Renovación, reparación y regeneración tisular (Cap 3- Robbins) La regen regener eraci ación ón se refer refere e a la prol prolie iera ració ción n de célula células s y tejido tejidos s para para reempla reemplazar zar estructur estructuras as perdidas perdidas,, mientras mientras que la reparac reparación ión combina combina la regen egener erac ació ión n y la orm ormac ació ión n de cica cicatr tric ices es,, medi median ante te el depó depósi sito to de coláge colágeno no.. La inama inamació ción n cróni crónica ca contri contribuy buye e a la cicatr cicatriza izació ción, n, ya que produ produce, ce, por citoci citocinas nas,, la prol prolie iera ració ción n de fbrobl fbroblas astos tos.. Este Este eent eento o se conoce como fbrosis. Control de la proliferación celular y crecimiento tisular normal En los tejidos adultos, el n!mero celular está determinado por la apoptosis, la prolieración y la dierenciación celular. •
Actividad proliferativa tisular: los tisular: los tejidos corporales se diiden en ", seg!n sus unciones prolieratias# o $élulas de diisión continua %tejidos lábiles&# prolieran toda la ida ida y sust sustit ituy uyen en célu célula las s muer muerta tas. s. '. Ej epitelios. epitelios. Estas células proienen de células madre adultas. o $élulas quiescentes %tejidos estables&# niel de replicación bajo, pero rápido. 'ueden reconstruir tejido de origen. '. Ej células parenq parenquim uimato atosa sas s (epát (epática icas, s, renales renales y pancr pancreát eática icas. s. Los Los fbrobl fbroblas astos tos,, célula células s endote endotelia liales les,, célula células s muscul muscular ares es lisas lisas,, condrocit condrocitos os y osteocito osteocitos s son quiescent quiescentes, es, pero pero prolier prolieran an en caso asos de agre gresión. ión. Los fbro brobla blastos tos pue pueden pro proli liera erar ampliamente. o )ejidos )ejidos que no se diiden %tejidos permanentes&# permanentes&# células (an abandonado ciclo celular, por lo que no pueden (acer mitosis. '. Ej neuronas y células musculares esqueléticas y cardiacas. *i se destruyen neuronas, se reemplazan por células gliales. Las Las célu célula las s musc muscula ularres esqu esquel elét étic icas as no se dii diide den, n, per pero pueden repararse gracias a células satélite. +!sculo cardiaco casi no puede regenerarse. Lesión se contin! in!a con cicatrización.
Células madre *e caracterizan por su capacidad de autorrenoación y de generar estirpes celulares dierenciadas. Estas se deben mantener a lo largo de la ida, lo que logran mediante dos mecanismos# mecanismos# eplicación asimétrica obligatoria -ierenciación estocástica *e (an encontrado células madre adultas en la piel, reestimiento intestinal, córnea y tejido (ematopoyético. Estas residen en un nicho, constituido por células mesenquimatosas y endoteliales. Estas enan se/ales a las células madre adultas %$+0& para que se dierencien. • •
Células madre mbrionarias (C!) *e encuentran en masa interna de blastocisto. *on células madre pluripotenciales.
Células madre inducibles Estudios recientes (an demostrado que (ay 1 genes responsables del mantenimiento de la pluripotencialidad. Estos son el 2ct"34, *o56, c7 myc y 84. El 1to gen, el gen 9anog eita la dierenciación. En estudios de laboratorio, se (an cultiado células con estos genes sobreestimulados, dando a lugar células madres inducibles %$+'i&. ecientemente, se (an utilizado células (epáticas, gástricas y linocitos : para este propósito. Células madre som"ticas 'resentes en tejidos adultos, como la médula ósea, piel y reestimiento del tubo digestio. 'ueden e5istir también en (gado, páncreas y tejido adiposo. Las $+; pueden transdierenciarse en (epatocitos o neuronas en laboratorios. ;ay eidencia de que si se inyectan in io, pueden transdierenciarse a células (epáticas, musculares cardiacas, esqueléticas y neuronas. Células madre en la #omeostasis tisular •
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$élulas madre estromales# se pueden dierenciar a condorcitos, osteoblastos, adipositos, mioblastos y precursores de células endoteliales. ;gado# se almacenan en los conductos de ;ering. 'roducen células oales que pueden dierenciarse a (epatocitos o células biliares. Encéalo# las $+9 pueden dar lugar a neuronas, oligodendrocitos y gla. *e encuentran en la zona sub entricular y en la circunolución dentada del (ipocampo. 'iel# se describen en tres partes distintas# o En la protrusión del olculo piloso o egiones intraoliculares de epidermis superfcial -, las criptas son deriadas de una !nica células madre. Las células madres regeneran las criptas cada "71 das. eguladas por la a =nt. *e localizan encima de las células de 'anet(. +!sculo cardiaco y esquelético# miocitos no se regeneran, se reparan. La prolieración de las células satélites se regula al alza por el gen 9otc(. $órnea# la transparencia de la córnea depende de la integridad del epitelio corneal e5terno, que se mantiene gracias a las células madre del limbo.
$actores de crecimiento $actores de crecimiento epidérmico y transformante beta: $omparten el receptor E
el receptor E
$actor de crecimiento derivado de pla%uetas: 'rotena bicatenaria. *e secretan tres isoormas@ %'-nduce esta !ltima durante inamación crónica y cicatrización de las (eridas. *e une a tres tipos de receptores# o AE
$actor de crecimiento &brobl"stico: Los más conocidos son el ?
$actor de crecimiento transformante 'eta: )iene " isoormas@ )n(ibe ciclo celular al aumenta e5presión de genes $ip3Cip e >9C430?.
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Es unpotente agente fbrinogénico, que estimla la uimiota5is de fbroblastos e induce la producción de colágeno, fbronectina y proteoglucanos. 'otente acción antiinamatoria, pero omenta algunas reacciones inmunitarias.
Citocinas: )9?7ala e >L7B particpan en la curación de (eridas, )9?7alga e >L7F participan en la regeneración (epática. !ecanismo de transmisión de seales en el crecimiento celular Encontramos " modelos de transmisión de se/ales# )ransmisión autocrina# como en la regeneración (epática y prolieración de linocitos. )ransmisión paracrina# recuente en la reparación de tejido conjuntio de las (eridas en cicatrización. )ambién se e en la regeneración (epática. )ransmisión endocrina# como lo sucedido con el ;
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Receptores y vas de transducción •
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Receptores con actividad tirosina cinasa: ligandos incluyen E<), )'" cinasa. >'" in(ibe la apoptosis Receptores sin actividad tirosina cinasa, pero %ue reclutan cinasas: ligandos incluyen interleucinas %>L76 e >L7"&, intererón7ala y beta y gamma, eritropoyetina,actor estimulador de colonia de granulocitos, (ormona del crecimiento y prolactina. Estimulan n!cleo por a H0C cinasa. Receptores acoplados a protena *: ligandos son asopresina, adrenalina, quimiocinas, serotonina, (istamina, noradrenalina, calcitonina, glucagón, (ormona paratioidea, corticotropina y rodopsina. La protena < puede estar asociada a osolipasa $7 gamma. Receptores de #ormonas esteroideas: estos receptores se localizan en el n!cleo y suelen ser actores de transcripción dependientes de ligando.
!ecanismo de regeneración tisular y de los órganos •
Regeneración #ep"tica: la resección de un FIJ del (gado se traduce en la duplicación del órgano residual en un mes. Este crecimiento se debe a una (iprplasia. Los (epatocitos son células quisscientes, por lo que se demoran arias (oras en llegar a la ase * del ciclo celular. La repliación de (epatocitos está sincronizada con la
de las no parenquimatosas. egeneración es practicamene paracrina, gracias a ;L7F, a e5cepción de )9?7ala, que es autocrino. ;ay dos puntos de control en la replicación (epática
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!atri+ etracelular e interacciones célula-matri+: la +E$ regula el crecimiento, prolieración, moimiento y dierenciación de las células que ien en ella. Las unciones de la +E$ incluyen# o *oporte o $ontrol del crecimiento celular mediante transmisión de se/ales por los receptores celulares de la amilia de las integrinas. o +antenimiento de la dierenciación celular# a traés de integrinas de superfcie celular o 0ndamiaje para renoación tisular o Estableciminto de un microambiente tisular o 0lmacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.
La +E$ está compuesta por " tipos de protenas# las fbrosas, como colágeno y elastina, que aportan uerza tensional@ glicoprotenas ad(esias, que conectan componentes de la +E$ entre ellos y con las células@ y proteoglucanos y (ialuronato, que aportan resiliencia y lubricación. Col"geno: se conocen (asta 6D tipos de colágenos, o codifcados en 4B genes distintos, en B4 cromosomas distintos. El colágeno es una protena trimérica. $omo caracterstica, tiene secuencias A es principal componente de +E$. $olágenos >, >>, >>>, A y > son fbrilares. $olágenos fbrilares son codifcados como pre.pro7 colágeno. -isposición trimérica depende de la lisil oxidasa, que o5ida la lisina en 47(idro5ilisina, la cual une cadena fbrilares. *e necesita de itamina $ para este proceso. o
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lastina, &brilina y &bras el"sticas: las fbras elásticas están compuestas por un n!cleo de elastinas y fbras periéricas, de fbrilina. rotenas de ad#esión celular: las +0$ se pueden diidir en 4 amilias# las inmunoglobulinas, cad(erinas, integrinas y selectinas. Las integrinas se unen a las protenas de la +E$, como fbronectina, laminina y osteopontina. La fbronectina se une a colágeno, fbrina y proteoglucanos. Es una protena dimérica, cuyas cadenas se unen por enlaces disuluro. ?ibrina plasmática ayuda a estabilizar los coágulos.
La laminina es la glicoprotena mas abundante de la membrana basal. Las cad(erinas e integrinas unen la superfcie celular con el citoesqueleto mediante la unión de actina y flamentos intermedios. 'rotenas relacionadas al complejo de ad(erencia ocal de las integrinas son la talina, inculina y pa5ilina. Las cad(erinas son protenas de unión dependientes de calcio. ?orman dos tipos de unión# zónula ad(erens y desmosomas. Las M7cateninas unen a las cad(erinas con la ala7catenina, la cual se une a la actina del citoesqueleto. o
*lucosamino glucanos y proteoglucanos: Los <0< se unen a protenas centrales para orman proteoglucanos, e5cepto por el (ialuronato. Los proteoglucanos act!an como moduladores de la inamación, respuestas inmunitarias y del crecimiento y dierenciación celular. E5isten 4 tipos de <0<# (eparán sulato, condroitn3dermatán sulato, queratán sulato y (ialuronato. Las " primeras se sintetizan y ensamblan dentro del aparato de golgi y E como proteoglucanos. El (ialuronato se sintetiza en la membrana celular por la (ialuronato sintasa. ;0 es com!n en álculas cardiacas, piel, tejido esquelético, lquido sinoial, (umor treo ocular y cordón umbilical. -ota al tejido capacidad de resistir compresión. *e encuentra aumentado en procesos inamatorios.
Curación mediante reparación, formación de cicatrices y &brosis 9o se puede curar mediante regeneración un tejido que tiene lesiones crónicas o de células parenquimatosas. En este caso, el principal modo de reparación es el depósito de colágeno. La reparación mediante depósito de )$ muestra las siguientes caractersticas# >namación 0ngiogenia +igración y prolieración de fbroblastos emodelación del tejido conjuntio. !ecanismos de la angiogenia • • • •
$onsiste en la e5tensión y ramifcación de asos preios adyacentes, pero también se puede dar a partir del reclutamiento de células endoteliales progenitoras. Angiogenia a partir de vasos preeistentes: o Aasodilatación por 92 y aumento de permeabilidad por AE
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Angiogenia a partir de células precursoras endoteliales: $'E reclutadas desde médula ósea. Estas e5presan AE
Receptores y factores de crecimiento en la angiogenia El AE>O B, " y 4&. ->>74 es especfco de células endoteliales, e5presado en arterias y capilares, pero no enas. 9otc( B y 4 se e5presan en las células del tallo de la escula angiogénica, mientras que el ligando ->>74 se e5presa en las células de la punta. La angiopoyetina B, 6, '-
las
VEGF ES ESTIMULADO POR HIF!!!
#eridas
*e diide en tres ases# inamación, prolieración y maduración. La agresión inicial causa agregación plaquetaria, lo que causa inamación. La ase prolieratia consiste en migración de células de tejido conjuntio y reepitelización de tejido (erido. La maduración incluye depósito del +E$, remodelación tisular y contracción de la (erida. ;ay dos tipos de curación de (eridas# -e intención primaria# áciles, porque no se lesionan muc(as células. '.ej corte o incisión quir!rgica. -e intención secundaria# diciles, inolucran depósito de colágeno y amplia muerte celular. '.ej me ca y me raspé toda la rodilla con idrios cortados, sobre un suelo de piedritas. •
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0mbos tipos usan los mismos mecanismos de curación. Estos son# B. $ormación del co"gulo de sangre: se orma un coágulo en superfcie de (erida. Este sire para detener (emorragia y atrapar células que son atradas. El coágulo tiene eritrocitos, fbrina y protenas del complemento. AE
caractersticas (istológicas son neoasos y prolieración de fbroblastos. 0 los 17D das, tejido de granulación llena (erida y neoascularización es má5ima. ". roliferación celular y depósito de col"geno: neutróflos reemplazados por macróagos en 4P7QF (oras. Estos eliminan restos celulares, fbrina y cuerpos e5tra/os. +igraciónn de fbroblastos al oco de lesión está mediado por# )9?, '-L7B y )9? %secretadas por macróagos&. ?L7F estimulan migración y prolieración de queratinocitos. eepitelización mediada también por ;>>, pero luego, se sustituye a la matriz permanente, compuesta por colágeno >. )
$actores locales y sistémicos %ue condicionan la cicatri+ación de las #eridas $actores sistémicos o Estado nutricional# defciencia proteca y de itamina $ eitan cicatrización o Estado metabólico# diabetes mellitus retrasa cicatrización. Estado circulatorio# pobre perusioón retrasa cicatrización o o ;ormonas# como glucocorticoides %antiinamatorio& eitan sntesis de colágeno. $actores locales: >nección# es la causa más importante de retraso de ciatrización o o ?actores mecánicos# como moilización precoz de la (erida. o $uerpos e5tra/os# como puntos innecesarios o )ama/o, localización y tipo de (erida# zonas bien irrigadas %cara& cicatrizan mejor que zonas (ipoperundidas %pie&.
Aspectos patológicos de la reparación La ormación inadecuada de tejido de granulación o el ensamblaje de la cicatriz puede causar des(icencia %rotura de la (erida en proceso de cicatrización& de la (erida y ulceración. ?ormaciónn e5cesia de componentes del proceso de reparación puede dar como resultado cicatrices (ipertrófcas o queloides. Esceso de la contracción de (eridas causa prooca deormaciones en las (eridas y tejidos circundantes. •
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$ibrosis Es el depósito e5cesio de colágeno y otros componentes de la +E$ en tejidos. *on causa principalmente de inamaciones persistentes %crónicas&, que estimulan los pasos de cicatrización de (eridas prolongadamente.
