FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA Mestrado Integrado em Medicina 2008/2009
2º ANO – MÓDULO IV.I
BIOPATOLOGIA
VITOR MARTINS
Baseado em:
Kumar V., Abbas A. K., Fausto N., “Robbins Patologia Básica”, Saunders, Tradução da 8ª Edição
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Índice Índice
1
Capítulo I: Lesão celular, morte celular e adaptações
8
Introdução à patologia
8
Visão geral das respostas celulares ao stress e aos estímulos nocivos
8
Adaptações celulares ao stress
10
Hipertrofia
10
Relações entre células miocárdicas normais, adaptadas, lesadas de modo Reversível e mortas
10
Hiperplasia
11
Atrofia
11
Metaplasia
12
Visão geral da lesão celular e morte celular
13
Causas da lesão celular
14
Morfologia da lesão celular e da lesão tecidual
14
Lesão reversível
15
Necrose
16
Respostas subcelulares à lesão
18
Mecanismos da lesão celular
19
Depleção de ATP
19
Danos na mitocôndria
20
Influxo de cálcio
21
Acumulação de radicais livres derivados do oxigénio
21
Defeitos na permeabilidade da membrana
23
Danos no DNA e nas proteínas
23
Exemplos de lesão celular e necrose
24
Lesão isquémica e hipóxica
24
Lesão de isquémia-reperfusão isquémia-reperfusão
24
Lesão química
24
Apoptose
25
Causas da apoptose
25
Mecanismos da apoptose
26
Acumulação intracelular de substâncias
29
Vitor Martins
FMUL/UMa
1
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Degeneração gordurosa
29
Colesterol e ésteres de colesterol
30
Proteínas
30
Glicogénio
30
Pigmentos
31
Calcificação patológica
32
Calcificação distrófica
32
Calcificação metastática
32
Envelhecimento celular
33
Capítulo II: Inflamação aguda e crónica
34
Visão geral da inflamação
34
Inflamação aguda
35
Alterações vasculares
35
Alterações no fluxo e calibre vasculares
35
Alterações da permeabilidade permeabilidade vascular
35
Resposta dos vasos linfáticos
37
Eventos celulares: recrutamento e activação dos leucócitos
38
Recrutamento dos leucócitos
38
Activação dos leucócitos
41
Lesão tecidual induzida por leucócitos
43
Resolução da inflamação aguda
44
Padrões morfológicos da inflamação aguda
46
Mediadores químicos da inflamação
47
Inflamação crónica
48
Células e mediadores da inflamação crónica
48
Inflamação granulomatosa
50
Efeitos sistémicos da inflamação
50
Capítulo III: Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose O controlo da proliferação celular
51
Ciclo celular
51
Capacidade proliferativa dos tecidos
52
Células-tronco
52
A natureza e os mecanismos de acção dos factores de crescimento
53
Mecanismos de sinalização dos receptores dos factores de crescimento
53
Matriz extracelular e interacções entre a célula e a matriz Vitor Martins
51
FMUL/UMa
54 2
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Papéis da matriz extracelular
55
Componentes da matriz extracelular
55
Célula e regeneração tecidual
55
Reparo por tecido conjuntivo
56
Angiogénese
56
Factores de crescimento envolvidos na angiogénese Migração de fibroblastos e deposição da MEC
57 58
Factores de crescimento envolvidos na deposição da MEC e a formação de cicatriz
58
MEC e remodelação tecidual
59
Cicatrização da ferida cutânea
59
Aspectos patológicos do reparo
59
Capítulo IV: Desordens hemodinâmicas, trombose e choque
61
Edema
61
Hiperemia e congestão
63
Hemorragia
64
Hemostasia e trombose
65
Hemostasia normal
65
Endotélio
66
Plaquetas
68
Cascata da coagulação
69
Trombose
70
Lesão endotelial
70
Alterações do fluxo sanguíneo
70
Hipercoagulabilidade
70
Morfologia
71
Destino do trombo
72
Embolia
73
Tromboembolia pulmonar
73
Tromboembolia sistémica
73
Embolia gordurosa
74
Embolia gasosa
74
Embolia de líquido amniótico
74
Enfarto
74
Choque
75
Vitor Martins
FMUL/UMa
3
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Capítulo V: Doenças do sistema imunológico Doenças de hipersensibilidade: mecanismos da lesão mediada pelo SI
77 77
Causas das doenças de hipersensibilidade
77
Hipersensibilidade imediata
77
Sequência de eventos nas reacções de hipersensibilidade imediata
78
Manifestações clínicas e patológicas
79
Hipersensibilidade mediada por anticorpos
79
Hipersensibilidade mediada por complexos imunes
80
Hipersensibilidade mediada pelas células T
81
Rejeição de transplantes
83
Reconhecimento imunológico dos alotransplantes
83
Mecanismos efectores da rejeição dos transplantes
84
Rejeição mediada pelas células T
84
Rejeição mediada por anticorpos
84
Métodos para melhorar a sobrevivência do órgão transplantado
85
Transplante de células hematopoiéticas
85
Doenças auto-imunes
86
Tolerância imunológica
86
Mecanismos da auto-imunidade
87
Doenças auto-imunes
88
Capítulo VI: neoplasia
89
Nomenclatura
89
Tumores benignos
89
Tumores malignos
90
Características dos neoplasmas benignos e malignos
92
Diferenciação e anaplasia
92
Taxas de crescimento
93
Invasão local
93
Metástase
94
Epidemiologia
95
Carcinogénese: as bases moleculares do cancro
95
Vitor Martins
Auto-suficiência nos sinais de crescimento
96
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
97
Gene RB e o ciclo celular
98
Gene p53: guardião do genoma
98
FMUL/UMa
4
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Via do factor de crescimento transformante-β
99
Via da β-catenina da polipose adenomatosa do cólon
99
Evasão da apoptose
100
Potencial replicativo ilimitado
100
Desenvolvimento da angiogénese sustentada
100
Capacidade para invadir e metastatizar
101
Instabilidade genómica – capacitação para malignidade
102
MicroRNAs e cancro
103
Alterações cariotípicas nos tumores
103
Etilogia do cancro: agentes carcinogénicos
104
Carcinogénios químicos
104
Carcinogénese por radiação
104
Oncogénese viral e microbiana
105
Vírus oncogénicos de RNA
105
Vírus oncogénicos de DNA
105
Helicobacter pylori
106
Defeitos do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral
107
Antigénios tumorais
107
Mecanismos efectores antitumorais
108
Vigilância imune
109
Aspectos clínicos da neoplasia
109
Efeitos do tumor no hospedeiro
110
Diagnósticos laboratorial do cancro
110
Capítulo VIII: Doenças ambientais
112
Mecanismos gerais de toxicidade
112
Poluição ambiental
113
Poluição atmosférica
113
Metais como poluentes ambientais
114
Exposições industriais e na agricultura
115
Efeitos do tabaco
115
Efeitos do álcool
116
Lesões por drogas terapêuticas e drogas de abuso
116
Lesão por drogas terapêuticas
116
Lesões por agentes tóxicos não-terapêuticos
118
Lesão por agentes físicos Vitor Martins
118 FMUL/UMa
5
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Trauma mecânico
118
Lesão térmica
118
Queimaduras térmicas
118
Hipertermia
119
Hipotermia
119
Lesão eléctrica
120
Lesão produzida por radiação ionizante
120
Capítulo X: vasos sanguíneos
121
Vasos normais
121
Anomalias congénitas
123
Células da parede vascular e sua resposta à lesão
123
Células endoteliais
123
Células musculares lisas dos vasos
123
Espessamento da íntima: uma resposta estereotipada à lesão vascular
124
Arterioesclerose
124
Aterosclerose
125
Epidemiologia
125
Patogenia
126
Lesão endotelial
127
Proliferação de músculos liso
127
Morfologia
128
História natural da aterosclerose
129
Prevenção da doença vascular aterosclerótica
129
Doença vascular hipertensiva
130
Regulação pa pressão sanguínea
131
Patogenia da hipertensão
131
Patologia vascular da hipertensão
132
Aneurismas e dissecções
133
Aneurisma aórtico abdominal
Vitor Martins
134
Patogenia
134
Morfologia
134
Curso clínico
135
Aneurisma sifilítico
135
Dissecção aórtica
136
Patogenia
136 FMUL/UMa
6
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Morfologia
137
Curso clínico
137
Vasculite
138
Vasculite não-infecciosa
138
Vasculite associada a complexo imune
138
Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos
138
Anticorpos anticélulas endoteliais
139
Classificação e características de vasculites imunomediadas seleccionadas
140
Vasculite infecciosa
141
Fenómeno de Raynaud
141
Veias e linfáticos
141
Veias varicosas
141
Tromboflebite e flebotrombose
142
Síndromes das veias cavas superior e inferior
142
Linfangite e linfedema
143
Tumores
143
Classificação dos tumores vasculares e condições tumoriformes Patologia das intervenções vasculares
Vitor Martins
144 145
FMUL/UMa
7
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Capítulo 1
Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações Introdução à Patologia
Patologia – estudo do sofrimento. Abrange a ciência básica e a prática clínica e envolve a etiologia e patogenia das doenças, que resultam em sinais e sintomas presentes no paciente;
Os patologistas usam várias técnicas moleculares, microbiológicas e imunológicas para a compreensão das alterações bioquímicas, estruturais e funcionais que ocorrem nas células, nos tecidos e nos órgãos; - Para dar o diagnóstico e orientar a terapia, identificam alterações na aparência macro ou microscópica (morfologia) das células e dos tecidos e as alterações bioquímicas nos fluidos corporais.
Visão geral das respostas celulares ao Stress e aos estímulos nocivos
As células tendem a manter o seu meio intracelular dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros fisiológicos, isto é, elas mantêm a homeostase normal;
As células ajustam constantemente a sua estrutura e função para se adaptarem à ocorrência de alterações e de stress extracelular; - Quando encontram um stress fisiológico ou um estímulo patológico, podem sofrer adaptação, alcançando um novo estado constante, sendo as principais respostas adaptativas hipertrofia,
hiperplasia, atrofia e metaplasia; - Se a capacidade adaptativa é excedida ou o stress externo é inerentemente nocivo, desenvolvese lesão celular (Fig. 1);
Lesão reversível – as células retornam a um estado basal estável;
Lesão irreversível – stress grave ou persistente leva à morte das células afectadas;
- A morte celular é um dos eventos cruciais na evolução da doença, assim como, um processo essencial e normal na embriogénese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostase;
Vitor Martins
FMUL/UMa
8
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
O stress extracelular e a lesão celular não afectam apenas a morfologia, mas também o estado funcional das células e dos tecidos; Ex.: Miócitos lesados de modo reversível não estão mortos e podem assemelhar-se aos miócitos morfologicamente normais. Entretanto, eles estão transitoriamente não-contráteis, podendo levar a um impacto clínico letal.
Qualquer stress extracelular que provoque adaptação ou cause lesão reversível ou irreversível nas células e tecidos, vai depender não apenas da natureza e gravidade do stress, mas também de várias outras variáveis que incluem o metabolismo celular , o suprimento
sanguíneo e o estado nutricional.
Fig. 1
Vitor Martins
FMUL/UMa
9
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Adaptações celulares ao stress As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, actividade
metabólica ou das funções celulares, em resposta às alterações no seu ambiente; - Adaptações fisiológicas – representam respostas celulares à estimulação normal pelas hormonas ou mediadores químicos endógenos (ex.: aumento do útero durante a gravidez); - Adaptações patológicas – são respostas ao stress que permitem às células modular a sua estrutura e função escapando, assim, à lesão.
Hipertrofia Hipertrofia – é um aumento do tamanho das células que resulta num aumento do tamanho do
órgão; - Não existem células novas, apenas células maiores, aumentadas devido a um aumento da quantidade de proteínas estruturais e de organelos; Pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por
estimulação hormonal específica; A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer juntas, resultando num órgão aumentado
(hipertrófico); Ex.: Durante a gravidez, o aumento fisiológico maciço do útero ocorre como consequência da hipertrofia e hiperplasia do músculo liso estimulado pelo estrogénio.
Relações entre células miocárdicas normais, adaptadas, lesadas de modo reversível e mortas
O miocárdio submetido a uma carga elevada e persistente, como a hipertensão ou com estenose de uma valva, adapta-se sofrendo uma hipertrofia para gerar uma força contrátil maior;
Se o aumento da demanda não for atenuado ou se o miocárdio for submetido a um fluxo sanguíneo reduzido (isquémia), em virtude de uma oclusão da artéria coronária, as células musculares irão sofrer lesão;
O miocárdio pode ser lesado de modo reversível, se o stress for leve ou se a oclusão arterial foi incompleta ou suficientemente breve, ou de modo irreversível (enfarte) após oclusão completa e prolongada.
Vitor Martins
FMUL/UMa
10
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Hiperplasia
Hiperplasia – resposta adaptativa em células capazes de replicação;
Pode ser fisiológica ou patológica; - Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são:
Hiperplasia hormonal, por exemplo, proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez;
Hiperplasia compensatória, ocorre quando uma porção de um tecido é removido ou lesado (ex.: Remoção parcial do fígado);
- A maioria das formas de hiperplasia patogénica é causada por estimulação hormonal excessiva ou por factores de crescimento (ex.: Período menstrual anormal);
A hiperplasia é também uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na
cicatrização de feridas, nas quais os fibroblastos e os vasos sanguíneos que proliferam auxiliam o reparo, onde os factores de crescimento são produzidos pelos leucócitos;
A estimulação pelos factores de crescimento está envolvida também na hiperplasia associadas a certas infecções virais (ex.: Papilomavírus causam verrugas na pele e lesões mucosas compostas de massas de epitélio hiperplásico); - Em qualquer uma destas situações, o processo hiperplásico permanece controlado;
A hiperplasia patológica é um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir mais tarde.
Atrofia
Atrofia – diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular;
Embora as células atróficas tenham a sua função diminuída, elas não estão mortas;
As causas da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho (ex.: imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fractura), a perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação endócrina e o envelhecimento (atrofia senil); - Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos (ex.: perda da estimulação hormonal na menopausa) e outros patológicos (ex.: desnervação), as alterações celulares fundamentais são idênticas. Representam uma retracção da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência é ainda possível; - Um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica;
Vitor Martins
FMUL/UMa
11
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
A atrofia resulta da: - Síntese proteica diminuída (redução da actividade metabólica); - Degradação proteica aumentada nas células (ocorre pela via ubiquitina-proteossoma);
Acredita-se que esta via seja responsável também pela proteólise acelerada observada em várias condições catabólicas, incluindo a caquexia do cancro;
Em muitas situações, a atrofia é acompanhada também do aumento da autofagia (processo no qual a célula privada de nutrientes digere os seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver).
Metaplasia
Metaplasia – é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto;
Nesse tipo de adaptação celular, as células sensíveis a um determinado stress são substituídas por outros tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil;
Acredita-se que a metaplasia surja por uma “reprogramação” genética de células-tronco e não da transdiferenciação de células já diferenciadas;
Exemplo de metaplasia epitelial: epitélio respiratório em fumadores; - Mudança de um epitélio pseudo-estratificado cilíndrico ciliado para um epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente; - Deficiência de vitamina A pode induzir também a metaplasia escamosa; - Embora o epitélio escamoso metaplásico possua vantagens de sobrevivência, os importantes mecanismos de protecção são perdidos, tais como a secreção de muco e a remoção pelos cílios, de materiais particulados; - As influências que induzem a transformação metaplásica, se persistirem, podem predispor a transformação maligna do epitélio .
Vitor Martins
FMUL/UMa
12
Robbins, Patologia Básica
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RESUMO – Adaptações celulares ao Stress Aumento da célula e do órgão, sempre em resposta à elevação da carga de trabalho; Hipertrofia Induzida por stress mecânico ou por factores de crescimento; Ocorre em tecidos incapazes de divisão celular. Aumento do número de células em resposta a hormonas e outros factores de crescimento; Hiperplasia Ocorre em tecidos cujas células são capazes de se dividir. Diminuição da célula e do órgão, como resultado da diminuição do suprimento nutritivo ou por desuso; Atrofia Associada a diminuição de síntese e a aumento da quebra proteolítica dos organelos celulares. Alteração do fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a irritação crónica que torna as células mais capazes de suportar o stress; Em geral, induzida por via de diferenciação alterada das células-tronco nos Metaplasia tecidos; Pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para transformação maligna.
Visão geral da lesão celular e da morte celular
Lesão celular reversível – nos estádios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo for removido; - Embora existam anomalias estruturais e funcionais graves, não há a progressão característica lesão para dano significativo à membrana e dissolução nuclear;
Morte celular – com a continuação do dano, a lesão torna-se irreversível, neste período, a célula não recupera e morre; - Há dois tipos de morte celular: necrose e apoptose (Fig. 2). Fig. 2
Vitor Martins
FMUL/UMa
13
Robbins, Patologia Básica
Característica Tamanho da célula Núcleo Membrana plasmática Conteúdos celulares Inflamação adjacente Papel fisiológico patológico
2008/2009
Necrose Apoptose Aumentado (tumefacção) Reduzido (retracção) Picnose cariorrexe cariólise Fragmentação em fragmentos do tamanho de nucleossomas Rompida Intacta; estrutura alterada, especialmente a orientação dos lípidos Digestão enzimática; extravasam Intactos; podem ser libertados da célula nos corpos apoptóticos Frequente Não patológica Sempre fisiológica, eliminação de ou Invariavelmente (finalização da lesão celular células não desejadas; pode ser irreversível) patológica após algumas formas de lesão celular, sobretudo lesão de DNA
Causas da lesão celular
Privação de oxigénio: a isquémia é a causa mais comum de hipóxia. A deficiência de oxigénio também pode resultar da oxigenação inadequada do sangue (ex.: pneumonia) ou da redução da capacidade do sangue em transportar oxigénio (ex.: anemia, envenenamento por CO);
Agentes químicos;
Agentes infecciosos;
Reacções imunológicas: doenças auto-imunes e reacções alérgicas;
Defeitos genéticos;
Desequilíbrios nutricionais: as deficiências nutricionais permanecem como a maior causa de lesão celular;
Agentes físicos;
Envelhecimento.
Morfologia da lesão celular e da lesão tecidual
A função celular pode ser perdida antes de ocorrer a morte celular e as alterações morfológicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde que ambas;
Os desarranjos celulares da lesão reversível podem ser reparados e, se o estímulo nocivo cessa, a célula retorna à sua normalidade;
Entretanto, a lesão persistente ou excessiva faz com que as células passem do nebuloso “ponto de não -
retorno” para a lesão irreversível e Vitor Martins
morte celular ; FMUL/UMa
Fig. 3 14
Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Existem dois fenómenos que caracterizam de forma consistente a irreversibilidade: a
incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da resolução da lesão original e os profundos distúrbios na
função da membrana.
Lesão reversível
As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são: - Tumefacção celular – é resultado da falência das bombas de iões na membrana
plasmática, dependentes de energia, levando a uma incapacidade de manter a homeostase iónica e de fluido;
É a primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular;
Quando afecta muitas células de um órgão, causa alguma palidez e aumento do turgor e do peso do órgão;
Em microscopia pode revelar vacúolos pequenos e claros no citoplasma (segmentos distendidos e separados do RE). Não é letal e designa-se por alteração hidrópica ou
degeneração vacuolar ; - Degeneração gordurosa – ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma;
Esta ocorre sobretudo em células envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura (ex.: hepatócitos e miócitos);
As células lesadas podem exibir uma coloração eosinofílica que se torna muito mais pronunciada com a progressão para necrose;
Alterações ultra-estruturais da lesão celular reversível (Fig. 4): 1. Alterações na membrana plasmática, como bolhas, apagamento ou distorção das microvilosidades e a perda das adesões intercelulares; 2. Alterações mitocondriais com tumefacção e a presença de densidades amorfas ricas em fosfolípidos; 3. Dilatação do RE com destacamento dos ribossomas e a dissociação dos polissomas; 4. Alterações nucleares, com condensação da cromatina.
Vitor Martins
FMUL/UMa
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Robbins, Patologia Básica
2008/2009
Necrose
Necrose – alteração que acompanha a morte celular, que resulta da acção degradativa de enzimas nas células lesadas letalmente;
As células necróticas exibem um aumento da eosinofilia (aumento da ligação da eosina às proteínas citoplasmáticas desnaturadas e perda de basofilia conferida pelo RNA no citoplasma);
As células mortas são substituídas por grandes massas espiraladas compostas por fosfolípidos, chamadas figuras de mielina, as quais são derivadas das membranas celulares danificadas;
As células mortas podem tornar-se calcificadas (precipitados fosfolipídicos posteriormente degradados em ácidos gordos, que calcificam e originam os sabões de cálcio);
As alterações nucleares assumem um dos três padrões, todos devidos à quebra da cromatina e do DNA: - Cariólise: basofilia da cromatina
pode
empalidecer; - Picnose: retracção nuclear e aumento da basofilia.
O
DNA
condensa-se; - Cariorrexe: núcleo picnótico
sofre
fragmentação.
Fig. 4
RESUMO – Alterações morfológicas nas células lesadas Tumefacção celular, alteração gordurosa, bolhas na membrana plasmática e Lesão celular perda das microvilosidades, tumefacção das mitocôndrias, dilatação do RE, reversível eosinofilia. Aumento da eosinofilia; retracção, fragmentação e dissolução nuclear; Necrose rompimento da membrana plasmática e das membranas dos organelos; extravasamento e digestão enzimática dos conteúdos celulares. Condensação da cromatina nuclear e formação dos corpos apoptóticos Apoptose (fragmentos de núcleo e citoplasma).
Vitor Martins
FMUL/UMa
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Robbins, Patologia Básica
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Padrões de necrose tecidual As células componentes estão mortas, mas a estrutura básica do tecido é preservada (pelo menos alguns dias); Os tecidos afectados adquirem uma textura firme; das proteínas estruturais e enzimáticas, Desnaturação Necrose coagulativa bloqueando assim a proteólise das células mortas (anucleadas e eosinófilas); Por fim, as células necróticas são removidas por fagocitose; É característica de enfartos (áreas de necrose isquémica) em todos os órgãos sólidos, excepto o cérebro. Observada em infecções bacterianas focais ou fúngicas (estimulam a acumulação de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem o tecido); A liquefacção digere por completo as células mortas, o que resulta num tecido de massa viscosa, líquida; Necrose liquefactiva Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, o material é quase sempre amarelo-cremoso – pús; É comum a morte por hipóxia de células do SNC ocasionar este padrão de necrose. Não é um padrão distintivo de morte celular; É aplicado comumente à perna, que perdeu o seu suprimento sanguíneo Necrose gangrenosa e que sofreu necrose coagulativa; Quando uma infecção bacteriana se sobrepõe, a necrose coagulativa é modificada – gangrena húmida. Encontrada com mais frequência em focos de infecção tuberculosa; Aparência friável branco-amarelada; A estrutura do tecido é completamente obliterada e os Necrose caseosa contornos celulares não podem ser distinguidos ( células fragmentadas, com aparência granular amorfa); É quase sempre encerrada dentro de uma nítida borda inflamatória (granuloma). Áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultante da libertação de lipases pancreáticas activadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal – pancreatite aguda; Necrose gordurosa Áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis ( saponificação da gordura), provocadas pela combinação dos ácidos gordos libertados com o cálcio. Em geral, observada nas reacções imunes que envolvem os vasos sanguíneos; É proeminente quando complexos antigénio-anticorpo são depositados nas paredes das artérias; Necrose fibrinóide Aparência amorfa e róseo-brilhante (combinação dos imunocomplexos com a fibrina); Ex.: poliartrite nodular.
Vitor Martins
FMUL/UMa
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Robbins, Patologia Básica
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O extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular rompida e, por fim, para a circulação, fornece meios de detectar a necrose tecido-específica, usando-se amostras de sangue ou de soro.
Respostas subcelulares à lesão
Autofagia - Refere-se à digestão lisossómica dos componentes da célula e contrasta com heterofagia, na qual a célula ingere substâncias do meio exterior para destruição intracelular; - Ocorre em células privadas de nutrientes, os organelos estão inseridos em vacúolos autofágicos que se fundem com os lisossomas ( autofagolisossoma); - Os organelos são digeridos, mas em alguns casos permanecem pigmentos indigeríveis (ex.: lipofuscina).
Indução (Hipertrofia) do REL - As células expostas às toxinas que são metabolizadas no REL exibem hipertrofia do RE, um mecanismo compensatório para maximizar a remoção de toxinas.
Alterações mitocôndriais - As alterações em número, tamanho e forma das mitocôndrias são vistas em diversas adaptações e respostas à lesão crónica (ex.: Hipertrofia celular há aumento do número de mitocôndrias; atrofia celular há redução do número de mitocôndrias; na doença hepática alcoólica, as mitocôndrias têm uma forma muito aumentada).
Anormalidades cito-esqueléticas - Algumas drogas e toxinas interferem no arranjo e nas funções dos filamentos do cito-esqueleto (ex.: Colchicina impede a polimerização dos microtúbulos e é útil no tratamento da gota) ou resultam na acumulação anormal de filamentos (ex.: Síndrome de Kartagener, resulta do defeito da mobilidade do cílios no epitélio respiratório).
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Mecanismos da lesão celular
Vários princípios gerais são relevantes para a maioria das formas de lesão celular: - A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, da sua duração e da sua gravidade; - As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do fenótipo genético da células lesada; - A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais num ou mais dos vários componentes celulares essenciais (mitocôndrias, membranas celulares, síntese de proteínas, citoesqueleto e DNA nuclear) – Fig. 5.
Fig. 5
Depleção de ATP
As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigénio e
nutrientes, o dano mitocondrial e as acções de algumas toxinas (ex.: cianeto);
Os tecidos com maior capacidade glicolítica (ex.: fígado) são capazes de sobreviver melhor à perda de oxigénio e ao decréscimo de fosforilação oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise (ex.: cérebro)
A depleção de ATP a menos que 5% a 10% dos níveirs normais tem amplos efeitos em muitos sistemas celulares críticos (Fig. 6): - A actividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de energia é
reduzida, resultando num acumular intracelular de sódio e o efluxo de potássio;
O ganho de soluto é acompanhado de um ganho isosmótico de água, causando
tumefacção celular e dilatação do RE;
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- Há um aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular;
Como consequência, o stock de
glicogénio
intracelular
é
rapidamente depletado e o ácido
láctico
acumula-se,
levando à diminuição do pH
intracelular e da actividade de muitas enzimas celulares; - A falência na bomba de Ca 2+ ocasiona
influxo de Ca2+, com efeitos nefastos em vários componentes celulares; Fig. 6 - A depleção prolongada ou crescente de ATP causa rompimento estrutural do aparelho
de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomas do RER e dissociação dos polissomas em monossomas, com consequente redução da síntese proteica; - Por fim, há um dano irreversível nas membranas mitocondriais e lisossomais e a células sofre necrose.
Danos na mitocôndria
As mitocôndrias podem ser danificadas por aumento de CA2+ citosólico, por espécies reactivas de oxigénio e privação de oxigénio, sendo sensíveis a virtualmente todos os estímulos nocivos, incluindo hipóxia e toxinas;
Há
duas
consequências
principais
aos
danos
mitocondriais (Fig. 7): - É comum a lesão mitocondrial resultar na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial
(poro
de
transição
de
permeabilidade mitocondrial); Fig. 7 Vitor Martins
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A abertura desse canal determina a perda do potencial de membrana da
mitocôndria e alteração do pH, resultando numa falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva do ATP, culminando na necrose da célula; - As mitocôndrias contêm várias proteínas que activam as vias apoptóticas, incluindo o
citocromo C (principal proteína envolvida no transporte de electrões);
O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial pode resultar em extravasamento dessas proteínas para o citosol e morte por apoptose.
Influxo de cálcio
A isquémia e certas toxinas causam um aumento da
concentração do cálcio citosólico, de início por causa
da
libertação
de
Ca 2+
armazenado
intracelularmente e, mais tarde, do cálcio que resulta do
influxo
aumentado
através
da
membrana
plasmática; - O aumento do cálcio citosólico activa um
número de enzimas, com efeitos celulares potencialmente prejudiciais (Fig. 8);
O aumento dos níveis de Ca 2+ intracelular resultam, também, na indução da apoptose;
Fig. 8
A importância do Ca 2+ na lesão celular foi estabelecida na descoberta de que a depleção de
Ca2+ extracelular retarda a morte celular após hipóxia e exposição a certas toxinas.
Acumulação de radicais livres derivados do oxigénio (Stress oxidativo)
Os radicais livres são espécies químicas que têm um único electrão desemparelhado numa das órbitas externas; - Quando são gerados nas células, atacam com intensidade os ácidos nucleicos, assim como uma variedade de proteínas e lípidos celularas; - Além disso, os radicais livres iniciam reacções autocatalíticas;
As espécies reactivas do oxigénio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigénio; - São produzidas nas células durante a respiração e geração de energia mitocondrial, mas são degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa;
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- Quando a produção de ERRO aumenta ou quando os sistemas de remoção são ineficientes, o resultado é um excesso desses radicais livres que levam a uma condição chamada de stress
oxidativo; - Em muitas circunstâncias, a lesão celular envolve danos causados pelos radicais livres, que incluem: lesão de isquémia-reperfusão, lesão química e por radiação, toxicidade do oxigénio e outros gases, envelhecimento celular, destruição dos micróbios pelas células fagocíticas e lesão tecidular causada por células inflamatórias;
Várias reacções são responsáveis pela geração de radicais livres: - As reacções redox que ocorrem durante o metabolismo mitocondrial normal; - Absorção de energia radiante; - Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas; - Inflamação; - Óxido nítrico (NO) pode actuar como radical livre ou ser convertido em espécies de nitrito altamente reactivas.
Há vários sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a inactivação das reacções de radicais livres: superóxido dismutases, glutatião peroxidase, catalase, anti-oxidantes endógenos e exógenos, o ferro e o cobre (Fig. 9);
Fig. 9 Vitor Martins
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Existem três reacções particularmente relevantes para a lesão celular mediada por radicais livres: - Peroxidação lipídica das membranas; - Ligação cruzada das proteínas: resulta no aumento na perda de actividade enzimática; - Fragmentação do DNA.
Defeitos na permeabilidade da membrana
Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para os danos na membrana (Fig. 10): - Diminuição da síntese de fosfolípidos, devido a uma queda dos níveis de ATP; -
Aumento
fosfolípidos,
da devido
degradação à
dos
activação
de
fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de Ca2+ citosólico; -
Espécies
reactivas
de
oxigénio
(peroxidação lipídica das membranas); - Alterações do cito-esqueleto, devido à activação de proteases pelo Ca2+ citosólico aumentado;
Fig. 10
- Produtos de degradação de lípidos, em consequência da degradação fosfolipídica;
Os sítios mais importantes de membrana, durante a lesão celular, são: - Membranas mitocondriais: decréscimo de ATP, necrose e libertação de proteínas (apoptose); - Membranas plasmáticas: perda do equilíbrio osmótico, influxo de fluidos e iões, perda de conteúdos celulares e perda de metabolitos; - Membranas lisossomais: extravasamento das suas enzimas para o citoplasma, activação de hidrolases ácidas (em pH ácida da célula lesada), digestão enzimática dos componentes celulares e necrose.
Danos no DNA e nas proteínas
A acumulação de DNA danificado e proteínas mal dobradas dispara a apoptose.
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Exemplos de lesão celular e necrose Lesão isquémica e hipóxica (Fig. 4)
A isquémia ou diminuição do fluxo sanguíneo para um tecido, é a causa mais comum de lesão celular em medicina clínica;
Ao contrário da hipóxia, na qual a produção de energia pela glicólise anaeróbia continua, a isquémia também compromete a distribuição de substratos para a glicólise;
A isquémia lesa os tecidos com mais rapidez que a hipóxia.
Lesão de isquémia-reperfusão
A restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células se forem lesadas de modo reversível;
No entanto, sob certas circunstâncias, essa restauração para tecidos isquémicos, mas viáveis, resulta, paradoxalmente, em lesão acentuada e acelerada;
Como resultado, os tecidos continuam a perder células, além daquelas que foram lesadas de modo irreversível no fim do episódio isquémico;
Vários mecanismos podem ser responsáveis pela exacerbação da lesão celular resultante da reperfusão dentro dos tecidos isquémicos: - Uma nova lesão pode ser iniciada durante a reoxigenação em virtude de uma produção aumentada de ERO pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes sobretudo porque a lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta do oxigénio e também por causa da acção das oxidases dos leucócitos, das células endoteliais ou do parênquima; - Os mecanismos de defesa anti-oxidantes celulares podem, também, ser comprometidos pela isquémia; - A lesão isquémica está associada a inflamação , a qual pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas;
A activação do sistema complemento também contribui para a lesão isquémiareperfusão.
Lesão química (tóxica)
As substâncias químicas induzem lesão celular por um dos dois mecanismos gerais: - Algumas substâncias químicas actuam directamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com um organelo celular (ex.: cloreto de mercúrio); - Muitas outras substâncias químicas não são intrinsicamente activas sob o aspecto biológico, mas devem ser primeiro convertidas a metabolitos tóxicos reactivos, que então agem sobre as células-alvo (ex.: tetracloreto de carbono e acetoaminofeno).
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Apoptose
Apoptose – via de morte celular, induzida por um programa de suicídio rigorosamente regulado, no qual as células destinadas a morrer activam enzimas capazes de degradar o seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas;
A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e os seus fragmentos tornam-se alvo para os macrófagos;
Rapidamente a célula morta é removida, antes que o seu conteúdo extravase e, por isso, a morte celular por essa via não induz uma reacção inflamatória.
Causas da apoptose
Apoptose em situações fisiológicas - A morte por apoptose é um fenómeno normal que funciona para eliminar as células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares, sendo importante nas seguintes situações fisiológicas:
Destruição programada de células durante a embriogénese;
Involução de tecidos hormono-dependentes sobr privação da hormona (ex.: células endometriais);
Perda celular em populações celulares proliferativas (ex.: epitélio de cripta intestinal);
Morte de células que já tenham cumprido o seu papel (ex.: neutrófilos);
Eliminação de linfócitos auto-reactivos potencialmente nocivos;
Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos.
Apoptose em condições patológicas - A apoptose elimina células que estão alteradas sob o aspecto genético ou lesadas de tal modo que não podem ser reparadas, sem iniciar uma reacção acentuada no hospedeiro, mantendo, assim, a lesão tão contida quanto possível; - A morte por apoptose é responsável pela perda de células, em vários estados patológicos:
Lesão de DNA;
Acumulação de proteínas mal dobradas ( stress do RE);
Lesão celular em certas infecções (sobretudo virais);
Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução do ducto (ex.: pâncreas, parótida e rim).
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Mecanismos da apoptose
Morfologia - Em tecidos corados pelo H&E, as células apoptóticas aparecem como massas ovais ou
redondas com citoplasma intensamente eosinófilo; - Os núcleos exibem vários estágios de condensação e agregração da cromatina e, finalmente, carriorrexe (fragmentação do DNA); - Rapidamente as células retraem, formando brotos citoplasmáticos e fragmenta-se em corpos
apoptóticos compostos por vesículas envolvidas por membrana contendo citosol e organelos (Fig. 2), que rapidamente são expulsos e fagocitados.
O evento fundamental na apoptose é a activação de enzimas denominadas caspases, que activadas clivam numerosos alvos, culminando na activação de nucleases que degradam o DNA e outras enzimas que provavelmente destroem nucleoproteínas e proteínas do cito-esqueleto;
Duas vias distintas convergem para a activação das caspases (Fig. 11):
Fig. 11
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- Via Mitocondrial (Intrínseca) da apoptose
As mitocôndrias contêm uma série de proteínas, capazes de induzir a apoptose, que incluem o citocromo C e antagonistas de inibidores de apoptose citosólicos
endógenos;
A escolha entre a sobrevivência e a morte celular é determinada pela permeabilidade da mitocôndria, controlada pela Bcl-2;
Quando as células são privadas de factores de crescimento e hormonas tróficas ou são expostas a agentes que lesam DNA ou ainda acumulam quantidades
inaceitáveis de proteínas mal dobradas, um grupo de sensores é activado, sendo que alguns desses sensores, membros da família do Bcl-2, activam, por sua vez, dois membros pró-apoptóticos da família chamada Bax e Bak , que se dimerizam e se inserem no interior da membrana mitocondrial, formando canais através dos quais o citocromo C e outras proteínas mitocondriais extravasam para o citosol;
Outros sensores relacionados inibem as moléculas anti-apoptóticas Bcl-2 e Bcl-x, com o mesmo resultado final – extravasamento de proteínas mitocondriais;
O citocromo C, em conjunto com alguns co-factores, activam a caspase-9;
O resultado final é a activação da cascata de caspases , levando, por fim, à
fragmentação nuclear ;
Esta via parece ser a via responsável pela maioria das situações de apoptose.
- Via receptor de morte (Extrínseca) da apoptose
Os receptores membranares da família do TNF contêm um “domínio de morte” conservado, sendo esses receptores do tipo TNF I e Fas (CD95);
O ligante Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa sobretudo em linfócitos T
activados;
Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reacção cruzada pelo Fas-L e suas proteínas de ligação adaptadoras que, por sua vez, se ligam à caspase-8;
O agrupamento de muitas moléculas de caspases leva à sua activação, iniciando, assim, a
cascata de caspases;
Em muitos tipos celulares, a caspase-8 pode clivar e activar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, chamado Bid;
As proteínas celulares, notadamente um antagonista de caspase chamada FLIP, bloqueia a activação das caspases em direcção aos receptores de morte;
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Esta via está envolvida na eliminação de linfócitos auto-reactivos e na eliminação
de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.
Remoção das células apoptóticas - Em células normais, a fosfatidilserina está presente no folheto interno da membrana plasmática, mas nas células apoptóticas esse fosfolípido move-se para fora e está expresso na camada externa da membrana, onde é reconhecido pelos macrófagos; - As células apoptóticas secretam factores solúveis que recrutam fagócitos; - Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos; - Os macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às células apoptóticas.
A necrose e a apoptose podem coexistir e estar relacionadas mecanicamente; - Ex.: Lesão de DNA activa uma enzima chamada poli-ADP polimerase (ribose) que depleta os suprimentos celulares do nucleótido adenina nicotinamida, levando à quade dos níveis de ATP e, por fim, à necrose.
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Acumulação intracelular de substâncias
As células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias;
A substância pode estar localizada no citoplasma, no interior de organelos (tipicamente os lisossomas) ou no núcleo e pode ser sintetizada pelas células afectadas ou produzida em qualquer outro lugar;
Existem várias vias principais de acumulações intracelulares: 1. Metabolismo anormal, como na degeneração gordurosa do fígado; 2. Mutações que causam alterações no dobramento e transporte de proteína, tal que moléculas defeituosas acumulam-se intracelularmente; 3. Deficiência de enzimas cruciais , responsáveis pela quebra de certos compostos, causando substratos que se acumulam nos lisossomas, como nas doenças de
armazenamento lisossómico; 4. Incapacidade de degradar partículas fagocitadas , como na acumulação do pigmento carbono.
Degeneração gordurosa (esteatose)
Degeneração gordurosa – qualquer acumulação de triglicéridos dentro das células do parênquima (mais observada no fígado);
A esteatose pode ser causada por toxinas (alteram a função das mitocôndrias e do REL), desnutrição proteica (diminui a síntese de apoproteínas), diabetes melltus, obesidade e anóxia (inibe a oxidação dos ácidos gordos);
O abuso de álcool e o diabetes associado com a obesidade são as causas mais comuns da degeneração gordurosa do fígado nos países industrializados;
A alteração gordurosa mais acentuada pode de forma transitória prejudicar a função celular, porém a menos que algum processo intracelular vital seja irreversivelmente danificado, a degeneração gordurosa é reversível.
Morfologia - A acumulação gordurosa aparece como vacúolos claros no interior das células parenquimatosas; - A gordura é identificada pela coloração com Sudan IV ou Oil Red O (coram a gordura em vermelho-alaranjado); - O glicogénio pode ser identificado pela coloração para polissacáridos, utilizando-se o
corante ácido periódico-Schiff (cora o glicogénio de vermelho-violeta). Vitor Martins
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Colesterol e ésteres de colesterol
Os macrófagos em contacto com restos de lípidos das células necróticas ou formas anormais de lipoproteínas (ex.: oxidadas) podem tornar-se cheios de lípido fagocitado, tornando-se preenchidos com pequenos vacúolos de lípidos revestidos por membrana, conferindo uma aparência espumosa no seu citoplasma (células espumosas);
Ex.: aterosclerose e xantomas.
Proteínas
Podem ocorrer acumulações de proteínas porque os excessos são apresentados às células ou porque as células sintetizam quantidades excessivas;
Ex.: - Síndrome nefrótica: gotículas de reabsorção de proteína nos túbulos contornados proximais de cor hialina rósea; - Acumulação de imunoglobulinas recentemente sintetizadas nos RER de alguns plasmócitos –
corpúsculos de Russell (redondos e eosinófilos).
Glicogénio
Excessivos depósitos intracelulares de glicogénio estão associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogénio;
Ex.: Diabetes mellitus: acumula-se no epitélio tubular renal, nos miócitos e nas células β dos Ilhéus de Langerhans.
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Pigmentos
São substâncias coloridas que são exógenas, originando-se fora do corpo ou endógenas, sintetizadas dentro do próprio corpo;
Pigmentos
Carbono (indigerível)
Lipofuscina (indigerível)
Melanina
Hemossiderina
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Pigmento exógeno mais comum; Quando inalado, é fagocitado pelos macrófagos alveolares e transportado através de canais linfáticos para os nódulos linfáticos tráqueo-brônquicos; tráqueo-brônquicos; Os agregados do pigmento escurecem os nódulos e o parênquima pulmonar (antracose). Pigmento endógeno, designado por “pigmento do desgaste”; Produto de degradação da peroxidação lipídica; Material intracelular granular, castanhi-amarelado, que se acumula em vários tecidos (ex.: coração, fígado e cérebro) como consequência do envelhecimento ou da atrofia; Não é nociva à célula, mas é importante como marcador de lesão antiga por radical livre ; O pigmento marrom, quando presente em grandes quantidades, confere ao tecido uma aparência que é chamada de atrofia marrom. Pigmento endógeno, preto-acastanhado; Sintetizada exclusivamente pelos melanócitos localizados na epiderme e actua como protector contra a radiação UV prejudicial; Os queratinócitos basais adjacentes da pele podem acumular o pigmento (ex.: sardas), assim como os macrófagos da derme. Pigmento granular derivado da hemoglobina, amarelo a castanhodourado, que se acumula nos tecidos onde há um excesso de ferro, local ou sistémico; Normalmente, o ferro é armazenado no interior das células em associação com a aproferritina, formando as micelas de ferritina; Este pigmento representa grandes agregados dessas micelas de ferritina, facilmente visualizados em MO pela reacção histoquímica do azul-da-prússia; Os excessos locais de ferro e, consequentemente, de hemossiderina, resultam de hemorragia; Ex.: Equimose comum: - Os iões ferro da hemoglobina acumulam-se como hemossiderina amarelodourado; Sempre que há uma sobrecarga sistémica de ferro, a hemossiderina é depositada em muitos órgãos e tecidos – hemossiderose (com a progressão da acumulação, as células parenquimatosas tornam- se “bronzeadas” (fígado, pâncreas, coração e órgãos endócrinos, sem lesão no tecido); - Ocorre nas condições de absorção aumentada de ferro alimentar, uso comprometido de ferro, anemias hemolíticas e transfusões; t ransfusões; Acumulação de ferro mais extensa é visto na hemocromatose hereditária, com lesão no tecido, incluindo fibrose hepática, falência cardíaca e diabetes mellitus. FMUL/UMa
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Calcificação patológica
Implica o depósito anormal de sais de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de ferro, magnésio e outros minerais;
Existem dois tipos de calcificação: calcificação distrófica e calcificação calcificação metastática;
Calcificação distrófica
O depósito de cálcio ocorre nos tecidos mortos ou que estão morrendo, que ocorre na
ausência de desarranjos metabólicos do cálcio (ex.: com níveis séricos normais de cálcio);
É encontrada em áreas de necrose de qualquer tipo
Ex.: Ateromas da aterosclerose avançada;
Calcificação distrófica das valvas aórticas é causa importante da estenose aórtica nos idosos;
A patogenia da calcificação distrófica envolve a iniciação (ou nucleação) e a propagação, ambos podendo ser intra ou extracelulares, sendo o produto final a formação de fosfato de
cálcio cristalino; - A iniciação extracelular ocorre em vesículas revestidas por membrana originadas de células degeneradas, na calcificação patológica; - A iniciação intracelular ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou que estão morrendo; - A formação dos cristais depende da concentração de Ca 2+ e do PO4- nos espaços extracelulares, da presença de inibidores do mineral e do grau de colagenização, o qual aumenta a taxa de crescimento cr escimento do cristal;
Morfologia - Os sais de cálcio são vistos macroscopicamente como grânulos finos brancos ou
agregados, muitas vezes palpáveis como depósitos arenosos; - Histologicamente, a calcificação aparece como depósitos basófilos intra ou
extracelulares; - Com o tempo, pode ser formado osso heterotípico no foco da calcificação.
Calcificação metastática
Depósito de sais de cálcio em tecidos normais, reflectindo quase sempre algum distúrbio
no metabolismo do cálcio (hipercalcemia);
As quatro principais causas da hipercalcemia são: secreção aumentada da hormona da paratiróide, destruição óssea, distúrbios relacionados com a vitamina D e insuficiência renal;
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Morfologia - Pode ocorrer em todo o corpo, mas afecta sobretudo os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões e da vasculariação; - Os depósitos de cálcio lembram os descritos na calcificação distrófica; - Não costumam causar disfunção clínica, mas calcificações maciças nos pulmões podem gerar déficits respiratórios e nos rins (nefrocalcinose) podem causar lesão renal.
Envelhecimento celular
Envelhecimento celular – é o resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade proliferativa das células e dos efeitos da exposição contínua a factores exógenos que causam acumulação de lesões moleculares e celulares;
Vários são os mecanismos conhecidos ou suspeitos de serem responsáveis pelo envelhecimento celular (Fig. 12): - Lesão do DNA: defeitos no mecanismo de reparo de DNA; o reparo do DNA pode ser activado pela restrição calórica (conhecida por prolongar o envelhecimento em organismosmodelo, mais propriamente, impõe um nível de stress que activa as proteínas Sir2, que funcionam como uma diacetilase de histona); - Decréscimo da replicação celular : conhecido por senescência replicativa, consiste na capacidade reduzida de divisão celular resultante de quantidades descrescentes de telomerase e
encurtamento progressivo dos telómeros; - Capacidade regenerativa reduzida das células-tronco nos tecidos: acumulação da
proteína p16 nas células-tronco, fazendo com que elas percam progressivamente a capacidade de auto-renovação; - Acumulação de lesões metabólicas: radicais livres; - Outros factores: prováveis papéis dos factores de crescimento que promovem envelhecimento em organismos-modelo. organismos-modelo.
Fig. 12 Vitor Martins
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Capítulo 1I
Inflamação Aguda e Crónica Visão geral da inflamação
Inflamação – é uma resposta protectora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela mesma pode causar lesão tecidual;
Os principais componentes da inflamção são a reacção vascular e a resposta celular . Ambas são activadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células; - As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, que resultam da reacção vascular e resposta celular, são: calor , rubor e tumor ; - Os dois sinais cardinais adicionais da inflamação aguda , dor e perda de função, ocorrem como consequência da elaboração do mediador e da lesão mediada por leucócitos;
As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas com os cinco Rs: 1. Reconhecimento do agente lesivo; 2. Recrutamento dos leucócitos; 3. Remoção do agente; 4. Regulação (controlo) da resposta; 5. Resolução (reparo).
O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reacção e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crónica.
Fig.13 Vitor Martins
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Inflamação aguda
Inflamação aguda – é uma resposta rápida e de curta duração à lesão ou a micróbios e outras substâncias estranhas, que é designada a levar leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão;
A inflamação aguda possui dois componentes principais: alterações vasculares e eventos
celulares.
Estímulos para a inflamação aguda : infecções, trauma, agentes químicos e físicos, necrose tecidual, corpos estranhos e reacções imunológicas.
Alterações vasculares
Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam num aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações estruturais que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular ).
Alterações no fluxo e calibre vasculares
Iniciam-se rapidamente após a lesão ou infecção, mas desenvolvem-se em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original: 1. Após uma vasoconstricção transitória, ocorre vasodilatação das arteríolas, resultando num aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares (eritema e
calor ); 2. Como a microcirculação torna-se mais permeável, ocorre o extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas ( edema). A perda de líquido faz com que os eritrócitos fiquem mais concentrados, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação (estase); 3. Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente os neutrófilos) começam a acumular-se ao longo da superfície endotelial vascular ( marginação ) que se caracteriza pela primeira etapa da migração e acumulação dos leucócitos no local da lesão.
Alterações da permeabilidade vascular
A vasodilatação das arteríolas e o volume do fluxo sanguíneo aumentado provocam um aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando na saída de líquido dos capilares para os tecidos; - Transudato: líquido que é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo e contém poucas proteínas;
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- Entretanto, a transudação é logo superada pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a saída de líquido rico em proteínas e células ( exsudato) para o tecido intersticial – líquido típico da inflamação; - A perda de proteína do plasma reduz a pressão osmótica intravascular e eleva a pressão osmótica do líquido intersticial, resultando no efluxo de água e de iões para os tecidos extravasculares;
Fig. 14
Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reacções inflamatórias agudas: - Contracção da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vénulas pós-
capilares:
Causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular, sendo um processo reversível;
Resposta transitória imediata: contracção rápida após a ligação dos mediadores histamina, bradicinina, leucotrienos e outros aos receptores específicos, geralmente de curta duração;
Alterações do cito-esqueleto induzidas por citocinas (TNF e IL-1), provocam uma contraação mais lenta e prolongada;
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- Lesão endotelial:
Resulta no extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento da célula endotelial;
Resposta contínua imediata: o extravasamento começa imediatamente após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados;
Extravasamento prolongado tardio: começa após um certo tempo (de 2 a 12 horas), durando várias horas ou dias, e envolve vénulas e capilares (ex.: queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol);
- Lesão endotelial mediada por leucócitos:
Acumulação de leucócitos que libertam muitos mediadores tóxicos;
- Trancitose aumentada:
Ocorre via canais formados pela fusão de vesículas intracelulares, aumentando a permeabilidade vascular após exposição a certos mediadores (ex.: VEGF);
- Extravasamento de novos vasos sanguíneos:
O reparo do tecido envolve a formação de novos vasos ( angiogénese).
Respostas dos vasos linfáticos
A pequena quantidade de líquido intersticial normalmente formada é removida por drenagem linfática;
Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema do espaço extravascular;
Além do líquido, os leucócitos e os restos celulares podem caminhar na linfa;
Nas reacções inflamatórias mais severas (ex.: micróbios), os linfáticos podem transportar o agente lesivo, tornando-se inflamados secundariamente ( linfagite), bem como os nódulos linfáticos de drenagem (linfadenite), estes últimos estando frequentemente aumentados.
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RESUMO – Reacções vasculares na inflamação aguda É induzida por mediadores químicos como a histamina e é a causa do Vasodilatação eritema e estase do fluxo sanguíneo. É induzido pela histamina, cininas e outras mediadores que produzem aberturas entre as células endoteliais, por lesão endotelial directa ou induzida por leucócitos e pelo aumento da passagem de líquidos através do Aumento da endotélio; permeabilidade vascular O aumento da permeabilidade vascular permite a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido; O líquido que extravesa dos vasos sanguíneos resulta em edema.
Eventos celulares: recrutamento e activação dos leucócitos
Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e sua acumulação no foco de lesão (recrutamento e activação celulares). Os principais leucócitos na inflamação aguda são so
neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). Recrutamento dos leucócitos (Fig. 15) 1. Marginação e rolagem - Os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes leucócitos, daí, estes últimos serem empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento, especialmente quando ocorre estase – marginação (acumulação de leucócitos na periferia dos vasos); - Subsequentemente, os leucócitos rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente ao longo do caminho a um processo chamado rolagem. Estas adesões fracas são mediadas pelas moléculas de adesão da família das selectinas; - Normalmente, as selectinas endoteliais são expressas em níveis baixos ou não estão presentes em todas as células normais, sendo hiper-reguladas após estimulação por mediadores específicos; - Portanto, a ligação dos leucócitos é grandemente restrita ao endotélio, nos locais da
infecção ou lesão, onde os mediadores são produzidos. 2. Adesão e transmigração - A adesão firme às superfícies endoteliais é mediada pelas integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos;
Têm baixa afinidade até que haja activação dos leucócitos por quimiocinas (citocinas quimioatraentes secretadas por várias células, nos locais de inflamação, e ligamse a proteoglicanos na superfície do endotélio);
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Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são activadas e as suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade;
- Ao mesmo tempo, outras citocinas (TNF e IL-1), activam as células endoteliais para aumentar a sua expressão de ligantes para integrinas (ICAM-1 e VCAM-1); - Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso (principalmente nas vénulas da circulação sistémica), espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares (diapedese);
A migração é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em direcção aos seus gradientes químicos;
Além disso, a PECAM-1 (CD31), uma molécula de adesão celular expressa em leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários para os
leucócitos atravessarem o endotélio; - Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam
focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a. Molécula endotelial P-selectina
Molécula leucocitária Proteínas modificadas de SialilLewis X Proteínas modificadas de SialilE-selectina Lewis X L-selectina GlyCam-1, CD34 ICAM-1 (família das Integrinas CD11/CD18 (LFA-1, Mac-1) imunoglobulinas) VCAM-1 (família das Integrina VLA-4 imunoglobulinas) CD31 CD31 (PECAM-1)
Principal papel Rolagem (neutrófilos, monócitos, linfócitos) Rolagem e adesão (neutrófilos, monócitos, linfócitos T) Rolagem (neutrófilos, monócitos)* Adesão, parada, transmigração (neutrófilos, monócitos, linfócitos) Adesão (eosinófilos, monócitos, linfócitos) Transmigração (todos os leucócitos)
*As interacções CD34-L-selectina estão também envolvidas na “migração” dos linfócitos circulantes para as vénulas de endotélio alto dos nódulos linfáticos.
3. Quimiotaxia - Após o extravasamento, os leucócitos migram em direcção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um gradiente químico ( quimiotaxia); - Substâncias exógenas e endógenas podem actuar como factores quimiotáticos para os leucócitos e incluem: produtos bacterianos (N-formilmetionina); citocinas (quimiocinas); componentes do sistema complemento (C5a); produtos do metabolismo do ácido araquidónico (leucotrieno B4); - A ligação dos quimioatraentes aos receptores específicos na superfície celular resulta em eventos de transdução de sinal mediados pela proteína G-7, alguns dos quais elevam o cálcio Vitor Martins
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citosólico, que suscita a montagem dos elementos contrácteis do cito-esqueleto, necessários para o movimento; - Os leucócitos movem-se projectando pseudópodes que se ancoram na MEC e que puxam a célula na direcção da projecção;
A direcção deste movimento é especificada pela alta densidade de interacções ligante quimiotático-receptor, na margem dianteira da célula.
Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos por monócitos em 24 a 48 horas;
Algumas excepções: infecções por Pseudomonas (recrutamento contínuo de neutrófilos, por vários dias); infecções virais (linfócitos são os primeiros a chegar); algumas reacções de hipersensibilidade (granulócitos eosinófilos podem ser o principal tipo celular);
Resumindo: O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapas consistindo na aderência fraca e rolagem no endotélio (mediadas por selectinas); aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas); e migração por entre os espaços interendoteliais.
Fig. 15
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Activação dos leucócitos
Os estímulos para a activação dos leucócitos incluem os micróbios, os produtos das células necróticas e vários mediadores;
Os leucócitos expressam nas suas superfícies diferentes classes de receptores que percebem a presença de micróbios e incluem: TLRs (receptor semelhante a Toll) reconhecem endotoxina (LPS); receptores transmembranares acoplados à proteína G-7; e outras famílias de receptores;
A activação leucocitária resulta em muitas funções ampliadas : fagocitose, produção de substâncias que destroem os micróbios fagocitados e removem tecidos mortos; e produção de mediadores que amplificam a reacção inflamatória.
1. Fagocitose - A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas (Fig. 16): 1. Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico;
Os leucócitos possuem receptores de superfície específicos que reconhecem os componentes do micróbios e células mortas ou as proteínas do hospedeiro ( opsoninas), que revestem os micróbios e os torna alvos para a fagocitose (opsonização);
Principais opsoninas: IgG (ligam-se ao receptor Fc, chamado de Fc γRI); fragmentos 1 e
3 do complemento (ligam-se aos receptores CR1 e 3); colectinas (ligam-se a receptores C1q); 2. Invaginação, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico;
A ligação de partículas opsonizadas desencadeia a invaginação e induzem a activação celular que aumenta a degradação dos micróbios ingeridos;
Os pseudópodes estendem-se em torno do material, formando um vacúolo
fagocítico ;
De seguida, a membrana do vacúolo funde-se com a membrana de um grânulo lisossómico, formando um fagolisossoma;
3. Destruição e degradação do material ingerido;
As etapas-chave nesta reacção são a produção de substâncias microbicidas dentro
dos lisossomas e a fusão dos lisossomas com os fagossomas , expondo, selectivamente, as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos;
As substâncias microbicidas mais importantes são as espécies reactivas do oxigénio e as enzimas lisossómicas;
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A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por um súbito aumento do consumo de oxigénio, do catabolismo do glicogénio (glicogenólise), do aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO;
Os lisossomas dos neutrófilos ( grânulos azurófilos) contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que na presença de um halóide como o Cl -, converte H2O2 em HOCl., que é um
potente oxidante e agente antimicrobiano que destrói bactérias por halogenação ou por peroxidação de proteínas e lípidos;
Após o surto oxidativo, o H 2O2 é degradado pela acção da catalase em água e O 2 e as outras ERO também são degradadas;
Os microrganismos mortos são então degradados pela acção de hidrolases
lisossómicas (provavelmente a mais importante é a elastase);
Vários outros componentes dos grânulos dos leucócitos são capazes de destruir patogénios infecciosos: proteína por aumento da permeabilidade bactericida;
lisozima; proteína básica principal; e defensinas.
Fig. 16 Vitor Martins
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Lesão tecidual induzida por leucócitos
Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas através de fagocitose seguida de destruição nos fagolisossomas;
A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leucócitos activados e nas enzimas lisossómicas;
As enzimas e as ERO podem ser libertadas para o meio extracelular, por vários mecanismos: - Se o vacúolo fagocítico permanecer temporariamente aberto para fora, antes do fechamento completo do fagolisossoma ( regurgitação durante a alimentação); - Se as células encontrarem materiais que não podem ser facilmente ingeridos (ex.: imunocomplexos depositados na membrana basal glomerular), a tentativa de fagocitar estas substâncias (fagocitose frustrada) inicia uma forte activação dos leucócitos e as enzimas são libertadas dentro do tecido circundante ou no lúmen; - Depois da fagocitose de susbtâncias potencialmente nocivas (ex.: cristais de urato), que lesam a membrana do fagolisossoma.
Exemplos clínicos de lesão induzida por leucócitos: distúrbios inflamatórios Células e moléculas envolvidas na lesão Distúrbios Síndrome de angústia Neutrófilos respiratória aguda Rejeição aguda de transplante Linfócitos; anticorpos e complemento Asma Eosinófilos; anticorpos IgE Aguda Glomerulonefrite Anticorpos e complemento; neutrófilos e monócitos Choque séptico citocinas Vasculite Anticorpos e complemento; neutrófilos Artrite Linfócitos, macrófagos; anticorpos Asma Eosinófilos, outros leucócitos; anticorpos IgE Aterosclerose Macrófagos; linfócitos? Crónica Rejeição crónica ao Linfócitos; citocinas transplante Fibrose pulmonar Macrófagos, fibroblastos
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Defeitos das funções leucoitárias Doença Supressão da medula óssea: tumores, radiação, quimioterapia Lesão térmica, diabetes, malignidade, sépsis, imunodeficiências Adquiridas Hemodiálise, diabetes mellitus Leucemia, anemia, sépsis, diabetes, neonatos, desnutrição Deficiência da adesão leucocitária 1 Deficiência da adesão leucocitária 2
Genéticas
Doença granulomatosa crónica Ligada ao X Autossómica recessiva Deficiência de mieloperoxidade (MPO) Síndrome de Chédiak-Higashi
Defeito Produção de leucócitos Quimiotaxia Aderência Fagocitose e actividade microbiana Cadeia β das integrinas CD11/CD18 Fucosil transferase necessária para a síntese do oligossacárido sialilado (receptor para selectinas) Diminuição do surto oxidativo NADPH-oxidase (comp. memb.) NADPH-oxidase (comp. citoplasm.) Ausência do sistema MPO-H2O2 Proteína associada à membrana envolvida na atracção e fusão à membrana do organelo
Resolução da inflamação aguda ( Fig. 17)
Fig. 17 Vitor Martins
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RESUMO – Sequência de eventos na inflamação aguda As alterações vasculares na inflamação aguda são caracterizadas por um fluxo sanguíneo aumentado devido à dilatação das arteríolas e do leito capilar ( eritema e calor ); A permeabilidade vascular aumentada, através das junções celulares interendoteliais afastadas ou por lesão directa da célula endotelial, resulta num exsudato de líquido extravascular rico em proteínas (edema tecidual); Os leucócitos, no início predominantemente neutrófilos, aderem ao endotélio através de móleculas de adesão, e então deixam a microcirculação e migram para o local da lesão sob influência dos agentes quimiotáticos; A fagocitose, a destruição e a degradação do agente nocivo seguem-se; Os defeitos genéticos ou adquiridos das funções dos leucócitos produzem infecções recorrentes; O resultado da inflamação aguda pode ser a remoção do exsudato, com restauração da arquitectura normal do tecido ( resolução); transição para inflamação crónica; ou extensa destruição do tecido, resultando na cicatrização .
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Padrões morfológicos da inflamação aguda
Inflamação serosa
Inflamação fibrinosa
Inflamação supurativa (purulenta)
Úlcera
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Extravasamento de fluido aquoso, pobre em proteínas ( efusão); Dependendo do local da lesão, origina-se do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica; Ex.: bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral. Ocorre em consequência de lesões mais graves; Resultado de uma maior permeabilidade vascular que permite a passagem de moléculas maiores (ex.: fibrinogénio) parao meio extravascular; A fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede eosinifílica de filamentos ou, às vezes, como um coágulo amorfo; É característica no revestimento de cavidades corporais (ex.: meninges, pericárdio e pleura); A organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e restringe a função do miocárdio. Presença de grandes quantidades de exsudato purulento ( pús) consistindo em neutrófilos, células necróticas e liquído de edema; Certos microrganismos (ex.: Estafilococos) induzem essa supuração localizada (piogénicos); Os abscessos (colecções localizadas de pús) possuem uma região central de células necróticas, tendo à volta uma camada de neutrófilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando o início do reparo. É um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico; É encontrada mais comumente: na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestino e tracto genito-urinário; e no tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores dos idosos com distúrbios circulatórios; Durante o estágio agudo, há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens do defeito; Com a cronicidade, as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acumulação de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.
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Mediadores químicos da inflamação
Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células, no sítio da inflamação, ou
podem estar em circulação no plasma (sintetizados pelo fígado) como precursores inactivos que são activados no local da inflamação;
A maioria dos mediadores induz os seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo;
Os mediadores podem estimular a libertação de moléculas efectoras secundárias pelas célulasalvo;
As acções da maioria dos mediadores são estreitamente reguladas.
Acções dos principais mediadores da inflamação Mediador Fonte Histamina Mastócitos, basófilos, plaquetas Serotonina Plaquetas Prostaglandinas Prostaciclina I2 Tromboxano A2 s a l u l é c e d o d a v i r e D
Prostaciclinas D2, E2 Leucotrienos
Mastócitos, leucócitos
Factor activador plaquetário
Leucócitos, células endoteliais
ERO NO
Leucócitos Endotélio, macrófagos
Citocinas (ex.: TNF e IL-1)
Macrófagos, linfócitos, células endoteliais, mastócitos
Quimiocinas . Complemento
m s a l P . t o r P . r e D
Mastócitos, leucócitos
Leucócitos, macrófagos Plasma (produzido no fígado)
Cininas
Plasma (produzido no fígado)
Proteases activadas durante a coagulação
Plasma (produzido no fígado)
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Principais acções Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, activação endotelial Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular Vasodilatação, dor, febre Vasodilatação, inibe a agregação plaquetária Vasoconstricção, promove agregação plaquetária Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão, activação de leucócitos, broncoespasmo, vasoconstricção Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos, quimiotaxia, desgranulação, surto oxidativo Destruição de micróbios, lesão tecidual Relaxamento do músculo liso vascular, destruição de micróbios Activação endotelial local (expressão de moléculas de adesão), resposta sistémica da fase aguda; em infecções graves, choque séptico Quimiotaxia, activação de leucócitos Activação e quimiotaxia de leucócito, opsonização, vasodilatação (estimulação de mastócito) Aumento da permeabilidade vascular, contracção do músculo liso, vasodilatação, dor Activação endotelial, recrutamento de leucócitos 47
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Inflamação crónica
Inflamação crónica – é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual a inflamação activa, destruição tecidual e reparação ocorrem simultaneamente;
Caracteriza-se por: - Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos; - Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias; - Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogénese) e fibrose;
A inflamação aguda pode progredir para inflamação crónica quando a resposta aguda não pode ser resolvida, ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo normal de cura;
A inflamação crónica origina-se nos seguintes contextos: - Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar (ex.: micobactérias, Treponema pallidum), que causam infecções persistentes e suscitam uma resposta imune mediada por linfócitos T (hipersensibilidade tardia); - Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade); - Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
Células e mediadores da inflamação crónica
Uma característica principal da inflamação crónica é a sua persistência, que resulta das interacções complexas entre as células que são recrutadas para o local da inflamação e que são activadas neste local;
Macrófagos (Fig. 18) - São as células dominantes da inflamação crónica; - Estão difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e são encontrados também em órgãos; - Em conjunto, estas células constituem o sistema de
fagócitos mononucleares; - Quando os monócitos alcançam o tecido extravascular, sofrem transformação em macrófagos maiores, os quais possuem meia-vida mais longa e uma capacidade maior para fagocitose do que os monócitos sanguíneos; - Os macrófagos também podem tornar-se activados, que em MO aparecem grandes, achatados e róseos; Vitor Martins
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Fig. 18 48
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- Após activação, os macrófagos secretam uma grande variedade de produtos biologicamente activos que, se desimpedidos, resulta em lesão tecidual e fibrose (proteases neutras e ácidas, ERO, NO, eicosanóides, citocinas (TNF e IL-1) e factores de crescimento; - Depois do estímulo inicial ser eliminado e a reacção inflamatória cessar, nos locais de inflamação crónica, persiste a acumulação de macrófagos, os quais podem proliferar ; - O IFN-γ pode induzir a fusão dos macrófagos em células grandes, multinucleadas, chamadas
células gigantes.
Linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos - Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidireccional e essas interacções têm um papel importante na inflamação crónica (Fig. 19); - Em algumas reacções inflamatórias crónicas severas (ex.: artrite reumatóide de longa duração), a acumulação de linfócitos, de células apresentadores de antigénios e plasmócitos pode assumir as características morfológicas de órgãos linfóides com aparência de nódulos linfáticos, contendo centros germinativos bem formados; - Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno de
infecções parasitárias ou alergias e contêm a proteína básica principal; - Os mastócitos com IgE são figuras centrais nas reacções alérgicas, incluindo o choque
anafilático;
Fig. 19
Embora os neutrófilos sejam a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de
inflamação crónica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos. Vitor Martins
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Inflamação granulomatosa
Consiste num padrão distintivo da inflamação crónica, caracterizada por agregados de
macrófagos activados que assumem uma aparência epitelial;
Ex.: tuberculose, hanseníase, sífilis, doença de Crohn;
Efectivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um
mecanismo útil de defesa, mas nem sempre isto acontece e em algumas doenças (ex.: tuberculose) a inflamação granulomatosa com fibrose subsequente pode ser a principal causa da disfunção do órgão;
Morfologia - Nas preparações com H&E, as células epiteliais nos granulomas exibem um citoplasma
granular róseo com limites celulares indistintos; - Os agregados de macrófagos epiteliais são circundados por um colar de linfócitos; - Normalmente, são encontradas células gigantes multinucleadas nos granulomas; - Nos granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da tuberculose), a combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona central de necrose com aparência granular caseosa macroscopicamente ( necrose caseosa).
Efeitos sistémicos da inflamação
Febre: citocinas (TNF e IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo;
Produção de proteínas da fase aguda: proteína C reactiva, fibrinogénio e proteína amilóide A sérica; síntese estimulada por citocinas (IL-6, outras) agindo nas células do fígado;
Leucocitose: as citocinas (factores estimulantes de colónias) estimulam a produção de leucócitos dos precursores na medula óssea;
Outras manifestações da resposta da fase aguda: aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial; redução da sudorese; tremores, calafrios, anorexia, sonolência e mal-estar;
Em diversas infecções graves, choque séptico: queda na pressão sanguínea, coagulação intravascular disseminada, anomalias metabólicas; induzidas por altos níveis de TNF.
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Capítulo III
Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose
Reparo – refere-se à restauração da arquitectura tecidual e da função após uma lesão;
Envolve dois tipos de reacções: - Regeneração – tecidos que são capazes de restituir os componentes lesados e essencialmente retornar ao seu estado normal; - Cicatrização – os tecidos lesados são incapazes de uma reconstituição completa, ou as estruturas de suporte do tecido estão gravemente danificadas, sendo que o processo de reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibroso);
Fibrose – utilizado para descrever a deposição extensiva de colagénio que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como uma consequência da inflamação crónica, ou no miocárdio após necrose isquémica extensa (enfarte); - Se a fibrose desenvolve-se numa área de tecido ocupada por um exsudato inflamatório, chamase organização (ex.: pneumonia organizada que afecta o pulmão).
O controlo da proliferação celular
A proliferação dos remanescentes do tecido lesado, das células endoteliais vasculares e do fibroblastos é coordenada por proteínas que são colectivamente chamadas factores de
crescimento.
Ciclo celular
Os processos-chave na proliferação das células são a replicação do DNA e a mitose; - A proliferação celular é regulada por ciclinas que, quando conjugadas com CDK’s, regulam a fosforilação de proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular, levando à replicação do DNA e à mitose;
O ciclo celular consiste numa série de etapas nas quais a célula confere a precisão dos processos e instrui a si mesma a prosseguir para a próxima etapa;
É rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contém pontos de controlo intrísecos para evitar a repicação de células anormais.
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Capacidade proliferativa dos tecidos
Os tecidos são divididos em: - Tecidos lábeis
As células lábeis estão continuamente a ser perdidas e repostas pela maturação das células-tronco e pela proliferação das células maduras;
Ex.: células hematopoiéticas da medula óssea; epitélios de superfície; epitélio cubóide dos ductos que drenam órgãos exócrinos; epitélio colunar do TGI, útero e tubas uterinas; epitélio de transição do tracto urinário;
- Tecidos estáveis
Possuem células quiescentes (estão na fase G0 do ciclo celular);
Possuem somente uma actividade replicativa mínima no seu estado normal;
Estas células são capazes de proliferar em resposta a uma lesão ou perda de
massa tecidual;
Ex.: parênquima da maioria dos tecidos sólidos; células endoteliais, fibroblastos e as células musculares lisas;
Com a excepção do fígado, estes tecidos possuem uma capacidade limitada para se regenerar após uma lesão.
- Tecidos permanentes
As células destes tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não-
proliferativas na vida pós-natal;
Ex.: neurónios e miócitos;
Uma lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta numa cicatriz .
Células-tronco
Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis) contêm células-tronco que se diferenciam para repor as células perdidas e manter a homeostasia tecidual;
As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de auto-
regeneração e replicação assimétrica;
As células-tronco de embriões (células estaminais) são pluripotentes; os tecidos adultos, particularmente a medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes de gerar múltiplas linhagens celulares.
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A natureza e os mecanismos de acção dos factores de crescimento
Os factores de crescimento polipépticos têm como papel principal promover a
sobrevivência e a proliferação celulares, e são importantes na regeneração e na cicatrização;
A expansão das populações de células geralmente envolve aumento do tamanho celular (crescimento), divisão celular (mitose) e protecção da morte apoptótica ( sobrevivência);
A maioria dos factores de crescimento possui efeitos pleiotrópicos, ou seja, além de estimularem a proliferação celular, eles estimulam a migração, a diferenciação e a contractibilidade, e intensificam a síntese de proteínas especializadas;
Induzem a proliferação celular pela ligação a receptores específicos e afectam a expressão de genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funções; - A actividade principal dos factores de crescimento é estimular a função dos genes que controlam o crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes;
Alguns factores de crescimento estimulam a proliferação de algumas células e inibem o ciclo de outras células; - Na verdade, um factor de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma célula
dependendo da sua concentração.
Mecanismos de sinalização dos receptores dos factores de crescimento
A sinalização pode ocorrer directamente na mesma célula, entre células adjacentes ou a grandes distâncias: - Sinalização autócrina: uma substância age predominantemente (ou exclusivamente) na célula que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatória); - Sinalização parácrina: uma substância afecta as células que estão na adjacência imediata da célula que a libertou (ex.: resposta inflamatória e cicatrização da ferida); - Sinalização endócrina: uma substância reguladora (ex.: hormona) é libertada na corrente sanguínea e age em células-alvo à distância;
As proteínas receptoras estão geralmente localizadas na superfície da célula, mas podem ser intracelulares, sendo que neste último caso, os ligantes devem ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (ex.: hormonas esteróides);
A união de um ligante ao seu receptor de superfície celular induz uma cascata de eventos intracelulares secundários que culmina na activação ou repressão do factor de transcrição, o que leva a respostas celulares;
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Diferentes classes de receptores de factores de crescimento incluem: - Receptores com actividade de quinase intrínseca (ex.: EGF e HGF); - Receptores acoplados à proteína G-7; - Receptores sem acção enzimática intrínseca;
As citocinas geralmente ligam-se a estes receptores que por sua vez interagem com os factores de transcrição citoplasmáticos que se dirigem para o núcleo (são lançados directamente no núcleo);
A maioria dos factores de crescimento possui efeitos múltiplos, como a migração celular, diferenciação celular, estimulação da angiogénese e da fibrogénese, além da proliferação celular.
Matriz extracelular (MEC) e interacções entre a célula e a matriz
O reparo do tecido não depende somente da actividade dos factores de crescimento, mas também de interacções entre as células e os componentes da MEC;
A MEC é um complexo macromolecular dinâmico, de remodelação constante, sintetizado localmente, que se organiza numa rede que circunda as células;
Por fornecer um substracto para a adesão celular e servir como um reservatório para factores de crescimento, a MEC regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células existentes dentro dela;
A MEC existe sob duas formas básicas (Fig. 20): - Matriz intersticial: entras as células, constituída de colagénio e várias glicoproteínas; - Membrana basal: subjacente ao epitélio e que circunda os vasos sanguíneos, constituída de colagénio não-fibrilar tipo IV e laminina.
Fig. 20 Vitor Martins
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Papéis da matriz extracelular
Suporte mecânico: papel principal do colagénio e da elastina;
Controlo do crescimento celular e manutenção da diferenciação celular : os proteoglicanos ligam-se a factores de crescimento e apresenta-os em alta concentração, e a fibronectina e a laminina estimulam as células por meio de recepctores de integrina celulares;
Arcabouço para renovação tecidual;
Estabelecimento de micro-ambientes teciduais;
Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras.
Componentes da matriz extracelular
Existem três componentes básicos da MEC: - Proteínas estruturais fibrosas (ex.: colagénio e elastina), que conferem força elástica e capacidade de retracção; - Géis hidratados com água (ex.: proteoglicanos e hialuronano), que permitem resiliência e lubrificação; - Glicoproteínas adesivas (ex.: fibronectina, laminina e integrinas), que conectam os elementos da matriz a outros elementos ou a células;
A MEC intacta é necessária para a regeneração tecidual, e se a MEC estiver danificada o reparo só poderá ser realizado pela formação de cicatriz.
Célula e regeneração tecidual
A renovação celular ocorre continuamente nos tecidos lábeis (ex.: medula óssea);
A renovação das células hematopoiéticas é conduzida por factores de crescimento chamados de
factores estimulantes de colónias (CSFs), que são produzidos em resposta ao consumo aumentado ou à perda de células sanguíneas;
Não se sabe se os factores de crescimento desempenham algum papel na renovação do epitélio lábil;
A regeneração pode ocorrer nos órgãos parenquimatosos com populações de células estáveis, que é geralmente um processo limitado, excepto no fígado;
A regeneração extensiva ou a hiperplasia compensatória podem ocorrer somente se
o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como após uma ressecção cirúrgica; Vitor Martins
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- Do contrário, se o tecido estiver danificado por uma infecção ou inflamação, a
regeneração é incompleta e é realizada por cicatrização.
Reparo por tecido conjuntivo
O reparo ocorre pela reposição das células não-regeneráveis por tecido conjuntivo, ou por uma combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz;
O termo “tecido
de granulação” (tipo especializado de tecido, característico da cicatrização)
é derivado da sua aparência granular, rosada e de consistência mole, tal como é visto sob a crosta da ferida cutânea; - O seu aspecto histológico é caracterizado pela proliferação de fibroblastos e capilares neoformados, delicados, de paredes finas (angiogénese), na MEC fraca; - Então, o tecido de granulação acumula progressivamente matriz de tecido conjuntivo, resultando, finalmente, na formação de uma cicatriz, que se pode remodelar com o tempo;
O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em quatro processos sequenciais: formação de novos vasos sanguíneos ( angiogénese); migração e proliferação de
fibroblastos; deposição de MEC ( formação de cicatriz); e maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelação).
Angiogénese
Os vasos sanguíneos são desenvolvidos por dois processos: - Vasculogénese: a rede vascular primitiva é estabelecida a partir dos angioblastos (precursores de células endoteliais) durante o desenvolvimento embrionário; - Angiogénese ou neovascularização: vasos pré-existentes emitem brotos capilares para produzir novos vasos;
A angiogénese é um processo crítico para a cicatrização de locais lesionados, no desenvolvimento da circulação colateral nos locais que sofreram isquémia, e permite o crescimento de tumores, em tamanho, além do seu suprimento sanguíneo inicial;
Foi descoberto recentemente que as células precursoras endoteliais podem migrar da
medula óssea para áreas de lesão e participar da angiogénese nestes locais; - Podem participai na reposição das células endoteliais perdidas, na reendotelização dos implantes vasculares, na neovascularização de feridas cutâneas e tecidos isquémicos, e no desenvolvimento tumoral; Vitor Martins
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As principais etapas que ocorrem na angiogénese a partir de vasos pré-existentes estão listadas a seguir: 1. Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos préexistentes induzido pelo VEGF; 2. Migração de células endoteliais em direcção à área de lesão tecidual; 3. Proliferação de células endoteliais logo após as células migratórias iniciais; 4. Inibição da proliferação da célula endotelial e remodelagem dos tubos capilares; 5. Recrutamento de células periendoteliais (pericitos para os pequenos capilares e células musculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro;
Os vasos sanguíneos neoformados durante a angiogénese são permeáveis porque: - As junções interendoteliais não estão completamente formadas; - O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso;
Esta permeabilidade explica por que o tecido de granulação é muitas vezes edematoso e é parte da causa do edema que pode persistir na ferida em cicatrização muito tempo após a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida;
As proteínas estruturais da MEC participam do processo de brotamento do vaso na
angiogénese, basicamente por meio de interacções com os receptores de integrinas nas células endoteliais;
As proteínas não-estruturais da MEC contribuem para a angiogénese por
desestabilizarem as interacções MEC-célula para facilitar a migração celular contínua (ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelação e involução dos vasos (ex.: activador de plasminogénio e metaloproteinases da matriz).
Factores de crescimento envolvidos na angiogénese
Vários factores induzem a angiogénese, mas o mais importantes são o VEGF e o FGF;
VEGF - Estimula tanto a proliferação como a migração das células endoteliais (inicia o processo de brotamento capilar); - O VEGF-2 mobiliza as células precursoras endoteliais da medula óssea e induz a proliferação e migração destas células para os locais de angiogénese; - As angiopoetinas 1 e 2 e os factores de crescimento PDGF e TGF-β participam do processo de estabilização pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo;
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FGF - FGF-2 estimula a proliferação das células endoteliais, promove a migração de macrófagos e fibroblastos para a área danificada; - FGF-7 (factor de crescimento dos queratinócitos) pode participar na cicatrização de feridas por intensificar a proliferação e migração de queratinócitos e pode proteger a integridade do epitélio da cavidade oral e do TGI.
Migração de fibroblastos e deposição da MEC (formação de cicatriz)
A formação de cicatriz desenvolve-se na rede de tecido de granulação com vasos neoformados e MEC fraca que se desenvolve inicialmente no local de reparo;
Ocorre em duas etapas: migração e proliferação de fibroblastos para o local de lesão e
deposição de MEC por estas células;
Os macrófagos são constituintes celulares importantes do tecido de granulação e elaboram inúmeros mediadors que induzm a proliferação dos fibroblastos e a produção de MEC;
Conforme a cicatrização progride , o número de fibroblastos proliferantes e vasos
novos diminui; no entanto, os fibroblastos assumem progressivamente um fenótipo mais sintético e, consequentemente, há um aumento de deposição da MEC;
A acumulação da rede de colagénio depende não só do aumento da síntese, mas também da diminuição da degradação do colagénio;
O arcabouço de tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes inactivos, colagénio denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC;
Conforme a cicatriz amadurece, há uma regressão vascular progressiva e o tecido de granulação altamente vascularizado transforma-se numa cicatriz pálida, basicamente
avascular . Factores de crescimento envolvidos na deposição da MEC e a formação de cicatriz
TGF-β - No contexto da inflamação e reparo, desempenha duas funções principais:
É um agente fibrinogénico potente (estimula a produção de colagénio, fibronectina e proteoglicanos e inibe a degradação do colagénio);
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Inibe a proliferação de linfócitos e pode ter um efeito anti-inflamatório forte;
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PDGF - Causa migração e proliferação de fibroblastos e células musculares lisas e macrófagos.
MEC e remodelação tecidual
A deposição de MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogénicos, metaloproteinases (MMPs, ex.: colagenases intersticiais, gelatinases e estromelisinas) que digerem a MEC e inibidores teciduais da MMPs ( TIMPs).
Cicatrização da ferida cutânea
As fases principais da cicatrização cutânea são: inflamação, formação de tecido de granulação e remodelação da MEC;
As feridas cutâneas podem cicatrizar por união primária (primeira intenção) ou união secundária (segunda intenção); - A cicatrização por primeira intenção consiste numa incisão cirúrgica limpa, não-infectada, aproximada por suturas cirúrgicas; - Na cicatrização por segunda intenção, a reacção inflamatória é mais intensa, existe um tecido de granulação abundante e a cicatriz contrai-se pela acção dos miofibroblastos, seguido da acumulação de MEC e a formação de uma cicatrização grande.
Aspectos patológicos do reparo
A cicatrização da ferida pode ser alterada por muitas condições, particularmente pela infecção e pelo diabetes;
O tipo, o volume e a localização da lesão são factores importantes para a cicatrização;
A produção excessiva da MEC pode causar quelóides na pele;
A estimulação persistente da síntese do colagénio nas doenças inflamatórias crónicas leva à fibrose do tecido.
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Fig. 21
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Capítulo IV
Desordens hemodinâmicas, trombose e choque Edema
Edema – extravasamento de líquido dos vasos para o espaço intersticial; - O líquido pode ser pobre em proteínas (transudato) ou rico em proteínas ( exsudato);
O edema resulta de qualquer uma das seguintes desordens: - Aumento da pressão hidrostática causada pela redução do retorno venoso (como na insuficiência cardíaca); - Redução da pressão osmótica do plasma (hipoproteinemia) causada por uma redução na concentração plasmática de albumina (devido à redução da síntese, como ocorre nas doenças hepáticas, ou aumento da perda, como ocorre nas doenças renais); - Obstrução linfática ocasionando a redução da remoção do líquido intersticial (como ocorre nos processos de cicatrização, tumores ou determinadas infecções); - Retenção renal primária de sódio (na insuficiência renal); - Aumento da permeabilidade vascular (na inflamação).
CATEGORIAS FISIOPATOL GICAS DE EDEMA Aumento da pressão hidrostática Redução do retorno venoso Insuficiência cardíaca congestiva Pericardite constritiva Ascite (cirrose hepática) Obstrução ou compressão venosa Trombose Pressão externa (ex.: tumor) Inactividade dos membros inferiores, pendentes por períodos prolongados Dilatação arteriolar Calor Desregulação neuro-humoral Redução da pressão osmótica do plasma (hipoproteinemia) Glomerulonefrite com perda de proteína (síndrome nefrótica) Cirrose hepática (ascite) Desnutrição Gastroenteropatia com perda de proteínas
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CATEGORIAS FISIOPATOL GICAS DE EDEMA (Continuação) Obstrução linfática Inflamatória Neoplásica Pós-cirúrgica Após radiação Retenção de sódio Consumo excessivo de sódio com insuficiência renal Aumento da reabsorção tubular de sódio Hipoperfusão renal Aumento da secreção de renina-angiotensina-aldosterona Inflamação Inflamação aguda Inflamação crónica Angiogénese
Fig. 22
O edema é mais reconhecido na visão macroscópica;
Sob o ponto de vista microscópico, o edema reflecte, basicamente, no clareamento e na separação dos elementos da matriz extracelular com um discreto edema celular;
Apesar de qualquer órgão ou tecido ser afectado, é mais frequente no tecido subcutâneo, pulmões e cérebro;
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- Edema subcutâneo
Na insuficiência cardíaca ou renal é importante sobretudo porque indica uma doença de base;
Quando é significativo, pode dificultar a cicatrização de feridas ou o combate a infecções;
- Edema pulmonar
Pode causar morte por interferir na função normal de ventilação;
O líquido pode acumular-se nos septos alveolares em torno do capilares, impedindo a difusão do oxigénio;
A presença de líquido nos alvéolos cria um ambiente favorável para infecções bacterianas;
-Edema cerebral
Pode ser rapidamente fatal;
Ser for grave, pode causar herniação (extrusão do cérebro) através do forame magno;
O suprimento sanguíneo do tronco cerebral pode ser comprimido pelo edema, causando um aumento na pressão intracraniana.
Hiperemia e congestão (Fig. 23)
Indicam um aumento local do volume de sangue num determinado tecido;
Hiperemia - Processo activo resultante do fluxo sanguíneo aumentando devido à dilatação arteriolar ; - Ex.: Locais de inflamação ou músculos esqueléticos durante o exercício; - O tecido afectado apresenta-se mais
avermelhado do que o normal por causa do aumento do fluxo de sangue oxigenado;
Congestão - Processo passivo resultante de um retorno
venoso ineficiente; - Pode ser sistémico ou local; Vitor Martins
Fig. 23 FMUL/UMa
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- O tecido apresenta uma coloração vermelho-azulada ( cianose), sobretudo à medida que o agravamento da congestão leva à acumulação de hemoglobina desoxigenada nos tecidos afectados; - A congestão do leito capilar está intimamente relacionada com o desenvolvimento do
edema; - Na congestão passiva crónica, a estase de sangue pouco oxigenado causa hipóxia crónica, que por sua vez, pode ocasionar degeneração ou morte das células parenquimatosas e, em consequência, fibrose do tecido;
A ruptura dos capilares nos locais de congestão crónica também pode causar pequenos focos de hemorragia;
A fagocitose e o catabolismo dos restos dos eritrócitos podem resultar na acumulação de macrófagos repletos de hemossiderina;
A superfície de corte de tecidos com hiperemia ou congestão apresenta-se hemorrágica e
húmida;
Congestão pulmonar aguda – capilares alveolares repletos de sangue;
Congestão pulmonar crónica – septos tornam-se espessados e fibróticos e os espaços alveolares podem conter numerosos macrófagos repletos de hemossiderina (“ cirrose
da
insuficiência cardíaca”);
Congestão hepática aguda – veia central e sinusóides distendidos pelo sangue;
Congestão hepática crónica - Macroscopicamente, regiões centrais apresentam coloração vermelho-pardocenta e com uma leve depressão (devido à perda de células), contrastando com regiões adjacentes, sem congestão, de cor bege, algumas vezes com degeneração gordusora (“fígado em noz-moscada”);
- Microscopicamente, ocorre necrose centrolobular com destruição dos hepatócitos, hemorragia e macrófagos repletos de hemossiderina; pode haver o desenvolvimento de fibrose (“cirrose cardíaca”).
Hemorragia
Hemorragia – extravasamento de sangue dos vasos para o espaço extravascular;
A hemorragia pode ser externa ou restrita a uma tecido; qualquer acumulação de sangue é chamado de hematoma ;
Hemorragias diminutas na pele, mucosas ou serosas, designadas por petéquias, estão tipicamente associadas a aumentos localizados de pressão intravascular, reduzido número de
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plaquetas (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa ou deficiência de factores da coagulação;
Hemorragias um pouco maiores são chamadas de púrpura;
Hematomas subcutâneos maiores são denominados equimoses; - Nestas hemorragias localizadas, os eritrócitos são fagocitados e degradados pelos macrófagos; a hemoglobina (vermelho-azulada) é convertida em bilirrubina (azul-esverdeada) e depois em hemossiderina (marrom-dourado), sendo responsável pela mudança de cor nos hematomas;
Grandes colecções de sangue numa das cavidades corporais são chamadas de hemotórax,
hemopericárdio, hemoperitoneu ou hemartrose, dependendo da sua localização;
O significado clínico da hemorragia depende do volume, velocidade da perda sanguínea e do local da hemorragia.
Hemostasia e trombose
Hemostasia normal – é uma consequência de processos rigorosamente controlados que mantêm o sangue num estado fluido e livre de coágulos nos vasos normais e também induz a rápida formaçao de um tampão hemostático localizado no local de lesão vascular;
Trombose – é a forma patológica de hemostasia, que envolve a formação de coágulos sanguíneos (trombos) em vasos que não foram danificados ou a oclusão de um vaso por um trombo após uma lesão relativamente leve;
Tanto a hemostasia quanto a trombose envolvem três componentes: a parede vascular ,
plaquetas e a cascata da coagulação .
Hemostasia normal (Fig. 24) 1. Após a lesão inicial, há um período transitório de vasoconstrição arteriolar resultante, sobretudo, de mecanismos neurogénicos reflexos, sendo aumentados pela secreção local de factores, com a endotelina; 2. A lesão endotelial também expõe a matriz extracelular subendotelial altamente trombogénica, permitindo a adesão e activação de plaquetas; - Esta activação resulta numa grande alteração do seu formato (pequenos discos redondos para placas achatadas com um aumento acentuado da sua área) e libertação de grânulos
secretores (ADP, TXA2);
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- Em poucos minutos, os produtos secretados recrutam mais plaquetas (agregação) para formar um tampão hemostático – hemostasia primária; 3. O factor tecidual (desencadeador mais potente da cascata de coagulação) também é exposto no local da lesão, chamado de factor III ou trompoplastina, sendo uma glicoproteína pró-coagulante ligada à membrana sintetizada pelo endotélio; - Este actua em conjunto com o factor VII como a principal via para a cascata de coagulação in vivo, culminando na geração de trombina;
A trombina cliva o fibrinogénio circulante
em fibrina, que é insolúvel, levando à deposição de uma rede de fibrina;
A trombina também induz o recrutamento de
mais plaquetas e libertação de grânulos; - Esta sequência de hemostasia secundária dura mais do que o tampão inicial de plaquetas; 4. Os agregados de fibrina polimerizada e plaquetas formam um tampão permanente e sólido que evita o sangramento adicional; - Neste estágio, os mecanismos de contra-
regulação (ex.: activador do plasminogénio tecidual, tPA), são desencadeados para limitar o tampão hemostático ao local da lesão. Fig. 24
Endotélio (Fig. 25)
As células endoteliais intactas mantêm o fluxo do sangue líquido inibindo activamente a adesão plaquetária, prevenindo a activação dos factores de coagulação e destruindo coágulos que podem se formar;
Propriedades antitrombóticas 1. Efeitos antiplaquetários a) Endotélio intacta evita interacção entre plaquetas e MEC subendotelial (altamente trombogénica);
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b) Plaquetas não-activadas não aderam
ao endotélio; c) Adesão
de
plaquetas activadas ao
endotélio adjacente não danificado é inibida pela prostaciclina (PGI2) e NO endoteliais (potentes vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária); - A sua síntese é estimulada por vários factores
(ex.:
trombina
e
citocinas)
produzidos durante a coagulação; d) Células
endoteliais
também
elaboram
difosfatase de adenosina, que degrada o ADP, inibindo a agregação plaquetária. 2. Efeitos anticoagulantes a) As moléculas semelhantes à heparina agem de forma indirecta; - Actuam como co-factores que permitem que a antitrombina III desative a
trombina (factor Xa); b) A trombomodulina também actua de forma indirecta;
Fig. 25
- Liga-se à trombina, convertendo-a num factor anticoagulante capaz de activar a
proteína C (anticoagulante); - A proteína C activada inibe a coagulação por meio da clivagem proteolítica dos factores Va e VIIIa (requer a presença da proteína S); ambas dependentes da vitamina K . 3. Propriedades fibrinolíticas a) Células endoteliais sintetizam o activados do t-PA, promovendo a actividade
fibrinolítica que elimina os depósitos de fibrina da superfície endotelial.
Propriedades pró-trombóticas - As células endoteliais podem ser estimuladas pela lesão directa ou através de diversas citocinas que são produzidas durante a inflamação;
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- Tal estimulação resulta na expressão de proteínas coagulantes (ex.: factor recidual e FvW) que contribuem para a formação localizada do trombo ; - A perda da integridade endotelial expõe o factor de von Willebrand (FvW), sintetizado pelo endotélio normal, e o colagénio da membrana basal, substratos para a agregação
plaquetária e formação de trombos; - O factor tecidual activa a via extrínseca da coagulação; - As células endoteliais também secretam inibidores do activador do plasminogénio (PAIs), inibindo a fibrinólise.
Plaquetas
Na sua forma inactiva têm a forma de um disco, expressam diversos receptores de glicoproteína da família das integrinas e contêm dois tipos de grânulos: - Grânulos
: expressam a molécula de adesão P-selectina na sua membrana e contêm
α
fibrinogénio, fibronectina, factores V e VIII, factor plaquetário 4, PDGF e TGF- α; - Grânulos
ou corpos densos: contêm ADP e ATP, cálcio ionizado, histamina, serotonina e
epinefrina;
Após a lesão vascular, as plaquetas entram em contacto com os constituintes da MEC e proteínas adicionais (FvW), sofrendo três reacções: adesão e alteração do seu formato;
secreção (reacção de libertação); e agregação. 1. Adesão plaquetária - Apesar das plaquetas poderem aderir directamente à MEC, a associação FvW-GpIb é
necessária para superar as forças de separação do fluxo do sangue; - O defeito no processamento do FvW causa a púrpura trombocitopénica trombótica (microangiopatia trombótica). 2. Secreção (reacção de libertação) - Após a activação, as plaquetas secretam os produtos dos seus grânulos, que incluem o cálcio (activa proteínas da coagulação) e ADP (mediador da agregação de mais plaquetas e sua desgranulação); - As plaquetas activadas também sintetizam TXA2 (estimula a activação das plaquetas e causa vasoconstricção).
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3. Agregação plaquetária - As plaquetas activadas expõem complexos de fosfolípidos que fornecem uma superfície importante para a activação das proteínas da coagulação; - O ADP libertado estimula a formação de um tampão hemostático primário (reversível) por meio da activação dos receptores GpIIb-IIIa que, por sua vez, facilitam a ligação e reacção cruzada do fibrinogénio; - A formação do tampão hemostático secundário definitivo (irreversível) também requer
a activação da trombina para clivar o fibrinogénio e formar fibrina polimerizada através da cascata da coagulação.
Cascata da coagulação
A cascata da coagulação é, essencialmente, uma série amplificadora de conversões
enzimáticas;
Cada etapa no processo cliva proteoliticamente uma pró-enzima inactiva para formar uma enzima activa, culminando na formação de trombina, a enzima mais importante na regulação
do processo de coagulação; - A trombina converte o fibrinogénio, uma proteína plasmática solúvel, em monómetro de
fibrina que se polimerizam para formar um gel insolúvel que envolve as plaquetas e outras células circulantes no tampão hemostático secundário definitivo;
Os polímeros de fibrina são estabilizados pela actividade de ligação cruzada de transglutaminase do factor XIIIa;
A coagulação é normalmente restrita aos locais de lesão por: - Limitar a activação enzimática a complexos de fosfolípidos fornecidos pelas plaquetas activadas; - Anticoagulantes naturais elaborados no local da lesão endotelial ou durante a activação da cascata da coagulação; - Induzir as vias fibrinolíticas envolvendo a plasmina através da actividade de diversos PAs;
A fibrinólise deve-se principalmente à actividade enzimática da plasmina que degrada a fibrina e interfere na sua polimerização;
Para evitar que o excesso da plasmina lise trombos de modo indiscriminado em qualquer parte do corpo, a plasmina livre forma com rapidez complexos com a α2
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-antiplasmina circulante, sendo desactivada.
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Trombose
Três influências primárias estão envolvidas na formação do trombo (chamadas de tríade de
Virchow): lesão endotelial; estase ou turbulência do fluxo sanguíneo; e hipercoagulabilidade do sangue. Lesão endotelial
É importante sobretudo na formação do trombo no coração ou na circulação arterial , onde as taxas de fluxo normalmente altas podem dificultar a coagulação prevenindo a adesão plaquetária ou diluindo os factores de coagulação;
É importante salientar que não é preciso que ocorra desnudamento ou lesão física do endotélio para que contribua com o desenvolvimento de trombose; - Qualquer distúrbio no equilíbrio dinâmico entre as actividades pró-trombóticas e antitrombóticas do endotélio pode influenciar eventos locais de coagulação (ex.: toxinas e hipertensão).
Alterações do fluxo sanguíneo
A estase e turbulência: - Alteram o fluxo laminar permitindo que as plaquetas entrem em contacto com o endotélio; - Evitam a diluição dos factores da coagulação activados pelo fluxo de sangue fresco; - Retardam a chegada de inibidores da coagulação, permitindo a formação dos trombos; - Promovem a activação das células endoteliais resultando em trombose local, adesão leucocitária, etc;
Ex.: aneurismas, placa aterosclerótica.
Hipercoagulabilidade
É qualquer alteração nas vias de coagulação que predispõe à trombose e pode ser dividida em: - Estados primários (hereditários)
Mais comuns: mutações no gene do factor V de Leiden e da pró-trombina; - Muito frequente em pacientes com trombose venosa profunda recorrente;
Menos comuns: deficiência de antitrombina III, de proteína C e S; - Típico em pacientes com trombose venosa e tromboembolismo recorrente na adolescência ou no início da idade adulta; - Estas mutações são importantes porque:
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Podem ser co-herdadas e o risco resultante de uma diátese trombótica é sinérgico;
o
Indivíduos com essas mutações têm uma frequência muito elevada de trombose venosa na presença de outros factores.
- Estados secundários (adquiridos)
Alto risco de trombose: permanência no leito ou imobilização prolongada; enfarto do miocárdio; fibrilação atrial; dano tecidual (cirurgia, fractura, queimaduras); cancro; substituição de valvas cardíacas; coagulação intravascular disseminada; trombocitopenia
induzida pela heparina; síndrome do anticorpo antifosfolípido (lúpus anticoagulante);
Menor risco de trombose: cardiomiopatia; síndrome nefrótica; estados de hiperestrogenismo (gravidez); uso de anticoncepcional oral; anemia falciforme; tabagismo e obesidade.
Morfologia
Os trombos arteriais ou cardíacos têm início nos locais de lesão endotelial ou turbulência, enquanto que, os trombos venosos são característicos em locais de estase;
Ambos tendem a se propagar na direcção do coração; - A porção em propagação de um trombo tende a apresentar uma ligação fraca com o restante do trombo e, portanto, com uma tendência e se fragmentar, gerando um êmbolo;
Os trombos apresentam laminações aparentes, denominadas linhas de Zahn que representam camadas pálidas de plaquetas e fibrina que se alternam com camadas mais escuras ricas em eritrócitos;
Trombos murais - Formam-se nas câmaras cardíacas ou na luz da aorta ; - Ex.: Contracção anormal do miocárdio, lesão endomiocárdica; - Placas aterosclecróticas ulceradas e aneurismas promovem a trombose aórtica;
Trombos arteriais - São oclusivos, sendo produzidos por plaquetas e activação da coagulação; - Rede friável de plaquetas, fibrina, eritrócitos e leucócitos em degeneração; - Podem embolizar e até mesmo causar enfarto tecidual a jusante, sendo o seu papel na obstrução vascular em locais críticos muito mais significativo do ponto de vista clínico;
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Trombos venosos (flebotrombose) - Quase invariavelmente oclusivos, resultando sobretudo da activação da cascata da coagulação; - Contêm mais eritrócitos (circulação lenta), sendo chamados de trombos vermelhos ou de
estase, ligados à parede do vaso; - As veias das extremidades inferiores são mais afectadas; - Podem causar congestão e edema nos leitos vasculares distais a uma obstrução, mas são mais preocupantes por causa da sua capacidade para embolizar para os pulmões, levando à morte;
Trombos post-mortem - São gelatinosos, com uma porção dependente vermelha, onde os eritrócitos depositaram-se pela acção da força da gravidade, um sobrenadante amarelo, semelhante à “gordura de galinha” e,
em geral, não estão ligados à parede do vaso;
Trombos nas valvas cardíacas (vegetações) - Infecções bacterianas ou fúngicas provenientes do sangue podem danificar as válvulas causando, posteriormente, a formação de grandes massas trombóticas; - Vegetações estéreis também podem se desenvolver ( endocardite trombótica não-
bacteriana). Destino do trombo
Se o paciente sobrevive à trombose inicial, nos dias ou semanas que se seguem os trombos sofrem uma combinação dos quatro eventos a seguir: - Propagação : trombos acumulam mais plaquetas e fibrina, até causar obstrução do vaso; - Embolização: trombos soltam-se ou fragmentam-se, sendo transportados para qualquer vaso sanguíneo; - Dissolução: trombos são removidos pela actividade fibrinolítica;
Nos trombos mais velhos, a extensa polimerização da fibrina torna-os muito mais resistentes à proteólise e a lise é ineficaz;
- Organização e recanalização : trombos induzem inflamção e fibrose (organização) e, por fim, são recanalizados ou podem ser incorporados como uma parede espessa do vaso.
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Embolia
Um êmbolo é formado por uma massa sólida, líquida ou gasosa carregada pelo sangue até um local distante da sua origem;
A grande maioria dos êmbolos desprendeu-se de trombos;
Os êmbolos situam-se em vasos muito pequenos para permitir a sua passagem, resultando em
oclusão vascular parcial ou total.
Tromboembolia pulmonar
Os êmbolos pulmonares originam-se, basicamente, da trombose venosa profunda dos membros inferiores;
O seu efeito depende do seu tamanho;
O paciente que desenvolve uma embolia pulmonar apresenta maior risco de apresentar outros episódios;
A maior parte dos êmbolos pulmonares é silenciosa sob o aspecto clínico, pois são pequenos; - Organizam-se e incorporam a parede vascular e, em alguns caos, a organização de um êmbolo resulta numa rede fibrosa e delicada;
Pode ocorrer morte súbita, insuficiência do ventrículo direito (cor pulmonale) ou
colapso cardiovascular quando 60% ou mais da circulação pulmonar está obstruída;
A obstrução embólica das artérias de calibre médio pode causar hemorragia
pulmonar , em geral não causando enfarto em virtude da dupla circulação pulmonar, e a circulação arterial brônquica intacta continua a fornecer sangue para a área; - Um êmbolo semelhante na vigência de insuficiência cardíaca esquerda (resultando num fluxo sanguíneo lento na artéria pulmonar) pode causar um enfarto de grandes dimensões;
Em geral, a obstrução de ramos arteriolares terminais da artéria pulmonar por êmbolos geralmente leva ao enfarto pulmonar ;
A ocorrência de diversos êmbolos durante um determinado período pode causar hipertensão pulmonar com insuficiência do ventrículo direito.
Tromboembolia sistémica
Êmbolos sistémicos originam-se, sobretudo, de trombos murais cardíacos ou valvulares , aneurismas aórticos ou placas ateroscleróticas;
O desenvolvimento do enfarte depende do local da embolia e da presença de circulação colateral;
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Uma fracção muito pequena dos êmbolos sistémicos poarece ter origem nas veias, mas acaba ganhando acesso à circulação arterial através de defeitos interventriculares – êmbolos
paradoxais.
Embolia gordurosa
A gordura entra na circulação devido à ruptura dos sinusóides da medula óssea ou das vénulas do tecido traumatizado;
A síndrome de embolia gordurosa é caracterizada por insuficiência pulmonar, sintomas neurológicos, anemia e trombocitopenia;
Os sintomas são: taquipneia súbita, dispneia, taquicardia, irritabilidade e agitação (progride para o coma).
Embolia gasosa
Uma forma especial de embolia gasosa ocorre quando um indivíduo é exposto a mudanças bruscas na pressão atmosférica – doença de descompressão;
Nos pulmões, as bolhas de ar (azoto) na corrente sanguínea causam edema, hemorragia e atelectasia focal ou enfisema, ocasionando insuficiência respiratória (sufocações);
Uma forma mais crónica da doença de descompressão é denominada de doneça do caixão, em que a persistência de êmbolos gasosos nos ossos causa múltiplos focos de necrose isquémica.
Embolia de líquido amniótico
É uma complicação grave, mas rara, do trabalho de parto e pós-parto imediato;
O quadro clássico é composto de edema pulmonar acentuado e dano alveolar difuso, com células escamosas da pele, lanugem e cabelo do feto, gordura, da vérnix caseosa, e mucina dos tractos respiratório e GI do feto, na microcirculação pulmonar.
Enfarto
Os enfartos são áreas de necrose isquémica, em geral de coagulação, causadas por
oclusão arterial ou, mais raramente, venosa;
Os enfartos são causados, com mais frequência, pela formação de trombos arteriais oclusivos ou embolização de trombos arteriais ou venosos;
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Os enfartos causados por oclusão venosa ou em tecidos fracos com suprimento sanguíneo duplo (ex.: pulmões e intestino delgado) são tipicamente hemorrágicos ( vermelhos), enquanto que, os causados pela oclusão arterial em tecidos compactos (ex.: órgãos sólidos como o coração, baço e rins) são pálidos ( brancos);
Podem ser sépticos, quando vegetações bacterianas de uma válvula cardíaca embolizam ou quando microrganismos colonizam uma área de tecido necrótico ou estéreis; - Nestes casos sépticos, o enfarto é convertido em abscesso, com um processo inflamatório maior.
Choque
O choque causa hipoperfusão sistémica em virtude da redução do débito cardíaco ou do
volume de sangue circulante;
As causas mais comuns de choque são: - Choque cardiogénico – falência da acção de bomba do coração devido, por exemplo, ao enfarto do miocárdio; - Choque hipovolémico – por causa de perda sanguínea; - Choque séptico – decorrente de infecções;
Mais raramente: - Choque neurogénico – perda de tónus vascular e acumulação de sangue na periferia; - Choque anafilático – vasodilatação sistémica e aumento da permeabilidade vascular causadas por uma reacção de hipersensibilidade (IgE);
O choque séptico é consequência da resposta imunológica natural do hospedeiro a maoléculas bacterianas ou fúngicas (com mais frequência a endotoxina), com a produção sistémica de citocinas, como o TNF e a IL-1, que actuam na activação endotelial e inflamatória; - Hipotensão, CID e distúrbios metabólicos constituem a tríade clínica do choque séptico;
O choque de qualquer etiologia induz lesão pela hipoxemia prolongada;
O choque tende a evoluir em três estágios gerais: - Estágio inicial, não-progressivo, durante o qual mecanismos reflexos compensatórios são activados e a perfusão dos órgãos vitais é mantida;
O efeito final consiste em taquicardia, vasoconstricção periférica e retenção renal de líquidos;
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- Estágio progressivo, caracterizado pela hipoperfusão tecidual e início dos desequilíbrios circulatório e metabólico;
A acidose metabólica láctica resultante diminui o pH do tecido e reduz a resposta vasomotora;
- Estágio irreversível, que tem início depois que o corpo sofreu lesões celulares e teciduais tão graves que, mesmo que os defeitos hemodinâmicos sejam corrigidos, a sobrevivência não é possível.
Os rins exibem, tipicamente, necrose tubular aguda, de forma que oligúria, anúria e distúrbios electrolíticos dominam o quadro clínico;
O TGI pode apresentar hemorragia e necrose focal da mucosa;
Os pulmões são raramente afectados no choque puramente hipovolémico, pois têm uma certa resistência à lesão hipóxica; - Quando o choque é causado por septicemia bacteriana ou trauma, podem ocorrer alterações relativas ao dano alveolar difuso, conhecido como pulmão de choque;
As manifestações clínicas dos choques cardiogénico e hipovolémico são: hipotensão; pulso fraco e rápido; taquipneia; e pele fria, pegajosa e cianótica;
No choque séptico a pele pode estar morna e eritematosa devido a vasodilatação.
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Capítulo V
Doenças do sistema imunológico Doenças de hipersensibilidade: mecanismos da lesão mediada pelo sistema imunológico Causas das doenças de hipersensibilidade
Auto-imunidade (ex.: doenças auto-imunes);
Reacções contra os microrganismos; Exs.: - Glomerulonefrita pós-estreptocócica: anticorpos produzidos contra antigénios microbianos, ligam-se a estes, produzindo complexos imunes que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação; - Hepatite Viral: o vírus infecta as células do fígado não é citopático, mas é reconhecido como estranho pelo sistema imunológico. As células T citotóxicas tentam eliminar as células infectadas e essa resposta imunológica normal danifica as células hepáticas;
Reacções contra antigénios ambientais (exs.: pólen, pêlo de animais ou ácaros de poeira);
Alergias – são doenças causadas por respostas imunológicas incomuns a uma variedade de antigénios não-infecciosos e inócuos aos quais somos expostos, mas apenas alguns apresentam reacção;
O problema nestas doenças é que a resposta é desencadeada e mantida impropriamente, tendendo a se tornarem crónicas, denominadas doenças inflamatórias mediadas pelo
sistema imunológico.
Hipersensibilidade imediata (Tipo I)
Também chamada de reacção alérgica ou alergia ;
Induzida por antigénios ambientais ( alergénios) que estimulam respostas TH2 fortes e
produção de IgE em indivíduos geneticamente susceptíveis;
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Sequência de eventos nas reacções de hipersensibilidade imediata (Fig. 26) 1. Activação de células TH2 e produção de IgE - Os alergénios podem ser introduzidos por inalação, ingestão ou injecção; - As células TH2 que são induzidas secretam diversas
citocinas
essencialmente,
responsáveis
todas
as
por,
reacções
de
hipersensibilidade imediata;
IL-4 estimula as células B específicas para o alergénio a sofrerem mudança de classe da cadeira pesada para IgE e secretar este isotipo;
IL-5 activa os eosinófilos que são recrutados para a reacção;
IL-13 actua nas células epiteliais, estimulando a secreção de muco;
Eotaxina recruta eosinófilos; Fig. 26
Os níveis séricos de IgE (e, em alguns casos, os números de células T H2 no sangue) estão
aumentados em indivíduos que sofrem de alergias e a sua redução traz benefícios terapêuticos; 2. Sensibilização dos mastócitos pela IgE - Os mastócitos expressam um receptor de alta afinidade para a porção Fc da
cadeira pesada, , da IgE, chamado de Fc RI; - Os mastócitos carregando IgE estão “sensibilizados” para reagir se o antigénio se ligar a moléculas de anticorpos; - Basófilos e eosinófilos também expressam Fc RI; 3. Activação dos mastócitos e libertação de mediadores - Quando os indivíduos que foram sensibilizados pela exposição a uma alergénio são expostos novamente a esse alergénio, ele liga-se a diversas moléculas de IgE nos mastócitos específicas para ele, em geral no local de entrada ou próximo dele; - Quando essas moléculas de IgE sofrem uma ligação cruzada, uma série de sinais bioquímicos é desencadeada nos mastócitos; Vitor Martins
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Aminas vasoactivas libertadas dos grânulos - Histamina: causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contracção do músculo liso e elevação da secreção de muco; - Adenosina, factores quimiotáticos, proteases neutras (ex.: triptase) e proteoglicanos ácidos (heparina, sulfato de condroitina);
Mediadores lipídicos recém-sintetizados - Prostaglandina D2: causa broncoespasmo intenso e aumento da secreção de muco; - Leucotrienos C4 e D4: agentes vasoactivos e espamogénicos mais potentes, causando aumento da permeabilidade vascular e contracção da musculatura lisa brônquica;
Citocinas (importantes na reacção tardia) - TNF e quimiocinas: recrutam e activam leucócitos; - IL-4 e IL-5: amplificam a reacção imunológica iniciada pelas células T H2; - IL-13: estimula a secreção de muco pelas células epiteliais;
Reacções tardias - Fase tardia que se inicia após 2 a 8 horas, podendo durar por vários dias, sendo caracterizada por inflamação e destruição tecidual, com a lesão das células epiteliais das mucosas; - Os leucócitos inflamatórios são responsáveis pela maior parte da lesão espitelial na hipersensibilidade imediata.
Manifestações clínicas e patológicas
Podem ser locais ou sistémicas, variando de uma rinite discretamente irritante a anafilatoxia fatal.
Hipersensibilidade mediada por anticorpos (Tipo II)
Opsonização e fagocitose - Anticorpos podem cobrir (opsonizar) as células, associado ou não à activação do complemento, marcando essas células para fagocitose pelas células fagocitárias (macrófagos) que expressam receptores para a porção Fc da IgG e proteínas do complemento; - O resultado é a depleção das células opsonizadas;
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Inflamação - Anticorpos e complexos imunes podem depositar-se nos tecidos ou vasos sanguíneos, desencadeando uma reacção inflamatória aguda pela activação do complemento e libertação dos produtos da sua clivagem ou ligando-se aos receptores Fc dos leucócitos; - A reacção inflamatória causa lesão tecidual;
Disfunção celular mediada por anticorpos - Os anticorpos podem ligar-se a receptores na superfície celular, causando alterações
funcionais (pela inibição ou activação desregulada) sem causar lesão celular ; - Exs.: miastenia grave, doença de Graves.
Hipersensibilidade mediada por complexos imunes (Tipo III)
Doença sistémica causada por complexos imunes (Fig. 27) - A patogenia da doença sistémica causada por complexos imunes pode ser dividida em três fases: 1. Formação dos complexos antigénio-anticorpo
na circulação
Os complexos mais patogénicos são formados durante o excesso de antigénios, são pequenos
ou de tamanho moderado, são eliminados com menos eficiência pelos macrófagos e, portanto, circulam por mais tempo;
A carga do complexo, valência do antigénio, avidez do anticorpo e as características hemodinâmicas de um determinado leito vascular
influenciam
na
tendência
para
desenvolver doença;
Os locais de depósito favoritos são os rins, a
articulação e os pequenos vasos sanguíneos em vários tecidos; Fig. 27
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2. Depósito dos complexos imunes nos tecidos
Pode ocorrer aumento da permeabilidade vascular ;
3. Reacção inflamatória nos locais de depósito
O paciente desenvolve febre, urticária, artralgias, linfadenopatia e proteinúria;
Activam o sistema complemento (C3 e C5a), levando ao aumento da permeabilidade
vascular e quimiotaxia para neutrófilos e monócitos; - Morfologia
A aparência morfológica da lesão causada pelos complexos imunes é dominada pela
vasculite necrosante, microtrombos e necrose isquémica superposta, acompanhados de inflamação dos órgaõs afectados;
A parede necrótica do vaso sanguíneo desenvolve uma aparência eosinofílica borrada chamada de necrose fibrinóide, causada pelo depósito de proteínas.
Doença local mediada por complexos imunes - Ex.: reacção de Arthus (experimental) – vasculite cutânea.
Hipersensibilidade mediada pelas células T (Tipo IV)
São respostas imunológicas celulares nas quais os linfócitos T causam lesão tecidual pela produção de citocinas, que induzem inflamação e activam os macrófagos, ou pela destruição directa das células do hospedeiro;
Hipersensibilidade retardada (HR) - As células T CD4+ são activadas pela exposição a um antigénio proteico, diferenciando-se em
células efectoras TH1; - A exposição subsequente ao antigénio resulta na secreção da citocinas. O IFN-γ estimulam os macrófagos para que produzam substâncias que causam dano tecidual e promovem a fibrose, enquanto que, o TNF promove a inflamação; - Reacções de HR prolongadas contra microrganismos persistentes ou outros estímulos podem resultar num padrão morfológico especial chamado de inflamação granulomatosa ;
O infiltrado perivascular inicial de células T CD4+ é, progressivamente, substituído por macrófagos;
Esses macrófagos acumulados exibem evidência morfológica de activação, tornando-se
células epitelióides (grandes, achatados e eosinófilos); Vitor Martins
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Estas células epitelióides fundem-se sob a influência de citocinas, formando células gigantes multinucleadas, que circundadas por um colar de linfócitos, denomina-se
granuloma .
Citotoxicidade mediada pela célula T - Os linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) específicos para o antigénio reconhecem células que o expressam, destruindo-as; - As células T CD8+ também secretam IFN-γ.
Fig. 28
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Mecanismos das doenças mediadas pelo sistema imunológico Doença prototípica Mecanismos imunológicos Tipo Produção de IgE libertação Hipersensibilidade Anafilaxia, alergias, asma (formas imediata de aminas vasoactivas Tipo I atópicas) e outros mediadores pelos mastócitos; recrutamento de células inflamatórias (reacção tardia) Produção de IgG e IgM Hipersensibilidade Anemia hemolítica auto-imune; síndrome ligam-se a antigénios na célula Tipo II de Goodpasture ou tecido-alvo fagocitose ou lise da célula-alvo através da activação do complemento ou receptores Fc; recrutamento de leucócitos Depósito de complexos Hipersensibilidade Lúpus eritematoso sistémico; algumas antigénio-anticorpo Tipo III formas de activação do complemento glomerulonefrite; recrutamento de leucócitos doença do soro; por produtos do reacção de Arthus complemento e receptores Fc libertação de enzimas e outras moléculas tóxicas Activação de linfóticos T Hipersensibilidade Dermatite de contacto; esclerose libertação de citocinas e Tipo IV múltipla; diabetes tipo activação dos macrófagos; 1; rejeição de citotoxicidade celular transplantes; tuberculose
Lesões patológicas Dilatação vascular, edema, contracção da musculatura lisa, produção de muco, inflamação Fagocitose e lise celular; inflamação; em algumas doenças, ocorrem alterações funcionais sem lesão celular ou tecidual Inflamação, vasculite necrosante (necrose fibrinóide)
Infiltrados perivasculares, edema, destruição celular, formação de granuloma
Rejeição de transplantes
A principal barreira para o transplante de órgãos de um indivíduo para o outro da mesma espécie (aloenxerto) é a rejeição imunológica do tecido transplantado.
Reconhecimento imunológico dos alotransplantes
Há dois mecanismos principais pelos quais o sistema imunológico reconhece e responde às moléculas MHC do enxerto: - Reconhecimento directo
As células T do hospedeiro reconhecem as moléculas MHC alogénicas (estranhas) expressas nas células do enxerto;
O reconhecimento do MHC alogénico é essencialmente uma reacção imunológica cruzada;
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Ocorrem tanto respostas de hipersensibilidade retardada (HR) como destruição das células do enxerto;
- Reconhecimento Indirecto
As células T CD4+ do hospedeiro reconhecem as moléculas MHC do dador depois dessas moléculas serem capturadas, processadas e apresentadas pelas APCs do hospedeiro;
Esta forma de reconhecimento activa, principalmente, as vias de HR, estando também envolvida na produção de anticorpos.
Mecanismos efectores da rejeição dos transplantes Rejeição mediada pelas células T
As CTLs destroem células no tecido transplantado, causando morte das células parenquimatosas e, talvez o mais importante, das células endoteliais (resultando em trombose e isquémia do enxerto);
As células T CD4+ secretoras de citocinas desencadeiam as reacções de HR com aumento
da permeabilidade vascular e acumulação local de células mononucleares; - Os macrófagos activados podem lesionar as células e vasos do enxerto, resultando em isquémia e, consequente, rejeição.
Rejeição mediada por anticorpos
Aloanticorpos contra as moléculas MHC do órgão transplantado e outros aloantigénios ligamse ao endotélio do enxerto, causando lesão (e trombose secundária) por meio da activação do complemento e recrutamento de leucócitos;
Superpostas à lesão vascular imunológica, a agregação palquetária e a coagulação (causadas pela activação do complemento) causam uma acentuação da lesão isquémica;
Morfologia 1. Rejeição hiperaguda - Anticorpos antidador pré-formados ligam-se ao endotélio do enxerto logo após o transplante, causando trombose, dano isquémico e insuficiência imediata do enxerto (ex.: rins); 2. Rejeição celular aguda - As células T destroem o parênquima do órgão transplantado pela citotoxicidade e reacção de HR;
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3. Rejeição humoral aguda (vasculite de rejeição) - Anticorpos antidador danificam os vasos do enxerto – vasculite necrosante; - Em muitos casos, a vasculite é menos aguda, sendo caracterizada por espessamento acentuado da íntima pela proliferação de fibroblastos, miócitos e macrófagos espumosos; 4. Rejeição crónica - Dominada pela aterosclerose, é provável que esse tipo de rejeição seja causada pela reacção das células T e secreção de citocinas, que induzem proliferação das células do músculo liso vascular, associada a fibrose do parênquima.
Métodos para melhorar a sobrevivência do órgão transplantado
Uma maior compatibilidade entre o dador e o receptor melhora a sobrevida do enxerto;
Entretanto, com o aperfeiçoamento dos medicamentos imunossupressores a compatibilidade de HLA deixa de ser importante, que o receptor necessita de um transplante de urgência; - Fármacos usados: ciclosporina, o seu correlato FK506, mofetil micofenolato (MMF), rapamicina, azatioprina, corticosteróides, globulinas antilinfocitárias e anticorpos monoclonais;
No entanto, existem alguns inconvenientes: a imunossupressão global leva a um aumento da
susceptibilidade às infecções oportunistas por fungos, vírus e outras infecções;
Para superar os efeitos colaterais da imunossupressão, uma estratégia consiste em prevenir
que as células T do hospedeiro recebam sinais co-estimuladores das CDs do dador durante a fase inicial de sensibilização.
Transplante de células hematopoiéticas
A rejeição de transplantes alogénicos de medula óssea parece ser mediado por uma
combinação das células T e NK do hospedeiro resistentes à radioterapia e quimioterapia;
Dois problemas principais complicam este tipo de transplante: - Doença enxerto vs hospedeiro (GVHD)
Ocorre quando células T imunologicamente competentes são transplantadas num
paciente com deficiência imunológica;
Quando um paciente com imunodeficiência recebe um transplante alogénico de medula óssea, o hospedeiro não pode rejeitar o enxerto, mas células T presentes na medula óssea do dador reconhecem o tecido do paciente como “estranho”,
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reagindo 85
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contra ele, resultando na activação das células T CD4+ e CD8+, gerando respostas HR e CTL;
GVHD aguda: causa necrose de células epiteliais em três órgãos principais: fígado, pele e intestino;
- Imunodeficiências
Ocorrem em pacientes que receberam transplantes de medula óssea;
Inclui a reconstituição lenta do SI do hospedeiro, que em geral é destruído ou suprimido, para permitir que o enxerto peque, e uma incapacidade de regenerar por completo todas as células necessárias do SI, levando a uma maior susceptibilidade de infecções.
Doenças auto-imunes Tolerância imunológica
É a ausência de resposta a um antigénio induzida pela exposição de linfócitos específicos àquele antigénio;
Autotolerância – refere-se a uma ausência de resposta aos antigénios próprios;
É uma propriedade fundamental do sistema imunológico e a sua ruptura é a base das doenças auto-imunes;
Tolerância central - Linfócitos imaturos que reconhecem auto-antigénios nos órgãos linfóides centrais (geradores) sofrem apoptose; - Na linhagem de células B, alguns dos linfócitos auto-reactivos trocam os seus receptores por outros que não são auto-reactivos;
Tolerância periférica - Células T auto-reactivas que escapam da selecção negativa no timo podem ser eliminadas ou eficazmente controladas:
Anergia - Refere-se à desactivação funcional dos linfócitos induzida pelo encontro com antigénios em determinadas condições;
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- Se os segundos sinais co-estimuladores não forem fornecidos ou se um receptor inibidor na célula T for ligado quando a célula encontra auto-antigénios, a célula T torna-se anérgica, sendo incapaz de responder ao antigénio; - As células B também podem tornar-se anérgicas se encontrarem o antigénio na ausência de células T auxiliares específicas;
Supressão pelas células T reguladoras - As células T reguladores expressam CD25, uma das cadeiras do receptor para o IL-2, citocina necessária para a sua geração e sobrevivência; - Também expressam um factor de transcrição único ( FoxP3). Mutação neste gene causa uma doença auto-imune sistémica – IPEX (síndrome de desregulação imune ligada ao X, poliendocrinopatia e enteropatia); - Secretam citocinas imunossupressoras (ex.: IL-10 e TGF- β), que diminuem as respostas das células T;
Morte celular induzida pela activação - Envolve apoptose dos linfócitos maduros resultante do reconhecimento do antigénio; - Morte do receptor Fas. Mutações nestes genes causam síndrome linfoproliferativa auto-imune.
Mecanismos da auto-imunidade
As variáveis que levam à ruptura da autotolerância e ao desenvolvimento de doenças autoimunes incluem: herdar genes de susceptibilidade que podem interferir em diferentes vias de tolerância e infecções e alterações teciduais que podem expor auto-antigénios ou activar APCs e linfócitos nos tecidos.
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Doenças auto-imunes
Lúpus eritematoso sistémico
Artrite reumatóide
Síndrome de Sjögren
Esclerose sistémica
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O LES é uma doença sistémica auto-imune, causada pela produção de anticorpos contra diversos auto-antigénios e pela formação de complexos imunes; Os principais anticorpos, responsáveis pela formação de complexos imunes circulantes, são direccionados contra antigénios nucleares; Outros anticorpos reagem com eritrócitos, plaquetas e vários complexos de fosfolípidos com proteínas; As manifestações da doença incluem nefrite, lesões cutâneas e artrite, (causadas pelo depósito de complexos imunes) e anormalidades hematológicas e neurológicas; A principal causa de ruptura da autotolerância no LES é desconhecida. Pode incluir um excesso ou persistência de antigénios nucleares, diversos genes de susceptibilidade herdados e desencadeadores ambientais (ex.: radiação UV, que resulta em apoptose celular e libertação de proteínas nucleares). A AR é uma doença inflamatória crónica que afecta sobretudo as articulações, especialmente as pequenas articulações, mas pode afectar diversos tecidos; A doença é causada pela resposta auto-imune contra auto-antigénio(s) desconhecido(s), causando reacções das células T na articulação, levando à produção de citocinas que activam as células fagocitárias que danificam tecidos e estimulam a proliferação de células sinoviais (sinovite); O TNF desempenha um papel fundamental nesta doença e o uso de antagonistas do TNF é altamente benéfico; Os anticorpos também podem contribuir para a doença. É uma doença inflamatória que afecta basicamente as glândulas salivares e lacrimais, causando secura da boca e dos olhos; Acredita-se que a doença seja causada por uma reacção auto-imune das células T contra um, ou mais, auto-antigénio(s) desconhecido(s) expresso nestas glândulas, ou reacções imunológicas contra os antigénios de um vírus que infecciona os tecidos. Muitas vezes chamada de esclerodermia, é caracterizada pela fibrose progressiva da pele, do TGI e de outros tecidos; A fibrose pode resultar da activação dos fibroblastos pelas citocinas produzidas pelas células T, mas o factor que desencadeia respostas das células T ainda é desconhecido; É comum a presença de lesão endotelial e doença vascular nas lesões da esclerose sistémica, talvez causando isquémia crónica, mas a patogenia da lesão vascular é desconhecida.
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Capítulo VI
Neoplasia Nomenclatura
Neoplasma – massa anormal de tecido, cujo crescimento é descontrolado e ultrapassa o do tecido normal, persistindo da mesma maneira excessiva após o término dos estímulos que provocaram a alteração;
Alterações hereditárias (genéticas) que permitam a proliferação excessiva e desregulada independente de estímulos fisiológicos reguladores do crescimento são fundamentais para a origem de todos os neoplasmas;
Os neoplasmas possuem um certo grau de autonomia e um aumento de tamanho mais ou menos constante e indiferente ao seu ambiente local e ao estado nutricional do hospedeiro; - No entanto, esta automonia não é completa, pois alguns neoplasmas necessitam de suporte endócrino; - Todos os neoplasmas dependem do hospedeiro para a sua nutrição e suprimento sanguíneo;
Na terminologia médica comum, um neoplasma é muitas vezes reportado como um tumor , sendo o estudo dos tumores chamado de oncologia.
Tumores benignos
Um tumor é classificado como benigno quando as suas características microscópicas e macroscópicas são consideradas relativamente inofensivas, sugerindo que permanecerá localizado, não poderá disseminar-se para outros locais e será acessível à remoção cirúrgica (paciente geralmente sobrevive);
No entanto, podem produzir mais que uma massa localizada, e algumas vezes são responsáveis por doenças sérias;
Em geral, são designados pela ligação do sufixo – oma ao nome do tipo celular do qual o tumor se origina.
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Tumores malignos
São colectivamente reportados como cancros, derivado da palavra caranguejo, pois aderem de maneira obstinada a qualquer parte que conseguem agarrar, semelhante ao comportamento do caranguejo;
A lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástase) e causar a morte;
A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente a mesma dos tumores benignos, com algumas adições e excepções.
Todos os tumores, benignos e malignos, possuem dois componentes básicos: - O parênquima, constituído de células transformadas ou neoplásicas;
Determina o comportamento biológico do tumor e é responsável pelo seu nome;
- O estroma de sustentação, não-neoplásico, cosntituído de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro;
Proporciona suprimento sanguíneo e suporte para o crescimento das células parenquimatosas;
As neoplasias são de origem monoclonal; - Em alguns casos, as células tumorais podem sofrer uma diferenciação divergente e dar origem aos tumores mistos (ex.: tumor misto da glândula salivar);
Os tumores mistos multifacetados não devem ser confundidos com o teratoma;
Teratoma - um tipo de tumor de células germinais derivado de células pluripotentes e constituído por elementos de diferentes tipos de tecido de uma ou mais das três camadas de células germinais; - Mais frequentemente encontrado no ovário ou no testículo em adultos e na região sacrococcígea em crianças; - Os teratomas variam de benignos (maturo, dermóide e cístico) a maligno (imaturo e sólido).
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NOMENCLATURA DOS TUMORES Tecido de origem Benigno Maligno Composto por um tipo de células parenquimatosa Fibroma Fibrossarcoma Tecido conjuntivo e derivados Lipoma Lipossarcoma Condroma Condrossarcoma Osteoma Sarcoma osteogénico Tecido endotelial e tecidos relacionados Hemangioma Angiossarcoma Vasos sanguíneos Linfangioma Linfangiossarcoma Vasos linfáticos Sarcoma sinovial Sinovial Mesotelioma Mesotélio Meningioma Meningioma invasivo Revestimento cerebral Células sanguíneas e células relacionadas Leucemias Células hematopoiéticas Linfomas Tecido linfóide Músculo Leiomioma Leiomiossarcoma Liso Rabdomioma Rabdomiossarcoma Estriado Tumores de origem epitelial Papiloma de células Carcinoma de células Escamoso estratificado escamosas escamosas ou epidermóide Carcinoma basocelular Células basais da pele ou dos Adenoma Adenocarcinoma anexos Carcinoma papilar Revestimento epitelial de Papiloma Cistadenoma Cistadenocarcinoma glândulas ou ductos Adenoma brônquico Carcinoma broncogénico Adenoma tubular renal Carcinoma de células renais Vias respiratórias Adenoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular Epitélio renal Papiloma urotelial Carcinoma urotelial Células hepáticas Coriocarcinoma Epitélio do tracto urinário (de Mola hidatiforme Seminoma transição) Carcinoma embrionário Epitélio placentário Epitélio testicular (células germinativas) Nevo Melanoma maligno Tumores de melanócitos Mais de um tipo de célula neoplásica – Tumores mistos, em geral derivados de uma camada de células germinativas Adenoma pleomórfico Tumor misto maligno de Glândula salivar glândula salivar Tumor de Wilms Primórdio renal Mais de um tipo de célula neoplásica derivado de mais de uma camada de células germinativas - Teratogénicos Teratoma maduro, cisto Teratoma imaturo, Células totipotentes nas gónadas ou em restos embrionários dermóide teratocarcinoma
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Características dos neoplasmas benignos e malignos
Os tumores benignos e malignos podem ser diferenciados com base no seu grau de diferenciação na taxa de crescimento, na capacidade de invasão local e de disseminação a distância.
Diferenciação e anaplasia
Referem-se somente às células parenquimatosas, que constituem os elementos transformados do neoplasmas;
Os tumores benignos assemelham-se ao tecido de origem e são bem diferenciados; - Existem evidência de diferenciação morfológica e funcional; - Nos tumores benignos bem diferenciados, as mitoses são extremamente limitadas em número e são de configuração normal;
Os tumores malignos são pouco diferenciados ou completamente indiferenciados (anaplásicos, significa “formação inversa”); - A anaplasia implica uma desdiferenciação ou perda da diferenciação funcional e
estrutural das células normais; - As células anaplásicas apresentam:
Pleomorfismo marcante (variação de tamanho e forma);
Núcleo hipercromático (coloração muito escura) e aumentado; - A sua proporção para o citoplasma pode aproximar-se de 1:1; - Cromatina grosseira e aglomerada; - Nucléolo pode estar espantosamente grande;
Células gigantes;
Mitoses frequentemente numerosas e atípicas;
As células anaplásicas não desenvolvem padrões reconhecíveis de orientação de uma para a outra (ex.: perdem a polaridade normal);
- A anaplasia é o distúrbio mais extremo do crescimento celular encontrado no espectro das proliferações celulares;
Displasia – termo utilizado para descrever uma proliferação desordenada, mas não-neoplásica; - É encontrade, principalmente, no epitélio; - Consiste na perda de uniformidade das células individuais e da sua orientação arquitectónica; - Exibem pleomorfismo considerável e frequentemente possuem núcleos hipercromáticos (anormalmente grandes para o tamanho da célula);
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- As mitoses frequentemente aparecem em localizações anormais dentro do epitélio; - Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é chamada de carcinoma in situ (estágio pré-invasivo de cancro); - O termo displasia sem qualificações não indica cancro , e as displasias não progridem necessariamente para o cancro.
Taxas de crescimento
Os tumores benignos crescem lentamente, enquanto que, os tumores malignos geralmente crescem mais rápido;
No entanto, existem muitas excepções para esta generalização e alguns tumores benignos crescem mais rapidamente do que alguns cancros (ex.: velocidade do crescimento de leiomiomas do útero é influenciada pelos níveis de estrogénio circulantes);
Em geral, a taxa de crescimento dos tumores malignos correlaciona-se com o seu nível de diferenciação, ou seja, tumores que crescem rapidamente tendem a ser pouco
diferenciados (menor capacidade funcional especializada);
Tumores malignos que crescem rapidamente muitas vezes contêm áreas centrais de necrose isquémica porque o suprimento sanguíneo do tumor, derivado do hospedeiro, é incapaz de sustentá-lo com o oxigénio necesário para a expansão da massa de células.
Invasão local
Os tumores benignos são bem circunscritos e podem possuir um cápsula; - A cápsula deriva, provavelmente, do estroma do tecido do hospedeiro à medida que as células parenquimatosas atrofiam sob a pressão do tumor em expansão; - Nem todas as neoplasias benignas são encapsuladas (ex.: leiomioma do útero);
Os tumores malignos são pouco circunscritos e invadem o tecido normal
circundante; - Crescem por infiltração progressiva, invasão, destruição e penetração dos tecidos circundantes; - Os patologistas cirúrgicos examinam cuidadosamente as margens do tumor retirado para garantir que elas estejam isentas de células cancerosas (margens limpas); - Depois do desenvolvimento de metástases, a invasão local constitui a característica mais confiável que diferencia os tumores malignos dos tumores benignos.
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Metástase
Metástase – desenvolvimento de implantes secundários (metástase) separados do tumor primário, em tecidos distantes;
Os tumores benignos permanecem localizados no seu sítio de origem, enquanto que, os tumores malignos são invasivos localmente e metastatizam-se para locais
distantes;
Carcinomas basocelulares da pele e a maioria dos tumores primários do sistema nervoso central são altamente invasivos no seu local prímario de origem, mas raramento metastatizam;
Os sarcomas osteogénicos (ósseos), normalmente, mestatatizam para os pulmões ao mesmo tempo da descoberta da manifestação inicial;
Em geral, quanto maior e mais anaplásica for a neoplasia primária, mais provável é a
disseminação metastática, mas podem existem algumas excepções; - Esta disseminação prejudica enormemente a possibilidade de cura da doença;
As neoplasias malignas disseminam-se por uma das três vias seguintes: - Disseminação por implantação
Neoplasias invadem as cavidades corporais naturais (ex.: cancro do ovário);
- Disseminação linfática
É mais característica dos carcinomas; - Algumas excepções de carcinomas que se disseminam por via hematogénica: carcinoma de células renais e carcinomas hepatocelulares;
Metástase saltatória – as células cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos dentro dos nódulos linfáticos imediatamente próximos para serem aprisionadas nos nódulos linfáticos subsequentes;
“Nódulo linfático sentinela” – primeiro
nódulo linfático numa bacia linfática regional
que recebe o fluxo linfático a partir do tumor primário;
Embora o aumento dos nódulos linfáticos próximos da neoplasia primária possa despertar fortes suspeitas de disseminação metastática, não significa sempre envolvimento canceroso; - Os produtos necróticos da neoplasia e os antigénios tumorais muitas vezes provocam alterações reactivas nos nódulos linfáticos, tais como, aumento e hiperplasia dos folículos (linfadenite) e proliferação de macrófagos no seio subcapsular ( histiocitose sinusal);
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- Disseminação hematogénica
É a consequência mais temida de cancro;
Ela a principal via de disseminação dos sarcomas;
O fígado e os pulmões são os locais secundários mais frequentemente envolvidos na disseminação hematogénica (invasão venosa).
Epidemiologia
A incidência do cancro varia de acordo com a idade, etnia, factores geográficos e condições genéticas; - Os cancros são mais comuns nos dois extremos de idade; - As variações geográficas resultam, na maioria das vezes, de exposições ambientais diferentes;
A maioria dos cancros é esporádica, mas alguns são familiares; - A predisposição para cancros hereditários pode ser autossómica recessiva, geralmente associada a defeitos no reparo do DNA (ex.: xeroderma pigmentoso); - Também pode ser autossómica dominante, comumente ligada à hereditariedade de uma mutação na linhagem germinativa dos genes supressores de tumor (ex.: retinoblastoma da infância, polipose adenomatosa familiar);
Os cancros familiares tendem a ser bilaterais e a aparecer mais precocemente do que a sua contraparte esporádica.
Carcinogénese: as bases moleculares do cancro (Fig. 29)
Os tumores originam-se de um crescimento clonal de células que possuem mutações ocorridas em quatro classes de genes: genes que regulam o crescimento celular (proto-oncogenes e genes supressores de tumor) e aquelas que regulam a apoptose e o reparo do DNA;
A mutação num único gene não é suficiente para causar cancro; - Normalmente, os atributos fenotípicos característicos de malignidade desenvolvem-se quando múltiplas mutações, envolvendo múltiplos genes, acumulam-se; - A acumulação gradual de mutações e o aumento da malignidade são reportados como
progessão tumoral.
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Fig. 29
Auto-suficiência nos sinais de crescimento
Proto-oncogenes – genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferação celular;
Oncogenes – versões mutantes dos proto-oncogenes que funcionam autonomamente sem a necessidade de sinais promotores do crescimento;
Os oncogenes podem promover a proliferação celular descontrolada por vários mecanismos: - Expressão independente do estímulo do factor de crescimento e do seu receptor,
mantendo um circuito autócrino de proliferação celular ;
Receptor de PDGF-PDGF nos tumores cerebrais;
- Mutações nos genes que codificam os receptores do factor de crescimento, levando
a superexpressão ou sinalização constitutiva pelo receptor (ex.: receptores do EGF);
Membros da família do receptor de EGF, incluindo o HER2/NEU (mama, pulmão e outros tumores);
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- Mutações nos genes que codificam as moléculas de sinalização;
O RAS está comumente mutado nos cancros humanos;
Normalmente saltos entre o estado de repouso ligado ao GDP e o estado activo ligado ao GTP; - As mutações bloqueiam a hidrólise do GTP em GDP, o que leva a uma sinalização descontrolada;
Fusão da tirosina quinase ABL com a proteína BCR em certas leucemias gera uma proteína híbrida com actividade quinase constitutiva;
- Superprodução ou actividade desregulada dos factores de transcrição;
Translocação t(8;14) do MYC em alguns linfomas leva a superexpressão e expressão desregulada dos seus genes-alvo que controlam o ciclo celular e a sobrevivência;
- Mutações que activam os genes da ciclina ou inactivam os reguladores normais das
ciclinas e quinases dependentes de ciclinas;
Complexos de ciclinas com quinases dependentes de ciclina (CDKs) conduzem o ciclo celular ao fosforilar vários substratos;
As CDK’s são controladas por inibidores;
As mutações nos genes que codificam as ciclinas , CDKs e os inibidores das CDKs resultam na progressão descontrolada do ciclo celular;
Tais mutações são encontradas numa ampla variedade de cancros, incluindo cerebrais, pulmonares, cancro pancreático e melanomas.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
Os genes supressores de tumor codificam proteínas que inibem a proliferação celular por regular o ciclo celular;
Diferentemente, nos oncogenes ambas as cópias do gene devem estar perdidas para o desenvolvimento do tumor, levando à perda da heterozigose no locus génico;
Nos casos com predisposição familiar para desenvolver tumores, os indíviduos afectados herdam uma cópia defeituosa (não-funcional) de um gene supressor de tumor e perdem a segunda cópia por mutação somática;
Nos casos esporádicos, ambas as cópias estão perdidas devido a mutações somáticas;
O primeiro e prototípico gene supressor de tumor a ser descoberto foi o gene do
retinoblastoma (RB).
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Gene RB e o ciclo celular
A RB exerce efeitos antiproliferativos por controlar a transição de G1 para S no ciclo celular;
Na sua forma activa, a RB está hipofosforilada e liga-se ao factor de transcrição E2F; - Esta interacção evita a transcrição de genes, como o da ciclina E, que são necessários para a replicação do DNA e, dessa forma, as células permanecem em G 1;
A sinalização do factor de crescimento leva à expressão da ciclina D, activação dos complexos ciclina D-CDK4/6, inactivação da RB por fosforilação e, assim, liberta o E2F;
A perda do controlo do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna;
Quase todos os cancros possuem o ponto de controlo de G 1 inválido, por mutação da RB ou de genes que afectam a função da RB, como a ciclina D, CDK4 e CDKIs;
Muitos vírus de DNA oncogénicos, como o HPV, codificam proteínas (ex.: E7) que se ligam a RB e deixam-na não-funcional.
Gene p53: guardião do genoma (Fig. 30)
Os p53 neoplásica
impede a transformação por
três
mecanismos
conectados: activação da interrupção temporária
do
ciclo
celular
(quiescência), indução da interrupção do ciclo celular de forma permanente (senescência), ou disparando a morte celular programada (apoptose);
A p53 é o monitor central do stress na célula e pode ser activada por
anoxia, sinalização inadequada de um oncogene ou lesão do DNA;
A p53 activada controla a expressão e a actividade dos genes envolvidos na paragem do ciclo celular, no reparo do DNA, o envelhecimento celular e a apoptose;
Fig. 30
O DNA lesado leva à activação da p53 por fosforilação; - A p53 activada conduz à transcrição do CDKN1A ( p21) que evita a fosforilação da RB e, dessa forma, causa o bloqueio de G1 para S no citoplasma celular;
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- Esta paragem permite que a célula repare o DNA danificado;
Dos tumores humanos, 70% possuem perda da homozigose homozigose do p53;
Os pacientes com a rara Síndrome de Li-Fraumeni herdam uma cópia defeituosa na linhagem germinativa e perdem a segunda em tecidos somáticos, desenvolvendo uma variedade de tumores (ex.: sarcomas, cancro da mama, leucemia, tumores cerebrais e carcinomas do córtex supra-renal);
Como ocorre com a RB, a p53 pode ser incapacitada pela ligação a proteínas codificadas por alguns vírus de DNA oncogénicos, com o HPV e, possivelmente, o EBV e o HBV.
Via do factor de crescimento transformante-β
O TGF-β inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela activação de genes inibidores do crescimento, como CDKIs, e a supressão dos genes promotores do crescimento, como o cMYC, VDK2, CDK4 e as ciclinas A e E;
A função do TGF-β está comprometida em muitos tumores por mutações nos seus receptores (cólon, estômago, endométrio) ou por meio da inactivação mutacional dos genes SMAD que traduzem a sinalização do TGF-β (pâncreas).
Via da β-catenina da polipose adenomatosa do cólon
A WNT é um factor solúvel que pode induzir a proliferação celular; - Liga-se ao seu receptor e transmite sinais que evitam a desgradação da β-catenina, o que permite a sua translocação para o núcleo, onde age como um activador da transcrição em conjunto com outra molécula, chamada de TcF; - Nas células quiescentes, que não são expostas à WNT, a β-catenina citoplasmática é
degradada por um complexo de destruição, do qual o APC é parte integral; - Com a perda do APC (nas células malignas), a degradação da β-catenina é evitada e a resposta sinalizadora da WNT é inadequadamente activada na ausência de WNT; - Assim, a β-catenina transloca-se para o núcleo, onde age como um factor de transcrição de genes promotores do crescimento (ex.: ciclina D1 e MYC);
Na Síndrome da polipose adenomatosa familiar , a herança de uma mutação na linhagem germinativa no gene APC causa o desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos coloniais numa idade precoce; - Um ou mais destes pólipos originam um cancro de cólon com a perda da heterozigose no locus APC;
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- A perda somática de ambos os alelos do gene APC é vista, aproximadamente, em 70% dos cancros do cólon esporádico.
Evasão da apoptose
A apoptose pode ser iniciada pelas vias intrínseca ou extrínseca;
Ambas as vias resultam na activação de uma cascata proteolítica de caspases que destrói a célula;
A permeabilidade da membrana externa mitocondrial é regulada pelo equilíbrio entre as moléculas pró-apoptóticas (ex.: BAX, BAK) e as anti-apoptóticas (BCl-2, BCl-XL);
As células BH3-only (ex.: BAD, BID e PUMA) activam a apoptose por provocar um desequilíbrio em favor das moléculas pró-apoptóticas;
Em 85% dos linfomas de células B foliculares, o gene anti-apoptótico BCl-2 está
activado por uma translocação t(8;14).
Potencial replicativo ilimitado
Nas células normais, que perdem a expressão da telomerase, os telómeros encurtados gerados pela divisão celular, consequentemente, activam os pontos de controlo do ciclo celular, levando à senescência e estabelecendo um limite no número de divisões que a célula pode sofrer;
Nas células que possuem os pontos de controlo deficientes, as vias de reparo do DNA são activadas inadequadamente pelos telómeros encurtados, o que leva à instabilidade cromossómica cromossómica maciça e à crise mitótica;
As células tumorais reactivam a telomerase, e isso protela a catástrofe mitótica e permite a imortalidade.
Desenvolvimento da angiogénese sustentada
A vascularização dos tumores é essencial para o seu crescimento e é controlada pelo equilíbrio entre factores angiogénicos e anti-angiogénicos que são produzidos pelas células tumorais e estromais; - Esta vasculatura é anormal: vasos permeáveis, dilatados e com padrão irregular de
conexão;
A neovascularização tem um efeito duplo no crescimento tumoral: - A perfusão fornece nutrientes necessários e oxigénio; - As células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento das células tumorais adjacentes por meio da secreção de factores de crescimento;
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A angiogénese também contribui para o acesso à vasculatura e, consequentemente, para a metástase;
A hipoxia desencadeia a angiogénese por meio de acções do HIF1α; - Por causa da sua capacidade de degradar o HIF1 α e, dessa forma, evitar a angiogénese, a VHL age como um gene supressor de tumor; - A herança de mutações na linhagem germinativa deste gene causa a Síndrome de von
Hippel-Lindau (VHL), caracterizada pelo desenvolvimento de uma variedade de tumores (ex.: cancros de células renais, feocromocitomas, feocromocitomas, hemangiomas do sistema nervoso central, angiomas de retina e quistos renais);
Muitos outros factores regulam a angiogénese (ex.: p53 induz a síntese do inibidor de angiogénese trombospondina-1). trombospondina-1).
Capacidade para invadir e metastatizar
A capacidade para invadir tecidos, uma indicação de malignidade, ocorre em quatro etapas (Fig.31): 1. Enfraquecimento do contacto célula-célula; - O contacto célula-célula é perdido pela
inactivação inactivação da E-caderina;
A função da E-caderina está perdida em praticamente todos os cancros epiteliais;
2. Degradação da MEC; - A degradação das membranas basais e da matriz intersticial é mediada por enzimas proteolíticas secretadas pelas células tumorais e células estromais, como as MMPs e as catepsinas; 3. Fixação a novos componentes da MEC; - As enzimas proteolíticas também libertam factores de crescimento sequestrados na MEC e produzem fragmentos quimiotáticos e angiogénicos a partir da clivagem das glicoproteínas da MEC;
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Fig. 31
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4. Migração das células tumorais; - As células tumorais são vulneráveis à destruição pelas células do sistema imune do hospedeiro; - Na corrente sanguínea, algumas células tumorais formam êmbolos, pois agregam-se e aderem aos leucócitos circulantes, particularmente, às plaquetas; - As células tumorais agregadas dispõem de certa protecção contra as células efectoras antitumorais do hospedeiro; - A maioria das células tumorais, no entanto, circulam sob a forma de células únicas; - O extravasamento de células tumorais livres ou êmbolos tumorais envolve a adesão ao endotélio vascular, seguida pelo egresso pela membrana basal até ao parênquima do órgão por meio de mecanismos semelhantes àqueles envolvidos na invasão; - O local metastático de muitos tumores pode ser predito pela localização do tumor primário;
Muitos tumores ficam detidos no primeiro leito capilar que encontram (pulmão e fígado, mais comumente); comumente);
- Alguns tumores mostram tropismo para um determinado órgão, provavelmente devido à expressão de receptores de adesão ou de quimiocinas cujos ligantes são expressos pelo local metastático.
Instabilidade genómica – capacitação para malignidade
Indivíduos com mutações herdadas em genes envolvidos nos sistemas de reparo do DNA possuem um risco enormemente aumentado de desenvolver cancro;
Pacientes com a Síndrome do cancro de cólon sem polipose hereditária (HNPCC) possuem defeitos no sistema de reparo do emparelhamento errado do DNA e desenvolvem carcinomas de cólon (predominantemente (predominantemente o ceco e o cólon ascendente); - Estes pacientes mostram instabilidade do microssatélite (IMS), na qual as repetições encurtadas por todo o genoma estão alteradas em tamanho;
Pacientes com xeroderma pigmentoso apresentam um defeito na via de reparo por excisão do nucleótido e um risco aumentado para desenvolver cancro de pele quando expostos à luz UV, devido à incapacidade incapacidade de reparar os dímeros de pirimidina;
As síndromes que envolvem defeitos no sistema de reparo da recombinação homóloga
do DNA compõem um grupo de distúrbios (síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e anemia de Fanconi) que é caracterizado pela hipersensibilidade aos agentes que lesam o DNA, como a radiação ionizante; Vitor Martins
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O BCRA1 e o BCRA2, que estão mutados nos cancros de mama familiares, estão envolvidos no reparo do DNA; - Apesar do BCRA1 e do BCRA2 estarem inactivos nos cancros de mama familiares, esses genes raramente estão inactivos em casos esporádicos de cancro de mama, sendo diferentes de outros genes supressores de tumores, que são inactivados tanto nos cancros familiares como nos esporádicos.
MicroRNAs (miRNAs) e cancro
Os miRNAs são RNAs de fita simples não codificados , de aproximadamente 22 nucleótidos de comprimento, que funcionam como reguladores negativos de genes;
Inibem a expressão genética pós-transcricionalmente por reprimir a tradução, ou, em alguns casos, da clivagem do mRNA;
Controlam o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celulares;
A actividade reduzida de um miRNA que inibe a tradução de um oncogene origina um excesso de oncoproteínas; oncoproteínas;
A superactividade de um miRNA que tem como alvo um gene supressor de tumor reduz a produção da proteína supressora de tumor.
Alterações cariotípicas nos tumores
As células tumorais desenvolvem uma variedade de anormalidades cromossómicas não-aleatórias que contribuem para a malignidade, que incluem translocações recíprocas, delecções e manifestações citogenéticas de amplificação génica; - As translocações recíprocas contribuem para a carcinogénese por meio da superexpressão de oncogenes ou pela geração de novas proteínas fusionadas com a capacidade de sinalização alterada (especialmente neoplasmas hematopoiéticos);
Ex.: leucemia mielogénica crónica (cromossomas 9 e 22);
- As delecções frequentemente afectam os genes supressores de tumor (mais comuns nos
tumores sólidos não-hematopoiéticos);
Ex.: retinoblastoma (delecção 13p faixa 14)
- A amplificação amplificação génica aumenta a expressão dos oncogenes;
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Ex.: neuroblastomas e cancro da mama;
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Os genes supressores de tumor e os genes de reparo do DNA também podem ser silenciados por alterações epigenéticas, as quais envolvem alterações hereditárias reversíveis na expressão do gene que ocorrem, não por mutação, mas por metilação do promotor .
Etiologia do cancro: agentes carcinogénicos Carcinogénios químicos
Os carcinogénios químicos possuem grupos eletrofílicos altamente reactivos que lesam o DNA directamente, levando a mutações e frequentemente ao cancro;
Os agentes de acção directa não exigem conversão metabólica para se tornarem carcinogénicos, enquanto que, os agentes de acção indirecta não estão activos até que sejam convertidos num carcinogénio por vias metabólicas endógenas; - Por essa razão, os polimorfismos de enzimas endógenas, como o citocromo P450, podem influenciar a carcinogénese;
Depois da exposição de uma célula a um mutagénio ou um iniciador , a tumorigénese pode ser potencializada pela exposição a promotores que estimulam a proliferação das células mutadas;
Exemplos de carcinogénios humanos compreendem os de acção directa (ex.: agentes alquilantes utilizados para quimioterapia), os de acção indirecta (ex.: benzopireno, corantes azo e aflatoxina) e promotores/agentes que causam hiperplasia patológica do fígado e endométrio.
Carcinogénese por radiação
A radiação ionizante causa quebras cromossómicas, translocações e, menos frequentemente, mutações pontuais, que levam a lesão genética e carcinogénese;
Os raios UV induzem a formação de dímeros de pirimidina no DNA, o que leva a mutações; - Por essa razão, os raios UV podem dar origem a carcinomas de células escamosas e melanomas da pele.
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Oncogénese viral e microbiana Vírus oncogénicos de RNA
O HTLV-1 causa a leucemia de células T (células TCD4+ são o alvo principal), que é endémica no Japão e nas Caraíbas;
O HTLV-1 codifica a proteína TAX viral, que transforma os genes de citocinas e os seus receptores em células T infectadas ( sinalização autócrina); - Isso prepara um sistema de sinalização parácrino (aumento da produção do factor estimulador de colónias de macrófagos-granulócitos, que estimula os macrófagos vizinhos a produzirem outros mitogénios de células T) e autócrino que estimula a proliferação das células T; - Embora esta proliferação seja inicialmente policlonal, as células T proliferantes possuem um risco aumentado de sofrer mutações secundárias, o que leva ao surgimento de uma leucemia
monoclonal. Vírus oncogénicos de DNA
Papilomavírus humano (HPV) - O HPV está associado a verrugas benignas, bem como ao cancro do colo do útero; - A capacidade oncogénica do HPV está relacionada à expressão de duas oncoproteínas virais, a
E6 e a E7;
A E6 liga-se a p53 e a E7 liga-se a RB, neutralizando a sua função;
Ambas podem activar ciclinas;
- A E6 e a E7 do HPV de alto risco (que origina cancro) possuem maior afinidade pelos seus alvos do que a E6 e a E7 do HPV de baixo risco (que origina tumores de baixo grau);
Vírus Epstein-Barr (EBV) - O EBV está associado à patogenia do linfoma de Burkitt, de linfoma nos indivíduos imunossuprimidos com infecção pelo HIV ou receptores de órgãos, a algumas formas de lingoma de Hodgkin e ao carcinoma nasofaríngeo;
Todos, excepto o cancro nasofaríngeo, são tumores de células B;
- Certos produtos de genes do EBV ( LMP-1) contribuem para a oncogénese porque estimulam as vias de proliferação da célula B; - O comprometimento do sistema imune, concomitantemente, permite a proliferação da célula B mantida e, consequentemente, o desenvolvimento de um linfoma com a ocorrência de mutações adicionais como a t(8;14), que levam à activação do gene MYC. Vitor Martins
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Vírus da Hepatite B e da Hepatite C - Entre 70% a 85% dos carcinomas hepatocelulares por todo o mundo são devidos a
infecção pelo HBV ou HCV (não é um vírus de DNA); - Os efeitos oncogénicos do HBV e HCV são multifactoriais, mas o efeito dominante parece ser imunologicamente mediado pela inflamação crónica, lesão hepatocelular, estimulação da proliferação dos hepatócitos e produção de espécies reactivas de oxigénio que podem lesar o DNA; - A proteína HBx do HBV e a proteína central do HCV podem activar uma variedade de vias transductoras de sinais que podem também contribuir para a carcinogénese.
Herpesvírus do sarcoma de Kaposi (KSHV) - O sarcoma de Kaposi é um tumor vascular , sendo a neoplasia mais comum nos pacientes com SIDA; - Os mecanismos que ligam a infecção com este vírus às lesões vasculares são desconhecidos; - Uma hipótese seria que o KSHV infecta células endoteliais linfáticas ou outras células e, junto com citocinas produzidas pelas células do sistema imunológico infectadas pelo HIV, estimula a proliferação das células vasculares; - O genoma do KSHV contém homólogos de diversos genes humanos que sabidamente afectam a sobrevivência e proliferação das células.
Helicobacter pylori
A infecção pelo H. pylori está envolvida no surgimento do adenocarcinoma gástrico e do
linfoma MALT;
O mecanismo de indução do cancro gástrico pelo H. pylori é multifactorial e inclui a inflamação crónica mediada imunologicamente, a estimulação da proliferação das células gástricas e a produção de espécies reactivas de oxigénio que danificam o DNA;
Os genes de patogenicidade do H. pylori, como o CagA, podem contribuir também por estimular as vias do factor de crescimento;
Acredita-se que a infecção pelo H. pylori leve a proliferações policlonais de células B e que consequentemente um tumor de células B monoclonal (linfoma MALT) surja como resultado da acumulação de mutações.
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Defesa do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral Antigénios tumorais
A classificação moderna dos antigénios tumorais é baseada na sua origem e na estrutura molecular; - Produtos dos oncogenes mutados e genes supressores de tumor
A transformação neoplásica resulta de alterações genéticas, algumas das quais podem resultar na expressão de antigénios de superfície celular vistos pelo sistema imune como não-próprios;
Os antigénios nesta categoria são derivados de oncoproteínas mutantes e de proteínas supressoras do cancro;
Antigénios tumorais únicos originam-se dos produtos dos genes β-catenina, RAS, p53 e CDK4, que frequentemente estão mutados nos tumores.
- Produtos de outros genes mutados
Devido à instabilidade genética das células tumorais, muitos genes estão mutados nestas células, inclusive genes cujos produtos não são relacionados ao fenótipo transformado e não possuem função conhecida;
Os produtos destes genes mutados são antigénios tumorais em potencial.
- Proteínas celulares superexpressas ou expressas de forma aberrante
Num subconjunto de melanomas humanos, alguns antigénios tumorais são proteínas estruturalmente estruturalmente normais que são produzidas em níveis baixos nas células normais e superexpressas nas células tumorais (ex.: tirosinase);
Outro grupo, chamado de antigénios do “cancro de testículos”, é codificado por genes
que estão silenciados em todos os tecidos adultos, excepto nos testículos; - Estes antigénios são específicos do tumor, pois não são expressos na superfície celular de forma antigénica nas células normais porque o esperma não expressa antigénios MHC classe I; - O protótipo deste grupo é a família MAGE de genes (embora sejam específicos de tumores, os antigénios MAGE não são únicos para tumores individuais.
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- Antigénios tumorais produzidos por vírus oncogénicos
Os mais potentes destes antigénios são as proteínas produzidas por vírus de DNA latente.
- Antigénios oncofetais
O antigénio carcinoembrionário (CEA) e a
-fetoproteína, são expressos durante a
α
embriogénese, mas não nos tecidos adultos normais;
A reactivação dos genes que codificam estes antigénios causa a sua reexpressão nos cancros de cólon e hepático.
- Glicolípidos e glicoproteínas de superfície celular alterados
A maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis mais altos que o normal e/ou formas anormais de glicoproteínas e glicolípidos de superfície, que podem ser marcadores diagnósticos e alvos para tratamento;
Estas moléculas alteradas incluem gangliosídeos, antigénios do grupo sanguíneo e as mucinas (ex.: CA-125 e a CA-19-9, expressas na carcinoma de ovário, e a MUC-1, expressa no carcinoma de mama).
- Antigénios de diferenciação específicos de tipos celulares
São moléculas expressas nos tumores que estão anormalmente presentes nas células de origem.
Mecanismos efectores antitumorais
A imunidade mediada por células é o mecanismo antitumoral dominante in vivo;
Linfócitos T citotóxicos - Nos seres humanos, parecem desempenhar um papel protector, principalmente contra neoplasmas associados a vírus.
Células Natural Killer - São linfócitos capazes de destruir as células tumorais sem sensibilização prévia; - Podem fornecer a primeira linha de defesa contra as células tumorais.
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Macrófagos - Os macrófagos activados podem eliminar os tumores por meio de mecanismos semelhantes àqueles utilizados para eliminar os microrganismos.
Mecanismos humorais - Não existe evidência dos efeitos protectores dos anticorpos antumorais contra tumores espontâneos; - A administração de anticorpos monoclonais contra células tumorais pode ser terapeuticamente efectiva.
Vigilância imune
Os pacientes imunossuprimidos apresentam um risco aumentado de cancro;
Nos pacientes imunocomprometidos, os tumores podem evitar o sistema imune por meio de vários mecanismos, inclusivé por formas variantes de antigénios negativos do crescimento selectivas, perda ou expressão reduzida dos antigénios de histocompatibilidade e imunossupressão mediada pela secreção de factores (ex.: TGF- β) a partir do tumor.
Aspectos clínicos da neoplasia
Tanto o tumor maligno como o benigno podem causar problemas devido: - À localização e pressão sobre as estruturas adjacentes; - À actividade funcional, como a síntese de hormonas ou o desenvolvimento de síndromes paraneoplásicas; - Ao sangramento e infecções secundárias, quando os tumores ulceram através de estruturas adjacentes; - Aos sintomas que resultam da sua ruptura ou enfarto; - À caquexia ou debilitação.
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Efeitos do tumor no hospedeiro
A caquexia, definida pela perda progressiva de gordura e massa corporal, acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia, é causada pela libertação de citocinas pelo tumor ou hospedeiro;
As síndromes paraneoplásicas, definidas pelos sintomas sistémicos que não podem ser
explicados pela disseminação tumoral ou por hormonas adequadas ao tecido, são causadas pela produção e secreção ectópica de substâncias bioactivas, como a ACTH, PTHrP ou TGF-α;
A graduação dos tumores é determinada pela aparência citológica e é baseada na ideia de que o comportamento e a diferenciação estão relacionados, com os tumores pouco diferenciados apresentando comportamento mais agressivo;
O estadiamento, determinado pela exploração cirúrgica, é baseado no tamanho, local e disseminação para nódulos linfáticos regionais e metástase a distância; - O estadiamento aumenta o valor clínico da graduação.
Diagnóstico laboratorial do cancro
Há várias abordagens para o diagnóstico de tumores, incluindo a excisão, a biópsia, a
aspiração por agulha fina e os esfregaços citológicos;
A imuno-histoquímica e a citometria de
fluxo auxiliam no diagnóstico e na classificação de tumores porque padrões de expressão de proteínas
distintos
definem
entidades
diferentes;
As proteínas libertadas pelos tumores no
soro, tal como o PSA, podem ser utilizadas para triar populações para o cancro e monitorizar a recorrência após o tratamento;
As análises moleculares são utilizadas para determinar o diagnóstico, o prognóstico, a
detecção de doença residual mínima e o diagnóstico de predisposição hereditária para o cancro; Vitor Martins
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O perfil molecular dos tumores por arranjos de cDNA pode determinar a expressão de segmentos grandes do genoma de uma só vez e pode ser útil na estratificação molecular de diferentes tumores sob todos os outros aspectos idênticos, com o propósito de tratamento e prognóstico.
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Capítulo VIII
Doenças ambientais Mecanismos gerais de toxicidade
Toxicologia – é a ciência dos venenos, ou seja, estuda a distribuição, efeitos e mecanismos de acção de agentes tóxicos. Mais amplamente, também inclui o estudo dos efeitos de agentes físicos como a radiação e o calor;
Princípios básicos a respeito da toxicidade das substâncias exógenas e drogas: - Veneno – conceito quantitativo estritamente dependente da dosagem;
“Todas as substâncias são venenos; a dose certa diferencia um veneno de um remédio”;
- Xenobióticos – substâncias químicas exógenas;
Podem estar presentes no ar, água, alimento e solo e são absorvidas pelo corpo através de inalação, ingestão e contacto com a pele;
Podem ser excretadas na urina ou fezes ou eliminadas no ar expirado ou acumular-se na gordura, osso, cérebro e outros tecidos;
Podem actuar no local de entrada ou podem ser transportadas para outros locais; - A maioria dos solventes e drogas é metabolizada para formar produtos hidrossolúveis (desintoxicação) ou é activada para formar metabolitos tóxicos; o
Fase I: substâncias podem sofrer hidrólise, oxidação ou redução, catalizadas pelo sistema citocrono P450;
o
Fase II: produtos da Fase I são metabolizados para compostos hidrossolúveis por glicosilação, sulfatação, metilação e conjugação com glutationa;
- Numerosos solventes e drogas são lipofílicas, facilitando o seu transporte no sangue pelas lipoproteínas e a penetração através dos componentes lipídicos das membranas celulares.
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Poluição ambiental Poluição atmosférica
Poluição atmosférica ao ar livre - Ozono
É um dos poluentes do ar mais comuns, que em combinação com óxidos e material particulado forma o smog ;
A sua toxicidade relaciona-se com a produção de radicais livres que lesam as células epiteliais ao longo do TR e as células alveolares tipo I;
- Dióxido de enxofre (SO2), partículas e aerossóis ácidos
Pequenas partículas permanecem na corrente aérea e alcançam os espaços aéreos, onde são fagocitadas por macrófagos e neutrófilos, causando a libertação de mediadores e incitando uma reacção inflamatória respiratória;
As partículas grandes são removidas no nariz ou são aprisionadas pelo muco;
- Monóxido de carbono (CO)
É um poluente importante do ar e uma causa importante de morte por acidente ou suicídio;
Liga-se à hemoglobina com alta afinidade e causa asfixia sistémica com depressão do
SNC;
Envenenamento agudo: indivíduos de pele clara apresentam cor vermelho-cereja generalizada da pele e membranas mucosas;
Envenenamento crónico: hipoxia desenvolve-se lentamente e pode evocar alterações isquémicas no SNC, particularmente nos núcleos da base e lentiformes;
Ambos são recuperáveis, mas deixam marcas neurológicas.
Poluição atmosférica em interiores - O poluente mais comum é o fumo do tabago, porém ofensores adicionais são o CO, o dióxido de azoto (NO 2) e o asbesto; - Fumo de lenha (infecções pulmonares), radónio, bioaerossóis (doenças infecciosas), alergénios (ex.: pêlos, ácaros, podem causar rinite, asma e irritação ocular).
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Metais como poluentes ambientais
Chumbo - Crianças absorvem mais chumbo ingerido do que os adultos, sendo a principal fonte de exposição para as primeiras da tinta contendo chumbo; - Efeitos colaterais:
Anemia microcítica, hipocrómica, hemolítica : interfere com a biossíntese normal do Heme; típico pontilhado basófilo nos eritrócitos;
Defeitos do SNC nas crianças: baixo QI, desenvolvimento psicomotor retardado, cegueira, incapacidade de aprendizagem;
Neuropatia desmielinizante periférica nos adultos;
Dor abdominal grave;
Dano dos TCP dos rins: pode levar a fibrose intersticial e possivelmente a insuficiência renal e “gota saturnina”;
Hiperpigmentação do tecido gengival adjacente aos dentes;
Mercúrio - A principal fonte de exposição ao mercúrio é o peixe contaminado; - O cérebro em desenvolvimento é altamente sensível ao metilmercúrio, que se acumula no cérebro e bloqueia canais iónicos; - A doença de Minamata resultante da exposição a altas concentrações de mercúrio pode incluir paralisia cerebral, surdez e cegueira.
Arsénio - É encontrado naturalmente no solo e na água e é um componente de alguns conservantes de madeira e herbicidas; - Excesso de arsénio interfere com a fosforilação oxidativa mitocondrial e causa efeitos tóxicos no TGI, SNC e sistema cardiovascular; - A exposição a longo prazo causa lesões da pele e carcinomas.
Cádmio - Pode contaminar o solo a partir de baterias de níquel-cádmio e fertilizantes químicos; - A principal fonte de contaminação é o alimento e, em excesso, causa doença pulmonar obstrutiva e lesão renal; - Doença “itai-itai” nas mulheres pós-menopáusicas (osteoporose, osteomalacia e doença renal).
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Exposições industriais e na Agricultura
Solventes orgânicos - Benzeno é oxidado a um epóxido e este, por sua vez, interrompe a diferenciação celular na medula óssea, causando aplasia da medula óssea e anemia mieloblástica aguda;
Hidrocarbonetos policíclicos: cancros pulmonar e vesical;
Organoclorados - Produtos sintéticos que resistem à degradação e são lipofílicos; - Têm actividade anti-estrogénica e anti-androgénica e causam toxicidade neurológica aguda; - Ex.: DDT
Dioxinas, PCBs - Podem causar distúrbios cutâneos como foliculite e dermatose acneiforme ( cloracne, consiste em acne, formação de quistos, hiperpigmentação e hiperqueratose);
Cloreto de vinil: revelou causar angiossarcoma do fígado;
Inalação de poeiras minerais causa doenças pulmonares crónicas não-neoplásicas (pneumoconioses); - As pneumoconioses mais comuns são causadas por exposições à poeira mineral: poeira de carvão, sílica, amianto ou asbesto e berílio.
Efeitos do tabaco
O tabagismo é a mais evitável causa de morte humana;
O fumo do tabaco contém mais de 2 000 composto; - Entre estes estão a nicotina, que é responsável pelo vício do fumo, e carcinogénios potentes, principalmente hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, nitrosaminas e aminas aromáticas;
Fumar cigarros é responsável por 90% dos cancros do pulmão;
Também causa cancros da cavidade oral, laringe e faringe, e cancros do esófago e estômago;
Associa-se com o desenvolvimento de carcinomas da bexiga e do rim e algumas leucemias;
Parar de fumar reduz o risco de cancro de pulmão;
Tabaco “sem fumo” é uma causa importante de cancro oral;
O consumo de tabaco interage com o álcool para multiplicar o risco de cancro da laringe e aumenta o risco de cancro pulmonar por exposições ocupacionais ao asbesto, urânio e outros agentes;
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Consumo de tabaco é um importante factor de risco de aterosclerose e enfarto do miocárdio, doença vascular periférica e doença vascular cerebral;
Nos pulmões, além do cancro, o fumo causa enfisema, bronquite crónica e doença obstrutiva crónica;
O tabagismo materno aumenta o risco de aborto, parto prematuro e retardo do crescimento intra-uterino.
Efeitos do álcool
Abuso agudo do álcool causa sonolência a níveis sanguíneos de aproximadamente 200 mg/L; - O coma desenvolve-se com níveis mais altos;
O álcool é oxidado a acetaldeído no fígado pela álcool desidrogenase, pelo sistema do
citocromo P-450 e pela catalase (de pequena importância); - O acetaldeído é convertido em acetato nas mitocôndrias e utilizado na cadeira respiratória; - Oxigenação do álcool pela álcool desidrogenase esgota NAD +, levando à acumulação de gordura no fígado e acidose metabólica;
Os principais efeitos do consumo crónico de álcoo são: fígado gorduroso (deficiência de NAD+), hepatite alcoólica e cirrose, a qual causa hipertensão porta e aumenta o risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular;
O consumo crónico de álcool pode causar sangramento de gastrite e úlceras gástricas, neuropatia periférica associada com deficiência de tiamina e, cardiomiopatia alcoólica, e aumenta o risco de pancreatite aguda e crónica;
O consumo crónico de álcool é um importante factor de risco de cancros da cavidade oral, faringe, laringe e esófago; - O risco é grandemente aumentado pelo fumo ou uso de tabaco sem fumo concomitantes.
Lesões por drogas terapêuticas e drogas de abuso Lesão por drogas terapêuticas (reacções adversas a drogas)
Terapia de reposição hormonal (TRH) - TRH aumenta o risco de cancro ovariano e de mama, e de tromboembolismo venoso, e não parece proteger contra cardiopatia isquémica; - Previne ou retarda a progessão de osteoporose e reduz a probabilidade de enfarte do miocárdio;
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- Estrogénio e progesterona aumentam as concentrações sanguíneas de lipoproteína de alta densidade e diminuem os níveis de lipoproteína de baixa densidade;
Anticontraceptivos orais (ACO) - Têm um efeito protector sobre o cancro endometrial e de ovário, mas aumentam o risco de tromboembolismo e carcinoma hepático;
Paracetamol - O paracetamol é metabolizado em compostos inactivos por combinação com ácido glicurónico e sulfato, sendo uma pequena parte metabolizada pelo sistema de enzimas citocromo P450
2E1. Os citocromos oxidam o paracetamol para produzir uma substância intermediária muito reactiva, N-acetil-p-benzoquinoeimina (NAPQI). Em condições normais a NAPQI é neutralizada pela acção do glutatião; - Em situações de toxicidade por paracetamol, as vias metabólicas do sulfato e do ácido glicurónico ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de paracetamol é desviada para o sistema do citocromo P450 2E1, onde se produz NAPQI. Consequentemente a quantidade de
glutatião é esgotada pela NAPQI, que pode reagir livremente com as membranas celulares, causando muitos danos e morte de muitos hepatócitos, resultando em seguida a necrose
hepática aguda. Em estudos efectuados em animais, determinou-se que é necessário consumirse 70% do glutatião hepático antes de ocorrer a hepatotoxicidade;
Aspirina - As principais consequências adversas são metabólicas;
De início, desenvolve-se alcalose respiratória, seguida por uma acidose metabólica que frequentemente se comprova fatal antes que possam aparecer alterações anatómicas;
Toxicidade crónica por aspirina ( salicilismo) pode desenvolver-se em pessoas que tomam 3g ou mais diariamente; - Manifesta-se por cefaleias, tonturas, zumbido, dificuldade auditiva, confusão mental, sonolência, náuseas, vómitos e diarreia;
Alterações no SNC podem progredir para convulsões e coma;
Uma tendência hemorrágica pode aparecer concomitantemente com a toxicidade crónica porque a aspirina acetila a COX das plaquetas e bloqueia a capacidade de fabricar
tromboxano A2, um activador da agregação das plaquetas. Vitor Martins
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Lesão por agentes tóxicos não-terapêuticos (abuso de drogas)
As drogas mais comuns de abuso incluem estimulantes psicomotores (cocaína, anfetamina, ecstasy), narcóticos opióides (heroína, metadona, oxicodona), alucinogénios (LSD, mescalina), canabinóides (maconha, haxixe) e sedativo-hipnóticos (barbitúricos, etanol).
Lesão por agentes físicos Trauma mecânico
Todos os tecidos moles reagem similarmente a forças mecânicas e os padrões de lesão podem ser divididos em: - Abrasão: ferida produzida por raspar ou esfregar, resultando na remoção da camada superficial; - Contusão (equimose): ferida produzida usualmente por um objecto rombo e é caracterizada por lesão de vasos sanguíneos e extravasamento de sangue para dentro dos tecidos; - Laceração: é um rasgão ou estiramento com ruptura do tecido causado pela aplicação de força por um objecto rombo. Em contraste com uma incisão, a maioria das lacerações possui vasos sanguíneos intactos fazendo ponte e margens irregulares, dentadas; - Ferida incisa: ferida infligida por um instrumento afiado. Os vasos sanguíneos que fazem ponte são seccionados; - Ferida puntiforme: causada por um instrumento estreito, longo e é chamada de penetrante quando o instrumento perfura o tecido, e perfurante quando atravessa um tecido até criar também uma ferida de saída;
Uma das causas mais comuns de lesão mecânica é o acidente de viação.
Lesão térmica Queimaduras térmicas
A importância clínica das queimaduras depende das seguintes variáveis importantes: - Profundidade da queimadura; - Percentagem da superfície corporal comprometida; - Possível presença de lesões internas por inalação de fumo e vapores quentes e tóxicos; - Prestação e eficácia da terapia, especialmente reposição hídrica e electrolítica e prevenção ou controlo de infecções das feridas;
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Uma queimadura de espessura total consiste na destruição total da epiderme e derme, com perda dos apêndices dérmicos que teriam provido células para regeneração epitelial (queimaduras de grau 3 e grau 4); - Macroscopicamente, são brancas ou carbonizadas, secas e anestésicas (por causa da destruição das terminações nervosas);
Nas queimaduras de espessura parcial, pelo menos as partes mais profundas dos apêndices dérmicos foram poupadas (queimaduras de grau 1 e grau 2); - Macroscopicamente, são róseas ou mosqueadas com vesículas e são dolorosas;
Histologicamente, o tecido desvitalizado revela necrose coagulativa, adjacente a tecido com vitalidade que rapidamente acumula células inflamatórias e pronunciada exsudação;
A falência de sistemas de órgãos resultante da infecção da queimadura continua a ser a principal causa de morte em pacientes queimados (microrganismo mais comum: Pseudomonas aeruginosa);
Outro efeito fisiopatológico muito importante das queimaduras é o desenvolvimento de um
estado hipermetabólico, com excessiva perda de calor e uma necessidade aumentada de suporte nutricional. Hipertermia
A exposição prolongada a temperaturas ambientes elevadas pode resultar em: - Cãimbras de calor : resultam da perda de electrólitos pelo suor; - Exaustão pelo calor : resulta de uma falha do sistema cardiovascular em compensar a hipovolémia, secundária à depleção de água; - Golpe de calor (intermação): associa-se com altas temperaturas ambientes e alta humidade. Os mecanismos de termorregulação falham e a temperatura corporal central eleva-se.
Hipotermia
Exposição prolongada à baixa temperatura ambiente conduz à hipotermia, condição vista muito frequentemente em pessoas sem lar;
Alta humidade, roupa molhada e dilatação dos vasos sanguíneos superficiais ocorrendo como resultado da ingestão de álcool aceleram a queda da temperatura corporal;
A cerca de 32,2 ºC, ocorre perda de consciência, seguida por bradicardia e fibrilação atrial a temperaturas centrais mais baixas.
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Lesão eléctrica
Podem originar-se de correntes de baixa voltagem ou de correntes de alta voltagem a partir de linhas de alta voltagem ou raio;
As lesões são de dois tipos: queimaduras e fibrilação ventricular ou falha dos centros cardíaco e respiratório, resultantes da interrupção dos impulsos eléctricos normais.
Lesão produzida por radiação ionizante
A radiação ionizante pode lesar as células directa ou indirectamente ao gerar radicais livres a partir de água ou oxigénio molecular;
Radiações ionizantes danificam o DNA e, por essa razão, células que se dividem
rapidamente, como células germinativas, medula óssea e TGI são muito sensíveis à lesão de radiação;
Lesão do DNA que não seja reparada adequadamente pode resultar em mutações que predispõem as células à transformação neoplásica;
Radiação ionizante pode causar dano e esclerose vascular , resultando em necrose isquémica das células parenquimatosas e sua substituição por tecido fibroso.
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Capítulo X
Vasos sanguíneos
A patologia vascular resulta numa doença através de dois principais mecanismos: - Estreitamento ou obstrução total do lúmen dos vasos, tanto progressivamente (ex.: aterosclerose) quanto abruptamente (ex.: trombose ou embolia); - Enfraquecimento das paredes vasculares, causando a sua dilatação e/ou ruptura.
Vasos normais
As paredes arteriais são mais espessas do que as das veias correspondentes no mesmo nível de ramificação, de forma a acomodar melhor o fluxo pulsátil e as pressões sanguíneas mais altas;
As veias possuem maior diâmetro e lúmen do que as artérias correspondentes;
A aterosclerose afecta, principalmente, as artérias elásticas e musculares, a hipertensão afecta as artérias musculares pequenas e arteríolas, e tipos específicos de vasculite envolvem, caracteristicamente, somente vasos de determinado calibre;
As células endoteliais (CEs) e as células musculares lisas (CMLs) constituem a parte celular principal da camada vascular; o restante da parede é composto por matriz extracelular (MEC), incluindo elastina, colagénio e glicosaminoglicanos;
As paredes vasculares organizam-se em três camadas concêntricas: - Íntima: monocamada de CEs sobrejacentes a uma delgada camada de CMLs;
Esta é separada da camada média pela lâmina elástica interna;
- Média: composta, predominantemente, por CMLs e MEC;
Esta é separada da camada adventícia pela lâmina elástica externa;
- Adventícia: tecido conjuntivo relativamente frouxo, fibras nervosas e vasos menores ( vasa vasorum);
As artérias são divididas em três tipos básicos: - Artérias de grande calibre ou artérias elásticas
Alto conteúdo de fibras elásticas na camada média;
Ex.: aorta e seus grandes ramos;
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- Artérias de médio calibre ou artérias musculares
Elastina é limitada às lâminas elásticas interna e externa;
Ex.: ramos menores da aorta;
- Artérias de pequeno calibre e arteríolas
Localizadas no tecido conjuntival intersticial dos órgãos;
As arteríolas são o principal local de controlo da regulação da resistência fisiológica ao fluxo sanguíneo;
Nas arteríolas, a pressão e a velocidade do fluxo sanguíneo são, ambas, abruptamente reduzidas e o fluxo torna-se contínuo ao invés de pulsátil;
Capilares - Representam o nível vascular de ramificação após as arteríolas; - São constituídos apenas por endotélio; - Têm fluxo lento, sendo ideais para que ocorra a rápida troca de substâncias difusíveis entre o sangue e os tecidos;
O sangue flui dos leitos capilares em direcção às vénulas pós-capilares e, então, sequencialmente, para as vénulas colectoras e, progressivamente, para as veias maiores; - Na vigência de uma inflamação, o extravasamento vascular e a saída leucocitária ocorrem, preferencialmente, nas vénulas pós-capilares;
As veias são mais predispostas à dilatação, compressão e penetração por processos tumorais e inflamatórios;
A pressão venosa e a velocidade do fluxo venoso tem que fluir contra a gravidade, sendo o retorno do fluxo evitado por válvulas ; - O sistema venoso tem uma enorme capacidade de armazenamento do sangue sistémico (2/3);
Linfáticos - Canais de parede delgada e delimitados por endotélio, que drenam o excesso de fluido intersticial, eventualmente, levando-o de volta para o sangue via ducto torácico; - O fluxo linfático também contém células inflamatórias mononucleares e proteínas; - Estes canais também podem disseminar doenças, ao transportar microrganismos ou células tumorais e, eventualmente, para a circulação sistémica.
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Anomalias congénitas
Entre as anomalias congénitas que são particularmente significativas, embora não necessariamente comuns, temos: - Aneurismas saculares ou do desenvolvimento ocorrem em vasos encefálicos, localizados no polígono de Willis; - Fístulas arteriovenosas são conexões anormais e directas, normalmente pequenas, entre artérias e veias, que desviam dos capilares interpostos; - Displasia fibromuscular é um espessamento irregular focal das paredes das artérias musculares grandes e médias, incluindo as renais, carótidas e vertebrais.
Células da parede vascular e sua resposta à lesão Células endoteliais (CEs)
É fundamental para a manutenção da homeostase da parede vascular e para a função
circulatória;
Contêm corpos de Weibel-Palade;
Mantêm um interface tecido-sangue não-trombogénica;
Modulam a resistência vascular, metabolizam hormonas, regulam a inflamação e afectam o crescimento de outros tipos celulares, especialmente as CMLs;
Embora as CEs compartilhem muitos atributos em geral, também existe uma substancial variação fenotípica dependendo da região anatómica em questão; Ex.: endotélio que reveste os sinusóides hepáticos, enquanto que, o endotélio do SNC cria uma importante barreira hemato-encefálica;
A disfunção endotelial é o termo usado para descrever alterações reversíveis no repertório das CEs; - As consequências da disfunção endotelial incluem impedimento da vasodilatação endotéliodependente, dos estados hipercoaguláveis e da adesão leucocitária.
Células musculares lisas dos vasos (CMLs)
Participam tanto no reparo vascular normal como dos processos patológicos como a aterosclerose;
Têm a capacidade de proliferar quando adequadamente estimuladas;
Podem sintetizar colagénio da MEC, elastina e proteoglicanos, além de elaborar factores de crescimento e citocinas.
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Espessamento da íntima: uma resposta estereotipada à lesão vascular ( Fig. 33)
A lesão (de qualquer tipo) à parede do vaso resulta numa resposta cicatricial estereotipada, envolvendo expansão da íntima por proliferação das CMLs e nova MEC sintetizada;
O recrutamento e a activação das CMLs neste processo envolve sinais das células (ex.: CEs, plaquetas e macrófagos), assim como mediadores derivados da coagulação e da cascata de complemento;
Espessamento excessivo da íntima pode resultar em estenose do lúmen que bloqueia o fluxo vascular .
Fig. 33
Arterioesclerose
Significa “endurecimento das artérias”, ou seja,
reflecte espessamento da parede arterial e
perda da elasticidade;
Três padrões são reconhecidos, com diferentes consequências clínicas e patológicas: - Arterioesclerose: afecta pequenas artérias e arteríolas;
As duas formas anatómicas: hialina e hiperplásica, associam-se a espessamento da parede vascular e estreitamento do lúmen, podendo causar lesão isquémica à jusante;
Associa-se mais frequentemente à hipertensão e/ou diabetes mellitus;
- Esclerose medial calcificada de Mönckeberg: caracteriza-se por depósitos calcificados nas artérias musculares, geralmente em indivíduos com mais de 50 anos de idade (não são clinicamente significativas); - Aterosclerose: “endurecimento”, é o padrão mais frequente e clinicamente mais importante. Vitor Martins
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Aterosclerose
Caracteriza-se por lesões da íntima chamadas ateromas, placas ateromatosas ou placas
ateroscleróticas que fazem protusão para o interior do lúmen vascular;
Uma placa ateromatosa (Fig. 34) consiste numa lesão sobrelevada com um centro pouco consistente, amarelado e grumoso, cheio de lípidos, coberto por uma cápsula fibrosa, firme e branca;
Além de obstruir o fluxo sanguíneo, as placas ateroscletóricas enfraquecem a média
subjacente e podem romper , causando uma importante trombose vascular aguda.
Fig. 34
Epidemiologia
É muito menos prevalente na América do Sul, América Central, África e Ásia;
Os factores de risco associados têm um efeito multiplicativo;
FACTORES DE RISCO PARA A ATEROSCLEROSE Principais factores constitucionais de risco para a cardiopatia isquémica Idade Género - Enfarto do miocárdio e outras complicações da aterosclerose são incomuns nas mulheres na pré-menopausa, a menos que elas já sejam predispostas à diabetes, hiperlipidémia ou hipertensão grave, sendo muito mais frequente nos homens; Genética (História Familiar) Principais factores de risco modificáveis para a cardiopatia isquémica: Hipercolesterolemia (LDL) Hipertensão Tabagismo Diabetes Mellitus Factores de risco adicionais para cardiopatia isquémica Inflamação e proteína C reactiva Hiper-homocisteinemia Lipoproteína a (forma alterada de LDL) Factores que afectam a hemostasia Outros factores (falta de exercício, estilo de vida stressante e obesidade)
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Patogenia
A visão actual da aterogénese é expressa pela hipótese da resposta à lesão;
Este modelo vê a aterosclerose como uma resposta inflamatória crónica da parede
arterial à lesão endotelial;
A progressão da lesão ocorre através de interacções
de
lipoproteínas
modificadas,
macrófagos derivados de monócitos, linfóticos T e constituintes celulares normais da parede arterial;
Os seguintes aspectos são essenciais para esta hipótese (Fig. 35): - Lesão endotelial crónica, com disfunção endotelial resultante, causando aumento da permeabilidade, adesão leucocitária e trombose; - Acumulação de lipoproteínas (principalmente LDL e suas formas oxidadas) na parede vascular; - Adesão de monócitos ao endotélio, acompanhada por migração para a íntima e transformação
em
macrófagos
e
células
espumosas; - Adesão plaquetária; - Libertação de factor das plaquetas activadas, macrófagos e células da parede vascular, induzindo
recrutamento de CML, tanto da média como dos precursores circulantes; - Proliferação de CML e produção de MEC; -
Acumulação
de
lípidos
tanto
extracelularmente como dentro das células (macrófagos e CMLs);
Fig. 35
A acumulação de macrófagos contendo lípidos na íntima dá origem às “ estrias gordurosas”;
Com a evolução, forma-se um ateroma fibrogorduroso, consistindo de CML proliferativas, células espumosas, lípidos extracelulares e MEC.
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Lesão endotelial
As duas causas mais importantes de disfunção endotelial são os distúrbios hemodinâmicos e a hipercolesterolemia, sendo que a inflamação também contribui de forma significativa;
Distúrbio hemodinâmico - As placas ateroscleróticas tendem a ocorrer nos foramens dos vasos existentes, nos pontos de ramificação e ao longo da parede posterior da aorta abdominal, onde existem padrões alterados de fluxo; - Estudos in vitro demonstram que o fluxo laminar não turbulento leva à indução de genes endoteliais cujos produtos de facto protegem contra a aterosclerose nessas zonas;
Lípidos - Os lípidos dominantes nas placas ateromatosas são o colesterol e ésteres de colesterol; - Defeitos genéticos na captação lipoproteica e no metabolismo que causam a hiperlipoproteinemia associam-se à aterosclerose acelerada; - Outras doenças genéticas ou adquiridas (ex.: Diabetes Mellitus) que causam hipercolesterolemia levam à aterosclerose prematura; - A hiperlipidemia crónica, particularmente, a hipercolesterolemia, pode impedir directamente a função das CEs pelo aumento da produção local de espécies reactivas de oxigénio;
Inflamação - Embora as células inflamatórias não se liguem aos vasos normais, as CEs arteriais disfuncionais expressam moléculas de adesão precocemente na aterogénese, estimulnado a adesão lecucitária;
A molécula 1 de adesão vascular celular (VCAM-1) liga particularmente monócitos e células T;
Após tais células aderirem ao endotélio, elas podem migrar para a íntima sob a influência de quimiocinas produzidas localmente.
Proliferação de músculo liso
A proliferação de células musculares lisas da íntima e o depósito de MEC transformam uma estria gordurosa num ateroma maduro e contribuem para o crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas;
As CMLs da íntima têm um fenótipo proliferativo e de síntese diferente daquele das CMLs da média subjacente;
Factores de crescimento associados: PDGF, de fibroblastos e transformante α.
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Morfologia
Estrias gordurosas: são compostas por células espumosas cheias de lípidos, mas não são significativamente sobrelevadas e, portanto, não causam qualquer distúrbio ao fluxo sanguíneo;
Placa aterosclerótica - Os principais eventos da aterosclerose são o espessamento da íntima e a acumulação de lípidos; - As lesões ateroscleróticas geralmente envolvem uma única porção de uma parede arterial; - Os vasos mais extensivamente envolvidos são a aorta abdominal inferior, as coronárias, as artérias popliteias, as carótidas internas e os vasos do polígono de Willis; - Os vasos das extremidades superiores geralmente são poupados, assim como as artérias mesentéricas e as artérias renais, excepto nos seus óstios; - Têm três componentes principais: células, incluindo CMLs, macrófagos e células T; MEC, incluindo colagénio, fibras elásticas e proteoglicanos; e lípidos intra e extracelulares; - Divisão da placa aterosclerótica:
Capa fibrosa: superficial, constituída por CMLs e colagénio denso;
“Ombro”: em baixo e
Centro necrótico: profundo, contém lípidos, restos de células mortas, células
ao lado da capa, contendo macrófagos, células T e CMLs;
espumosas, fibrina, trombos e outras proteínas plasmáticas; - Na periferia das lesões, geralmente, existe neovascularização; - Os ateromas, frequentemente, sofrem calcificação ; - As placas ateroscleróticas são susceptíveis às seguintes alterações patológicas de significado clínico:
Ruptura, ulceração ou erosão da superfície luminal das placas ateroscleróticas: expõe à corrente sanguínea substâncias altamente trombogénicas, induzindo a formação de trombos;
Hemorragia no interior de uma placa;
Ateroembolismo: ruptura da placa pode descarregar restos na corrente sanguínea, produzindo microêmbolos compostos pelo conteúdo da placa;
Formação de aneurisma: a pressão induzida por aterosclerose ou por atrofia isquémica da média subjacente, com perda de tecido elástico, causa fraqueza da parede vascular e desenvolvimento de aneurismas que podem romper.
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História natural da aterosclerose ( Fig. 36)
A aterosclerose é uma lesão de evolução lenta que geralmente requer muitas décadas para se tornar significativa;
No entanto, as alterações agudas das placas (ex.: ruptura, trombose ou formação de hematoma) podem rapidamente precipitar sequelas clínicas – “Horizonte Clínico”;
As principais consequências da aterosclerose são: enfarte do miocárdio (ataque cardíaco), enfarte cerebral (AVC), aneurismas aórticos e a doença vascular periférica (gangrena das pernas).
Fig. 36
Prevenção da doença vascular aterosclerótica
Os três principais factores que contribuem para a melhoria desta doença são: 1. Prevenção da aterosclerose através do reconhecimento dos factores de risco e de mudanças no estilo de vida (prevenção primária); 2. Métodos melhores para o tratamento do enfarte do miocárdio e outras complicações da cardiopatia isquémica (prevenção secundária); - Uso de aspirina, estatinas e β-bloqueadores, assim como intervenções cirúrgicas; 3. Prevenção de recidivas em pacientes que sofreram, anteriormente, graves eventos clínicos relacionados à aterosclerose.
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RESUMO – Aterosclerose A aterosclerose é uma lesão baseada na íntima, organizada numa capa fibrosa e um centro ateromatoso (com consistência amolecida) composto por CMLs, MEC, células inflamatórias, lípidos e restos necróticos; A aterogénese desenvolve-se pela alternância entre inflamação e lesão nas células da parede vascular; Muitos factores de risco conhecidos influenciam a disfunção das CEs, assim como, o recrutamento e o estímulo das CMLs; As placas ateroscleróticas acumulam-se lentamente durante décadas, mas podem causar sintomas adugos devido à ruptura, trombose, hemorragia ou embolização; O reconhecimento dos factores de risco e a sua redução podem reduzir a incidência e a gravidade da doença relacionada com a aterosclerose.
Doença vascular hipertensiva
Pressões baixas resultam em perfusão inadequada dos órgãos, levando à disfunção e/ou morte tecidual;
Ao contrário, pressões altas que levam fluxo sanguíneo em excesso das demandas metabólicas também não fornecem benefício e resultam em lesão nos vasos sanguíneos e nos órgãos terminais - Hipertensão;
Além de contribuir para a patogenia da doença cardíaca coronária e dos AVCs, a hipertensão também pode causar hipertrofia e insuficiência cardíacas (doença cardíaca hipertensiva), dissecção aórtica, insuficiência renal e acelerar a aterogénese;
Os efeitos prejudiciais da pressão arterial aumentam continuamente conforme a pressão aumenta;
Não há um limite rígido e definido para distinguir o risco de perigo na pressão sanguínea; - No entanto, uma pressão diastólica mantida acima de 90 mmHg ou uma pressão
sistólica mantida acima de 140 mmHg, constituem hipertensão; - A pressão sanguínea sistólica é mais importante que a diastólica para a determinação do risco cardiovascular;
A hipertensão é mais frequente em indivíduos afro-americanos;
A redução da pressão sanguínea diminui drasticamente os níveis de incidência e de morte por CI, insuficiência cardíaca e AVC.
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Regulação da pressão sanguínea
A pressão sanguínea é uma via complexa que envolve a interacção entre factores genéticos múltiplos e factores ambientais, que influenciam duas variáveis hemodinâmicas: o débito
cardíaco e a resistência vascular periférica (Fig. 37);
Fig. 37
Os rins (primariamente) e as supra-renais (secundariamente) são os principais órgãos na regulação da pressão sanguínea, interagindo entre si para modificar o tónus vascular e o volume sanguíneo, conforme descrito a seguir: - A renina é um importante regulador da pressão sanguínea normal, sendo secretada pelos rins em resposta à pressão arteriolar aferente reduzida ou à filtração glomerular de sódio; - A renina converte o angiotensinogénio em angiotensina I, que por sua vez, é convertida em
angiotensina II; - A angiotensina II regula a pressão sanguínea pelo aumento da contracção vascular das
CMLs e pelo aumento da secreção de aldosterona para aumentar a reabsorção renal de sódio;
Quando a função excretora renal está impedida, o aumento da pressão arterial é um mecanismo compensatório que pode ajudar a restaurar o equilíbrio dos líquidos e o equilíbrio electrónico;
Outros tecidos também podem influenciar o volume e a pressão sanguíneos; - O péptido natriurético atrial, secretado pelo átrio cardíaco em resposta à expansão de volume inibe a reabsorção de sódio nos túbulos distais e causa a vasodilatação global.
Patogenia da hipertensão
A hipertensão essencial (Fig. 38) representa 90% a 95% dos casos de hipertensão e é uma doença complexa, multifactorial, resultando, mais provavelmente, dos efeitos combinados entre
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mutações ou polimorfismos ao nível de vários loci génicos (ex.: reabsorção de sódio, sistema renina-angiotensina, aldosterona) em associação a várias influências ambientais;
A hipertensão secundária é causada por doenças dos rins e das glândulas endócrinas;
A maior parte do restante da “hipertensão benigna” é secundária à doença renal;
Na chamada hipertensão acelerada ou maligna, a síndrome clínica é caracterizada por hipertensão grave, insuficiência renal, hemorragias e excusato na retina, com ou sem papiledema.
Fig. 38
Patologia vascular na hipertensão
Arterioloesclerose hialina
Arterioloesclerose hiperplásica
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Consiste num espessamento hialino róseo das paredes das arteríolas, com perda dos detalhes estruturais subjacentes e com estreitamento do lúmen; É mais comum em pacientes mais velhos, hipertensos e diabéticos; As lesões reflectem a libertação de componentes plasmáticos através do endotélio vascular e a produção excessiva de MEC pelas CMLs; Trata-se de uma característica morfológica importante na nefroesclerose benigna. É característica de (mas não limitada a) hipertensão maligna; Está associada a espessamentos laminados concêntricos, em bulbo de cebola, nas paredes das arteríolas, com estreitamento do lúmen; Estas laminações consistem de CMLs e membrana basal duplicada e espessada; Na hipertensão maligna, estas alterações hiperplásicas são acompanhadas por depósitos fibrinóides e necrose da parede vascular (arteriolite necrosante), particularmente graves no fígado. FMUL/UMa
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Aneurismas e dissecções (Fig. 39)
Aneurisma – dilatação anormal localizada de um vaso sanguíneo ou do coração;
Aneurisma “verdadeiro”
- quando um aneurisma envolve todas as três camadas da parede
arterial (íntima, média e adventícia) ou a parede enfraqucida do coração; Ex.: aneurismas ateroscleróticos, sifilíticos, congénitos e ventriculares (estes últimos acompanham os enfartes miocárdicos transmurais);
Aneurisma “falso” – consiste
numa fenda na parede vascular, levando a um hematoma
extravascular que frequentemente se comunica com o espaço intravascular (“hematoma pulsátil”);
Ex.: rupturas ventriculares após enfartes miocárdicos;
Dissecção arterial – surge quando o sangue entra na parede da artéria, como um hematoma dissecante entre as suas camadas; - As dissecções são frequentes, mas nem sempres são aneurismáticas;
Ambos, aneurismas verdadeiro e falso, assim como as dissecções, podem romper, com consequências catastróficas;
Os aneurismas são classificados pela forma e pelo tamanho macroscópicos; - Aneurismas saculares:
Dilatações essencialmente esféricas (envolve somente uma porção da parede vascular);
Variam de 5 a 20 cm de diâmetro;
Frequentemente contêm trombos;
- Aneurismas fusiformes:
Dilatações circunferenciais, alongadas, num segmento vascular;
Variam em diâmetro (≤ 20 cm) e em extensão;
Podem envolver porções extensas do arco aórtico, da aorta abdominal ou mesmo das artérias ilíacas;
As duas causas mais importantes de aneurismas aórticos são a aterosclerose e a degenereção cística da média da parede arterial;
Os aneurismas arteriais também podem ser causados por doenças sistémicas como a vasculite;
Aneurisma micótico – infecção numa artéria principal que enfraquece a sua parede; - A trombose e a ruptura são complicações possíveis; - Origem: embolização de um trombo séptico, extensão de um processo supurativo adjacente ou organismos circundantes que ifnectam directamente a parede arterial.
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Fig. 39
Aneurisma aórtico abdominal Patogenia
Aneurismas ateroscleróticos ocorrem mais frequentemente na aorta abdominal ( aneurisma
aórtico abdominal – AAA);
O AAA ocorre mais frequentemente em homens e raramente desenvolve-se antes dos 50 anos de idade;
Na maioria dos casos, o AAA resulta de um equilíbrio alterado na degradação e na síntese
do colagénio, mediado por infiltrados inflamatórios locais, e a enzimas proteolíticas destrutivas que eles produzem e regulam, ou seja, o colagénio anormal e o tecido elástico fornecem um meio adequado no qual a aterosclerose ou a hipertensão enfraquecem a parede aórtica;
As metaloproteinases da matriz (MMPs) são expressas nos aneurismas aórticos, em altos
níveis, quando comparadas com as da parede vascular normal; - A produção de MMP pelos macrófagos está especialmente aumentada; - Têm a capacidade de degradar quase todos os componentes da MEC da parede arterial;
Ao mesmo tempo, o nível reduzido de inibidor tecidual de metaloproteinases (TIMP) pode contribuir para a degradação geral da MEC;
Tanto in vitro como in vivo, as citocinas TH2 estimulam os macrófagos a produzirem quantidades aumentadas de MMPs elastolíticas.
Morfologia
Geralmente posicionado entre as artérias renais e acima da bifurcação da aorta, o AAA pode ser sacular ou fusiforme, chegar a 15 cm de diâmetro e ter 25 cm de comprimento;
Existe aterosclerose grave complicada, com destruição e estreitamento da média subjacente;
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Frequentemente contém um trombo mural pouco organizado, laminado e de consistência amolecida, que pode preencher uma parte ou todo o segmento dilatado;
Duas variantes do AAA merecem especial atenção: - AAAs inflamatórios: caracterizam-se por fibrose periaórtica densa, contendo abundante infiltrado linfoplasmocitário com muitos macrófagos e frequentes células gigantes, sendo de causa incerta; - AAAs micóticos: são lesões ateroscleróticas infectadas por microrganismos circulantes na parede, particularmente na vigência de bacteriemia numa gastroenterite primária por Salmonella;
Em tais casos, a supuração destrói a média, potencializando a dilatação e a ruptura rápidas.
Curso clínico
As consequências clínicas do AAA incluem: - Ruptura para o interior da cavidade peritoneal ou retroperitoneal, com hemorragia maciça e potencialmente fatal; - Obstrução de um ramo vascular resultando numa lesão isquémica do tecido à jusante; - Embolia a partir de ateroma ou de trombo mural; - Compressão por uma estrutura adjacente; - Apresentação como uma massa abdominal (palpável e pulsátil) que simula um tumor;
Os aneurismas com mais de 5 cm de diâmetro são tratados agressivamente, geralmente por remoção cirúrgica, envolvendo implantação de próteses.
Aneurisma sifilítico
O T. pallidum tem uma predilecção por pequenos vasos sanguíneos na adventícia aórtica (vasa vasorum), desenvolvendo endocardite obliterante; - Os vasos afectados mostram um estreitamento e obliteração da luz, cicatrização da parede vascular (“casca
de árvore”) e um infiltrado denso de linfócitos e plasmócitos que se estende
para a média (aortite sifilítica);
O envolvimento do vasa vasorum da aorta é particularmente devastador; - Resulta numa lesão isquémica da média da aorta, levando à dilatação aneurismática da
aorta e do anel aórtico e, eventualmente, à insuficiência valvar e hipertrofia por sobrecarga maciça de volume no ventrículo esquerdo (cor bovinum);
A maioria dos pacientes morre por insuficiência cardíaca, devido à incompetência valvar aórtica.
Os aneurismas aórticos torácicos (independente da etiologia) causam sinais e sintomas: 1. Compressão de estruturas do mediastino;
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2. Dificuldades respiratórias (envolvimento dos pulmões e vias aéreas); 3. Dificuldade em deglutir (compressão do esófago); 4. Tosse persistente (irritação dos nervos laríngeos recorrentes); 5. Dor causada por erosão óssea; 6. Cardiopatia (insuficiência valvar ou estreitamento dos óstios coronários); 7. Ruptura aórtica.
Dissecção aórtica
A dissecção aórtica é um evento catastrófico no qual o sangue disseca os planos laminares da média para formar um canal cheio de sangue dentro da parede aórtica; - Esta canal, frequentemente, rompe através da adventícia para vários espaços, onde causa hemorragia maciça ou tamponamento cardíaco;
A dissecção da aorta pode ou não estar associada à dilatação aórtica;
Ocorre, principalmente, em dois grupos epidemiológicos: - Homens entre 40 e 60 anos de idade, com hipertensão prévia; - Pacientes mais jovens com anomalias sistémicas ou localizadas do tecido conjuntivo afectando a aorta;
Não é usual na presença de aterosclerose significativa, provavelmente em virtude da fibrose da média inibir a propagação do hematoma dissecante.
Patogenia
A hipertensão é o principal factor de risco para a dissecção aórtica;
Aortas de pacientes hipertensos mostram hipertrofia da média do vasa vasorum, associada a
alterações degenerativas da MEC e perda variável de CMLs da média , sugerindo que a lesão mecânica relacionada à pressão e/ou à lesão isquémica (devido ao fluxo diminuído no vasa vasorum) contribui de alguma forma;
Uma vez que ocorra laceração da íntima, o fluxo sanguíneo sob a pressão sistémica disseca através da média, permitindo a progressão do hematoma da média; - Assim, a terapia agressiva de redução da pressão pode ser eficaz para limitar a dissecção em evolução.
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Morfologia
Na grande maioria das dissecções espontâneas, a laceração da íntima que marca o ponto de origem da dissecção é encontrada na aorta ascendente;
Tais lacerações são, geralmente, transversais ou oblíquas e têm 1 a 5 cm de extensão, ao longo da aorta;
O hematoma dissecante espalha-se caracteristicamente ao longo dos planos laminares da
aorta, geralmente entre os terços médio e externo;
Em algumas situações melhores, o hematoma dissecante entra novamente no lúmen da aorta, produzindo uma segunda laceração distal da íntima e um novo canal vascular dentro da média da parede aórtica (resultando numa “aorta de dupla luz” com um canal falso);
- Isto impede uma hemorragia extra-aórtica fatal; - Com o tempo, canais falsos podem endotelizar e ser reconhecidos como dissecções crónicas;
Degeneração cística da média (CMD) - Lesão histológica mais frequentemente detectada; - Caracteriza-se por fragmenteção do tecido elástico e separação dos elementos elásticos e das CMLs da média por espaços císticos cheios de MEC rica em proteoglicanos amorfos; - A inflamação está ocasionalmente ausente; - Geralmente acompanha a Síndrome de Marfan.
Curso clínico
As dissecções aórticas são, geralmente, classificadas em dois tipos: - Dissecção tipo A: lesões mais comuns, perigosas e proximais, envolvendo a aorta ascendente apenas, ou ambas, ascendente e descendente (tipos I e II de DeBakey); - Dissecção tipo B: lesões distais não envolvendo a parte ascendente e, geralmente, começando distalmente à artéria subclávia esquerda (tipo III de DeBakey).
Sintomas clínicos: dor lancinante de início súbito, geralmente, començando na parte anterior do tórax, irradiando para o dorso, entre as escápulas e, para baixo, conforme a dissecção progride; - A dor pode ser confundida com a do enfarte de miocárdio;
As manifestações clínicas incluem: tamponamento cardíaco, insuficiência aórtica e enfarte do miocárdio ou extensão da dissecção em direcção às grandes artérias do pesçoco ou em direcção às coronárias, renais, mesentéricas ou ilíacas;
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A causa mais comum de morte é a ruptura da dissecção em direcção a uma das três
cavidades corporais (pericárdica, pleural ou peritoneal).
Vasculite
A vasculite é uma inflamação da parede vascular ;
Embora frequentemente existam manisfestações sistémicas (incluindo febre, mal-estar, mialgias e artralgias), sintomas específicos dependem do leito vascular qu está envolvido;
A vasculite pode resultar de infecções, porém, mais comumente tem uma base imunológica como um depósito de complexo imune, ANCAs ou anticorpos anti-CEs;
É possível prever que infecções também podem causar, indirectamente, uma vasculite nãoinfecciosa, gerando, por exemplo, complexos imunes ou provocando reactividade cruzada.
Vasculite não-infecciosa Vasculite associada a complexo imune
Depósito de complexo imune subjacente à vasculite associada à hipersensibilidade a drogas;
Na vasculite secundariamente associada a infecções virais, anticorpos contra as proteínas virais podem formar complexos imunes detectáveis no soro e nas lesões vasculares.
Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos
ANCAs é um grupo heterogéneo de auto-anticorpos direccionados contra os constituintes dos grânulos primários neutrofílicos, os lisossomas dos monócitos e as células endoteliais;
Dois tipos gerais de ANCAs são reconhecidos com base nos padrões de marcação por imunofluorescência: - c-ANCA: localização citoplasmática, onde o principal antigénio-alvo é a proteinase 3 (PR3), um constituinte do grânulo neutrofílico; - p-ANCA: localização perinuclear, onde a maioria dos auto-anticorpos é específica para a
mieloperoxidase (MPO);
Um mecanismo plausível para a vasculite por ANCA é: - A libertação neutrofílica de PR3 e MPO provoca a formação de ANCA em hospedeiro susceptível; - Algumas doenças subjacentes estimulam citocinas inflamatórias, como o TNF, que resulta na expressão superficial de PR3 e MPO nos neutrófilos e outros tipos celulares;
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- ANCAs reagem com neutrófilos marcados com citocinas circulantes e, tanto causam lesão directa (ex.: endotelial) como induzem a activação (ex.: nos neutrófilos); - Os neutrófilos activados por ANCA desgranulam, causando lesão pela libertação de espécies reactivas de oxigénio, o que leva à toxicidade nas CEs e a outras lesões teciduais directas.
Anticorpos anticélulas endoteliais
Anticorpos contra CEs podem predispor a certas vasculites, por exemplo, a doença de Kawasaki.
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Classificação e características de vasculites imunomediadas seleccionadas Vasculite tipo Exemplos Descrição - Os segmentos arteriais desenvolvem espessamento Vasculite de Arterite nodular da íntima com redução do lúmen e trombose grandes vasos (temporal) de ocasional; (aorta e grandes células gigantes - Inflamação granulomatosa dentro da parte mais ramos para as interna da média, centrada na membrana elástica extremidades, interna; cabeça e pescoço) - Existe um infiltrado linfocitário (mais CD4+ que CD8+) e macrofágico, com células gigantes multinucleadas, além de fragmentação da lâmina elástica interna; - Geralmente ocorre em pacientes com mais de 50 anos de idade e associa-se à polimialgia reumática; - Febre, fadiga, perda de peso e sintomas oculares. - Classicamente, envolve o arco aórtico; Arterite de - As alterações macroscópicas incluem a hiperplasia Takayasu da íntima e o espessamento irregular da parede vascular; - O quadro clínico inclui pressão sanguínea reduzida e pulsos mais fracos nas extremidades superiores em relação às extremidades inferiores, com hipotermia, dormência nos dedos e distúrbios oculares; - Geralmente ocorre em pacientes (mulheres) com menos de 50 anos de idade. - Inflamação necrosante que geralmente envolve as Vasculite de vasos Poliarterite artérias renais, mas que poupa os vasos pulmonares; médios (artérias nodosa - Sintomas: mal-estar, febre, perda de peso, hipertensão, viscerais principais dor abdominal, melena, dores musculares difusas e e seus ramos) neurite periférica. - Arterite com síndrome de nódulo linfático Doença de mucocutâneo; Kawasaki - Geralmente ocorre em crianças; - As artérias coronárias podem estar envolvidas com formação de aneurisma e/ou trombose. - Inflamação granulomatosa, envolvendo o tracto Vasculite de Granulomatose respiratório e vasculite necrosante, afectando os pequenos vasos de Wegener pequenos vasos, incluindo glomerulonefrite; (arteríolas, - Associa-se a c-ANCAs. vénulas, capilares e, ocasionalmente, Síndrome de - Inflamação granulomatosa e rica em eosinófilos, pequenas artérias) Churg-Strauss envolvendo o tracto respiratório e vasculite necrosante, afectando os pequenos vasos; - Associa-se a asma, eosinofilia sanguínea e p-ANCAs. - Vasculite necrosante de pequenos vasos com Poliangeíte poucos ou sem depósitos imunes; microscópica - Pode ocorrer arterite necrosante em artérias de pequeno e de médio calibre; - Glomerulonefrite necrosante e capilarite pulmonar são comuns; - Associa-se a p-ANCAs. Vitor Martins
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Vasculite de pequenos e médios vasos (artérias das extremidades, tibiais e radiais)
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Tromboangeíte obliterante (Doença de Buerger)
- Vasculite aguda e crónica, acentuadamente segmentar, acompanhada por trombose da luz; - Geralmente, os trombos contêm pequenos microabscessos compostos por neutrófilos envolvidos por inflamação granulomatosa; - O processo inflamatório estende-se para dentro das veias e nervos contíguos; - Ocorre quase exclusivamente em fumadores; - Manifestações clínicas: flebite nodular superficial, sensibilidade ao frio do tipo Raynaud nas mãos e dor no arco do pé induzida por exercícios.
Vasculite infecciosa
As infecções vasculares podem enfraquecer as paredes arteriais e dar origem a aneurismas micóticos ou podem induzir a trombose e enfarte.
Fenómeno de Raynaud
Resulta de vasoconstricção exagerada das artérias e arteríolas digitais;
Induzem uma palidez paroxísdica ou cianose dos dedos das mãos ou dos pés;
Caracteristicamente, os dedos envolvidos mostram alterações da cor: vermelho-branco-azul, da porção proximal para a mais distal, correlacionando com vasodilatação proximal, vasoconstricção central e cianose mais distal;
O fenómeno de Raynaud primário reflecte um exagero nas respostas vasomotoras centrais e locais, ao frio ou à emoção, sendo geralmente, benigno;
O fenómeno de Raynaud secundário refere-se à insuficiência vascular das extremidades no contexto da doença arterial, causada por outras entidades (ex.: doença de Buerger).
Veias e linfáticos Veias varicosas
São anormalmente dilatadas e tortuosas, produzidas por aumento prolongado da pressão intraluminal e por perda do suporte da parede vascular;
As veias superficiais da coxa e da perna estão geralmente envolvidas; - Quando as pernas ficam pedentes por longos períodos, as pressões venosas nestes locais podem ficar muito elevadas e podem levar à estase venosa e a edema no pé;
A obesidade e a gravidez aumentam o risco de aparecimento de veias varicosas;
Morfologia
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- As veias varicosas mostram estreitamento da parede nos pontos de dilatação máxima com
hipertrofia do músculo liso e fibrose da íntima nos segmentos adjacentes; - A degeneração do tecido elástico e as calcificações focais na média (fleboesclerose) também ocorrem; - A trombose intraluminal focal (devido à estase) e as deformidades valvares venosas (enrolamente e encurtamento) são comuns;
A dilatação varicosa torna as válvulas incompetentes e leva a estase, congestão, edema,
dor e trombose, podendo, em casos extremos, tornar-se em úlceras varicosas crónicas ;
A embolia a partir destas veias superficiais é muito rara;
As varicosidades também ocorrem em dois outros locais: varizes esofágicas (devido a cirrose hepática) e hemorróidas.
Tromboflebite e flebotrombose
Afectam as veias profundas das pernas, na sua grande maioria;
Os factores clínicos predisponentes mais importantes na trombose venosa profunda (TVP) são: insuficiência cardíaca congestiva, neoplasia, gravidez, obesidade, estados pós-operatório e repouso acamado ou imobilização; - Em pacientes com cancro, as tromboses aparecem de um lado, desaparecem e voltam a reaparecer noutras veias – tromboflebite migratória (sinal de Trousseau);
Trombos nas pernas tendem a produzir poucos, quando produzem, sinais e sintomas; - Em alguns casos, a dor pode ser percebida pela pressão exercida sobre as veias afectadas, comprimindo os músculos da barriga da perna ou forçando a flexão dorsal dos pés ( sinal de
Homan), sendo que, a ausência destes achados não exclui TVP;
Embolia pulmonar é uma sequela comum e grave da TVP.
Síndromes das veias cavas superior e inferior
Síndrome da veia cava superior - Geralmente é causada por neoplasias que comprimem ou invadem a veia cava superior; - A obstrução resultante produz um complexo clínico característico que inclui dilatação intensa das veias da cabeça, pescoço e membros superiores, com cianose;
Síndrome da veia cava inferior - Pode ser causada por neoplasias que comprimem ou invadem a veia cava inferior ou por um trombo das veias hepáticas, renais ou das extremidades inferiores que se propagam para cima;
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- A obstrução induz um edema importante das extremidades inferiores, à distensão das veias colaterais superficiais do abdómen inferior e, com envolvimento da veia renal, à proteinúria maciça.
Linfangite e linfedema
As doenças primárias dos vasos linfáticos são extremamente incomuns;
Linfangite - Inflamação aguda que ocorre quando infecções bacterianas espalham-se no interior dos linfáticos (ex.: estreptococos β-hemolíticos do grupo A); - Os linfáticos afectados ficam dilatados e cheios de exsudato de neutrófilos e monócitos; - A linfangite é reconhecida por estrias vermelhas e dolorosas, subcutâneas, com aumento doloroso dos nódulos linfáticos de drenagem; - Se as bactérias passaram para a circulação venosa pode resultar numa bacteriémia ou sépsis;
Linfedema - Linfedema primário: defeito congénito associado ou doença familiar de Milroy; - Linfedema secundário: acumulação de líquido intersticial após o bloqueio de um linfático anteriormente normal. Tal obstrução pode resultar de:
Tumores malignos, procedimentos cirúrgicos, fibrose pós-irradiação, filariose, trombose pós-inflamatória e cicatrização;
- O linfedema aumenta a pressão hidrostática nos linfáticos anteriores à obstrução e causa aumento do líquido intersticial; - A persistência deste edema leva ao depósito aumentado de tecido conjuntivo intersticial, com expansão tecidual, aparência de induração castanha ou casca de laranja na pele sobrejacente e eventuais úlceras provocadas por perfusão tecidual inadequada; - A acumulação de linfa em vários espaços são chamados de ascite quilosa (abdómen), quilotórax e quilopericárdio.
Tumores
Neoplasias dos vasos podem derivar tanto dos vasos sanguíneos como dos linfáticos e podem ser compostas por CEs (hemangioma, linfagioma, angiossarcoma) ou células vasculares de
sustentação (tumor glómico ou hemangiopericitoma);
Tumores vasculares são predominantemente benignos (ex.: hemangiomas), mas também podem ser lesões intermediárias, localmente agressivas (ex.: sarcoma de Kaposi) ou, raramente, neoplasias altamente malignas (ex.: angiossarcoma);
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Tumores benignos geralmente formam canais vasculares óbvios revestidos por CEs de aparência normal;
Os tumores malignos são mais tipicamente sólidos e celulares, sem vasos bem organizados e com citologia atípica.
Classificação dos tumores vasculares e condições tumoriformes Neoplasias benignas, condições do desenvolvimento e condições adquiridas - Localizada, maioria é formada por lesões superficiais. Hemangioma - Ocorre na pele, tecidos subcutâneos e membranas mucosas da Hemangioma capilar cavidade oral e dos lábios, assim como no fígado, baço e rins; - Agregados não-encapsulados de capilares intimamente unidos e revestidos por endotélio aplanado. - Envolve estruturas profundas; Hemangioma cavernoso - Massa muito bem definida, mas não encapsulada, composta por espaços vasculares cavernosos grandes e cheios de sangue; - Trombose intravascular associada à calcificação distrófica é comum; - São um componente da doença de von Hippel-Lindau (cerebelo, tronco cerebral e olhos). - Nódulo vermelho, pediculado, de crescimento rápido, sobre a Granuloma piogénico pele, a gengiva e a mucosa oral; - Sangra facilmente e frequentemente é ulcerado, com edema e infiltrado inflamatório associados. - Análogos linfáticos benignos dos hemangiomas. Linfangioma - Canais linfáticos pequenos que ocorrem predominantemente Linfangioma simples na cabeça, pescoço e tecidos subcutâneos axilares. (capilar) - Encontradas no pescoço ou na axila de crianças; Linfangioma cavernoso - São comuns na síndrome de Turner ; (higroma cístico) - São compostos por espaços linfáticos maciçamente dilatados , revestidos por CEs e separados por um estroma interposto de tecido conjuntivo contendo agregados linfóides. - São tumores muito dolorosos que surgem de CMLs modificadas Tumor glómico do glomo carotidiano; (glomangioma) - São mais frequentemente encontrados na porção distal dos dedos, especialmente sob as unhas. Ectasias vasculares - Lesão aplanada na cabeça ou no pescoço, cuja cor varia do róseo Nevo Flâmeo claro ao roxo escuro; só existe dilatação vascular ; - As lesões na distribuição do nervo trigémio são ocasionalmente associadas à síndrome de Sturge-Weber . Telangiectasia em aranha - mais frequentemente associado aos estados hiperestrogénicos, como gravidez e cirrose. Telangiectasia hemorrágica - Doença autossómica dominante, com malformações compostas por veias e capilares dilatados; Hereditária (Doença de - Pele e memebranas mucosas orais, TResp., TGI e TUrinário. Osler-Weber-Rendu) - Proliferações vasculares; Angiomatose bacilar - Peliose bacilar (lesão vascular do fígado e baço). Vitor Martins
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