BASES CIENTÍFICAS DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO La teoría microbiana de las enfermedades basada en las in!esti"aciones de Lo#is $aste#r % de Robert &oc' constit#%( #na re!ol#ci(n im)ortante en el conocimiento '#mano de la Nat#rale*a+ Con el em)leo de estos ,ltimos s#r"ieron c#estiones im)ortantes como la administración de regímenes apropiados, la resistencia a fármacos, las interacciones farmacológicas y los efectos e fectos tóxicos. Los antimicrobianos constit#%en #n "ran "r#)o de com)#estos con estr#ct#ras di!ersas % miles de mecanismos de acci(n contra bacterias !ir#s 'on"os % )ar-sitos+ Clases y acciones de los antimicrobianos.
La )rimera clasi.caci(n "eneral de los antibi(ticos se a)e"a m#c'o a esta clasi.caci(n de modo /#e se tienen0 12 antibacterianos 32 anti!irales 42 antimic(ticos % 52 anti)arasitarios+ anti)arasitarios+ El t6rmino farmac(foro introd#cido )or )rimera !e* )or E'rlic' de.ne la fracción química activa del fármaco que se une al receptor microbiano. Las )roteínas microbianas en las /#e act,a el antibi(tico son com)onentes esenciales de reacciones bio/#ímicas en los microor"anismos % la interferencia en s#s !ías .siol("icas termina )or destr#irlos+ Los )rocesos bio/#ímicos /#e s#elen in'ibirse incluyen síntesis de las paredes y de las membranas en bacterias y hongos; síntesis de las subunidades ribosómicas 3s y !s, metabolismo de ácidos nucleicos, función de topoisomerasas, proteasas, integrasas, proteínas de fusión de la cubierta de virus, síntesis de ácido fólico en e n parásitos y procesos de desintoxicación química tambi"n de parásitos.
La clasi.caci(n de #n antibi(tico se basa en0 7 la clase % el es)ectro de microor"anismos /#e destr#%e 7 la !ía bio/#ímica /#e inter.ere 7 la estr#ct#ra /#ímica de s# farmac(foro BASES FARMACOCIN8TICAS DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO #enetración de los antimicrobianos en los compartimientos anatómicos.
En m#c'as infecciones el )at("eno ca#sa enfermedad en (r"anos es)ecí.cos % no en todo el or"anismo+ Adem-s en el interior de dic'os (r"anos )#eden infectarse s(lo com)artimientos com)artimientos )atol("icos )atol("icos es)ecí.cos+ $os antibióticos suelen administrarse muy le%os de estos sitios de infección, y para ser e&ca' cada fármaco de ese tipo tiene que llegar al sitio en que está e stá el patógeno, es decir, decir, penetrar en el
compartimiento infectado. $or lo tanto al seleccionar #n antimicrobiano )ara el tratamiento es f#ndamental saber si )enetra en el sitio de infecci(n+ $or e9em)lo , el antibiótico levo(oxacino alcan'a un índice de concentración máxima de te%ido cutáneo)plasma de *.+; líquido epitelial)plasma de .-, y de orina)plasma de / + El índice de ine.cacia del tratamiento f#e de :; en )ersonas
con infecciones de !ías #rinarias< de 4; en /#ienes t#!ieron infecciones )#lmonares % de 1=; en s#9etos con infecciones c#t-neas % de )artes blandas+ Sin d#da c#anto menor f#e la )enetraci(n en el com)artimiento anat(mico ma%or f#e la )osibilidad de fracaso. $a penetración de un fármaco en un compartimiento anatómico depende de las barreras físicas que la mol"cula debe atravesar, las propiedades químicas del fármaco y la presencia de transportadores de m0ltiples fármacos+ Las )rimeras son las ca)as de c6l#las e)iteliales % endoteliales %
el ti)o de #niones formadas entre tales c6l#las+ La )enetraci(n a tra!6s de dic'a barrera física s#ele "#ardar relaci(n con el coe.ciente de )artici(n octanol>a"#a del antimicrobiano /#e es #n índice de s#s )ro)iedades 'idr(.las o 'idr(fobas+ $as mol"culas hidró&las se concentran en la bicapa de la membrana bilípida del microorganismo, en tanto que las mol"culas hidró&las tienden a concentrarse en la sangre, el citosol y otros compartimientos acuosos. $or
eso c#anto ma%or sea el coe.ciente de )artici(n octanol>a"#a ?$2 ma%or ser- la )osibilidad de /#e #n antimicrobiano cr#ce las barreras físicas im)#estas )or ca)as de c6l#las+ $or el contrario cuanto mayor carga el"ctrica tenga una mol"cula y mayor sea su tama1o, menor será su penetración por las membranas y por otras barreras físicas
Otra barrera la constit#%en los trans)ortadores de membrana /#e e@)ortan en forma acti!a f-rmacos del com)artimiento cel#lar o 'ístico % lo de!#el!en a la san"re+ 2n e%emplo conocido es la glucoproteína #. A )esar de /#e el coe.ciente de )artici(n octanol>a"#a facilitaría la tra!esía de las mol6c#las li)(.las a tra!6s de las barreras cel#lares la "l#co)roteína $ e@)orta mol6c#las anfí.las % li)(.las sin relaci(n estr#ct#ral al"#na de 4 a 5 Da con lo c#al la )enetraci(n no es e.ca* . ntre los e%emplos de antimicrobianos que son sustratos de glucoproteínas # están los inhibidores de proteasa de 456, el antiparasitario ivermectina, el antibacteriano telitromicina y el antimicótico itracona'ol+ El sistema ner!ioso central ?SNC2 est- )rote"ido )or la barrera 'ematoencef-lica . l despla'amiento de antibióticos a trav"s de esta barrera queda restringido por las uniones herm"ticas que conectan c"lulas endoteliales de las vasos cerebrales &nos entre sí en el par"nquima encefálico y tambi"n por transportadores proteínicos+ Los antimicrobianos /#e tienen car"as )olares con ) .siol("ico )or lo
"eneral no )enetran bien< al"#nos como la )enicilina son e@)#lsados en forma acti!a del lí /#ido cefalorra/#ídeo ?LCR2 % en 6l alcan*an concentraciones de a)enas :+ a ; de las /#e se alcan*an en el )lasma+ Sin embar"o , la integridad de la barrera hematoencefálica disminuye durante las infecciones bacterianas activas y se abren las uniones herm"ticas de los capilares celulares, con lo cual aumenta en forma extraordinaria la penetración de fármacos incluso polares+
Conforme es erradicada la infecci(n % la reacci(n inamatoria cede se normali*a la )enetraci(n< como esto )#ede s#ceder c#ando toda!ía )ersisten microor"anismos
!iables en el LCR es im)ortante no dismin#ir la dosis de los f-rmacos a )esar de /#e el )aciente me9ore+ En t6rminos "enerales es )oca la )enetraci(n del f-rmaco )rocedente del )lasma a dic'o com)artimiento de modo /#e lo 'abit#al es la instilaci(n directa de los antibi(ticos en la ca!idad oc#lar+ Sin embar"o en la endoftalmitis micótica se recomienda la administración sist"mica de anfotericina 7 y un tria'ólico )or/#e estos f-rmacos % en )artic#lar los tria*(licos tienen índices de penetración su&cientes en el espacio vítreo+
En )ersonas con infecciones )#lmonares como la ne#monía los f-rmacos deben )enetrar en el lí/#ido del e)itelio en el c#al )roliferan los )at("enos+ ntre los antibacterianos, muchos antibióticos lactámicos 8 tienen índices líquido epitelial)plasma peque1os 9.*:.+*<; los macrólidos tienen un índice de : +*; las (uoroquinolonas, =**; la pira'inamida, de cerca de *; la isonia'ida, >** y la line'olida 3+55+301
Otros com)artimientos im)ortantes en /#e se necesita )enetraci(n es)ecial de los f-rmacos son las vegetaciones endocárdicas y la biocapa formada por bacterias y hongos en prótesis como válvulas arti&ciales del cora'ón, cat"teres intravasculares colocados por tiempo prolongado, prótesis coxofemorales y dispositivos para &%ación interna de fracturas de huesos+ Los
antibi(ticos )ara ser e.caces contra infecciones de estos com)artimientos deben )enetrar la bioca)a % las barreras endoteliales+ Gna !e* /#e el antibi(tico )enetr( en el sitio de la infecci(n )#ede )asar )or )rocesos de eliminaci(n % distrib#ci(n distintos de los /#e tienen l#"ar en la san"re+ $or lo "eneral tenemos 3 ti)os de com)artimientos+ El modelo tambi6n se de.ne como abierto % no abierto< el )rimero es a/#el en /#e el f-rmaco es eliminado del or"anismo )rocedente del com)artimiento ?como los riHones2+ $or e9em)lo una persona tiene neumonía y el patógeno está en el líquido del epitelio. El indi!id#o in"iere #n antibi(tico /#e se absorbe del t#bo di"esti!o a la san"re o al com)artimiento central como #n in"reso de )rimer orden+ En dic'o )roceso la constante de transferencia del t#bo di"esti!o al com)artimiento central ?com)artimiento 12 se denomina constante de absorción+ L#e"o el antibi(tico del com)artimiento central es s#ministrado a los )#lmones en los /#e )enetra en el ELF ?com)artimiento 32+ Sin embar"o tambi6n )enetra en otros te9idos en sentido )erif6rico al sitio de infecci(n /#e se cali.can como compartimiento perif"rico 9compartimiento 3<. De ese modo cada #no tiene s# )ro)io )er.l de concentraci(n>tiem)o+ ?armacocin"tica poblacional y variabilidad de la respuesta a un fármaco.
C#-l es la farmacocin6tica )oblacionalJ Gn e9em)lo sencillo0 c#ando m,lti)les )acientes son tratados con la misma dosis de #n f-rmaco cada #no alcan*ar)ar-metros farmacocin6ticos diferentes de los dem-s sit#aci(n /#e se denomina variabilidad interpacientes+
Las interacciones farmacol("icas constit#%en #na f#ente im)ortante de !ariabilidad /#e )#ede tener consec#encias "ra!es< s#elen s#ceder c#ando #n f-rmaco in'ibe o ind#ce mecanismos de ca)taci(n o de)#raci(n /#e afectan a otro+ Conocer m#% bien las co!ariables asociadas a la !ariabilidad farmacocin6tica )ermite 'acer #n me9or a9#ste de dosis cambiar de #n antibi(tico a otro o modi.car f-rmacos sim#lt-neos+ TRASCENDENCIA DE LA KALORACIN DE LA SGSCE$TIBILIDAD EN LOS BGENOS RESGLTADOS DE LOS ANTIMICROBIANOS Gna !e* /#e se identi.ca la es)ecie microbiana /#e ori"ina la enfermedad se )#ede decidir de manera racional la clase de antibi(ticos /#e )odrían act#ar en el )aciente+ Millones de )ersonas en el )laneta se infectan con ce)as diferentes de la misma es)ecie de )at("eno+ $or e9em)lo c#ando las )ersonas se infectan del KI se transmiten #n n,mero relati!amente escaso de !ariantes . @in embargo, la replicación del virus es poco exacta y tiene índices de replicación que pueden generar hasta ** partículas virales al día+ Adem-s a men#do 'a%
recombinaciones !irales+ Con el )aso de m#c'os meses % con )resiones inm#nitarias s#r"en inn#merables !ariantes+ Se 'an creado )r#ebas de s#sce)tibilidad a bacterias 'on"os )ar-sitos % !ir#s )ara saber si estos des)la*amientos t#!ieron l#"ar en #na ma"nit#d s#.ciente )ara 9#sti.car el #so de dosis ma%ores del f-rmaco % con ellas alcan*ar #n efecto )artic#lar+ BASES $ARA SELECCIONAR DOSIS $OSOLOÍA Si bien las )r#ebas de s#sce)tibilidad son indis)ensables en la toma de decisiones no antici)an del todo la res)#esta del )aciente+ los antibi(ticos se administran con #n )lan )reciso ?)+ e9+ tres !eces al día2 de modo /#e 'a% )eriodicidad en las #ct#aciones del f-rmaco en el sitio de la infecci(n+ $or esa ra*(n el microor"anismo /#eda e@)#esto a #n se"mento o forma )artic#lar de la c#r!a de concentraci(n>tiem)o+ TI$OS OBETIKOS DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO C#ando a)arece #na infecci(n en el comien*o )or lo re"#lar los microor"anismos son )ocos+ El "rado de contaminaci(n bacteriana a#menta al .nal con la re)licaci(n del microor"anismo+ A !eces el sistema inm#nitario tiene la ca)acidad de eliminar la infecci(n antes de /#e ocasione ma%ores da Hos+ En otros casos no /#eda eliminado del todo el microor"anismo sino /#e se esconde en las )ro)ias c6l#las del )aciente % )ermanece inacti!o )ero se reacti!a c#ando se deteriora en #n momento f#t#ro la f#nci(n inm#nitaria+ $or e9em)lo m#c'as de las infecciones !irales de las !ías res)iratorias altas se res#el!en en forma es)ont-nea % es me9or no tratarlas con antimicrobianos+ Sin embar"o otras necesitan de los antimicrobianos< en estos casos 'abr- /#e interr#m)ir s# #so #na !e* /#e 'a%a mostrado resol#ci(n el c#adro clínico+
Aratamiento pro&láctico.
La )ro.la@is denota el tratamiento de indi!id#os /#e a,n no est-n infectados o en /#ienes no se 'a desarrollado la enfermedad+ El ob9eti!o es e!itar la infecci(n en al"#nos )acientes o im)edir /#e se desarrolle al"#na enfermedad /#e )#eda ser )eli"rosa en )ersonas /#e %a m#estran si"nos de la infecci(n+
El tratamiento recomendado es #na sola dosis de amo@icilina oral 4: a =: min antes del )rocedimiento o am)icilina o ceftria@ona IK en )ersonas /#e no est-n en condiciones de tomar f-rmacos orales+ Se )#ede administrar #n macr(lido o clindamicina a enfermos al6r"icos a lact-micos + Aratamiento presintomático.
Este tratamiento se #sa como s#stit#ti!o de la )ro.la@is #ni!ersal % como #na medida tem)rana diri"ida a ob9eti!os es)ecí.cos en )acientes de alto ries"o /#e 'an tenido %a al",n dato en est#dios de laboratorio o de otro ti)o /#e indica /#e la )ersona asintom-tica est- %a infectada+ Aratamiento empírico en el enfermo sintomático.
Gna !e* /#e la )ersona m#estra síntomas debe recibir tratamiento inmediatoJ El )rimer as)ecto /#e se debe considerar al seleccionar #n antimicrobiano es decidir si est- indicado+ El acto a#tom-tico de asociar la .ebre a infecciones tratables % administrar antimicrobianos sin #na !aloraci(n adicional es irracional % )#ede ser )eli"roso+ Aratamiento de&nitivo en el caso de patógenos diagnosticados.
Gna !e* aislado #n )at("eno % /#e se c#enta con los res#ltados de s# s#sce)tibilidad el tratamiento debe red#cirse a #n antibi(tico seleccionado con "ran )recisi(n+ ?armacoterapia supresora despu"s de tratamiento+
En al"#nos )acientes des)#6s de controlar la enfermedad inicial con #n antimicrobiano se contin,a el tratamiento con 6l en dosis menor+ Esto se debe a /#e en dic'os )acientes no se erradic( del todo la infecci(n % )ersiste el defecto inm#nol("ico o anat(mico /#e )rod#9o la infecci(n ori"inal MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
En la act#alidad c#al/#ier clase im)ortante de antibi(ticos se acom)aHa de la a)arici(n de resistencia notable+ Dos factores im)ortantes se !inc#lan con este fen(meno evolución y prácticas clínicas y ambientales+ Gna es)ecie sometida a )resiones /#ímicas o de otro ti)o /#e amena*an con s# e@tinci(n s#ele desarrollar mecanismos )ara sobre!i!ir ba9o tal tensi(n e@cesi!a+ Los )at("enos e!ol#cionar-n )ara )resentar resistencia a la P"#erra /#ímicaQ a la /#e est-n sometidos+ De este modo la resistencia )#ede s#r"ir a ca#sa de0 7 dismin#ci(n de la )enetraci(n del antibi(tico en el interior del )at("eno 7 ma%or e@)#lsi(n del antibi(tico desde la c6l#la )or la acci(n de bombas de e@tracci(n 7 liberaci(n de en*imas del microbio /#e destr#%en el antibi(tico 7 alteraci(n de )roteínas microbianas /#e transforman los )rof-rmacos en s#s fracciones e.caces 7 alteraci(n de las )roteínas en /#e act,a #n f-rmaco 7 creaci(n de otras !ías distintas a las in'ibidas con el antibi(tico+ Los mecanismos )or los c#ales s#r"e esta resistencia incl#%en la ad/#isici(n de elementos "en6ticos /#e codi.can el mecanismo de resistencia m#taciones /#e a)arecen con la )resi(n e9ercida )or los antibi(ticos e ind#cci(n constit#ti!a Besistencia por la menor penetración del fármaco en el interior del patógeno.
La membrana e@terna de las bacterias "ramne"ati!as es #na barrera )ermeable e im)ide /#e "randes mol6c#las )olares )enetren en el microor"anismo+ $enetran en 6l las )e/#eHas mol6c#las )olares como las de m#c'os antibi(ticos a tra!6s de cond#ctos )roteínicos llamados )orinas+ La a#sencia de #n cond#cto de )orina s# m#taci(n o la desa)arici(n de #n cond#cto )referido desaceleran el ritmo de )enetraci(n del f-rmaco en #n microor"anismo o im)iden /#e )enetre lo /#e dismin#%e en efecto la concentraci(n del f-rmaco en el sitio en /#e debe act#ar+ $or e9em)lo la infecci(n )or Tr%)anosoma br#cei es tratada con s#ramina % )entamidina en s#s fases iniciales )ero con melarso)rol % eornitina c#ando se )rod#9o %a la enfermedad del SNC ?enfermedad del s#eHo2+ El melarso)rol es ca)tado en forma acti!a )or la )roteína trans)ortadora $3 del tri)anosoma+ Si el )ar-sito no c#enta con dic'a trans)ortadora $3 o tiene #na forma m#tante s#r"en resistencia al melarso)rol % resistencia cr#*ada a la )entamidina )or #na menor ca)taci(n del trans)ortador Besistencia causada por expulsión del fármaco.
Los microor"anismos a !eces e@)resan en e@ceso bombas de e@)#lsi(n % así e@)elen antibi(ticos a los /#e en otras circ#nstancias serían s#sce)tibles+ Se conocen cinco sistemas de bombas de e@)#lsi(n /#e son im)ortantes )ara los antimicrobianos0 7 el elemento encar"ado de e@)#lsi(n de com)#estos t(@icos % m,lti)les f-rmacos ?MATE2 7 trans)ortadores ma%ores de la s#)erfamilia de facilitadores ?MFS2 7 el sistema )e/#eHo de resistencia a m,lti)les f-rmacos ?SMR2
7 los e@)ortadores de la di!isi(n de mod#laci(n de resistencia ?RND2 7 los trans)ortadores del casete de #ni(n a AT$ ?ABC2 Las bombas de e@)#lsi(n constit#%en #n mecanismo notable de resistencia de )ar-sitos bacterias % 'on"os+ Gna de las consec#encias tr-"icas de la a)arici(n de resistencia 'a sido la de $lasmodi#m falci)ar#m+ La resistencia a casi todos los anti)al,dicos % en )artic#lar a cloro/#ina /#inina meo/#ina 'alofantrina lumefantrina % la combinaci(n de artemeterl#mefantrina es mediada )or #n trans)ortador ABC /#e codi.ca el "en 1 de resistencia a m,lti)les f-rmacos )ro)io de $lasmodi#m falci)ar#m ?$fmdr12 Besistencia por destrucción del antibiótico.
La inacti!aci(n del f-rmaco es #n mecanismo frec#ente de resistencia a 6l . La resistencia bacteriana a amino"l#c(sidos % antibi(ticos lact-micos en "eneral de)ende de la )rod#cci(n de #na en*ima modi.cadora de amino"l#c(sido o de #na lactamasa res)ecti!amente+ Besistencia surgida por la menor a&nidad del fármaco a estructuras blanco alteradas+
Gna consec#encia frec#ente de m#taciones )#nt#ales ,nicas o m,lti)les es el cambio de la com)osici(n de amino-cidos % la conformaci(n de la )roteína blanco+ Este cambio 'ar- /#e dismin#%a la a.nidad del f-rmaco )or s# sitio de acci(n o de #n )rof-rmaco )or la en*ima /#e lo transforma en f-rmaco acti!o+ ?)+ e9+ la resistencia a la #oro/#inolona2 5ncorporación del fármaco.
S#r"e #na sit#aci(n )oco frec#ente c#ando #n microor"anismo no s(lo crea resistencia a #n antimicrobiano sino /#e des)#6s lo necesita )ara )roliferar+ Los enterococos /#e )resentan con facilidad resistencia a la !ancomicina des)#6s de e@)osici(n )rolon"ada al antibi(tico terminan )or desarrollar ce)as /#e necesitan !ancomicina+ Besistencia por intensi&cación de la expulsión del fármaco incorporado.
BASES EKOLGTIKAS DE LA A$ARICIN DE RESISTENCIA A)arici(n de resistencia )or selecci(n m#tacional+ La m#taci(n % la selecci(n antibi(tica de la m#tante resistente son las bases molec#lares de la resistencia de m#c'as bacterias !ir#s % 'on"os+ Las m#taciones )#eden a)arecer en el "en /#e codi.ca0 1la )roteína blanco en la /#e se altera s# estr#ct#ra de modo /#e %a no se #na al f-rmaco< 32 #na )roteína /#e inter!iene en el trans)orte del f-rmaco< 42 #na )roteína im)ortante )ara la acti!aci(n o la inacti!aci(n del f-rmaco Las m#taciones no son ca#sadas )or la )ro)ia e@)osici(n al f-rmaco son fen(menos aleatorios /#e con.eren al microor"anismo #na !enta9a en la s#)er!i!encia c#ando est- )resente #n f-rmaco
?enotipos hipermutables.
La ca)acidad de )rote"er la informaci(n "en6tica de la desinte"raci(n % tambi6n de contar con la e@ibilidad s#.ciente )ara )ermitir cambios "en6ticos /#e c#lminen en ada)taci(n al entorno es #na c#alidad esencial de todos los or"anismos !i!os+ Besistencia por adquisición externa de elementos gen"ticos.
La resistencia a f-rmacos se )#ede ad/#irir )or m#taci(n % selecci(n con la transmisi(n del ras"o en sentido !ertical a c6l#las 'i9as+ $ara /#e la m#taci(n % la selecci(n lo"ren "enerar resistencia la m#taci(n no debe ser letal ni modi.car de forma im)ortante la !ir#lencia+ RESGMEN CLÍNICO Los antimicrobianos tienen como blanco )ro)iedades bio/#ímicas es)ecí.cas de los )at("enos % )or lo tanto tienen #n es)ectro red#cido de microor"anismos /#e )#eden destr#ir+ La infecci(n s#ele )rod#cirse dentro de #n com)artimiento anat(mico )artic#lar+ Factores determinantes de los b#enos res#ltados del tratamiento con antimicrobianos son la selecci(n a)ro)iada de estos f-rmacos con base en res#ltados de est#dios microbiol("icos % )r#ebas de s#sce)tibilidad así como en los conocimientos de la )enetraci(n del f-rmaco en el com)artimiento infectado % de la farmacocin6tica de los com)artimientos+ El m6dico esco"e la dosis )recisa % la )osolo"ía al inte"rar los datos farmacocin6ticosfarmacodin-micos del microor"anismo la !ariabilidad farmacocin6tica es)erada % la concentraci(n in'ibitoria mínima del )at("eno+ Es im)ortante /#e los ob9eti!os tera)6#ticos sean claros+ Desde el comien*o con base en )r#ebas a)ro)iadas se .9ar-n los ob9eti!os % la d#raci(n de los tratamientos de )ro.la@is )resintom-tico em)írico % de.niti!o+ La norma "eneral es #sar #n solo f-rmaco sal!o en sit#aciones esco"idas en /#e es me9or la combinaci(n de medicamentos+ Las estrate"ias inadec#adas de administraci(n )#eden )ro)iciar desenlaces catastr(.cos como la a)arici(n de )at("enos farmacorresistentes % efectos t(@icos ad!ersos )ara los )acientes+
El )al#dismo afecta a cerca de 3: millones de )ersonas % ocasiona :: ::: m#ertes al aHo ?Or"ani*aci(n M#ndial de la Sal#d 3::2+ Esta enfermedad se debe a la infecci(n )or )ar-sitos )roto*oarios #nicel#lares del "6nero $lasmodi#m+ Se conocen cinco es)ecies de $lasmodi#m /#e infectan al ser '#mano0 $+ falci)ar#m $+ !i!a@ $+ o!ale $+ malariae % $+ noUlesi+
#. falciparum y #. vivax )rod#cen la ma%or )arte de las infecciones )al,dicas en todo el m#ndo+ De 6stos #. falciparum com)one la ma%or )arte de los casos de )al#dismo en Vfrica s#bsa'ariana % se asocia a la enfermedad m-s "ra!e+ #. vivax
contrib#%e a la mitad de los casos de )al#dismo en el s#r % este de Asia % a m-s del W:; de las infecciones )al,dicas en Estados Gnidos+ El )al#dismo debido a $+ o!ale % $+ malariae es relati!amente infrec#ente )ero e@i"e la identi.caci(n tanto )ara el tratamiento ?$+ o!ale al i"#al /#e $+ !i!a@ forma 'i)no*oítos con la )osibilidad de recaídas2 como )ara .nes e)idemiol("icos ? la infección pal0dica, debida en su mayor parte a #. malariae, puede deberse a transfusiones sanguíneas2+ Antes se )ensaba /#e $+ noUlesi infectaba s(lo a )rimates )ero 'a s#r"ido como #n )lasmodio )al,dico *oon(tico % a'ora es #na ca#sa im)ortante a !eces letal de )al#dismo '#mano en )aíses del s#reste de $or tanto $+ noUlesi debe tenerse en c#enta como #na )osible ca#sa de )al#dismo en !ia9eros /#e re"resan de esta re"i(n+ La "ran ma%oría de los casos de )al#dismo oc#rre )or la infección por mosquitos nopheles en regiones end"micas+ Se sabe /#e oc#rren las infecciones ad/#iridas en forma con"6nita o a tra!6s de transf#siones o a"#9as contaminadas )ero son infrec#entes+ Los e@-menes de detecci(n sistem-tica de donantes de san"re 'a red#cido el ries"o del )al#dismo transmitido )or transf#siones a 105 ::: ::: en Estados Gnidos+ BIOLOÍA DE LA INFECCIN $ALXDICA Los es)oro*oítos de $lasmodi#m /#e inician la infecci(n en el ser '#mano son inoc#lados en la dermis % entran en la circ#laci(n san"#ínea tras la )icad#ra de #n mosquito anofeles femenino infectado )or $lasmodi#m+ Al cabo de al"#nos min#tos los esporo'oítos son transportados al hígado donde infectan a los 'e)atocitos mediante fen(menos mediados )or el rece)tor de la s#)er.cie cel#lar+ ste proceso inicia el periodo prepatente asintomático, o etapa exoeritrocítica de la infección /#e s#ele d#rar cerca de #na semana+ D#rante este )eriodo el )ar-sito e@)erimenta la re)licaci(n ase@#al dentro de los 'e)atocitos lo /#e da )or resultado la producción de esqui'ontes en etapa hepática+ Tras la rot#ra de los 'e)atocitos infectados decenas de millares de mero'oítos son liberados hacia la circulación sanguínea e infectan a los eritrocitos+ Despu"s de la etapa exoeritrocítica inicial, #. falciparum y #. malariae ya no se encuentran en el hígado. @in embargo, #. vivax y #. ovale pueden mantener una infección latente del hepatocito como una forma inactiva del parásito que se conoce como el hipno'oíto+ En consec#encia $+ !i!a@ % $+ o!ale )#eden reiniciar la
enfermedad sintom-tica m#c'o des)#6s /#e se reconocen los síntomas iniciales de )al#dismo % se tratan+ Las eta)as eritrocíticas ase@#ales de los )ar-sitos )al,dicos inter!ienen en las manifestaciones clínicas del )al#dismo+ Esta )arte del ciclo !ital de $lasmodi#m se inicia con el reconocimiento de los eritrocitos por el mero'oíto, mediado )or los rece)tores de s#)er.cie cel#lar % !a se"#ida de la in!asi(n del eritrocito+ Gna ve' en el interior del eritrocito, el mero'oíto se desarrolla y se convierte en una forma anular la c#al se transforma en un trofo'oíto /#e mad#ra 'acia #n
es/#i*onte en eta)a 'em-tica de di!isi(n ase@#al+
Al rom)erse el eritrocito infectado , estos esqui'ontes liberan ocho a 3 mero'oítos /#e )#eden establecer n#e!as infecciones en los eritrocitos cercanos+ l ciclo de replicación eritrocítica dura * a 3 dias dep el plasmodium Las infecciones debidas a $+ !i!a@ % $+ o!ale )#eden )rod#cir .ebres tercianas ?5W '2 en tanto /#e las debidas a $+ malariae )#eden dar )or res#ltado .ebre c#artana ?Y3 '2 Si bien la ma%or )arte de los mero*oítos in!asores se desarrollan )ara formar es/#i*ontes #na )e/#eHa )ro)orci(n de ellos se !#el!e gametocitos la forma del )ar-sito /#e es infecciosa )ara los mos/#itos+ Los "ametocitos son in"eridos 'acia el intestino medio del mos/#ito d#rante #na comida de san"re infectada % l#e"o se transforman en "ametos /#e )#eden fec#ndar )ara con!ertirse en ci"otos+ Los ci"otos mad#ran 'acia oocinetos /#e )enetran la )ared del intestino medio del mos/#ito % mad#ran 'acia o!o/#istes+ Se )resentan m,lti)les rondas de re)licaci(n ase@#al en el o!o/#iste 'asta "enerar los es)oro*oítos en #n la)so de 1: a 15 días+ Los es)oro*oítos desarrollados )or com)leto se rom)en de los o!o/#istes e in!aden las "l-nd#las sali!ales del mos/#ito desde las c#ales )#eden iniciar #na n#e!a infecci(n d#rante las comidas s#bsi"#ientes de san"re del mos/#ito ?."+ 512+ Es im)ortante com)render las s#tile*as de los ciclos !itales de los )ar-sitos $lasmodi#m )ara ada)tar los tratamientos farmacol("icos a las di!ersas es)ecies % conte@tos "eo"r-.cos+
Las mallas )ara la cama % la a)licaci(n resid#al de insecticidas en el interior constit#%en el elemento f#ndamental de la )re!enci(n del )al#dismo en las *onas end6micas Si bien al"#nos anti)al,dicos como las aminoquinolinas y la sulfadoxina: pirimetamina fa!orecen el aumento de la gametocitemia otros como las -: aminoquinolinas y las artemisininas )#eden reducir las cantidades de gametocitos % de esta manera dismin#ir la transmisi(n+ Si bien la acti!idad "amecitocida de la )rima/#ina % la tafeno/#ina )#ede ser im)ortante estos f-rmacos no se )#eden #tili*ar )ara el tratamiento masi!o sin anali*ar )rimero las concentraciones de glucosa::fosfato deshidrogenasa ?=$D2 debido al )otencial de anemia 'emolítica en )ersonas con de.ciencias de =$D+ Eanifestaciones clínicas del paludismo
Los si"nos % síntomas f#ndamentales del )al#dismo son &ebres altas en espiga 9con o sin periodicidad2 escalofríos, cefaleas, mialgias, malestar y síntomas digestivos. $a cefalea intensa, un síntoma inicial característico en el )al#dismo )rod#cido )or todas las es)ecies del "6nero $lasmodi#m a men#do antecede al inicio
de la infecci(n antes de la .ebre % los escalofríos+ #. falciparum produce la enfermedad más grave y puede desencadenar insu&ciencia orgánica y muerte+ Este s#ele ocasionar com)licaciones "ra!es como aborto es)ont-neo+
la infecci(n )or $+ !i!a@ )#ede )arecer "ra!e debido a la .ebre alta % la )ostraci(n+ De 'ec'o el #mbral )ir("eno de este )ar-sito ?es decir la densidad del )ar-sito /#e se acom)aHa de .ebre2 es menor /#e la de $+ falci)ar#m+ No obstante el )al#dismo )or $+ !i!a@ en "eneral tiene #na tasa de mortalidad ba9a $+ o!ale )rod#ce #n síndrome clínico similar al de $+ !i!a@ )ero )#ede ser m-s le!e con concentraciones m-s ba9as de )arasitemia+ Com)arte con $+ !i!a@ la ca)acidad de formar el 'i)no*oíto ?eta)a 'e)-tica latente2 /#e )#ede e@)erimentar rec#rrencia des)#6s de meses o 'asta dos aHos m-s tarde+ $+ malariae )rod#ce #na infecci(n )or lo "eneral )oco acti!a con m#% ba9os "rados de )arasitemia % casi n#nca )rod#ce síntomas clínicos+ A#n/#e de manera e@ce)cional #na com)licaci(n /#e )#ede ser letal de la infecci(n )or $+ malariae es el síndrome de glomerulonefritis /#e no res)onde al tratamiento anti)al,dico+ La infecci(n )or $+ noUlesi s#ele dia"nosticarse en forma err(nea como $+ malariae en el e@amen con microsco)io de l#*+ Esta infecci(n se distin"#e )or #n ciclo eritrocítico m-s bre!e ?35 ' en com)araci(n con Y3 ' )ara $+ malariae2 Al i"#al /#e $+ malariae $+ noUlesi )or lo re"#lar es sensible a la cloroquina. CLASIFICACIN DE LOS ANTI$ALXDICOS Las di!ersas eta)as del ciclo !ital del )ar-sito del )al#dismo /#e tienen l#"ar en el ser '#mano di.eren entre sí en c#anto a características morfol("icas metabolismo % sensibilidad a f-rmacos+ $or consi"#iente los anti)al,dicos )#eden clasi.carse )or s#s acti!idades d#rante este ciclo !ital % tambi6n )or s# #so destinado a /#imio)ro.la@is o tratamiento+ Las di!ersas acti!idades de los f-rmacos anti)al,dicos )ermiten 'acer !arias "enerali*aciones+ La )rimera tiene /#e !er con la quimiopro&laxis0 puesto que ning0n antipal0dico mata a los esporo'oítos en realidad no es )osible e!itar la infecci(n< los f-rmacos s(lo )#eden e!itar la a)arici(n del )al#dismo sintom-tico ca#sado )or formas eritrocíticas ase@#ales+ La se"#nda tiene /#e !er con el tratamiento de una infección establecida+ Nin",n anti)al,dico indi!id#al es e.ca* contra todas las eta)as 'e)-ticas e intraeritrocíticas del ciclo !ital /#e )#eden coe@istir en el mismo )aciente+ #or tanto, la eliminación completa de la infección parasitaria puede necesitar más de un fármaco+ Los )atrones de acti!idad clínicamente ,til se clasi.can en tres cate"orías "enerales +El )rimer "r#)o de com)#estos ?artemisininas cloro/#ina meo/#ina /#inina % /#inidina )irimetamina s#lfado@ina % tetraciclina2 no tienen #na e.cacia con.able contra las etapas primarias o hepáticas latentes+ M-s bien s# acci(n est- diri"ida contra las eta)as 'em-ticas ase@#ales /#e inter!ienen en la enfermedad+ Estos f-rmacos tratan o )re!ienen el )al#dismo clínicamente sintom-tico+ C#ando se #tili*an como /#imio )ro.la@is se deben se"#ir tomando d#rante !arias semanas des)#6s de la e@)osici(n 'asta /#e los )ar-sitos concl#%en s# eta)a intra'e)-tica de desarrollo % se !#el!an s#sce)tibles al tratamiento+ El es)ectro es #n )oco m-s am)lio )ara #na se"#nda
cate"oría de f-rmacos ?ti)i.cada )or la ato!ac#ona % el )ro"#anilo2 los c#ales est-n diri"idos no s(lo a las formas eritrocíticas ase@#ales sino tambi6n a las eta)as 'e)-ticas )rimarias de $+ falci)ar#m+ Esta acti!idad adicional acorta en !arios días el )eriodo necesario )ara la /#imio)ro.la@is des)#6s de la e@)osici(n+ La tercera cate"oría /#e en la actualidad está representada sólo por la primaquina es e.ca* contra las eta)as )rimarias % 'e)-ticas latentes % tambi6n )ara los "ametocitos+ La )rima/#ina no es im)ortante en el tratamiento del )al#dismo sintom-tico sino m-s bien se #tili*a con m-s frec#encia )ara erradicar los 'i)no*oítos intra'e)-ticos de $+ !i!a@ % $+ o!ale /#e inter!ienen en las infecciones rec#rrentes+ La )rima/#ina tambi6n tiene acti!idad anti"ametocítica+ Adem-s de s# acti!idad anti)arasitaria la #tilidad de los anti)al,dicos )ara la /#imio)ro.la@is o el tratamiento de)ende de s# farmacocin6tica % s# se"#ridad+ $or consi"#iente la /#inina % la )rima/#ina /#e tienen #na to@icidad im)ortante % semi!idas relati!amente bre!es s#elen reser!arse )ara el tratamiento de la infecci(n establecida % no se #tili*an )ara la /#imio)ro.la@is en #n !ia9ero sano+
ARTEMISININA DERIKADOS 6istoria.
La artemisinina es #n endo)er(@ido de lactona de ses/#iter)eno deri!ada del /in" 'ao ?Artemisia ann#a2 tambi6n llamada a9en9o d#lce o ann#a+ Los c'inos 'an atrib#ido #na #tilidad medicinal a esta )lanta d#rante m-s de 3::: aHos+ Eecanismos de acción y resistencia a los antipal0dicos.
Como "r#)o las artemisininas son anti)al,dicos m#% )otentes % de acci(n r-)ida lo /#e )ro!oca la eliminaci(n m-s r-)ida del )ar-sito % la resol#ci(n de la .ebre con m-s ra)ide* /#e c#al/#ier otro anti)al,dico a#tori*ado en la act#alidad+ Son m#% ,tiles )ara el tratamiento del )al#dismo "ra!e )or $+ falci)ar#m % tambi6n e.caces contra las eta)as eritrocíticas ase@#ales de $+ !i!a@+
a% #n monton de ima"ines sobre el es/#ema+ $re"#ntar al dr
bsorción, farmacocin"tica y excreción.
Se 'an form#lado artemisininas semisint6ticas )ara administraci(n oral ?di'idroartemisinina artes#nato % artemeter2 intram#sc#lar ?artes#nato % artemeter2 intra!enoso ?artes#nato2 % rectal ?artes#nato2+ 2sos terap"uticos.
Dada s# acti!idad r-)ida % )otente contra )ar-sitos incl#so m#ltirresistentes Las artemisininas son ,tiles )ara tratar el )al#dismo "ra!e )or $+ falci)ar#m+ Las artemisininas en "eneral no se #tili*an solas debido a s# escasa e.cacia )ara erradicar )or com)leto la infecci(n+ las artemisininas 'an res#ltado m#% e.caces c#ando se combinan con otros anti)al,dicos )ara el tratamiento del )al#dismo como )rimera o)ci(n Aoxicidad y contraindicaciones.
efectos t(@icos en lactantes % d#rante el )rimer trimestre del embara*o+ se recomienda no administrar los ACT en niHos Z " o d#rante el )rimer trimestre del embara*o+ ?ármacos asociados al tratamiento combinado con artemisinina.
ATOKACGONA 6istoria.
Con base en la acti!idad anti)roto*oaria de las 'idro@inafto/#inonas se cre( la ato!ac#ona como #n deri!ado sint6tico )romisorio con #na acti!idad )otente contra especies de #lasmodium y los microorganismos patógenos oportunistas #neumocystis %iroveci 9antes llamado #neumocystis carinii2 % Aoxoplasma gondii +
Se dis)one de #na combinaci(n .9a de ato!ac#ona con clor'idrato de )ro"#anilo )ara la /#imio)ro.la@is en el )al#dismo % )ara tratar el )al#dismo )or $+ falci)ar#m no com)licado en ad#ltos % niHos+ Eecanismos de la acción y resistencia antipal0dica.
La ato!ac#ona tiene "ran acti!idad contra )ar-sitos de eta)a 'em-tica ase@#ales $+ falci)ar#m in !itro ?con escasa acti!idad nanomolar2 La siner"ia entre )ro"#anilo % ato!ac#ona se debe a la ca)acidad del )ro"#anilo no metaboli*ado de intensi.car la acti!idad mitocondrial de la ato!ac#ona bsorción, farmacocin"tica y excreción.
La absorci(n de ato!ac#ona des)#6s de #na sola dosis oral es lenta err-tica % !ariable debido a s# nat#rale*a tan li)(.la % s# escasa sol#bilidad ac#osa+ Aoxicidad.
La ato!ac#ona )#ede )rod#cir efectos sec#ndarios ?dolor abdominal n-#sea !(mito diarrea cefalea e@antema2 /#e obli"an a s#s)ender el tratamiento+ El !(mito % la diarrea dismin#%en la absorci(n del f-rmaco % ori"inan el fracaso del tratamiento+ #recauciones y contraindicaciones+
Si bien )or lo "eneral se considera /#e la ato!ac#ona est- e@enta de ries"o es necesario !alorarla en niHos DIAMINO$IRIMIDINAS 6istoria.
se comerciali*a como #na combinaci(n .9a con s#lfado@ina #na s#lfonamida /#e tiene #na farmacocin6tica e/#i!alente a la de la )irimetamina+ D#rante !arias d6cadas la combinaci(n s#lfado@ina)irimetamina 'a sido el tratamiento )rinci)al del )al#dismo )or $+ falci)ar#m no com)licado sobre todo contra ce)as resistentes a la cloro/#ina+ Eecanismos de la acción y resistencia antipal0dica.
La )irimetamina es #n es/#i*ontocida 'em-tico de acci(n lenta con efectos anti)al,dicos in !i!o similares a los del )ro"#anilo /#e se deben a la in'ibici(n de la biosíntesis de folato )or $lasmodi#m+ bsorción, distribución y farmacocin"tica.
Des)#6s de la administraci(n oral la )irimetamina se absorbe de manera lenta )ero com)leta % alcan*a concentraciones )lasm-ticas m-@imas en 3 a = '+
2sos terap"uticos.
La )irimetaminas#lfado@ina %a no se recomienda )ara tratar el )al#dismo no com)licado o )ara la /#imio)ro.la@is debido a /#e cada !e* es m-s frec#ente la resistencia al f-rmaco+ Sin embar"o en las )ersonas /#e !i!en en *onas en las /#e el )al#dismo es end6mico 'a% /#ienes toda!ía la recomiendan )ara el tratamiento )re!enti!o e intermitente del )al#dismo d#rante el embara*o % se est- !alorando )ara el tratamiento )re!enti!o intermitente en los lactantes
Aoxicidad, precauciones y contraindicaciones.
Las dosis anti)al,dicas de )irimetamina )or sí solas )rod#cen #na to@icidad mínima Las dosis e@cesi!as )#eden )rod#cir #na anemia me"alobl-stica similar a la de la de.ciencia de folato /#e res)onde con ra)ide* a la interr#)ci(n del f-rmaco o al tratamiento con -cido folínico+ $ROGANILO 6istoria.
Las )r#ebas ac#m#ladas tambi6n indican /#e el )ro)io )ro"#anilo tiene acti!idad anti)al,dica intrínseca inde)endiente del efecto de s# metabolito sobre la di'idrofolato red#ctasatimidilato sintetasa del )ar-sito ?Fidoc % [ellems 1Y2+ Eecanismos de la acción y resistencia antipal0dica.
En el )al#dismo )or $+ falci)ar#m sensible al f-rmaco el )ro"#anilo e9erce acti!idad contra las eta)as 'e)-ticas )rimarias % tambi6n contra las eta)as eritrocíticas ase@#ales )or lo /#e controla de manera adec#ada la crisis a"#da % en "eneral erradica la infecci(n+ bsorción, excreción y farmacocin"tica.
El )ro"#anilo se absorbe de manera lenta )ero adec#ada en el t#bo di"esti!o+ Des)#6s de #na sola dosis oral )or lo "eneral se alcan*an concentraciones )lasm-ticas m-@imas al cabo de '+ 2sos terap"uticos
+ El )ro"#anilo como f-rmaco indi!id#al no se comerciali*a en Estados Gnidos )ero se 'a )rescrito como /#imio)ro.la@is en In"laterra % E#ro)a )ara )ersonas /#e !ia9an a re"iones )al,dicas en Vfrica+ \GINOLINAS COM$GESTOS RELACIONADOS Las /#inolinas 'an sido el elemento f#ndamental del tratamiento anti)al,dico< el #so de las /#ininas )rimera /#inolina se remonta a 'ace casi 5:: aHos+ En el ,ltimo si"lo se 'an sinteti*ado % )robado #n sinn,mero de com)#estos a.nes )ara determinar s# acti!idad anti)al,dica+ CLORO\GINA E IDRO]ICLORO\GINA
6istoria+
La cloro/#ina es #na de #na am)lia serie de 5amino/#inolinas sinteti*adas La cloro/#ina res#lt( m-s )romisoria % f#e a#tori*ada )ara est#dio de cam)o+ C#ando cesaron las 'ostilidades se desc#bri( /#e el com)#esto se 'abía sinteti*ado Eecanismos de acción y resistencia.
Los )ar-sitos )al,dicos ase@#ales orecen en los eritrocitos del 'os)edador al di"erir 'emo"lobinas en s#s !ac#olas di"esti!as -cidas #n )roceso /#e "enera radicales libres % 'em #nido a 'ierro ?ferri)roto)or.rina I]2 como )rod#ctos deri!ados m#% reacti!os
bsorción, excreción y farmacocin"tica.
La cloro/#ina se absorbe bien en el t#bo di"esti!o % con ra)ide* en *onas intram#sc#lares % s#bc#t-neas+ Este f-rmaco se .9a de manera e@tensa en los te9idos sobre todo 'í"ado ba*o riH(n )#lm(n te9idos /#e contienen melanina % en menor medida enc6falo % m6d#la es)inal+ La cloro/#ina se #ne en forma moderada ?=:;2 a las )roteínas )lasm-ticas % e@)erimenta biotransformaci(n considerable )or medio del C$ 'e)-tico en dos metabolitos acti!os 2sos terap"uticos.
La cloro/#ina /#e es m#% e.ca* contra las formas eritrocíticas de $+ !i!a@ $+ o!ale $+ malariae $+ noUlesi % ce)as de $+ falci)ar#m sensibles a cloro/#ina+ En las infecciones ca#sadas )or $+ o!ale % $+ malariae si"#e siendo el f-rmaco de elecci(n )ara la /#imio)ro.la@is % el tratamiento Aoxicidad y efectos secundarios.
La cloro/#ina es m#% se"#ra si se toma en dosis a)ro)iadas % )or el tiem)o total recomendado #recauciones y contraindicaciones.
No se recomienda la cloro/#ina )ara )ersonas /#e tienen e)ile)sia o miastenia "ra!e+ \GININA \GINIDINA 6istoria.
La /#inina es el )rinci)al alcaloide de la cinc'ona+ La to@icidad )or /#inina /#e s#ele obser!arse en la sobredosis )#ede com)render edema )#lmonar ),r)#ra trombocito)6nica inm#nitaria 'i)oac#sia irre!ersible o arritmias+ Eecanismos de acción y resistencia de los parásitos.
La /#inina e9erce acci(n contra las formas eritrocíticas ase@#ales % no tiene nin",n efecto im)ortante sobre las formas 'e)-ticas de los )lasmodios )al,dicos+ Este f-rmaco es m-s t(@ico % menos e.ca* /#e la cloro/#ina contra los )lasmodios s#sce)tibles a los dos f-rmacos+ Sin embar"o la /#inina 9#nto con s# estereois(mero /#inidina es m#% ,til )ara el tratamiento )arenteral de la enfermedad "ra!e debida a ce)as de $+ falci)ar#m resistentes a f-rmacos+ cción sobre el m0sculo estriado.
La /#inina % los alcaloides de la cinc'ona a.nes e9ercen efectos sobre el m,sc#lo estriado /#e )#eden tener re)erc#siones clínicas+ bsorción, excreción y farmacodinamia.
La /#inina se absorbe con facilidad c#ando se administra )or !ía oral o intram#sc#lar+ En el )rimer caso la absorci(n oc#rre en s# ma%or )arte en la )orci(n s#)erior del intestino del"ado % es m-s del W:; com)leta incl#so en )acientes con diarrea intensa+ 2sos terap"uticos.
La /#inina % la /#inidina 'ist(ricamente 'an sido los tratamientos de elecci(n )ara el )al#dismo )or $+ falci)ar#m resistente a f-rmacos % "ra!e+
#recauciones, contraindicaciones e interacciones
Se debe administrar la /#inina con m#c'a )reca#ci(n o no #tili*arla en los )acientes /#e mani.estan 'i)ersensibilidad MEFLO\GINA 6istoria.
Eecanismos de acción y resistencia del parásito+
La meo/#ina es #n es/#i*onticida 'em-tico m#% e.ca*+ Sin embar"o no )osee acti!idad contra las eta)as 'e)-ticas o los "ametocitos mad#ros de $+ falci)ar#m o formas 'ísticas latentes de $+ !i!a@+ bsorción, excreción y farmacocin"tica+
La meo/#ina se administra )or !ía oral )#es los )re)arados farmac6#ticos )arenterales )#eden ca#sar reacciones locales "ra!es 2sos terap"uticos.
La meo/#ina debe reser!arse )ara la )re!enci(n % el tratamiento del )al#dismo ca#sado )or $+ falci)ar#m % $+ !i!a@ resistentes a f-rmacos )ero %a no se considera el tratamiento de )rimera o)ci(n del )al#dismo en la ma%or )arte de los conte@tos clínicos+ Aoxicidad y efectos secundarios.
Al em)lear la meo/#ina )ara la /#imio)ro.la@is o el tratamiento del )al#dismo se deben tener en c#enta los ries"os % los bene.cios de im)ortancia clínica+ Los )rinci)ales efectos sec#ndarios de la meo/#ina se 'an est#diado con detalle Contraindicaciones e interacciones.
En dosis m#% altas la meo/#ina es terat("ena en los roedores+ $RIMA\GINA Eecanismos de acción y resistencia de parásitos.
La )rima/#ina act,a contra las eta)as 'e)-ticas )rimaria % latente de es)ecies del "6nero $lasmodi#m % e!ita las recaí das en las infecciones )or $+ !i!a@ % $+ o!ale+ 2sos terap"uticos.
La )rima/#ina se #tili*a sobre todo )ara la /#imio)ro.la@is terminal % la c#raci(n radical de las infecciones )or $+ !i!a@ % $+ o!ale Aoxicidad y efectos secundarios+
La )rima/#ina tiene escasos efectos sec#ndarios c#ando se administra a la ma%oría de los ca#c- sicos en las dosis tera)6#ticas 'abit#ales+ La )rima/#ina )#ede ca#sar molestias abdominales le!es a moderadas en al"#nas )ersonas SGLFONAMIDAS SGLFONAS 6istoria.
acti!idad anti)al,dica #na )ro)iedad /#e se in!esti"( en forma e@tensa d#rante la Se"#nda #erra M#ndial+ Se demostr( la e.cacia de las s#lfonas en el )rimer est#dio
de la da)sona contra la infecci(n )or $+ falci)ar#m en 154+ Las s#lfonamidas combinadas con )irimetamina se 'an #tili*ado )ara tratar el )al#dismo )or $+ falci)ar#m resistente a la cloro/#ina sobre todo en al"#nas )artes de Vfrica+ Las s#lfonamidas % las s#lfonas son es/#i*onticidas 'em-ticos de acci(n lenta % tienen m-s acti!idad contra $+ falci)ar#m /#e contra $+ !i!a@ Eecanismo de acción.
Las s#lfonamidas son an-lo"as de -cido )aminoben*oico /#e de manera com)etiti!a in'iben la di'idro)teroato sintasa de $lasmodi#m Besistencia farmacológica.
La resistencia a la s#lfado@ina la con.eren !arias m#taciones )#nt#ales en el "en de la di'idro)teroato sintasa< la m-s "enerali*ada es la s#stit#ci(n Ala54Yli+ Estas m#taciones resistentes a la s#lfado@ina c#ando se combinan con m#taciones de la di'idrofolato red#ctasa % con.eren resistencia a la )irimetamina a#mentan de manera considerable la )osibilidad del fracaso del tratamiento con la combinaci(n s#lfado@ina )irimetamina+ TETRACICLINAS OTROS ANTIBITICOS Las tetraciclinas constit#%en #n "r#)o de antibi(ticos deri!ados en #n )rinci)io de Stre)tom%ces+ En el ca)ít#lo se )resentan las )ro)iedades farmacol("icas de la tetraciclina+ Dos miembros de este "r#)o la tetraciclina % la do@iciclina son ,tiles en el tratamiento del )al#dismo+ Adem-s tambi6n se recomienda la clindamicina #n antibi(tico lincosamídico+ no se debe administrar tetraciclinas a embara*adas o a niHos menores de oc'o aHos de edad+ En estas )ersonas la clindamicina es #na alternati!a adec#ada+ Como antibi(tico alternati!o el macr(lido a*itromicina tambi6n des)lie"a acti!idad anti)al,dica a tra!6s de #n mecanismo de m#erte tardía similar % es ob9eto de est#dios adicionales+ Al i"#al /#e con la clindamicina la a*itromicina es se"#ra en niHos )e/#eHos % embara*adas $RINCI$IOS LINEAMIENTOS $ARA LA $ROFILA]IS TRATAMIENTO FARMACOLICO DEL $ALGDISMO La )re!enci(n farmacol("ica del )al#dismo )lantea #na tarea difícil )#es $+ falci)ar#m /#e )rod#ce casi todos los fallecimientos )or )al#dismo en el ser '#mano se 'a !#elto cada !e* m-s resistente a los anti)al,dicos dis)onibles+ La cloro/#ina 'a sido el f-rmaco de elecci(n )ara )re!enir todas las formas de )al#dismo 'asta /#e la resistencia se "enerali*( en las ,ltimas d6cadas+ La cloro/#ina si"#e siendo e.ca* contra el )al#dismo ca#sado )or $+ o!ale $+ malariae $+ noUlesi la ma%or )arte de las ce)as de $+ !i!a@ % las ce)as de $+ falci)ar#m sensibles a la cloro/#ina /#e se enc#entran en al"#nas *onas "eo"r-.cas+ Gn )aciente con )al#dismo "ra!e )#ede tener 'asta 1:13 )ar-sitos+ Dado /#e oc#rren m#taciones )#nt#ales indi!id#ales con #na frec#encia estimada
#ro&laxis del paludismo.
Los es/#emas )ara la /#imio)ro.la@is del )al#dismo com)renden tres f-rmacos )rinci)ales atovacuona:proguanilo y doxiciclina /#e se )#eden #tili*ar en todas las re"iones % meo/#ina /#e se )#ede em)lear en *onas con )al#dismo sensible a la meo/#ina+
Aratamiento farmacológico del paludismo no complicado.
La cloro/#ina es el f-rmaco de elecci(n )ara $+ o!ale $+ malariae $+ noUlesi % ce)as de $+ !i!a@ % $+ falci)ar#m sensibles a la cloro/#ina+ En las infecciones )or $+ !i!a@ % $+ o!ale se debe aHadir #n es/#ema de )rima/#ina d#rante dos semanas )ara erradicar los 'i)no*oítos /#e )#eden )ermanecer latentes en el 'í"ado % de esta manera e!itar las recaídas+ Fuevos blancos, nuevos fármacos
En !ista de la resistencia farmacol("ica e!ol#ti!a % la necesidad de incrementar la
lon"e!idad ,til de los f-rmacos anti)al,dicos a tra!6s de tratamientos combinados se necesitan con #r"encia f-rmacos anti)al,dicos n#e!os % )otentes+ Los )rod#ctos en fase de desarrollo e in!esti"aci(n )ara el )al#dismo com)renden com)#estos deri!ados de anti)al,dicos conocidos a los /#e se reali*a la modi.caci(n de s# estr#ct#ra /#ímica ?)osiblemente )ara /#e conser!en la acti!idad contra los blancos ori"inales2 f-rmacos desarrollados con anterioridad )ara otros microor"anismos infecciosos o enfermedades ?% /#e tal !e* act,an sobre el mismo blanco en $lasmodi#m2 o in'ibidores de n#e!os blancos ?a)ro!ec'ando las diferencias en las características biol("icas del 'os)edador % el )ar-sito2+
Los seres '#manos alber"an #na am)lia !ariedad de )ar- sitos )roto*oarios /#e )#eden ser transmitidos )or insectos !ectores en forma directa desde otros reser!orios mamíferos o de #na )ersona a otra+ Los )roto*oarios se m#lti)lican con ra)ide* en s#s 'os)edadores % no se dis)one de !ac#nas e.caces )or lo /#e el tratamiento farmacol("ico 'a sido la ,nica manera )r-ctica de tratar a los indi!id#os infectados % de red#cir la transmisi(n+ En consec#encia las infecciones o)ort#nistas )or )roto*oarios destacan en lactantes enfermos con neo)lasias mali"nas rece)tores de tras)lante indi!id#os /#e reciben f-rmacos inm#node)resores o antibioticotera)ia e@tensa % en )ersonas con infecci(n a!an*ada )or el !ir#s de la inm#node.ciencia '#mana ?KI2+ El tratamiento de las infecciones )or )roto*oarios en s#9etos con mala res)#esta inm#nitaria es m#% difícil % el )ron(stico s#ele ser insatisfactorio+ La ma%or )arte de los f-rmacos anti)roto*oarios se 'a #sado d#rante aHos )ese a los adelantos im)ortantes de la biociencia res)ecto de la biolo"ía del )ar-sito las defensas del 'os)edador % los mecanismos de la enfermedad+ Toda!ía no se c#enta con f-rmacos satisfactorios )ara tratar infecciones im)ortantes )or )roto*oarios como la tri)anosomiosis africana ?enfermedad del s#eHo2 % la enfermedad de C'a"as cr(nica+ M#c'os f-rmacos anti)roto*oarios e.caces son t(@icos en dosis tera)6#ticas #n )roblema /#e se e@acerba con el incremento de la resistencia farmacol("ica+ Los cientí.cos % los m6dicos /#e traba9an en este cam)o tienen /#e ser creati!os % 'an rec#rrido a f-rmacos /#e se desarrollaron en #n )rinci)io )ara otras indicaciones ?)+ e9+ anfotericina % miltefosina )ara la leis'maniosis2+
INTRODGCCIN A LAS INFECCIONES DE SERES GMANOS $OR $ROTO^OARIOS mebosis.
La amebosis afecta a cerca del 1:; de la )oblaci(n m#ndial % )rod#ce #na infecci(n in!asi!a en cerca de : millones de )ersonas % m#erte en alrededor de 1:: ::: de ellas cada+ Estas es)ecies con morfolo"ía id6ntica )ero distintas en t6rminos "en6ticos de Entamoeba ?es decir E+ 'istol%tica E+ dis)ar % E+ mos'o!sii2 se 'an aislado en )ersonas infectadas+ Si bien las )ro)orciones !arían en todo el m#ndo E+ dis)ar % E+ mos'o!sii com)onen cerca del :; de las infecciones '#manas % E+ 'istol%tica es ca#sa de s(lo 1:;+ Sin embar"o sólo . histolytica puede causar enfermedad y, por tanto, necesita tratarse+ El elemento f#ndamental del tratamiento de la amebosis es el com)#esto deri!ado del nitroimida*ol metronida*ol o s#s an-lo"os tinida*ol % ornida*ol+ El metronida*ol % el tinida*ol son los ,nicos nitroimida*oles /#e se comerciali*an en Estados Gnidos % son los f-rmacos de elecci(n )ara tratar la colitis amebiana el absceso 'e)-tico amebiano % c#al/#ier otra forma e@traintestinal de amebosis+ Giardiosis.
La "iardiosis ca#sada )or el )roto*oario a"elado iardia intestinalis )redomina en todo el m#ndo % es la infecci(n intestinal )or )roto*oarios noti.cada con m-s frec#encia en Estados Gnidos + La infecci(n se debe a la in"esti(n de la forma /#ística del )ar-sito /#e se enc#entra en el a"#a o los alimentos contaminados con 'eces+ La infecci(n )or iardia es #na *oonosis fecal oral La infecci(n )or iardia da )or res#ltado #no de tres síndromes0 #n estado de )ortador asintom-tico #na diarrea a"#da /#e se res#el!e en forma es)ont-nea o #na diarrea cr(nica+ Aricomoniosis.
La tricomoniosis es ca#sada )or el )roto*oario a"elado Tric'omonas !a"inalis+ Este microor"anismo reside en el a)arato "enito#rinario del 'os)edador '#mano donde )rod#ce !a"initis en las m#9eres % en ocasiones e@ce)cionales #retritis en los !arones+ El metronida*ol si"#e siendo el f-rmaco de elecci(n )ara tratar la tricomoniosis+ Aoxoplasmosis+
Es #na infecci(n *oon(tica cosmo)olita ca#sada )or el )roto*oario intracel#lar estricto To@o)lasma "ondii A#n/#e los "atos % otras es)ecies de felino son los 'os)edadores nat#rales se 'an obtenido /#istes de te9idos ?bradi*oítos2 de todas las es)ecies de mamíferos est#diadas+ Las c#atro !ías m-s com#nes )ara la transmisi(n de la infecci(n en el ser '#mano son0 7 In"esti(n de carne mal cocida /#e contiene /#istes de te9ido 7 In"esti(n de materia !e"etal contaminada con tierra /#e contiene o!o/#istes infecciosos 7 Contacto oral directo con 'eces de "atos /#e eliminan o!o/#istes 7 Infecci(n fetal trans)lacentaria con ta/#i*oítos de madres con infecci(n a"#da+
La infecci(n )rimaria )or T+ "ondii )rod#ce síntomas clínicos en cerca del 1:; de las )ersonas con b#ena res)#esta inm#nitaria+ las )ersonas con mala res)#esta inm#nitaria tienen ries"o de )resentar encefalitis to@o)l-smica )or la reacti!aci(n de los /#istes de te9idos /#e se de)ositan en el enc6falo+ El tratamiento )rimario de la encefalitis to@o)l-smica consiste en los antifolatos )irimetamina % s#lfadia*ina 9#nto con -cido folínico++ Criptosporidiosis.
Los cri)tos)oridios son )ar-sitos )roto*oarios coccidianos /#e )#eden ca#sar diarrea en m,lti)les es)ecies animales incl#idos los seres '#manos + S# ta@onomía este!ol#cionando )ero Cr%)tos)oridi#m )ar!#m % el reci6n denominado C+ 'ominis al )arecer contrib#%en a casi todas las infecciones '#manas+ El tratamiento m-s e.ca* )ara la cri)tos)oridiosis en los )acientes con sida es el restablecimiento de s# f#nci(n inm#nitaria mediante el tratamiento antirretro!iral de "ran Se 'a demostrado acti!idad de la nita*o@anida en el tratamiento de la cri)tos)oridiosis en los niHos con b#ena res)#esta inm#nitaria % /#i*- sea e.ca* en los ad#ltos con b#ena res)#esta inm#nitaria Aripanosomiosis.
La tri)anosomiosis africana o Penfermedad del s#eHoQ es ca#sada )or s#bes)ecies del 'emoa"elado Tr%)anosoma br#cei /#e se transmiten )or las moscas ts6ts6 'emat(fa"as del "6nero lossinia $eishmaniosis+
La leis'maniosis es #na *oonosis com)le9a transmitida )or !ectores % /#e es ca#sada )or casi 3: es)ecies diferentes de )roto*oarios intramacr(fa"os estrictos del "6nero Leis'mania +Las )e/#eHas es)ecies de mamíferos % caninos )or lo "eneral sir!en de reser!orios )ara estos microor"anismos )at("enos los c#ales se )#eden transmitir al ser '#mano )or las )icad#ras de 4: diferentes es)ecies de mos/#itos sim,lidos 'embras ?eb(tomos2+ Se 'a descrito la lista de f-rmacos act#ales /#e son ,tiles )ara el tratamiento de todas las formas de leis'maniosis El tratamiento 'abit#al )ara todas las es)ecies de Leis'mania es el antimonio )enta!alente ?"l#conato de antimonio s(dico< estibo"l#conato s(dico2< Gna alternati!a es la anfotericina antili)os(mica /#e es m#% e.ca* )ara tratar la leis'maniosis !isceral % en la act#alidad es el f-rmaco de elecci(n en la enfermedad resistente al antimonio+ Htras infecciones por proto'oarios.
S(lo se resaltar-n a/#í al"#nas de las m#c'as infecciones '#manas )or )roto*oarios /#e son menos frec#entes+ $a babesiosis
FVRMACOS ANTI$ROTO^OARIOS Se )resentan en forma alfab6tica la "ran cantidad de f-rmacos /#e se #tili*an )ara tratar las enfermedades )or )roto*oarios no )al,dicos+ nfotericina 7
La anfotericina B es #n antileis'mani(sico m#% e.ca* /#e c#ra m-s del :; de los casos de leis'maniosis !isceral en est#dios clínicos % se 'a con!ertido en el f-rmaco de elecci(n )ara los f-rmacos resistentes al antimonio 2sos terap"uticos.
Se 'an com#nicado m,lti)les es/#emas de administraci(n )ara tratar la leis'maniosis !isceral % la ma%or )arte alcan*a tasas de c#raci(n altas con )ocos efectos sec#ndarios Cloroquina
La cloro/#ina tiene #n #so a)robado )or la FDA )ara la amebosis e@traintestinal en #na dosis de 1 " ?=:: m" de la base2 al día d#rante dos días se"#ida de :: m" al día d#rante )or lo menos dos a tres semanas+ El tratamiento se s#ele combinar con #n amebicida intestinal e.ca*+ El lector interesado 'a de cons#ltar la #nd6cima edici(n de esta obra )ara m-s detalles+ ?uroato de diloxanida
El f#roato de dilo@anida es el 6ster de f#roato de dilo@anida #n deri!ado de la dicloroacetamida+ El f#roato de dilo@anida es #n f-rmaco de acci(n l#minal m#% e.ca* )ara tratar la infecci(n )or E+ 'istol%tica )ero %a no se comerciali*a en Estados Gnidos+ El lector interesado 'a de cons#ltar la d6cima edici(n de esta obra )ara m-s detalles sobre este f-rmaco+ ?umagilina IJJJJJ
La f#ma"ilina es #n macr(lido )oli6nico acíclico )rod#cido )or el 'on"o As)er"ill#s f#mi"at#s Tanto la f#ma"ilina como s# an-lo"o sint6tico TN$5Y: son t(@icos )ara micros)oridios % se #tili*a la f#ma"ilina de manera "enerali*ada )ara tratar el micros)oridiano Nosema a)is #n microor"anismo )at("eno de las abe9as de miel+ La f#ma"ilina % el TN$5Y: tambi6n in'iben la an"io"6nesis % s#)rimen el crecimiento t#moral % el TN$ 5Y: se est- e!al#ando en est#dios clínicos como antineo)l-sico ?ca)+ =12+ Se 'a identi.cado la metioninaamino)e)tidasa3 ?MetA$32 '#mana como el blanco de la acti!idad antineo)l-sica del f-rmaco % se 'a identi.cado #n "en /#e codi.ca MetA$3 en el "enoma del )ar-sito micros)oridiano E+ c#nic#li -:hidroxiquinolinas JJJJJJJJJ
Las W'idro@i/#inolinas 'alo"enadas %odo/#inol ?di%odo'idro@i/#ina2 % crio/#inol ?%odoclor'idro@i/#ina2 se 'an #tili*ado como f-rmacos de acci(n intral#minal )ara eliminar la coloni*aci(n intestinal con E+ 'istol%tica+ El %odo/#inol es el menos t(@ico de los dos f-rmacos % es el ,nico dis)onible en Estados Gnidos )ara #tili*arse como
com)#esto oral+ C#ando se em)lea en dosis a)ro)iadas ?/#e n#nca deben s#)erar 3 ">día % la d#raci(n del tratamiento no debe ser s#)erior a 3: días en los ad#ltos2 los efectos sec#ndarios son infrec#entes+ Sin embar"o el em)leo de estos f-rmacos sobre todo en dosis s#)eriores a 3 ">día )or )eriodos )rolon"ados conlle!a #n ries"o im)ortante+ La reacci(n t(@ica m-s im)ortante /#e se 'a atrib#ido sobre todo al crio/#inol es la ne#ro)atía mielo()tica Melarso)rol En 15 Fried'eim demostr( /#e el melarso)rol el deri!ado de dimerca)to)ro)anol del (@ido de melarseno era e.ca* )ara el tratamiento de la tri)anosomiosis en eta)a tardía+ Metronida*ol Est#dios s#bsi"#ientes re!elaron /#e el metronida*ol tenía #na "ran acti!idad clínica ,til contra di!ersos anaerobios )at("enos /#e com)rendían bacterias "ramne"ati!as % "ram)ositi!as % el )roto*oario + lamblia ?Freeman et al+ 1Y2+ fectos antiparasitarios y antimicrobianos.
El metronida*ol % los nitroimida*oles a.nes tienen acti!idad in !itro contra #na am)lia !ariedad de )ar-sitos )roto*oarios anaerobios % bacterias anaerobias Eecanismo de acción y resistencia.
El metronida*ol es #n )rof-rmaco< necesita la acti!aci(n red#cti!a del "r#)o nitro )or microor"anismos s#sce)tibles+ S# to@icidad selecti!a )or )at("enos anaerobios % microaer(.los como los )roto*oarios amitocondriados T+ !a"inalis E+ 'istol%tica % + lamblia % di!ersas bacterias anaerobias se deri!a de s# metabolismo ener"6tico el c#al di.ere del de las c6l#las aerobias bsorción, distribución y excreción.
Se 'an in!esti"ado en forma e@'a#sti!a las )ro)iedades farmacocin6ticas de metronida*ol % s#s dos )rinci)ales metabolitos Se dis)one de )re)arados de metronida*ol )ara administraci(n oral intra!enosa intra!a"inal % t()ica+ Miltefosina La miltefosina es #n an-lo"o de la al/#ilfosfocolina ?A$C al%l)'os)'oc'oline2 /#e se desarroll( en #n )rinci)io como antineo)l-sico+ Nita*o@anida La nita*o@anida ?N_nitrotia*olilsalicilamida2 es #n anti)arasitario sint6tico de am)lio es)ectro /#e se administra )or !ía oral % /#e se desarroll( )or )rimera !e* en la d6 cada de 1W: con base en la estr#ct#ra del anti'elmíntico niclosamida $aromomicina La )aromomicina ?aminosidina2 es #n amino"l#c(sido de la familia de la neomicina>anamicina ?ca)+ 52 /#e se #tili*a como f-rmaco oral )ara tratar la infecci(n )or E+ 'istol%tica+ \#inacrina
La /#inacrina es #n deri!ado de la acridina #tili*ado en forma "enerali*ada d#rante la Se"#nda #erra M#ndial como anti)al,dico+ El clor'idrato de /#inacrina es m#% e.ca* contra + lamblia % )rod#ce tasas de c#raci(n de )or lo menos el :;+ Sin embar"o %a no se comerciali*a la /#inacrina en Estados Gnidos+ $ara #na descri)ci(n de las características farmacol("icas % to@icol("icas de la /#inacrina cons,ltese la /#inta edici(n % las anteriores de esta obra + Estibo"l#conato de sodio Los antimoniales se introd#9eron en 15 % se 'an #tili*ado )ara el tratamiento de la leis'maniosis % otras infecciones )or )roto*oarios ?Al!ar et al+ 3::=< Croft 3::W< Olliaro et al+ 3::2+ El )rimer com)#esto antimonial tri!alente /#e se #tili*( )ara tratar la leis'maniosis c#t-nea % el ala a*ar f#e el tartrato )ot-sico de antimonio ?t-rtaro em6tico2 /#e era t(@ico % difícil de administrar
