Diametrul molecular al albuminelor plasmatice este de numai 6 nanometri, în vreme ce porii membranei glomerulare depăşesc 8 nanometri (80 angstromi). Totuşi, albumina nu se filtrează datorită încărcării sale negative şi a respingerii electrostatice exercitate de proteoglicanii membranei bazale. Pe specimenele histologice colorate cu hematoxilin-eozină membrana bazală nu este aparentă, dar se poate colora cu PAS sau coloraţie argentică. Cea mai bună modalitate de vizualizare este microscopia electronică. Podocitele ("celule cu picioruşe") sunt celule epiteliale care alcătuiesc componenta capsulară a membranei filtrante. Fiecare podocit este alcătuit dintr-un corp celular şi o multitudine de prelungiri ramificate, numite pedicele, ce se sprijină pe membrana bazală (fig. 96). Pedicelele creează un strat foarte compact, ce prezintă o serie de fisuri longitudinale, numite „fante de filtrare”. Fantele de filtrare au aprox. 20 nm şi sunt acoperite de o diafragmă alcătuită dintr-o proteină numită nefronă, care Fig. 96. Aspectul electronomicroscopic formează o structură ca un fermoar. al membranei podocitare 193
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Podocitele sunt celule epiteliale, deşi natura lor este greu de identificat în nefronii maturi, totuşi, în cursul dezvoltării embrionare, se observă că acestea evoluează din stratul extern al capsulei Bowman. Fantele de filtrare permit trecerea unor molecule cu greutate moleculară < 40 kDa – mai redusă decât cele mai mici proteine plasmatice – albuminele şi a substanţelor neutre cu diametre moleculare de până la 4 nm. Aria totală a membranei filtrante glomerulare umane este de aproximativ 0,8 m2. 24.3. Celulele şi matricea mezangială Intre capilarele glomerulare există spaţii, care sunt pline cu un ţesut de sprijin şi nutriţie, numit generic mezangiu (mezo – între, angio – vase) alcătuit din celule stelate, ce se concentrează către polul vascular al glomerulului. Sunt similare cu celulele numite pericite, care se găsesc în pereţii capilarelor din întregul corp. Aceste celule produc matricea mezangială şi contribuie la întreţinerea membranei filtrante. Celulele mezangiale sunt contractile şi joacă un rol în reglarea filtrării glomerulare şi de asemeni secretă o serie de substanţe (prostaglandine mai ales), fagocitează complexele imune şi sunt o ţintă frecventă a proceselor patologice la nivel glomerular. Mezangiul se extinde şi extra-glomerular sub forma lacisului (celulele Goormaghtigh), ocupând spaţiul dintre glomerul şi macula densa tubului distal. 24.4.Aparatul juxtaglomerular Fiecare nefron formează o ansă, iar ramul ascendent gros (porţiunea iniţială a tubului contort distal) atinge polul vascular al glomerulului. Aici există aparatul juxtaglomerular, o regiune compusă din macula densa, celulele mezangiale extraglomerulare şi celulele granulare (fig. 97). Macula densa este alcătuită din celule epiteliale tubulare aglomerate pe partea dinspre glomerul, adiacentă arteriolei aferente. Această structură Fig. 97. Dispoziţia mezangiului, aparatului funcţionează ca senzor de osmolaritate juxtaglomerular şi maculei densa 194
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
şi de concentraţie ionică, monitorizând compoziţia lichidului din lumenul tubular. Celulele granulare (juxtaglomerulare sau JG) sunt celule musculare netede vasculare cu aspect epitelioid, localizate mai ales în arteriolele aferente. Funcţia lor este de a sintetiza renină, prin intermediul căreia se reglează presiunea arterială, în cadrul sistemului renină-angiotensină, cu efecte ulterioare asupra fluxului filtrării glomerulare. 24.5. Tubul urinifer Tubii renali sunt alcătuiţi dintr-un singur strat de celule epiteliale, înconjurate de interstiţiu şi în direct contact cu capilarele peritubulare, derivate din arteriola eferentă. Tubul renal primeşte ultrafiltratul glomerular şi îl procesează până la stadiul de urină finală. Tubul renal este împărţit în mai multe segmente, la nivelul cărora se realizează diversele aspecte ale fenomenelor de reabsorbţie. Diferenţele funcţionale ale diverselor segmente tubulare sunt asociate cu variaţii ale structurii celulelor epiteliului tubular, identificabile microscopic. 24.5.1. Tubul contort proximal Tubii proximali corticali reabsorb cea mai mare parte a elementelor minerale şi a altor nutrienţi din fluidul tubular şi le trec în sângele din capilarele peritubulare. Este căptuşit cu un epiteliu cilindric unistratificat, cu diferenţe între polii celulari. Polul apical (luminal) al fiecărei celule prezintă o margine în perie cu microvili, ceea ce furnizează o suprafaţă crescută pentru numărul mare de canale şi transportori membranari necesari pentru reabsorbţia moleculelor. Celulele prezintă un număr mare de mitocondrii în citoplasma, ceea ce denotă o activitate biologică intensă. Membranele plasmatice ale celulelor tubului proximal sunt prezintă un grad semnificativ de interdigitare, ceea ce creşte suprafaţa membranei polului bazal disponibilă pentru pomparea moleculelor în afara celulei. Ca o consecinţă, limitele dintre celulele adiacente nu sunt foarte vizibile. 24.5.2. Ansa Henle Ansa Henle este un aspect remarcabil al tubului urinifer, pe care se bazează funcţia medularei renale în conservarea apei. In principiu ansa foloseşte la instalarea unui mediu salin hiperton în medulară, care permite recuperarea osmotică a apei din ductele colectoare (concentrarea urinii). 195
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Ansa Henle este alcătuită dintr-un braţ descendent, ce prezintă un segment iniţial scurt şi gros, urmat de un segment lung şi subţire, şi un braţ ascendent alcătuit dintre-un segment subţire şi unul gros. Segmentul descendent gros este alcătuit dintr-un epiteliu cilindric unistratificat similar din punct de vedere structural cu tubul contort proximal, al cărui continuare este. Uneori este denumit pars recta (porţiunea dreaptă) în contrast cu pars convoluta – partea răsucită). Segmentul subţire descendent şi ascendent sunt alcătuite dintr-un epiteliu pavimentos unistratificat, în vreme ce partea groasă a braţului ascendent este alcătuită dintr-un epiteliu cilindric unistratificat, similar din punct de vedere histologic cu tubul contort distal. 24.5.3. Tubul contort distal Tubul distal este continuarea în zona corticală a braţului ascendent al ansei Henle. La fel ca şi tubul proximal, este denumit „contort” deoarece este răsucit. Fiecare tub distal se întoarce către polul vascular al corpusculului renal. La acest nivel, peretele tubului distal ce intră în contact cu celulele aparatului juxtaglomerular formează Fig. 98. Complexul juxtaglomerular macula densa („pata densă”), numită astfel datorită agregării nucleilor celulelor epiteliale în peretele tubului distal. Tubii distali sunt de obicei mai scurţi decât cei proximali (fig. 98). Pereţii tubului distal sunt alcătuiţi dintr-un epiteliu cilindric unistratificat, ale cărui celule prezintă câteva trăsături caracteristice. Spre deosebire de tubul proximal, membrana polului apical nu prezintă margine în perie, deşi pot apărea câţiva microvili izolaţi. Membranele celulare prezintă de asemeni un grad de interdigitare extinsă, la fel ca la tubul proximal, iar limitele intercelulare sunt neclare. 24.5.4. Tubul colector Tubii colectori sunt alcătuiţi din epiteliu cilindric unistratificat, ce pare mai puţin specializat decât cel al tubilor distali. Citoplasma este clară iar limitele celulare sunt distincte. Ducturile colectoare se unesc şi devin din ce în ce mai mari pe măsură ce coboară prin zona medulară. Epiteliul tuburilor 196
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
colectoare are caracteristica aparte de permeabilitate variabilă pentru apă, sub controlul hormonului retrohipofizar ADH. Tubii colectori se unesc şi formează ductele papilare, numite şi canalele lui Bellini. Acestea transportă urina finală până la nivelul papilelor, situate în vârful piramidelor renale. Acestea se deschid la nivelul calicelor mici. 25. Formarea urinii Urina se formează prin cumularea a trei procese fundamentale: ultrafiltrarea glomerulară, reabsorbţia tubulară, secreţia tubulară. 25.1. Filtrarea glomerulară Filtrarea glomerulară implică ultrafiltrarea plasmei. Termenul de ultrafiltrare reflectă faptul că membrana filtrantă este un filtru molecular extrem de fin, ce permite filtrarea apei şi a moleculelor mici, dar reduce trecerea macromoleculelor. Membrana glomerulară este o barieră filtrantă cu trei componente: - peretele endoteliului capilar, ale cărui fenestraţii permit trecerea plasmei, dar reţin elementele figurate, - membrana bazală glomerulară, filtru electrostatic, cu pori ce reţin particulele mai mari de 6-8 nm, - fantele de filtrare dintre pedicelele podocitelor, echipate cu nefronă, ce reduc dimensiunea particulelor filtrate sub 4 nm. Ca urmare a acestor caracteristici ale filtrului glomerular, toate moleculele cu o greutate moleculară mai mică de 10000 daltoni sunt filtrabile liber. Moleculele foarte mari nu se filtrează deloc (majoritatea proteinelor plasmatice). Gradul de legare al moleculelor mici de proteinele plasmatice va afecta şi trecerea acestora prin filtrul glomerular. Cu cât substanţa este mai aderentă la proteinele plasmatice, cu atât persistenţa sa în circulaţie va fi mai îndelungată. Studiile de dinamică moleculară au demonstrat că eficienţa membranei filtrante este aceea a unui filtru cu pori cilindrici de 4,5 – 7 nm în diametru. Stratul cel mai important pentru selectivitatea membranei este membrana bazală, urmată de diafragma fantelor de filtrare. Filtrarea glomerulară depinde de echilibrul dintre presiunile hidrostatice şi osmotice ce acţionează pe membrana filtrantă, denumite generic forţele Starling. Presiunea din capilarele glomerulare este mai mare 197
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
decât cea din alte paturi capilare, deoarece arteriolele aferente sunt scurte şi drepte, iar vasele din avalul glomerulului, arteriolele eferente, prezintă o rezistenţă relativ mare. Presiunea hidrostatică medie într-un capilar glomerular este mult mai mare (55 vs. 25 mm Hg) decât într-un capilar din alte organe, de exemplu muşchiul scheletic. Presiunea hidrostatică capilară scade puţin (1-2 mm Hg) de-a lungul capilarului glomerular, deoarece există mai multe anse capilare în paralel (3050), ceea ce face ca rezistenţa la curgere să fie extrem de redusă. Presiunea intracapilară depinde în ultimă instanţă Fig. 99. Presiunea efectivă de filtrare de presiunea arterială sistemică. Presiunii hidrostatice de la nivelul capilarelor (PH) i se opune presiunea hidrostatică din capsula Bowman (PIC) precum şi gradientul presional osmotic dintre sângele din capilarele glomerulare şi ultrafiltratul din spaţiul capsular. Acesta practic nu are proteine; diferenţa de presiune este egală cu presiunea oncotică (coloid-osmotică) a plasmei (PCO) (fig. 99). Ca urmare presiunea efectivă de filtrare (PEF) este PEF = PH – PIC – PCO. Având în vedere că: PH = 55 mm Hg, PIC = 15 mm Hg, PCO = 25-30 mm Hg, gradientul presional de ultrafiltrare este PEF = 10-15 mm Hg. Presiunea hidrostatică în capilarul glomerular (PH) este principala forţă a filtrării şi depinde de presiunea arterială. Sub o PA de 80 mm Hg presiunea scade, iar sub 50 mm Hg PA filtrarea se opreşte (insuficienţă renală acută, IRA). Presiunea hidrostatică din capsula Bowman depinde de intrarea filtratului glomerular şi de rata de îndepărtare a acestui fluid de către tub. Această presiune se opune filtrării şi oferă forţa motorie pentru eliminarea urinei prin tubi. Dacă apare o obstrucţie de-a lungul tractului urinar (ca în litiază, obstrucţii ureterale sau hipertrofii de prostată) se produce retenţie de urină şi se opreşte filtrarea glomerulară datorită presiunii retrograde. Presiunea coloid-osmotică din capilar se opune filtrării. Reducerea concentraţiei proteinelor plasmatice scade presiunea coloidosmotică şi creşte filtrarea. Rata filtrării glomerulare (GFR) depinde de variaţiile diverşilor termeni din ecuaţia anterioară. Coeficientul de Ultrafiltrare Glomerulară 198
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
(CUG) depinde de conductivitatea hidraulică (permeabilitatea pentru fluide) şi suprafaţa membranei filtrante. Raportul dintre GFR şi fluxul plasmatic renal (RPF), numit şi fracţia de filtrare, este în mod normal de 0,16-0,20. Variaţiile factorilor prezentaţi au efecte predictibile asupra GFR. Există mecanisme de reglare ce încearcă să stabilizeze presiunea de filtrare, dar GFR scade pronunţat când presiunea arterială medie scade sub 90 mm Hg. Fluxul sanguin renal La o persoană medie în greutate de 70 kg, fluxul sanguin combinat renal este de 1100 ml/min, ceea ce reprezintă 22% din debitul cardiac. Având în vedere că greutatea totală a celor 2 rinichi nu depăşeşte 0,4% din greutatea corporală, se observă că aceste organe primesc o cantitate foarte mare de sânge în raport cu alte organe. Fluxul sanguin la alte organe este suficient pentru a le aproviziona cu nutrienţi şi oxigen şi pentru a elimină cataboliţii, dar fluxul sanguin renal depăşeşte foarte mult aceste nevoi. Fluxul foarte mare de sânge se datorează necesităţii de aprovizionare cu plasmă pentru menţinerea fluxului glomerular, care ajunge la 180 l/zi. Reglarea GFR Deşi presiunea arterială variază permanent, presiunea hidrostatică la nivelul capilarelor glomerulare nu se modifică în mod semnificativ. Aceasta are doi determinanţi: presiunea din arteriola eferentă şi presiunea din arteriola eferentă. Vasodilataţia arteriolei aferente creşte fluxul sanguin la glomerul, ceea ce va creşte GFR. Vasoconstricţia arteriolei aferente va reduce fluxul glomerular, ceea ce va reduce filtrarea. Vasoconstricţia arteriolei eferente creşte presiunea glomerulară şi creşte filtrarea, în vreme ce vasodilataţia acesteia va reduce presiunea capilară glomerulară şi va reduce GFR. Efectele la nivelul arteriolei eferente sunt însă de mică amploare. Modificările de diametru al arteriolelor aferente pot apărea ca urmare atât a mecanismelor extrinseci de reglare (inervaţie simpatică) sau prin mecanismele intrinseci, ce realizează fenomenul de autoreglare. Reglarea simpatică Tubii proximali şi distali şi ramul ascendent gros al ansei Henle prezintă o inervaţie simpatică bogată. Noradrenalina are efecte vasoconstrictoare puternice, atât pe arterele interlobulare cât şi pe cele 199
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
aferente. Efectul se realizează prin stimularea receptorilor α-adrenergici vasculari, prin stimularea receptorilor β1-adrenergici de la nivelul celulelor sistemului juxtaglomerular şi creşte reabsorbţia de Na+ prin efect direct asupra celulelor tubular. Stimularea simpatică face parte din reacţia de stres şi reduce eliminările de apă şi Na+ pentru a păstra un volum circulant optim. Controlul hormonal şi prin autacoizi al circulaţiei renale Pe lângă noradrenalină şi adrenalină, endotelinul eliberat de endoteliul vascular are efect vasoconstrictor, reducând GFR în condiţii traumatice şi patologice. Angiotensina II are efecte constrictoare mai ales asupra arteriolelor eferente, crescând presiunea hidrostatică glomerulară şi în acelaşi timp reducând fluxul sanguin renal. Oxidul nitric derivat din endoteliu scade rezistenţa vasculară renală şi creşte GFR. Prostaglandinele (PGE2 and PGI2) şi bradikinina sunt substanţe vasodilatatoare, care deşi nu sunt de importanţă majoră în reglarea fluxului sanguin renal, ar putea fi implicaţi în contracararea unor efecte adrenergice prea puternice, prevenind reduceri excesive ale GFR în condiţii de stres excesiv sau prelungit. Autoreglarea renală In condiţiile denervării experimentale, se observă o păstrare deosebit de bună a GFR, chiar dacă apar variaţii majore ale presiunii arteriale. Capacitatea rinichilor de a păstra o GFR relativ constantă în faţa presiunii sanguine fluctuante este denumită autoreglare renală. Acest fenomen se produce prin reacţiile miogene ale musculaturii netede arteriale de la nivelul mai ales al arteriolelor aferente. Când presiunea arterială sistemică scade către o medie de 70 mmHg, arteriolele aferente se dilată, iar când presiunea creşte, se contractă. Fenomenul este mediat prin stresul parietal al arterelor, şi de asemeni şi NO endotelial pare a avea o contribuţie în această situaţie. Feedback tubuloglomerular Autoreglarea se realizează şi printr-o relaţie de feedback negativ între arteriolele aferente şi volumul de lichid filtrat. Macula densa de la nivelul porţiunii groase a braţului anterior se află în contact direct cu aparatul juxtaglomerular. Când fluxul de filtrat este prea redus, se iniţiază un semnal de la macula densa care acţionează pe două căi: produce vasodilataţie la nivelul arterelor aferente, ceea ce creşte presiunea hidrostatică glomerulară 200
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
şi readuce GFR la normal şi eliberează renină de la nivelul granulelor de depozit din lacis, astfel crescând producţia locală şi sistemică de angiotensină II, cu efecte hipertensive şi de creştere a GFR. Măsurarea GFR Se calculează măsurând excreţia şi nivelele plasmatice ale unei substanţe ce se filtrează liber şi nu secretă nici nu se reabsoarbe la nivel tubular. Substanţa trebuie să fie netoxică şi să nu intre în metabolism. Cel mai frecvent folosită astfel de substanţă este inulina, un polimer de fructoză cu o masă moleculară de 5200. Parametrul folosit pentru estimarea gradului de epurare de numeşte clearance (C) şi se calculează astfel: dacă se cunoaşte cantitatea de inulină în urină pe unitate de timp, atunci GFR este concentraţia urinară a substanţei (U), înmulţită cu fluxul urinar pe unitate de timp (V) împărţită la nivelul plasmatic de substanţă P: C= U x V / P. O altă modalitate de măsurare a epurării este de a folosi o substanţă marker endogenă, precum creatinina. La om, o mică proporţie de creatinină este secretată şi alta reabsorbită, dar există suficiente considerente practice pentru a se continua folosirea metodei. Pe de altă parte, rezultatele obţinute sunt suficient de apropiate de clearance-ul cu inulină pentru ca metoda să fie folosită ca testare de rutină sau pentru screening. Pe de altă parte, în momentul când este nevoie de măsurători precise ale GFR este preferabilă folosirea metodei cu inulină. GFR la o persoană de dimensiuni normale este de aproximativ 125 ml/min. Valoarea se corelează destul de bine cu suprafaţa corporală, iar valorile la femei sunt cu 10% mai scăzute, chiar după corecţia pentru suprafaţa corporală. 25.2. Reabsorbţia tubulară Deşi se produc 10 litri de ultrafiltrat glomerular în fiecare zi, cantitatea de urină eliminată în aceeaşi perioadă nu depăşeşte, în condiţii normale, 1-2 litri. Astfel, 99% din filtrat trebuie readus în circulaţie, în vreme ce se elimină numai 1%. Oricum, volumul urinar variază în funcţie de necesităţile biologice. Dacă o persoană cu hidratare normală ingeră 1 litru de apă, filtrarea creşte la 16 ml/min (echivalentul a 23 litri pe zi), în vreme ce în condiţii de deshidratare severă, fluxul urinar scade la 0,3 ml/minut, adică 400 ml/zi. 201
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Această cantitate se numeşte pierdere obligatorie de apă. Nu numai apa trebuie recuperată din plasma filtrată. Există cantităţi importante de glucoză, aminoacizi, ioni care trebuiesc readuşi în circulaţie, pentru a nu se dezechilibra homeostazia. Procesul de ultrafiltrare glomerulară are o selectivitate redusă, deoarece el reţine doar elementele figurate şi proteinele. Toate celelalte molecule dizolvate în plasmă trec liber în ultrafiltrat, în aşa fel încât ultrafiltratul este izoosmotic cu plasma. Spre deosebire de ultrafiltrare, reabsorbţia este un fenomen foarte selectiv, prin aceea că fiecare substanţă este transportată printr-un mecanism propriu. Unele substanţe sunt reabsorbite, altele secretate, unele atât reabsorbite cât şi secretate. 25.2.1. Reabsorbţia în tubul contort proximal Tubul contort proximal alcătuieşte aproximativ 60% din lungimea totală a tubului urinifer. Acesta este responsabil pentru reabsorbţia întregii cantităţi de glucoză şi aminoacizi, a celei mai mari părţi din Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3- şi apei şi pentru secreţia de diverşi anioni şi cationi organici. Procesul de reabsorbţie implică: filtratul (toate fluidele şi solviţii trec în capsulă), urina (reprezintă filtratul minus substanţele reabsorbite + substanţele secretate), calea de reabsorbţie (proces transepitelial). Compartimentele implicate în procesul de absorbţie sunt: lumenul tubular (membrana apicală), epiteliul tubular (membrana bazolaterală), interstiţiul renal (între celulele tubulare şi endoteliul capilarelor peritubulare). Suprafaţa luminală a celulelor tubulare este foarte mare datorită marginii în perie cu care este dotată. La acest nivel există o multitudine de canale ionice şi transportori proteici care asigură trecerea substanţelor hidrosolubile din lumenul tubular în celula tubulară. Ea prezintă o serie de joncţiuni strânse în zona periapicală, în aşa fel încât epiteliul tubular este relativ impermeabil pentru apă şi solviţi. Mecanismul principal care asigură forţa motrice a reabsorbţiei tubulare este transportul activ secundar (fig. 100). Membrana bazolaterală este invaginată şi conţine multe ATP-aze Na+/K+, iar celula tubulară prezintă o abundenţă de mitocondrii. La acest nivel există un eflux de sodiu foarte puternic, cuplat cu un influx echivalent de potasiu (transport activ primar). Rezultatul acestor fenomene este o concentraţie citosolică redusă de Na, o concentraţie înaltă de K şi un potenţial membranar (-70 mV). 202
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Membrana apicală a celulei tubulare proximale prezintă numeroase canale de Na permanent deschise, iar concentraţia de Na din ultrafiltrat este mare (140 mEq/l), aşa încât gradientul foarte mare de concentraţie a Na între lumenul tubular şi celula tubulară va produce un influx masiv de Na în celula tubulară, care este favorizat şi de gradientul electric. Gradientul de Na fiind realizat prin ATP-aza Na/K din membrana bazolaterală, transportul Na prin membrana apicală este un Fig. 100. Schema transportului tubular proximal transport activ secundar. Aceeaşi forţă motrice este folosită şi pentru reabsorbţia altor molecule, precum glucoza şi aminoacizii, care vor penetra prin membrana apicală a celulei tubulare doar împreună cu Na, prin cotransportori dedicaţi. Doi anioni de importanţă majoră însoţesc Na în tranzitul său: Cl- şi HCO3-. HCO3- se reabsoarbe preferenţial în tubul proximal şi va fi apoi eliminat din celula tubulară în interstiţiu printr-un antiport electrogen ce transportă trei HCO3- pentru fiecare Na. Cl- rămâne în urmă; pe măsură ce se reabsoarbe apa, concentraţia Cl- creşte. Rezultatul va fi un gradient de concentraţie la nivelul porţiunii terminale a tubului contort proximal care favorizează difuzia clorului în afara lumenului tubular şi în celula tubulară. De asemeni, o parte semnificativă din clor trece în interstiţiu pe cale paracelulară, în virtutea gradientului electric pozitiv creat de reabsorbţia de sodiu. Clorul va părăsi celula tubulară cu ajutorul unui co-transportor K+/Clneutru din punct de vedere electric. Concentraţia K se modifică foarte puţin de-a lungul tubului contort proximal. Ionii de H+ se elimină printr-un antiport Na+/H+, bazat de asemeni de transportul activ secundar al sodiului, mecanism esenţial în acidificarea urinei şi homeostazia acido-bazic. 203
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Şi ureea este reabsorbită pasiv la nivel tubular, dar într-o măsură mult mai mică decât ionii de clor. Pe măsură ce se reabsoarbe apa din tub, concentraţia de uree creşte, ceea ce va crea un gradient de concentraţie îndreptat către celula tubulară, ceea ce permite un oarecare grad de reabsorbţie a acesteia. Totuşi, de vreme ce permeabilitatea membranei tubulare este mult mai mică pentru uree (molecula de uree este mult mai mare) decât pentru apă, mai puţin de jumătate din ureea filtrată este reabsorbită tubular, în vreme ce restul se elimină. Celălalt produs de catabolism, creatinina, are o moleculă şi mai mare decât ureea şi practic nu trece prin membrană, ceea ce face ca virtual toată creatinina filtrată să se elimine în urină. Apa este reabsorbită în virtutea unui gradient osmotic ce apare între lumenul tubular şi celula tubulară datorită influxului de Na. Permeabilitatea pentru apă a tubului este foarte mare, în aşa fel încât un gradient de câţiva mOsm este suficient pentru a se crea un flux de apă suficient pentru reabsorbţia a 65-70% din apa filtrată la nivelul tubului proximal. Apa traversează membranele celulelor tubulare prin canale pentru apă (aquaporin-1), dar o mare parte a fluxului osmotic trece prin aşa-numitele „joncţiuni strânse” dintre celulele epiteliale. Fenomenul este deosebit de important mai ales la nivelul tubului proximal şi este însoţit şi de o reabsorbţie semnificativă pe cale paracelulară a substanţelor solvite, prin aşa-numitul fenomen de „solvent drag”. Odată ajunsă în interstiţiu, apa se reabsoarbe extrem de rapid prin capilarele peritubulare, deoarece sângele de la acest nivel este acelaşi sânge care a trecut prin glomerul şi care are o presiune osmotică crescută datorită rămânerii în lumenul capilar a proteinelor plasmatice ce nu au putut trece prin filtrul glomerular. Glucoza şi substanţele înrudite precum acetoacetaţii, acidul ascorbic, β-hidroxi-butiratul, carboxilatul, lactatul, piruvatul, precum şi aminoacizii şi vitaminele se reabsorb în aceeaşi manieră, printr-un transport activ secundar al cărui sursă de energie este gradientul de sodiu. Reabsorbţia glucozei are loc numai la nivelul tubului proximal şi mai ales în prima sa porţiune, unde se reabsoarbe 90% din glucoză. Reabsorbţia glucozei reprezintă exemplul clasic de sistem cu transport maximal. La nivelul marginii în perie a celulei tubulare există o mare densitate de transportori de glucoză de tip SGLT1. Numărul acestora este limitat, ceea ce conferă tubului proximal o capacitate maximă de reabsorbţie, numită transport maximal (Tm) (fig. 101). 204
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Fig. 101. Variaţia reabsorbţiei glucozei în funcţie de concentraţia plasmatică
Transportul maximal al glucozei este de circa 375 mg/min. In condiţiile în care concentraţia plasmatică a glucozei este de cca. 100 mg/dL (1,0 mg/ml) iar GFR normal este în jurul de 120 ml/min, sarcina de reabsorbţie este de aproximativ 120 mg/min, mult sub valoarea pragului de transport. In aceste condiţii, în urina finală nu se regăseşte glucoză iar clearance-ul său este zero. Pragul de apariţie al glucozei în urină apare la o glicemie de 8,3 mM sau 150 mg%). Acesta nu este pragul efectiv la care toţi transportorii de la toţi nefronii sunt saturaţi, ci când primii nefroni şi-au depăşit capacitatea de transport şi glucoza apare în urină. Pragul real de saturaţie este punctul în care toţi nefronii sunt saturaţi cu glucoză este mult mai înalt (peste 13,3 mM; 180-200 mg/dl). Când glucoza plasmatică depăşeşte aceste valori (diabet zaharat decompensat), glucoza se regăseşte în urină, producând fenomenul de glucozurie. Aceleaşi fenomene se regăsesc la reabsorbţia aminoacizilor sau vitaminelor, care se realizează prin mecanisme similare. Până la capătul distal al tubului proximal, în urină nu se mai regăsesc aminoacizi sau vitamine hidrosolubile. Tubul proximal nu are funcţie exclusiv reabsorbtivă. La nivelul său se realizează şi procese de secreţie, prin care o importantă serie de anioni şi cationi organici sunt eliminaţi în urină. Cea mai mare parte a acestor substanţe sunt reprezentate de compuşi endogeni, medicamente sau toxine. 205
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Cationii organici sunt în principal carboxilaţi şi sulfonaţi cu sarcină negativă. Alţi anioni organici secretaţi în tubul proximal sunt penicilina şi PAH (acidul para-aminohipuric). Cationii organici principali sunt compuşi aminaţi sau de amoniu şi sunt secretate şi de alţi transportori. Intrarea în celulă se face prin intermediul unei proteine numită OCT (Organic Cation Tansporter), iar eliminarea la nivel tubular se face printr-un antiporter de tip cation organic/H+ şi este motivată de gradientul de protoni stabilit de către schimbul Na+/H+. Cinetica transportului depinde de pH-ul urinar. 25.2.2. Reabsorbţia apei şi solviţilor la nivelul ansei Henle Ansa Henle este alcătuită din trei segmente cu funcţionalitate distinctă: segmentul descendent subţire, segmentul ascendent subţire şi segmentul ascendent gros. Funcţia acestora este de a crea un gradient osmotic de-a lungul ansei, dinspre corticală spre medulară. Segmentele subţiri prezintă membrane epiteliale subţiri cu ţesut pavimentos unistratificat, fără margine în perie, cu puţine mitocondrii şi activitate metabolică redusă. Segmentul descendent este foarte permeabil pentru apă şi practic impermeabil pentru solviţi. Pe măsură ce filtratul coboară spre vârful ansei, apa trece din tub în interstiţiu prin osmoză (fig. 102). La vârful ansei filtratul este izoton cu mediul, la valoarea de 1200 mOsm/l. Partea inferioară a ramului ascendent al ansei are permeabilitate mare pentru Na şi Cl, moderată pentru uree şi este practic impermeabilă pentru apă. Pe măsură ce urcă spre regiunile mai puţin concentrate ale medularei, Na+ şi Cl- vor difuza pasiv prin membrană. Segmentul gros al ansei, care începe cam la jumătatea superioară a ansei şi se continuă cu tubul Fig. 102. Variaţia osmolarităţii şi permeabilităţii de-a lungul ansei Henle contort distal este alcătuit dintr-un 206
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
epiteliu cilindric unistratificat cu activitate metabolică înaltă şi care prezintă reabsorbţie activă de sodiu, clor şi potasiu. Această reabsorbţie se datorează cotransportorului ne-electrogen Na+/K+/2Cl- (inactivat de diureticele numite „de ansă”, precum bumetanidul şi furosemidul). Cl- părăseşte celula tubulară printr-un canal de clor, ceea ce creează un uşor gradient electronegativ (6 mV) ce va stimula efluxul şi altor ioni pozitici, precum calciul şi magneziul şi ionul amoniu. Aproximativ 25% din ionii filtraţi sunt reabsorbiţi la acest nivel, împreună cu cantităţi considerabile de alţi ioni, precum calciul, bicarbonatul şi magneziul. Acest eflux electrolitic major menţine gradientul osmotic medular. Apa şi solviţii reabsorbiţi la nivelul ansei sunt îndepărtaţi prin trecerea în sângele din vasa recta, care drenează direct în vasele arcuate. Lichidul tubular care intră în ansa Henle este izoosmotic cu plasma, dar la ieşire este clar hipoton (100 mOsm/l), deoarece la nivelul ramului ascendent se reabsorb mai mulţi solviţi decât apă. 25.2.3. Fenomenul de multiplicare contracurent Curgerea în direcţii opuse în ramurile descendent şi ascendent al ansei şi proximitatea celor două braţe permite interacţiunea între acestea. Se crează un fenomen de feedback pozitiv, determinat fenomenele ce au loc la acest nivel. Cu cât mai mulţi electroliţi elimină ramul ascendent, cu atât va creşte osmolaritatea interstiţiului, care va permite un eflux şi mai mare de apă şi cu atât mai concentrat va fi lichidul ce va ajunge la nivelul ramului ascendent. Acest fenomen de feedback pozitiv multiplică astfel capacitatea de concentrare a ansei, şi de aceea se numeşte fenomenul de multiplicare, iar deoarece direcţia fluxului de lichid tubulară este opusă, se numeşte în Fig. 103. Fenomenul de contracurent contracurent (fig. 103). 207
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Pentru ca fenomenul de multiplicare să fie eficient, cea mai mare parte a electroliţilor extraşi din urină trebuie să rămână la nivelul lichidului interstiţial al zonei medulare. Aceasta se realizează cu ajutorul vasa recta, vase lungi, ce coboară de la limita între corticală şi medulară şi merg în paralel cu ansele. Aceste sunt atât arteriole cât şi venule. Vasa recta ascendente sunt capilare fenestrate, iar cele descendente au un endoteliu continuu, cu proteine transportori pentru uree şi aquaporine. Vasa recta menţin hipertonicitatea cu ajutorul unui mecanism numit schimb în contracurent. Electroliţii şi alţi solviţi, mai ales ureea, cere sunt prezenţi în concentraţii mari în medulară, difuzează în vasa recta descendente, deoarece acestea sunt permeabile pentru ioni şi apă. Apoi, aceiaşi electroliţi şi uree vor difuza din vasele ascendente înapoi în interstiţiu, păstrând apa în sânge, datorită presiunii coloid-osmotice date de proteinele plasmatice, care nu pot trece prin peretele capilar. Astfel, electroliţii rămân captivi în medulară, iar apa este recuperată în circulaţie. Ansa Henle este un component esenţial al nefronului deoarece permite concentrarea urinii (creşterea osmolarităţii acesteia peste osmolaritatea plasmatică). Cu cât necesităţile speciei cer o mai mare economie de apă, cu atât ansele sunt mai lungi (la animalele de deşert coboară de la corticală până la limita inferioară a medularei, cu un gradient cortico-medular foarte mare), în timp ce la animalele acvatice practic nu există sau sunt foarte mici. 25.2.4. Reabsorbţia în tubul contort distal Tubul distal este un segment mai mic decât cel proximal, iar cantităţile de Na şi apă reabsorbite la acest nivel sunt mult mai mici, apropiindu-se de 9-10% din totalul urinei primare. Epiteliul tubului distal este impermeabil, spre deosebire de cel al tubului proximal, ceea ce-i permite tubului distal să “disocieze” reabsorbţia de Na şi cea de apă, astfel, reuşind să adapteze eliminările de apă şi sodiu în funcţie de necesităţile organismului. Porţiunea iniţială a tubului distal formează parţial complexul juxtaglomerular, furnizând celulele-senzor ale maculei densa şi participând la fenomenul de feed-back tubulo-glomerular. Partea următoare este foarte răsucită, are mecanisme foarte eficiente de reabsorbţie a electroliţilor şi este practic impermeabil pentru apă şi uree. Mai est denumit şi segmentul de diluţie, deoarece diluează urina prin îndepărtarea ionilor. Celulele tubului distal prezintă un cotransportor de Na/Cl, care reabsoarbe sodiul din 208
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
lumenul tubular, apoi acesta fiind eliminat pe la polul bazolateral de către ATP-azele Na/K. Clorul difuzează în afara celulei tubulare prin canalele de clor prezente la nivelul mebranei bazo-laterale. Diureticele tiazidice inhibă acest co-transportor Na/Cl. Porţiunea terminală a tubului contort distal şi cea iniţială a tubului colector sunt funcţional similare. La acest nivel se disting două tipuri de celule, principale şi intercalare. Funcţia celulelor principale e de a reabsorbi sodiu şi apă din lumen şi de a secreta ionii de potasiu în lumen. Această funcţie se realizează cu ajutorul ATPFig. 104. Mediaţia efectului tubular al ADH azei Na/K de la nivelul membranei bazolaterale. Această pompă menţine o concentraţie scăzută a sodiului în celulă şi o concentraţie mare a potasiului, care face ca acesta să iasă din celulă în lumen în virtutea gradientului de concentraţie. Celulele principale sunt supuse reglării prin intermediul aldosteronului, ale cărui efecte genomice stimulează sinteza de ATP-aze de la acest nivel şi activează schimbul Na-K, având efecte antidiuretice. Aceste celule principale sunt ţinta diureticelor „economizatoare de potasiu” de tip spironolactonă, eplerenonă, amilorid şi triamteren. Antagoniştii de aldosteron de tip spironolactonă şi eplerenonă intră în competiţie cu aldosteronul pentru siturile receptoare din celulele principale şi astfel inhibă efectele antidiuretice ale acestuia. Inhibitorii de canale de Na de tip triamteren sau inhibitorul de antiport Na/H de tip amilorid reduc traficul sodiului prin canalele de sodiu şi antiportul Na/H, astfel inhibând reabsorbţia de sodiu şi deci având efect diuretic. Celulele intercalare reabsorb ionii de potasiu şi elimină ionii de hidrogen. Secreţia de protoni este mediată de o hidrogen-ATPază (pompă de protoni). Hidrogenul este generat în celulă prin acţiunea anhidrazei carbonice, care catalizează formarea acidului carbonic din apă şi CO2 şi apoi catalizează disocierea acestuia în protoni şi ion bicarbonat. Protonii sunt 209
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
apoi eliminaţi în lumenul tubular, sub formă de „aciditate titrabilă”, şi, în acelaşi timp, un ion bicarbonat devine disponibil pentru reabsorbţia în sânge. Celulele intercalare pot de asemeni reabsorbi ionii de K+ (fig. 104). Permeabilitatea pentru apă a porţiunii terminale a tubului distal şi a întregului tub colector este determinată de reglarea hormonală prin intermediul arginin-vasopresinei, denumită şi hormon antidiuretic sau ADH. În prezenţa unei secreţii bazale de ADH de către nucleii hipotalamici, aceste segmente tubulare sunt permeabile pentru apă, dar în absenţa acestuia, sunt practic impermeabile. 25.2.5. Tubul colector medular Deşi tubii colectori medulari reabsorb mai puţin de 10% din apă, la nivelul lor se realizează procesarea finală şi de aceea au un rol de maximă importanţă în determinarea cantităţii finale de urină. Celulele epiteliale sunt aproximativ cuboidale ca formă, un aspect neted, relativ puţine mitocondrii şi prezintă o serie de caracteristici speciale: sensibilitatea la ADH, permeabilitatea pentru uree, secreţia de protoni. Când osmolaritatea plasmatică este crescută, se elimină în circulaţie o cantitate crescută de ADH de către hipofiza posterioară. Hormonul circulant se cuplează cu un receptor membranar de pe celulele tubilor colectori, numit V2. Acesta este un receptor cuplat cu proteina Gs care activează adenilat ciclaza, crescând concentraţia intracelulară de AMPc. APMc activează protein-kinaza A (PKA) care fosforilează alte proteine, ceea ce va duce, pe de o parte, la exocitarea veziculelor ce conţin canale de apă (aquaporin-2) la nivelul membranei luminale a celulei, ceea ce va duce la creşterea permeabilităţii acesteia pentru apă. Pe de altă parte, PKA activează şi transcripţia genică a aquaporinelor, ceea ce va stimula sinteza de astfel de proteine şi va prelungi efectul. Spre deosebire de ductul colector cortical, celulele tubului colector medular sunt permeabile pentru uree, ceea ce permite reabsorbţia unor cantităţi de uree, apoi creşterea în continuare a osmolarităţii interstiţiului medular, ceea ce va duce la capacitate crescută de reabsorbţie a apei. Celulele ductului medular sunt capabile să secrete ioni de hidrogen în cantităţi crescute, chiar împotriva unui gradient înalt de concentraţie, ceea le acordă o importanţă deosebită în reglarea metabolismului acido-bazic. 210
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
25.3. Fenomene secretorii Secreţia tubulară reprezintă transferul de material din capilarele peritubulare către lumenul tubular renal. Ea poate avea loc la toate nivelele tubului urinifer. Mecanismul principal prin care se realizează este transportul activ. De obicei, doar câteva substanţe sunt secretate, ele fiind prezente în plasmă în cantităţi foarte mari, sau sunt substanţe toxice. Când o substanţă se secretă activ în urină, clearance-ul său plasmatic este mai mare decât GFR. Cea mai mare parte a xenobioticelor (medicamente, etc.) se elimină prin secreţie tubulară. Secreţia implică de cele mai multe ori transportul activ secundar prin contra-transport cu ionii de sodiu. Cel mai cunoscut sistem antiport este secreţia activă a ionilor de hidrogen cuplată cu reabsorbţia de sodiu. Substanţele ce se secretă precum PAH (acidul paraamino-hipuric) constituie familia secretorie sau familia PAH (fig. 105).
Fig. 105. (după Berkhin si Humphreys) Căi implicate în transportul de anioni organici de către celulele tubulare proximale: A - pompa Na+/K+; B - OAT; C - calea PAH; D – difuziune facilitată; E - schimbătorul de anioni; F - Mrp2. Hormonii şi transmiţătorii (1) inhibă transportul mediat prin OAT şi Mrp2. Hormonii steroizi cresc sinteza de proteine transportor (2). Inhibitorii de Na+,K+-ATPază (3) reduc gradientul de Na+. Inhibitorii de Mrp2 (4) inhibă secreţia substanţelor de tip PAH.
211
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Acizi şi bazele organice secretate la nivelul tubilor proximali includ substanţe endogene (săruri biliare, adrenalină, AMPc, creatinină, dopamină, hipuraţi, noradrenalină, oxalaţi, prostaglandine, steroizi şi uraţi), precum şi medicamente (penicilina, sulfonamidele, etc.), secreţia fiind deseori competitivă. Toate acest substanţe au afinitate variabilă dar înaltă pentru un sistem secretor acido-bazic organic din tubul proximal, ce prezintă o cinetică de saturaţie cu maximum de transport (Tmax). Secreţia cationilor organici este analogă cu cea a anionilor. ATPaza Na+/K+ menţine gradientul de Na+ şi interiorul celulei negativ faţă de exterior. Na+ intră în celulă la polul apical datorită gradientului electrochimic împreună cu α-cetoglutaratul (αCG). αCG este schimbat prin membrana bazală cu anionii organici (de tip PAH) prin Transportorul de Anioni Organici (OAT), după care reia ciclul spre interiorul celulei. PAH- intră în vezicule citoplasmice sau traversează celula până la polul apical, unde este secretat în lichidul tubular prin difuzie facilitată de proteina Mrp2 (multi-drug resistance associated protein 2). Secreţia tubulară a uraţilor Secreţia activă se realizează din plasmă în fluidul tubular de către sistemul secretor al bazelor şi acizilor organici, cu capacitate excretorie redusă pentru uraţi. Astfel se explică incapacitatea de eliminare integrală a acidului uric la nivel renal, ce va duce la precipitarea acestuia sub forma de cristale de acid uric, mai ales la nivelul articulaţiilor (artrita urică sau gută). Secreţia tubulară a creatininei Practic toată creatinina din filtratul glomerular trece în urina finală, deoarece molecula sa este mai mare decât a ureei, şi nu există transportor pentru reabsorbţia sa. Totuşi, clearance-ul de creatinină este mai mare decât filtrarea sa glomerulară (de mai mult de 100 de ori), ceea ce denotă că există o secreţie la nivel tubular a acesteia. Creatinina este secretată în celula tubulară în aceeaşi manieră ca şi celelalte substanţe din familia PAH. 26. Homeostazia hidro-electrolitică Celulele fiecărui organ din corpul omenesc trăiesc şi funcţionează întrun mediu intern lichidian, numit lichidul extracelular (LEC), ale cărui volum şi compoziţie se păstrează relativ constante în ciuda unor largi fluctuaţii în mediul extern. 212
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Conceptul de stabilitate a parametrilor mediului intern a fost folosit pentru prima dată de către fiziologul francez Claude Bernard în 1857. Mai târziu el a extins acest concept postulând existenţa unor mecanisme compensatorii ce intră în acţiune în momentul în care aceşti parametri sunt dezechilibraţi. Fiziologul american Walter Cannon a introdus termenul de homeostazie pentru a descrie constanţa compoziţiei şi volumului mediului intern. Funcţia primară a rinichiului este de a menţine homeostazia hidrică şi electrolitică a organismului (fig. 106). Inerent în ideea de homeostazie este conceptul de echilibru. Pentru a menţine homeostazia, aportul unei substanţe ingerate sau generate metabolic trebuie să fie riguros egal, pe perioade mai lungi de timp, cu ieşirile din aceeaşi substanţă. Când aportul depăşeşte eliminările, atunci este vorba de un dezechilibru pozitiv, iar când pierderile depăşesc aportul este vorba de un dezechilibru negativ.
Fig. 106. Homeostazia: menţinerea compoziţiei mediului intern şi intracelular
213
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
26.1. Compartimente hidrice ale organismului Apa este constituentul major al tuturor componentelor organismului. Cantitatea totală de apă corporală este în medie de aproximativ 60% din greutatea corporală la bărbaţii adulţi şi aproximativ 50% la femeile tinere. Diferenţele înregistrate se datorează distribuţiei diferite a ţesutului adipos, care conţine o cantitate minimă de apă (10%). Pe măsură ce persoanele avansează în vârstă, au tendinţa de a acumula grăsime şi de a pierde masă musculară, de aceea conţinutul lor hidric se reduce cu vârsta (fig. 107).
Fig. 107. Distribuţia apei în compartimentele lichidiene ale organismului
Apa corporală totală este distribuită în două compartimente majore: compartimentul intracelular (LIC) şi compartimentul extracelular (LEC). La o persoană adultă, două treimi din apa corporală sunt în LIC şi o treime în LEC. LIC reprezintă suma lichidului din trilioanele de celule ce alcătuiesc corpul uman, iar LEC este reprezentat de totalitatea lichidelor extracelulare. Din punct de vedere al compoziţiei, aceste două compartimente sunt foarte deosebite. LEC se poate împărţi din nou în două subcompartimente majore, separate de endoteliul vascular. Plasma sângelui şi limfei este LEC circulant din sistemul cardio-vascular, reprezentând ~25% din LEC (fig. 108). Lichidul interstiţial (LI) este lichidul extracelular care scaldă toate celulele ţesuturilor şi prin intermediul căruia se realizează toate schimburile 214
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
între celule şi sânge. Insumând ¾ din LEC, este foarte dificil de diferenţiat de limfă, de aceea sunt considerate ca făcând parte din aceeaşi unitate. Din punct de vedere electrolitic şi al solviţilor, lichidul interstiţial, limfa şi plasma au o compoziţie foarte apropiată, cu excepţia proteinelor aflate în cantitate mare în plasmă. Un component adiţional al LEC, de dimensiuni reduse dar important din punct de vedere fiziologic este lichidul transcelular (LTC), care variază de la 1 la 3% din greutatea corporală. Lichidele transcelulare includ lichidul cefalo-rahidian, umoarea apoasă a ochiului, secreţiile din tubul digestiv şi ale organelor asociate, lichidul sinovial şi altele. Lichidele transcelulare au compoziţie ionică modificată şi sunt lipsite de proteine. Măsurarea compartimentelor lichidiene Măsurarea volumului total de apă se realizează prin metoda diluţiilor, folosind o cantitate cunoscută dintr-un indicator care se distribuie în mod omogen între compartimentele de explorat. Cel mai frecvent sunt folosite apa grea (oxidul de deuteriu) sau apa tritiată (HTO), deoarece se distribuie între compartimente la fel ca apa obişnuită şi pot fi apoi identificate cu uşurinţă şi precizie. Se administrează o cantitate cunoscută de apă grea sau tritiată unei persoane, se lasă o perioadă de câteva ore pentru a se omogeniza concentraţiile lichidiene, se calculează pierderile prin transpiraţie, respiratorii şi urinare din acea perioadă şi apoi se prelevă o probă de sânge în care se dozează deuteriul sau tritiul. In funcţie de gradul de diluţie, se poate apoi calcula cantitatea totală de apă în care s-a diluat indicatorul, adică apa corporală totală, care apoi se raportează la greutatea corporală. Calculul LEC este mai dificil de realizat deoarece ar fi nevoie de o substanţă care să rămână cantonată în LEC, fără a intra în nici un fel în schimburi cu celulele. O astfel de substanţă nu există, dar se pot realiza estimări destul de corecte folosind sulfaţi radioactivi sau zaharuri inerte, de tip inulină sau manitol. Compoziţia lichidelor corporale este diferită în funcţie de compartiment. Aceste conţin cantităţi semnificative de moleculă fără sarcină electrică, dar, din punct de vedere cantitativ, substanţele ionizate (numite generic electroliţi) contribuie cel mai mult la concentraţia totală a solviţilor sau osmolaritatea lichidelor corporale. Osmolaritatea plasmei, măsurabilă cu osmometrul sau calculată este de 290-300 mOsm/l. 215
FIZIOLOGIA EXCRETIEI Tab. 13 – Diferenţele de compoziţie între plasmă şi lichidul intracelular Ion
Plasma (mmol/L) Lichidul Intra celular(mmol/L)
Na+
143
9
K+
5
135
Ca2+
1,3
<0,8
Mg2+
0.9
25
Cl-
103
9
HCO3HPO42-
24
9
0,4
74
0,4
19
1,14
64
Sulfaţi
-
Proteinaţi
După cum se poate observa din tabelul de mai sus, există diferenţe semnificative în compoziţia LIC şi LEC. Celulele au o concentraţie mai mare de potasiu, magneziu şi proteine decât mediul extracelular, care la rândul său are mai mult sodiu, clor, bicarbonat şi calciu. Diferenţele foarte marcate de concentraţie ale sodiului şi potasiului sunt consecinţele activităţii ATP-azelor membranare ale tuturor celulelor vii. Concentraţia scăzută de clor şi bicarbonat se datorează potenţialului electric negativ al interiorului celular, care produce un eflux de ioni negativi, iar calciul intracelular este sechestrat în organite, şi concentraţia lui citosolică este foarte mică, 10-7 M. In condiţii obişnuite, lichidele intracelular şi extracelular se află în echilibru osmotic, ceea ce înseamnă că presiunea osmotică de o parte şi de alta a membranei celulare este similară, chiar dacă este menţinută de alţi ioni şi solviţi. Acest echilibru osmotic este necesar, deoarece membranele celulare sunt permeabile pentru apă, deoarece prezintă o multitudine de canale pentru apă ce permit influxul sau efluxul de apă guvernat osmotic. Dacă unul dintre compartimente îşi modifică presiunea osmotică, apa se mişcă în sau din celălalt compartiment pentru a restabili echilibrul. Aceste mişcări compensatorii nu pot însă restabili echilibrul decât pe scurte perioade, după care intervin tulburări în funcţionalitatea celulelor şi organelor, de aceea există un sistem special conceput pentru menţinerea acestei homeostazii, rinichiul. 216
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
26.2. Homeostazia hidrică Homeostazia hidroelectrolitică necesită echilibrarea permanentă şi exactă a intrărilor şi ieşirilor de apă din organism, la care se adaugă sinteza apei metabolice. Există trei modalităţi de reglare a echilibrului apei în organism: hormonul antidiuretic (ADH), eliminările de apă renale şi setea reală sau habituală (comportamente învăţate sau obişnuinţe) (fig. 108). Aporturile hidrice sunt reprezentate de: • apa metabolică, rezultată din oxidările metabolice (oxidarea unui mol de glucoză produce 6 moli de apă) – 400 ml • apa conţinută în alimente indiferent de dietă, o parte importantă a produselor alimentare conţin mai multă sau mai puţină apă – 500 ml • apa ingerată poate să varieze extrem de mult în cursul unei zile, în funcţie de temperatură, starea de hidratare preexistentă a organismului, efortul fizic precum şi aspecte sociale ce presupun reducerea aporturilor sau creşterea acestora. În condiţii normale, aportul zilnic de apă al unei persoane obişnuite este de aprox. 1500 ml.
Fig. 108. Balanţa hidrică
Pierderile pot fi şi ele extrem de variabile, în funcţie de condiţii. In condiţii normale, prin materiile fecale se pierd cantităţi reduse de apă (100 ml), dar în condiţii patologice (vomă, diaree) se pot pierde cantităţi foarte 217
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
mari de apă şi electroliţi, care pot duce foarte repede la dezechilibre periculoase sau chiar fatale. Pierderile respiratorii sunt determinate de eliminarea vaporilor de apă prin aerul expirat. Reprezintă aproximativ 400 ml/zi şi nu pot fi reduse sau crescute în mod semnificativ. Pierderile cutanate sunt reprezentate de evaporarea prin convecţie la suprafaţa pielii (perspiraţie insensibilă) sau prin transpiraţie (perspiraţie sensibilă). Transpiraţia face parte din mecanismele de termoreglare şi prin intermediul ei se pot realiza pierderi foarte semnificative, la care se adaugă şi pierderile de sodiu care se elimină o dată cu transpiraţia. In condiţii de echilibru termic, pierderile cutanate se reduc la 400 ml/zi. Pierderile renale sunt reprezentate de cantităţile de apă eliminate prin urină. În cursul a 24 de ore, toate cantităţile de apă ingerate ar trebui să fie eliminate complet, până la echilibru. Volumul urinar normal poate varia de la 400 ml (minim) până la valori foarte mari (5-6 litri/zi) în funcţie de aport. În condiţii normale, este de 1500 ml/zi. Hormonul antidiuretic (ADH) este un nonapeptid sintetizat de neuroni hipotalamici, localizaţi în nucleii supraoptici şi paraventriculari, apoi transportat în hipofiza posterioară şi eliberat la depolarizările axonilor din nucleii respectivi. Eliberarea ADH-ului este modulată de o multitudine de factori şi situaţii, printre care durerea, traumele, stresul, anestezicele, nicotina, morfina, angiotensina. Etanolul şi ANF-ul inhibă eliberarea de ADH şi produc eliminarea unor cantităţi mari de urină diluată. Dar factorul esenţial ce controlează eliberarea de ADH este osmolaritatea plasmatică. Când osmolaritatea plasmatică creşte, un grup de neuroni osmoreceptori, situaţi în hipotalamusul anterior sunt stimulaţi şi la rândul lor vor stimula neuronii secretori de ADH din nucleii supraoptici şi paraventriculari, care vor elibera ADH în circulaţie, reducând diureza. În condiţii obişnuite, osmolaritatea plasmatică variază de la 280 la 295 mOsm/l, cu inhibiţia maximală a secreţiei de aldosteron la 285 mOsm/l. Deşi mecanismele ce controlează echilibrul Na+ sunt principalele modalităţi de protejare a volumului LEC, există şi un control volumic al eliminărilor hidrice. Stimulii volumici sunt prioritari chiar faţă de stimulii osmotici. Datorită poziţiei cheie a Na+ în homeostazia volumică, nu este surprinzător că există mai mult de un singur mecanism care a evoluat în controlul excreţiei acestui ion. Când volumul LEC scade, scade şi presiunea arterială, producând scăderea presiunii hidrostatice glomerulare şi scăderea 218
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
GFR, deci şi scăderea eliminărilor de Na+. Reabsorbţia tubulară creşte, parţial datorită creşterii secreţiei de aldosteron, controlată de un sistem de feedback activat de scăderea presiunii arteriale medii, ce implică şi sistemul renină-angiotensină. Pe lângă efectul pe care-l are asupra reabsorbţiei apei, creşterea importantă a concentraţiei ADH-ului produce şi vasoconstricţie periferică, prin acţiunea asupra unor receptori specifici de la nivelul musculaturii netede arteriale. Această vasoconstricţie este îndreptată către restaurarea presiunii arteriale şi a restabilirii GFR. Setea şi apetitul pentru sare sunt mecanismele prin care sistemele de reglare ale volemiei şi osmolarităţii controlează aportul. Dacă există un deficit de apă sau de sodiu, acestea vor trebui până la urmă compensate prin aport extern, deoarece rinichii nu pot crea noi ioni de sodiu sau molecule de apă, ci pot doar să-i economisească pe cei deja prezenţi. Comportamentul dipsogen (comportament de căutare a apei) - senzaţia subiectivă de sete – este stimulată atât de scăderea volumului de LEC cât mai ales de creşterea osmolarităţii plasmatice. Osmoreceptorii şi baroreceptorii ce controlează eliberarea de ADH sunt identici cu aceia ce generează senzaţia de sete. Nucleii subcorticali ce generează acest comportament sunt localizaţi tot în hipotalamus, în imediata vecinătate a nucleilor ce secretă ADH. Un alt factor de maximă importanţă în generarea comportamentului dipsogen este angiotensina II, care stimulează setea prin efect direct asupra creierului. Pe lângă aceste mecanisme, mai există o serie de alte influenţe asupra senzaţiei de sete. Uscăciunea mucoasei bucale şi faringiene produce sete profundă, şi de asemeni se pare că există un sistem de control şi la nivel gastro-duodenal, deoarece un individ însetat consumă atâta apă cât este necesară pentru a-şi reface osmolaritatea şi nu mai mult, deşi apa se găseşte încă în stomac şi intestine şi nu s-a absorbit încă, pentru a reduce stimularea asupra baro- sau osmoreceptorilor. Bazele acestui fenomen nu sunt cunoscute, dar este foarte eficientă în prevenirea hiperhidratării. Analogul setei pentru sodiu, apetitul pentru sare, este o parte importantă a homeostaziei sodiului la majoritatea mamiferelor. Este alcătuit din două componente comportamentale: apetitul hedonic (legat de satisfacerea unei plăceri) şi apetitul reglator. Apetitul hedonic este prezent şi la animale, cărora “le place” sarea şi o consumă când au posibilitatea, indiferent dacă au sau nu deficienţă de sodiu şi, pe de altă parte, motivaţia de căutare a sării este crescută atunci când există o deficienţă de sodiu. La 219
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
om, apetitul hedonic este foarte important – un individ mediu consumă zilnic 10-15 grame de sare, deşi i-ar fi suficient 0,5 grame. Pe de altă parte, omul are un apetit reglator foarte puţin dezvoltat, apare doar în momentul existenţei unei hiponatremii semnificative. 26.3. Mecanisme specifice în homeostazia ionilor Toţi ionii de importanţă fiziologică au domenii de concentraţie bine definite, menţinute de mecanisme speciale reglatorii, la fel ca şi nivelele de glucoză şi alte substanţe non-ionice din LEC. 26.3.1. Reglarea renală a sodiului Mecanismele ce reglează excreţia sodiului sunt atât de precise încât sodiul corporal total variază cu doar câteva procente, în ciuda faptului că variaţiile de aport pot fi extrem de mari. Sodiul se filtrează liber prin membrana filtrantă şi se reabsoarbe, dar nu se secretă. Acest ion este aproape exclusiv singurul determinat al presiunii osmotice din LEC, în aşa fel încât orice fel de modificare a concentraţiei sodiului corporal modifică în mod semnificativ volumul total al LEC, stimulând în mod corespunzător baroreceptorii care sunt responsabili cu reglarea presiunii cardiovasculare. Această modulare este atât de fină şi de bine adaptată, încât reglarea presiunii cardiovasculare de către baroreceptori realizează simultan şi reglarea sodiului corporal total. Controlul GFR Scăderea presiunii arteriale la nivel glomerular este o consecinţă a hipovolemie, care produce scăderea GFR, deci reducerea fluxului tubular şi scăderea vitezei de tranzit a fluidului tubular. Ca urmare, creşte reabsorbţia Na+ şi apei şi scade pierderile de apă – efect antidiuretic. Invers, creşterea presiunii arteriale prin retenţie hidro-salină creşte GFR şi are efect de creştere a diurezei. Aldosteronul şi Sistemul Renină-Angiotensină Secreţia de aldosteron la nivelul zonei granuloase a corticosuprarenalei funcţionează ca un sistem de acord fin al eliminărilor de sodiu, deoarece la nivelul tubului distal şi colector cea mai mare parte a sodiului a fost deja reabsorbit. În absenţa totală a aldosteronului, cca 2% din sodiul 220
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
filtrat (35 g Na/zi) nu se mai reabsoarbe, ci este eliminat urinar, împreună cu o cantitate echivalentă de apă. In condiţiile în care secreţia de aldosteron este înaltă, practic tot sodiul ajuns la nivelul tubilor colectori este reabsorbit. Acţiunea aldosteronului este genomică, el acţionând asupra unor receptori nucleari şi stimulând sinteza de pompe şi canale la nivelul celulelor tubulare. Prin acelaşi mecanism, aldosteronul induce reabsorbţia de sodiu şi la nivelul tractului digestiv şi al tubilor excretori ai glandelor salivare şi sudoripare, ceea ce reduce cantitatea de sodiu pierdută prin materii fecale şi transpiraţie. Secreţia de aldosteron este controlată de efectele directe ale concentraţiei de potasiu ale celulelor corticosuprarenale, dar şi indirect, prin intermediul hormonului angiotensină II, care acţionează direct asupra celulelor cortico-suprarenale şi stimulează secreţia de aldosteron (fig. 109).
Fig. 109. Intervenţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron în reglarea presiunii arteriale şi a volumului circulant
Complexul hormonal renină-angiotensină Renina este o enzimă secretată şi stocată în celulele granulare ale aparatului juxtaglomerular (celule musculare netede vasculare cu aspect epitelioid, localizate mai ales în arteriolele aferente). Eliberată în circulaţie, renina clivează un polipeptid mic, numit angiotensină I dintr-o proteină plasmatică numită angiotensinogen, sintetizată în ficat (fig.110). 221
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Sub influenţa unei enzime endoteliale, numită enzimă de conversie a angiotensinei, cel mai abundentă la nivelul capilarelor pulmonare, angiotensina I va fi convertită într-un peptid cu 8 Fig. 110. Sinteza angiotensinelor bioactive aminoacizi, ce acţionează asupra unor receptori membranari numiţi AT1 şi AT2. Stimularea acestora este asociată cu multiple efecte biologice, dintre care cele mai importante sunt vasoconstricţia arteriolară şi stimularea secreţiei de aldosteron. Principala verigă de control a secreţiei de angiotensină este rata secreţiei de renină din rinichi. Scăderea presiunii arteriale reduce presiunea glomerulară, ceea ce reduce filtrarea glomerulară, ceea ce modifică caracteristicile osmotice şi saline ale fluidului tubular la intrarea în tubul proximal. Aceste modificări sunt percepute de celulele baroreceptoare din capilarele glomerulare, care sunt chiar celulele granulare, celule musculare netede modificate pentru secreţia de renină, precum şi de celulele din macula densa care percep variaţiile concentraţiei de sodiu şi clor. Cel de-al treilea mecanism care poate modifica secreţia de renină este inervaţia simpatică directă a celulelor juxtaglomerulare. Sistemul renină angiotensină are trei modalităţi de modificare a presiunii arteriale: 1. Creşterea presiunii sistemice prin intermediul angiotensinelor vasoconstrictoare; 2. Creşterea răspunsului la mediatorii sistemului vegetativ simpatic; 3. Creşterea secreţiei de aldosteron. Factorul (peptidul) natriuretic atrial (ANF, ANP) ANF este un hormon peptidic ce este sintetizat şi secretat de către celulele miocardului atrial. Este un peptid cu 28 de aminoacizi ce prezintă un inel cu 17 aminoacizi în mijlocul moleculei. ANP se înrudeşte îndeaproape cu BNP (peptidul natriuretic cerebral) şi CNP (peptidul natriuretic de tip C), care prezintă acelaşi tip de inel. ANP acţionează asupra tubilor renali pentru inhibiţia reabsorbţiei de sodiu (fig. 111). Există mai mulţi declanşatori ai secreţiei de ANP, dintre care mai importanţi sunt distensia atrială şi tensionarea vaselor mari, la care se adaugă: stimularea β−adrenoceptorilor, hipernatremia, angiotensina II, endotelinele (puternici vasoconstrictori de origine endotelială). 222
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Există trei tipuri de receptori membranari care au fost identificaţi până la ora actuală, desemnaţi ANPA, ANPB şi ANPC. Receptorii ANPA şi ANPB sunt cuplaţi cu guanilat-ciclaza şi îşi mediază efectele biologice Fig. 111. Sinteza peptidului natriuretic atrial prin intermediul GMPc. Receptorul ANPC este mai degrabă un receptor de colectare ce cuplează şi îndepărtează ANP şi toate celelalte peptide natriuretice din circulaţie. ANP şi BNP acţionează prin intermediul receptorului ANPA iar CNP acţionează prin intermediul receptorului de tip ANPB. Efectele stimulării receptorilor de ANPA şi ANPB sunt următoarele: • Dilată arteriola aferentă şi contractă arteriola eferentă, relaxează celulele mezangiale. Aceste evenimente cresc presiunea la nivelul capilarelor glomerulare şi cresc GFR, ducând la o filtrare crescută a apei şi sodiului. • Scade reabsorbţia sodiului la nivelul tubului contort distal şi a ductului colector cortical prin fosforilarea cGMP-dependentă a ENaC (canalul de sodiu epitelial, numit canalul de sodiu sensibil la amilorid (ASSC) sau canalul de sodiu non-neuronal de tip 1 (SCNN1). • Inhibă secreţia de renină. • Reduce secreţia de aldosteron de către corticosuprarenală. 26.3.2. Reglarea renală a potasiului Potasiul este cel mai abundent ion intracelular. In LEC există doar 2% din totalitatea potasiului din organism. Cu toate acestea, este extrem de important pentru supravieţuirea organismelor. Potenţialul de repaus al tuturor celulelor este dependent în mod direct de concentraţia extracelulară de potasiu. Variaţii anormale ale potasemiei vor produce tulburări de excitabilitate cardiacă (aritmii) şi tulburări ale contractilităţii muşchiului scheletic, precum şi ale excitabilităţii neuronale. Balanţa potasică este redusă, pierderile zilnice extrarenale (transpiraţie şi fecale) fiind foarte mici. Principalul mecanism prin care se reglează potasiului este cel renal. Potasiul se filtrează liber prin membrana filtrantă. În condiţii normale, cea mai mare parte a potasiului este reabsorbită, în aşa fel încât doar foarte mici cantităţi 223
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
apar în urină. Pe de altă parte, tubii colectori corticali secretă potasiu, şi cea mai mare parte din potasiul eliminat urinar este produs pe această cale. Secreţia de potasiu se face prin canale de potasiu de la nivelul membranei apicale a tubilor corticali şi depinde în totalitate de balanţa potasică corporală (fig. 112).
Fig. 112. Interrelaţii între homeostazia potasiului, reglarea volemică şi sistemul renină-angiotensină-aldosteron
Cel de-al doilea factor de importanţă majoră este hormonul aldosteron. Acesta stimulează reabsorbţia de sodiu şi eliminările tubulare de potasiu. Mecanismul de control prin care balanţa potasică controlează producerea de aldosteron este complet diferit faţă de cel care implică sistemul reninăangiotensină. Celulele corticosuprarenale (zona glomerulosa) ce secretă aldosteron sunt sensibile la concentraţia în potasiu a lichidului interstiţial. Creşterea potasemiei duce la creşterea concentraţiei de potasiu în LEC, ceea ce creşte sinteza şi eliberarea de aldosteron, care, prin efectul său asupra tubilor colectori, va elimina excesul de potasiu iar o scădere a potasiului va produce efecte inverse. 26.3.3. Reglarea renală a calciului Concentraţia extracelulară a calciului este păstrată constantă, deoarece acest ion este implicat într-o multitudine de funcţii celulare de importanţă vitală şi orice variaţii importante ale concentraţiei sale plasmatice ar fi cauzatoare de tulburări majore. 224
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
O scădere importantă a concentraţiei extracelulare de calciu produce creşterea excitabilităţii neuromusculare, producând spasme ale musculaturii scheletice. O concentraţie crescută a calciului extracelular va duce la scăderea excitabilităţii neuromusculare, la astenie musculară, aritmii cardiace şi alte tulburări, datorate mai ales capacităţii calciului de a se cupla cu proteinele-canal, alterând fluxurile ionice transmembranare şi astfel potenţialele celulare. Homeostazia calcică depinde de aportul alimentar şi de capacitatea tractului gastro-intestinal de a-l absorbi, de capacitatea osului de a-l stoca şi elibera şi în final, de capacitatea rinichiului de a-l elimina sau recupera în funcţie de necesităţi. Aproximativ 60% din calciul circulant este liber în plasmă şi poate fi filtrat la nivel glomerular, restul fiind cuplat cu proteinele plasmatice. La nivel renal, calciul filtrat este reabsorbit în măsură variabilă, dar nu există secreţie tubulară de calciu. Controlul eliminărilor renale de calciu se realizează mai ales la nivelul reabsorbţiei tubulare, care creşte în condiţii de hipocalcemie sau scade în situaţia în care calciul plasmatici este crescut. Pe de altă parte, şi gestionarea renală a ionilor fosfaţi joacă un rol în reglarea calciului extracelular (fig. 113). Cei doi hormoni de importanţă majoră ce sunt implicaţi în reglarea concentraţiei plasmatice a calciului sunt hormonul paratiroid şi 1,25dihidroxivitamina D3, la care se adaugă calcitonina.
Fig. 113. Balanţa calciului
225
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Secreţia de hormon paratiroid este realizată de glandele paratiroidiene, în număr de 4, situate pe faţa posterioară a glandei tiroidiene. Aceste celule sunt sensibile la concentraţia extracelulară a calciului prin intermediul unei proteine-receptor membranare. Celulele principale (celule C) produc un hormon pre-proparatiroid, care este apoi redus în reticulul endoplasmic la hormonul proparatiroid, care la rândul său va fi clivat în aparatul Golgi la hormonul paratiroid (PTH). PTH este un peptid monocatenar cu o greutate moleculară de 9500 Da. PTH este hidrosolubil şi se cuplează la receptorii săi membranari, care prezintă şapte domenii transmembranare, un domeniu extracelular foarte mare şi sunt cuplaţi cu proteine G din familia GPCR3, familie din care mai fac parte şi receptorii glutamatergici şi de tip GABA-B. Activarea acestor receptori produce ca mesageri secunzi atât Ca2+ intracelular cât şi AMP ciclic. Efectele majore ale PTH se realizează asupra a trei organe ţintă; la nivel osos, intestinal şi renal. La nivel osos PTH accelerează eliberarea de fosfat şi Ca2+ din os – osteoliză, resorbţie osoasă de către osteoclaste. La nivel intestinal acţiunea parathormonului este indirectă. PTH stimulează producţia renală de vitamină-D (1,25-dihidroxi-vitamina D; calcitriol) activă din punct de vedere biologic, ceea ce stimulează absorbţia activă a Ca2+ şi fosfatului prin mucoasa intestinală, şi potenţează acţiunea PTH asupra resorbţiei osoase. La nivel renal parathormonul reduce reabsorbţia Ca2+ şi fosfatului din tubii proximali şi creşte reabsorbţia de Ca2+ din tubii distali, producând creşterea pierderii urinare de Ca2+. PTH se cuplează la membrana bazolaterală a celulei tubulare şi stimulează AMPc, care la rândul său difuzează prin celula către membrana luminală, unde activează un canal de reabsorbţie a Ca2+. Fluxul total zilnic de Ca2+ în ultrafiltratul glomerular este de aproximativ 239 sau 10 000 mg. 67% din acest calciu este reabsorbit la nivelul tubului contort proximal, iar echilibrarea la nivelul tubilor distali se reglează de către PTH. Excreţia reală zilnică este de 100-200 mg pe zi (sau 2,5-5 mmol/zi) la nivel urinar şi de 50 mg sau 1,1 mmol la nivel cutanat, deci o pierdere zilnică maximă de 250 mg (sau 6 mmol) de Ca2+ (fig. 113). 1,25-Dihidroxivitamina D3 Termenul de vitamină D este folosit pentru un grup de compuşi strâns înrudiţi. Unul dintre aceştia, numit vitamina D3 se formează prin acţiunea radiaţiei ultraviolete (de origine solară) asupra unui derivat de colesterol (7226
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
dehidrocolesterol) din piele. O altă formă, foarte similară cu vitamina D3 poate fi găsită în alimentaţie, mai ales de origine vegetală. Ambele forme pot fi găsite şi în produsele farmaceutice şi suplimentele alimentare cu vitamina D. Indiferent de provenienţă, vitamina D şi forme înrudite sunt metabolizate prin hidroxilare, la nivel hepatic şi apoi în anumite celule tubulare. Rezultatul acestor modificări biochimice este calcitriolul (fig. 114), Fig. 114. 1,25-dihidroxivitamina D3 forma activă a vitaminei, 1,25-(OH)2D3. De vreme ce sinteza finală a vitaminei D are loc în corp, din precursori de origine alimentară, calcitriolul nu întruneşte toate condiţiile pentru a fi considerat o vitamină, ci este mai degrabă un hormon. Acţiunea principală a acestei substanţe este de a stimula absorbţia calciului la nivel intestinal, făcând ca orice deficienţă de vitamina D să producă o scădere a calciului plasmatic. Concentraţia calcitriolului este supusă controlului fiziologic, iar punctul esenţial de control este cea de-a doua etapă de hidroxilare, cea care are loc la nivel renal. Enzima ce catalizează această etapă este supusă reglării de către parathormon. Deci, o concentraţie scăzută plasmatică de calciu activează sinteza şi eliberarea de parathormon, care la rândul său activează sinteza de 1,25-(OH)2D3, iar ambii hormoni vor contribui la restaurarea nivelelor plasmatice de calciu către nivelele normale. Calcitonina Calcitonina este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare C, distribuite printre foliculii tiroidieni, dar distincte de celulele tiroidiene. Este secretată ca răspuns la nivelele mari de calciului plasmatic. Reduce nivelele de calciu plasmatic prin inhibiţia eliberării acestuia de la nivel osos (are acţiune antagonică parathormonului la acest nivel) dar nu modifică absorbţia sau excreţia urinară de calciu. Este de asemeni implicată în modularea durerii şi i s-au demonstrat efecte analgezice (reducerea percepţiei dureroase), precum şi în producerea recalcificării osoase. 227
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
26.3.4. Reglarea renală a fosfatului Necesarul zilnic de fosfat este de 18 mmol. Organismul uman conţine 25 de moli de fosfor (31 Da) sub formă de fosfaţi. 20 moli sunt localizaţi în oase şi cca 4 moli în muşchi şi alte ţesuturi moi. Un aport zilnic de 46 mmoli de fosfaţi (egal cu aportul de Ca2+) cu o secreţie de 3 mmoli şi o absorbţie intestinală de 39 mmol, face necesară o excreţie zilnică de 46 mmoli/zi. Concentraţia plasmatică normală a fosfaţilor este de 1 mM. Filtrarea zilnică este de aproximativ 180 mmoli, din care cea mai mare parte este reabsorbită. Cea mai mare parte a reabsorbţiei fosfaţilor are loc la nivelul tubilor proximali, unde parathormonul poate inhiba reabsorbţia lor. Scăderea fosfatului plasmatic poate duce la slăbiciune a muşchilor scheletici şi cardiac, precum şi la apariţia de ţesut osos patologic. Cuplarea parathormonului cu receptorul său membranar activează adenilat-ciclaza şi creşte nivelele intracelulare de AMPc, ceea ce stimulează PKA (ProteinKinaza A), care va cataliza fosforilarea proteinelor-efector. Efectele parathormonului sunt de a răspunde la hipocalcemie, crescând calciul plasmatic şi scăzând fosfaţii plasmatici (fig. 115).
Fig. 115. Balanţa fosfaţilor
228
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
26.4. Homeostazia acido-bazică Mecanismele ce reglează compoziţia LEC sunt deosebit de sensibile în ceea priveşte acest ion aparte, deoarece funcţionarea tuturor celulelor organismului este foarte sensibilă în ceea ce priveşte concentraţia acestui ion. Concentraţia protonilor este diferită în mediul intracelular faţă de cea din mediul extracelular, iar această diferenţă este menţinută prin mecanisme aparte, dar variaţiile din LEC pot afecta în mod semnificativ conţinutul celulei. Rinichii corectează dezechilibrele metabolice ce rezultă din aportul alimentar sau datorat tulburărilor metabolice ale organismului. În mod normal, o populaţie a cărei dietă conţine cantităţi semnificative de proteine animale, va avea un surplus de aproximativ 1 mEq de acid pentru fiecare kilogram de greutate corporală, în fiecare zi. Rinichii pot de asemeni compensa şi pentru dezechilibrele respiratorii care modifică ventilaţia pulmonară şi presiunea dioxidului de carbon (PCO2) în lichidele corporale. Oricare ar fi natura tulburării, rinichii vor produce o urină cu exces sau deficit de acid, şi aceasta va încerca readucerea pH-ului plasmatic la valorile normale. Mecanismele implicate în această funcţie sunt: • procesele ce secretă protoni în lichidul tubular • secreţia de bicarbonat (HCO3) de către tubii colectori • producerea şi transportul amoniului • sistemele tampon din lichidul tubular care reacţionează cu protonii secretaţi: HCO3-/H2CO3, HPO42-/H2PO4- şi NH3/NH4+. Concentraţia ionilor de hidrogen se notează sub forma noţiunii de pH. pH-ul reprezintă logaritmul cu semn schimbat al concentraţiei ionilor de H+, care în cazul LEC este de 0,00004 mEq/l, deci pH este 7,4. pH-ul plasmei arteriale este de 7,40 iar cel al plasmei venoase uşor mai coborât. Terminologic, în situaţiile în care pH-ul este sub 7,4 există un fenomen de acidoză, iar creşterile peste 7,4 definesc fenomenul de alcaloză, deşi variaţii de până la 0,05 sunt suportabile fără efecte importante. Sursele majore de protoni în organism sunt prezentate mai jos. Gluconeogeneza hepatică produce amoniac (NH3) prin dezaminarea aminoacizilor. Acest amoniac se cuplează imediat cu H+, producând NH4+ şi HCO3-. Ionul amoniu va fi apoi încorporat în uree, producând protoni liberi. Metabolizarea aminoacizilor ce conţin grupări cu sulf produce mici cantităţi de acid sulfuric (H2SO4), în vreme ce catabolismul unor aminoacizi fosforilaţi precum fosfoserina produce acid fosforic (H3PO4). Aceşti acizi 229
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
tari reprezintă o sarcină mare asupra sistemelor tampon prezente la nivel plasmatic. Încărcarea cu protoni datorată metabolismului aminoacizilor este de cca 50 mEq/zi. CO2 format prin metabolism în ţesuturi este în mare parte transformat în acid carbonic (H2CO3), iar încărcarea totală de protoni din această sursă este de departe cea mai mare din tot organismul, de aproximativ 12,500 mEq/zi. Totuşi, cea mai mare parte din CO2 este eliminată de către plămâni, şi numai mici cantităţi de H+ rămân să fie eliminaţi de către rinichi. Sursele cele mai obişnuite de încărcare suplimentară cu acid sunt efortul fizic îndelungat (prin formare de acid lactic), cetoacidoza diabetică (acid acetoacetic şi acid β-hidroxibutiric), ingestia de săruri acidificatoare precum NH4Cl sau CaCl2 (săruri ale acizilor tari cu baze slabe, care la disociere vor contribui la sinteza de HCl), precum şi insuficienţa renală – incapacitatea rinichilor de a elimina acidul. Sursele alimentare cele mai importante de baze sunt fructele şi legumele. Acestea conţin sărurile de sodiu sau potasiu ale unor acizi organici slabi (citric şi oxalic). Anionii acestor săruri sunt metabolizaţi la CO2, care va fi eliminat respirator, lăsând în LEC NaHCO3 şi KHCO3. Alte surse pot fi ingestia în mari cantităţi de săruri alcaline precum NaHCO3, dar cea mai frecventă cauză de alcaloză este pierderea prin vomismente a unor cantităţi mari de suc gastric bogat în HCl. 26.4.1. Ecuaţia Henderson-Hasselbach Ecuaţia generală pentru un sistem tampon este HA ↔ H+ + A- , unde A- reprezintă anionul, iar HA acidul nedisociat. Dacă la soluţie se adaugă un acid mai tare decât HA, echilibrul va fi deviat către stânga, „capturând” astfel protonii în formarea unei cantităţi crescute de HA şi astfel creşterea concentraţiei lor este mai redusă. Invers, dacă o bază tare ar fi adăugată sistemului, atunci H+ şi OH- ar reacţiona pentru a forma H2O, reducând scăderea pH-ului. Prin legea conservării masei, produsul concentraţiei produşilor de reacţie împărţit la produsul concentraţiei reactanţilor la echilibru este o constantă: [H+] x [A-] / [HA] = K. Dacă ecuaţia este rezolvată pentru H+ şi făcută conversia la pH, ecuaţia rezultată este cea obţinută de Henderson şi Hasselbalch pentru a descrie modificările de pH ce apar la adăugarea de H+ sau OH- la oricare sistem tampon (ecuaţia Henderson-Hasselbach): pH = pK + log ([A-] / [HA]) 230
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Se observă din ecuaţiile de mai sus că posibilităţile de tamponare ale unui sistem sunt maxime atunci când cantitatea de anion liber este egală cu cantitatea de acid nedisociat, în aşa fel încât [A-]/[HA] = 1, iar log [A]/[HA] = 0 şi pH = pK. De aceea, cele mai eficiente sisteme tampon din LEC vor fi acelea care au pK apropiate de pH-ul la care operează. 26.4.2. Sistemele tampon plasmatice Tamponarea reprezintă fenomenul de menţinere a pH-ului local prin intermediul unor sisteme ce acţionează ca baze pentru acizi sau acizi pentru baze (sisteme tampon). Există sisteme tampon chimice (proteine, hemoglobină, fosfaţi) şi sisteme tampon volatile (dioxid de carbon-acid carbonic). In plasmă, proteinele sunt tampoane eficiente deoarece atât grupurile carboxil cât şi cele amino pot disocia, ca atare creşterile de pH sunt tamponate de carboxil, iar scăderile de grupările amino. Un sistem tampon important este cel furnizat de disocierea grupărilor imidazol ale reziduurilor de histidină din hemoglobină. In domeniul de pH de 7,0-7,7, grupările carboxilice şi aminice ale hemoglobinei nu contribuie prea mult la capacitatea sa de tamponare. Totuşi, molecula de hemoglobină conţine 38 de reziduuri de histidină şi datorită acestui lucru, hemoglobina are de 6 ori capacitatea de tamponare a proteinelor plasmatice. In plus, acţiunea hemoglobinei este unică deoarece grupurile imidazolice ale hemoglobinei disociază mai puţin decât acelea ale oxihemoglobinei, făcând ca hemoglobina redusă să fie un acid mai slab şi deci un tampon mai bun decât oxihemoglobina. Sistemul H2PO4- ↔ H+ + HPO42- are un pK de 6,8. In plasmă, concentraţia fosfaţilor nu este suficient de mare pentru a fi un tampon important din punct de vedere cantitativ, dar este important în menţinerea pH-ului intracelular şi poate avea un rol important în variaţiile de pH urinar. Cel de-al treilea sistem tampon major din sânge este sistemul acidului carbonic-bicarbonat. pK-ul acestui sistem este destul de scăzut faţă de pH-ul sângelui, dar este totuşi cel mai eficient sistem din organism deoarece cantitatea de CO2 dizolvată este controlată de către respiraţie. In plus, concentraţia plasmatică a HCO3- este reglată de către rinichi. Când creşte concentraţia de H+ din sânge, HCO3- scade pe măsură ce se formează mai mult H2CO3. In acelaşi timp, acidul carbonic ajuns la plămâni se descompune în CO2 şi H2O, iar CO2 este eliminat pe cale respiratorie. 231
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Acidoza are efecte stimulatoare asupra respiraţiei, în aşa fel încât cu cât scade pH-ul, cu atât mai mult CO2 se elimină. Reacţia CO2 + H2O ↔ H2CO3 este catalizată de prezenţa anhidrazei carbonice din hematii, celulele oxintice gastrice şi celulele tubulare renale. Enzima are masă moleculară de 60 kD, conţine zinc în centrul activ şi este inhibată de cianuri, azide, nitriţi şi sulfiţi. Tamponarea variaţiilor pH are loc în toate lichidele biologice (tab. 14) Tab. 14. Principalele sisteme tampon din lichidele organismului Plasma Proteine plasmatice Tampon hemoglobină Tampon acid carbonic-bicarbonat Lichid interstiţial Tampon acid carbonic-bicarbonat LIC Tampon proteic Tampon fosfat
La nivelul lichidului cefalo-rahidian şi al urinei principalele sisteme tampon sunt bicarbonatul şi fosfatul. In cazul acidozei metabolice, numai 15-20% din încărcarea acidă este tamponată de sistemul H2CO3-HCO3- şi majoritatea restului este tamponat în interiorul celulelor. In cazul alcalozei metabolice, aproximativ 30-35% din încărcarea cu OH- este tamponată în interiorul celulelor, în vreme ce în cazul variaţiilor de pH respirator, aproape toată tamponarea este extracelulară. La nivelul celulelor, principalii reglatori ai pH-ului intracelular sunt transportorii de HCO3-. Până la ora actuală au fost identificaţi antiporterul Cl-/HCO3-, trei cotransportori Na+/HCO3- şi un cotransportor K+/HCO3-. 26.4.3. Participarea renală la echilibrul acido-bazic Când se adaugă o cantitate importantă de protoni în sânge (acidoză), reacţiile sistemelor tampon sunt deviate către stânga. Nivelele anionilor celor trei sisteme tampon scad, ca urmare a consumului. Anionii acidului generator de acidoză se filtrează la nivelul tubilor renali, fiind însoţiţi de cationi, de obicei de Na+, pentru menţinerea echilibrului electric. Apoi, tubii schimbă Na+ cu H+ cu ajutorul antiportului tubular şi în cursul acestei acţiuni reabsorb cantităţi echimolare de Na+ şi HCO3-, astfel conservând cationii, eliminând acidul şi recuperând rezervele de anioni tampon. Schimbul renal de protoni şi anioni bicarbonat este principala modalitate prin care celulele tubulare renale menţin neschimbat pH-ul: 232
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
eliminarea unui ion bicarbonat în urină creşte concentraţia plasmatică a protonilor ca şi cum ar fi fost adăugat un proton, iar reabsorbţia unui ion bicarbonat scade concentraţia de protoni ca şi cum ar fi fost îndepărtat un proton. Deci, alcaloza produce eliminarea de cantităţi mari de bicarbonat, iar în cazul acidozei, celulele tubulare produc noi cantităţi de bicarbonat şi-l adaugă plasmei, astfel ridicând pH-ul la normal. Bicarbonatul se filtrează liber la nivelul corpusculilor şi este reabsorbit în toate segmentele tubului urinifer (tubul proximal, ramul ascendent al ansei Henle, tubii colectori corticali). La nivelul tubilor colectori, el poate fi şi secretat. Reabsorbţia sa este un proces activ, dar nu se realizează în acelaşi mod ca şi a altor ioni, ci este produsă ca urmare a unor procese mai complicate. Nu există o pompă sau un canal de bicarbonat la nivelul membranelor celulelor tubulare. Sub influenţa anhidrazei carbonice, CO2 se combină cu apa, producând H2CO3, care disociază imediat în H+ şi bicarbonat (HCO3-). Bicarbonatul iese prin membrana bazolaterală a celulei în virtutea gradientului de concentraţie şi este îndepărtat de către fluxul sanguin (fig. 116).
Fig. 116. Generarea bicarbonatului la nivelul celulei tubulare
Protonii sunt eliminaţi în lumenul tubular, în funcţie de segmentul la care are loc secreţia, cu ajutorul unei pompe de protoni, a unei ATP-aze H+/K+ sau a unor antiporturi Na+/H+. Dar protonii secretaţi nu vor fi eliminaţi, ci se combină cu bicarbonatul filtrat la nivel glomerular, se transformă în acid carbonic, disociază în apă şi CO2, care vor difuza înapoi 233
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
în celulă şi vor fi folosiţi pentru un alt ciclu de generare a protonilor. Deci, nu este vorba de o reală reabsorbţie, de vreme ce bicarbonatul ce apare în plasma peritubulară nu este acelaşi care a fost filtrat, dar principial, se produce o îndepărtare a ionilor bicarbonat din urină. În condiţii normale, rinichii reabsorb tot bicarbonatul filtrat glomerular prin această metodă. Există un al doilea mecanism prin care se poate crea cantităţi suplimentare de bicarbonat în plasmă. Acesta implică generarea şi secreţia ionului de amoniu (NH4). Celulele tubulare preiau glutamina atât din filtratul glomerular cât şi din capilarele peritubulare şi îl metabolizează formând amoniac. Amoniacul liber nu poate rămâne solvit, şi atunci preia un proton din mediu, creând NH4, care apoi va fi eliminat prin antiport NH4+/Na+. Eliminarea fiecărui ion de amoniu în lumenul tubular va avea ca rezultat net Fig. 117. Producerea renală de NH4+. crearea unui nou anion bicarbonat, care PDG– Glutaminaza PO4-dependentă; GDH – Glutamat dehidrogenaza va fi eliminat către plasmă (fig. 117). 26.4.4. Forme majore de alterare a echilibrului acido-bazic Acidoza respiratorie Hipoventilaţia va produce retenţia de CO2, cea ce va scădea pH-ul plasmatic. Creşterea concentraţiei de CO2 în sânge şi deci în celulele tubulare stimulează secreţia de protoni, ceea ce va creşte rata reabsorbţiei bicarbonatului la nivelul tubului proximal şi titrarea tampoanelor fosfat şi amoniu în tubul distal. Dacă tulburarea respiratorie persistă, va creşte şi rata producţiei de amoniu în celulele tubulare, îndreptând echilibrul acidobazic dezechilibrat de o cantitate prea mare de CO2. Acidoza metabolică Reprezintă scăderea pH-ului plasmatic datorită ingestiei de substanţe acide sau producerii metabolice în cantităţi crescute a acestora, ca urmare a alterării unor procese biochimice din organism (sinteza de corpi cetonici în 234
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
diabetul zaharat, sinteza de metaboliţi acizi în dietele hiperproteice, etc.). Răspunsul renal este similar cu cel din acidoza respiratorie, la care se adaugă şi funcţia reglatorie a pH-ului pe care o are plămânul. Alcaloza metabolică Este o condiţie ce poate rezulta din ingestia cronică de substanţe bazice sau prin pierderea cronică de acizi prin vărsături. Concentraţia de bicarbonat din plasmă creşte şi neutralizează protonii, în aşa fel încât pH-ul creşte. Aparatul respirator va reacţiona la creşterea pH-ului prin hipoventilaţie şi reducerea eliminării de CO2, care reduce pH-ul plasmatic. Creşterea concentraţiei plasmatice de bicarbonat va creşte accesul cantitatea acestuia filtrată glomerular, ceea ce va creşte reabsorbţia, dar şi concentraţia din urina primară. Parte din bicarbonat este neutralizat de protonii preexistenţi, parte de sistemele fosfatului şi amoniului, în aşa fel încât se extrage bicarbonat din plasmă, se formează o urină alcalină iar pH-ul plasmatic coboară către normal. Alcaloza respiratorie Este o condiţie tranzitorie, datorată hiperventilaţiei, care elimină mai mult CO2 din sânge decât este necesar. Nu poate evolua către o situaţie patologică, deoarece hiperventilaţia voluntară poate fi menţinută doar atâta vreme cât persoana este conştientă. Pierderea cunoştinţei determinată de alcaloză readuce frecvenţa respiratorie la normal iar alcaloza dispare. 27. Fiziologia căilor urinare La nivelul porţiunii medulare a tubului colector, urina nu mai suferă nici un fel de modificări de compoziţie, alcătuind ceea ce se numeşte urina finală. De la acest nivel, trebuie condusă până la exteriorul corpului printrun ansamblu de conducte musculo-membranoase care alcătuiesc căile urinare. Din punct de vedere a poziţionării lor anatomice, căile urinare sunt împărţite în căi urinare intrarenale (ductele papilare (canalele Bellini), calicele mici, calicele mari, pelvisul renal (bazinet)) şi căi urinare extrarenale (uretere, vezica urinară, uretra). Funcţia căilor urinare intrarenale este de a conduce urina finală către bazinet, de unde va fi preluată de uretere şi condusă la vezică. 235
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Tuburile drepte sau colectoare apar în zona radiată a cortexului renal, de unde primesc capetele tubilor contorţi distali ai nefronilor. La intervale scurte se unesc între ele, crescând şi în calibru, în aşa fel încât vor forma piramidele renale. In zona medulară tubii fiecărei piramide converg pentru a se uni într-un tub central, numit ductul Bellini sau ductul papilar care se deschide în vârful uneia dintre papilele renale iar conţinutul este eliminat în calicele minore. Calicele mici sunt formaţiuni cu aspect de cupă, care apar din unirea vârfurilor mai multor piramide renale şi care se vor uni pentru a forma calicele mari. Fiecare calice mare este alcătuit din 2-3 calice mici. Calicele mari sunt formaţiuni similare celor mici, care se reunesc câte 2-3 pentru a forma zona colectoare renală – pelvisul renal, numit şi bazinet. Mucoasa căilor urinare este alcătuită din epiteliu tranziţional (mai este denumit şi uroteliu), aşezat pe o lamina propria laxă. Celulele sunt tipice pentru uroteliu, în formă de “umbrelă” sau “paraşută”, prezentând microfilamente sau “vezicule” cu aspect de lentilă, care sunt de fapt buzunare, al cărui lumen se deschide către suprafaţă. Când epiteliul este tensionat, celulele devin plate, iar “veziculele” se depliază şi cresc suprafaţa acoperită de mucoasă. Nu există membrană submucoasă sau glande. Tunica musculară este alcătuită din muşchi neted, al cărui aranjament variază în funcţie de etajul căilor urinare. La nivelul calicelor fibrele musculare sunt dispuse circular sau spiral, în primele 2/3 superioare ale ureterelor există un strat intern longitudinal şi un strat extern circular în treimea inferioară a ureterului, mai apare un al treilea strat muscular, cu orientare longitudinală. Ureterele sunt conducte musculo-membranoase ce pornesc de la bazinet şi se îndreaptă retroperitoneal către vezica urinară. Funcţia lor este de a genera unde peristaltice, ce ajută la deplasarea urinei de la calice la vezică. Ureterele perforează peretele vezical în direcţie oblică, creând o valvă funcţională antireflux pe măsură ce vezica se destinde. Vezica este alcătuită din aceleaşi trei tunici care alcătuiesc întreg tractul urinar, dar membrana bazală a uroteliului său separă epiteliul de un strat suburotelial ce conţine vase de sânge, fibre nervoase mielinizate şi nemielinizate şi un sinciţiu de miofibroblaste. Şi stratul muscular are o serie de caracteristici funcţionale aparte. Este alcătuit dintr-o serie de benzi de muşchi întreţesute într-un ansamblu muscular numit detrusor (fig. 118). 236
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
Fig. 118. (după Fry şi Roosen) Straturile peretelui vezicii urinare
Inervaţia corpului vezicii este diferită faţă de cea a colului. Corpul prezintă o multitudine de receptori β-adrenergici, ce pot fi stimulaţi de către componentul simpatic al sistemului nervos vegetativ. Nervul hipogastric, ce inervează corpul vezical, conţine fibre simpatice ce inervează corpul vezicii şi a căror stimulare inhibă contracţia detrusorului vezical. Pe de altă parte, stimularea parasimpatică, ce este realizată prin intermediul nervilor pelvini, produc contracţia muşchiului detrusor. Stimularea simpatică are loc predominat în cursul umplerii vezicale, în vreme ce stimularea parasimpatică are loc în timpul micţiunii. Colul vezical prezintă două sfinctere. Sfincterul intern este alcătuit din fibre musculare netede, la fel ca şi detrusorul şi se extinde către colul vezical. Ca şi detrusorul, sfincterul intern este controlat de către sistemul nervos vegetativ şi este de obicei închis. Cei mai mulţi receptori de la nivelul acestor fibre musculare sunt α-adrenergici, iar stimularea lor, la fel ca şi a detrusorilor, prin intermediul fibrelor nervului hipogastric, contribuie la continenţa urinară. Sfincterul extern este diferit din punct de vedere histologic de detrusor şi de sfincterul intern, fiind alcătuit din muşchi striat şi aflându-se sub control voluntar. Inervaţia sa îşi are originea în coarnele anterioare ale măduvei spinării lombo-sacrate şi este distribuită prin 237
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
intermediul nervilor ruşinoşi. In timpul micţiunii, centrii supraspinali blochează stimularea de către nervii hipogastrici şi ruşinoşi. Se produce relaxarea sfincterelor intern şi extern şi îndepărtează inhibiţia simpatică a receptorilor parasimpatici. Aceasta va produce trecerea prin colul vezical a urinei, propulsată de presiunea internă generată de contracţia reflexă a detrusorului la care se adaugă şi presiunea abdominală (fig. 119). Relaxarea adaptativă (prin plasticitate), reprezintă capacitatea vezicii urinare a-şi mări volumul Fig. 119. Inervaţia vezicii urinare fără a creşte presiunea interioară (în limite fiziologice). Acest fenomen permite umplerea vezicii până aproape de capacitatea maximă fără a creşte presiunea asupra sfincterelor şi a risca eventualele creşteri externe de presiune din abdomen (contracţie abdominală brutală, tuse, strănut, etc.) să producă leziuni la nivel vezical sau să creeze reflux vezico-ureteral. Măsurarea presiunii intravezicale (cistomanometrie) oferă informaţii asupra funcţionalităţii musculaturii vezicale şi a inervaţiei. Pierderea acestei capacităţi de relaxare adaptativă indică fenomene patologice, de obicei de origine neurologică. Presiunea creşte uşor până la aprox 5 mm H2O, unde se stabilizează, deşi volumul creşte până la o capacitate vezicală maximă, de 300-350 ml (fig. 120). Abia după ce s-a atins limita superioară a distensibilităţii vezicale, presiunea începe să crească, alertând receptorii de la nivelul colului vezical şi anunţând iminenţa micţiunii. Continenţa reprezintă capacitatea de a inhiba reflexul de micţiune şi de a nu declanşa evacuarea urinei până când condiţiile nu o permit. Căile descendente medulare pot influenţa reflexul de micţiune, determinând capacitatea de a opri sau iniţia micţiunea în mod voluntar. Pe măsură ce vezica se destinde, impulsurile de la receptorii vezicali transmit, de-a lungul căilor ascendente medulo-corticale, o senzaţie de plenitudine şi nevoia de a 238
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
urina. Dar, ca răspuns, micţiunea pot fi oprită temporar prin activarea căilor descendente care stimulează inervaţia simpatică a sfincterului uretral intern şi nervii motori somatici ce inervează sfincterul extern. La fel, micţiunea poate fi iniţiată, chiar dacă vezica nu este plină la capacitatea maximă, prin intermediul căilor descendente, ce stimulează motoneuronii medulari Fig. 120. Variaţia presiunii intravezicale în funcţie de volumul intravezical adecvaţi. 28. Producţia de eritropoetină Eritropoietina este un hormon glicoproteic ce controlează eritopoeza, sau producerea de eritrocite. Este o citokină care ţinteşte precursorii hematiilor din măduva roşie hematogenă. Numită şi hemopoietin, este produsă de către rinichi şi în mici cantităţi, de către ficat. Pe lângă funcţia de reglare a eritropoezei, mai are şi alte funcţii biologice, de exemplu în procesele de vindecare sau în răspunsul cerebral la leziunile neuronale. Eritropoetina este o moleculă glicoproteică alcătuită din 165 de aminoacizi şi patru grupări glucidice. Aproximativ 60% din molecula de eritropoetină este proteină şi restul este carbohidrat. Fiecare dintre grupurile hidrocarbonice este alcătuit din câteva catene ramificate de zaharuri, unele dintre ele terminându-se în acid sialic. Eritropoetina este produsă mai ales de către fibroblastele peritubulare din cortexul renal, şi o foarte mică cantitate mai este produsă şi în ficat. Reglarea secreţiei sale este probabil dependentă de un mecanism de feedback condiţionat de oxigenarea sanguină. Fibroblastele peritubulare secretă nişte factori de transcripţie pentru eritopoetină, numiţi factori induşi de hipoxie (HIF). Aceştia sunt inactivaţi prin hidroxilare şi apoi sunt digeraţi în proteosomi în prezenţa oxigenului. Lipsa acestuia le creşte concentraţia, şi prin efect autocrin stimulează secreţia de eritropoetină. Eritopoetina se cuplează cu receptorul pentru eritropoetină (EpoR) de pe suprafaţa celulelor precursoare medulare este un peptid de 66 kDa, membru al familiei de receptori pentru citokine. Receptorul este cuplat cu 239
FIZIOLOGIA EXCRETIEI
tirozin-kinaza, şi activează pe calea JAK2 mai multe căi intracelulare, printre care kinaza Ras/MAP kinase, IP3-kinaza şi factorii transcripţionali din familia STAT. Acest receptor poate fi de asemeni găsit şi pe un mare număr de alte tipuri celulare, ce includ celule medulare, limfocite, neuroni periferici şi centrali. Eritropoetina ajută la proliferarea şi supravieţuirea unui mare număr de celule non-eritroide, printre care celulele de neovascularizaţie, creier, ovar, oviduct, uter şi testicule. 29. Excreţia non-renală Transpiraţia conţine uree, în concentraţii cam de 130 de ori mai reduse decât în urină, de vreme ce excreţia cutanată este mai mult un fenomen secundar termoreglării. Mai ales în situaţiile în care există cantităţi mari de azot ca rezultat al unui metabolism crescut, acesta poate fi eliminat sub formă de azot liber în aerul expirat şi în gazele intestinale precum şi sub formă de uree în transpiraţie. Transpiraţiile abundente, produse de efortul fizic intens sau de origine termică, produc o considerabilă eliminare de material azotat prin piele, împreună cu cantităţi semnificative de sodiu şi clor, uneori putând duce la fenomene de hiponatremie. Se poate ajunge până la un gram de azot ureic eliminate prin piele pe zi. Ficatul secretă 0,25 până la 1 L/zi de bilă. Substanţele liposolubile pot fi eliminate pe cale biliară, mai ales drogurile şi metaboliţii lor, mai ales dacă dimensiunea molecule depăşeşte 300 daltoni, cu un optim secretor la 500 Da. Xenobioticele cu molecule mai mici pot fi eliminate mai eficient dacă li se măreşte molecula prin glucuronoconjugare. Secreţia activă are o proporţie bilă/plasmă ce poate ajunge la 50/1. Bila este de asemeni unica modalitate de excreţie a produşilor de metabolism ai hemoglobinei. Deficitele de secreţie sau eliminare a bilei produc acumularea acestor produşi în ţesuturi. Plămânul este organ esenţial în excreţia gazelor respiratorii, precum şi a substanţelor gazoase şi volatile, precum anestezicele gazoase, corpii cetonici sau alcoolii. Excreţia salivară nu este o formă reală de excreţie, pentru că de obicei substanţele eliminate prin salivă sunt înghiţite. Excreţia este dependentă de pH-ul salivar şi de gradul de legare cu proteinele plasmatice. Tubii excretori ai glandelor salivare excretă apă şi săruri şi sunt sensibili la reglarea eliminării prin aldosteron. Eliminarea salivară a substanţelor este folositoare pentru monitorizarea nivelelor plasmatice ale anumitor droguri sau medicamente. Este de asemeni o cale de eliminare pentru virusuri şi bacterii. 240