Goals st standart andart
Optimum therapeutic response with minimum adverse effects Individualization Individuali zation of drug dosage regimen : drugs with a narrow therapeutic window
Drugs w/ narrow ther window Drug
Disease/condition
Therapeutic window
Amikacin
Gram-negative infection
20-30 mcg/mL
Carbamazepine
Epilepsy
4-12 mcg/mL
Digoxin
Cardiac dysfunction
1-2 ng/mL
Gentamicin
Gram-negative infection
5-10 mcg/mL
Lidocaine
Ventricular arrhythmias
1-5 mcg/mL
Lithium
Manic & recurrent depression
0.6-1.2 mEq/L
Phenytoin
Epilepsy
10-20 mcg/mL
Procainamide
Ventricular arrhythmias
4-10 mcg/mL
Theophylline
Asthma
10-20 mcg/mL
Tobramycin
Gram-negative infection
5-10 mcg/mL
Valproic acid
Epilepsy
50-100 mcg/mL
Vancomycin
Penicillin-resistant infection
20-40 mcg/mL
Dosage regimen design Activity-toxicity -Therapeutic window -Side effects -Toxicity -conc-response rel
Pharmacokinetics: ADME
Dosage Regimen
Clinical Factors -Patients (age, weight, patophysiologic cond -Management of ther (multiple drug ther, convenience (kenyaman) of regimenregimen, compliance/kepatuhan of patient)
Other factors: -Route of adm -Dosage form -Tolerance-dependence -Drug interaction -Cost
Dosage regimen design
Pendekatan yang paling akurat untuk merancang regimen dosis : Menghitung dosis berdasarkan farmakokinetik obat pada pasien individu. Dosis awal diperkirakan menggunakan parameter farmakokinetik populasi rata-rata yg diperoleh dari literatur. Clin Pharm software untuk obat dengan jendela sempit ada tersedia (Datakinetics dll)
3 methods 1. Dosage regimens based on population averages: (a) the fixed model (b) the adaptive model 2. Dosage regimens based on partial pharmacokinetic parameters 3. Empirical dosage regimens
1. Dosage regimens based on population averages Diperoleh dari studi klinis dalam literatur obat : 1. Model tetap, Mengasumsikan bahwa parameter farmakokinetik ratarata penduduk dapat digunakan secara langsung untuk menghitung regimen dosis untuk pasien tanpa perubahan apapun.
Parameter farmakokinetik :
tetapan laju absorpsi, K faktor bioavailabilitas, F volume distribusi, V d tetapan laju eliminasi, K
Diasumsikan tetap konstan; mengikuti model satu kompartemen. Praktisi dapat menggunakan dosis yang biasa disarankan atau membuat penyesuaian kecil berdasarkan berat badan pasien dan / atau usia
2. Model adaptif Regimen dosis dihitung dengan menggunakan variabel pasien seperti : Berat badan, usia, jenis kelamin, luas permukaan tubuh, dan patophysiology pasien yang diketahui seperti penyakit ginjal serta parameter farmakokinetik obat yg telah umum. Model ini diasumsikan bahwa klirens obat tidak berubah dari satu dosis ke yang berikutnya.
2. Dosage regimens based on partial pharmacokinetic parameters
Untuk obat dengan profil farmakokinetik yang tidak diketahui atau tidak tersedia perlu dibuat beberapa asumsi untuk menghitung regimen dosis. Exp: membiarkan % F = 1 sama atau 100 : risiko jika obat kurang lengkap terabsorpsi sistemik, maka penderita akan "undermedicated" dari pada "overmedicated Asumsi akan tergantung pada tingkat keamanan, efikasi dan terapi obat
3. Empirical dosage regimens
Not based on pharmacokinetic variables, but on empirical clinical data, personal experience/pengalaman pribadi and clinical observations.
•
•
•
Dalam banyak kasus, dokter memilih suatu aturan dosis untuk penderita tanpa menggunakan berbagai variabel farmakokinetik. Dalam keadaan ini, dokter membuat keputusan yang didasarkan atas data klinik empirik, pengalaman pribadi, dan pengamatan. Dokter menggolongkan penderita sebagai wakil dari suatu populasi klinik yang sama yang telah diteliti dengan baik yang menggunakan obat dengan berhasil.
Conversion from intravenous infusion to oral dosing
Pada pasien rawat inap : pasien rawat jalan Metode: mengasumsikan bahwa Css setelah infus IV adalah identik dengan yang diinginkan : C∞av after multiple oral doses.
Metode1
Metode ini beranggapan bahwa konsentrasi tunak obat dalam plasma, Css setelah infusi IV identik dengan Cav ~ yang diinginkan setelah pemberian oral dosis ganda.
Cav
F.D0 Vd .k τ
[AUC] 0 τ
C m in
F.D0 ClT .τ
C maks
F.Do 1 - kt p .e - k Vd 1 - e τ
k a . F.Do 1 -k .e - k Vd (k a k ) 1 - e τ
Dalam aplikasinya :
S = Bentuk garam dari Obat; DO/ = Kecepatan dosis
Contoh •
•
Seorang pasien asma, pria dewasa (umur 55, berat badan 78 kg) dipertahankan dengan infusi intravena aminofilina pada laju 34 mg/jam. Konsentrasi tunak teofilina adalah 12 m g/ml dan klirens tubuh total adalah 3,0 I/jam. Hitung aturan dosis oral yang sesuai dari teofilina untuk pasien ini.
•
•
Aminofilina adalah suatu garam dari teofilina yang larut dan mengandung 85% teofilina (S = 0,85). Teofilina 100% "bioavailable“ (F =1) setelah pemberian suatu dosis oral. Karena klirens tubuh total Cl T = K.Vd, Persamaan tadi dapat dinyatakan sebagai :
Sehari (24 jam) : 28,9 x 24 = 693,6 mg / hari 700 mg/hari Pengaturannya? Dosis 700 mg/hari dapat diberikan dalam 2 cara : a) 350 mg setiap 12 jam atau b) 175 mg setiap 6 jam Dua-duanya akan menghasilkan Cav (ss) yang sama, namun Cmax dan Cmin akan berbeda. Saran : Berikan obat dalam cara (a) secara sustained- release, untuk menghindari konsentrasi obat yg tinggi secara berlebihan.
Metode 2 Metode 2 menganggap bahwa kecepatan infusi intravena (mg/hr) sama dengan kecepatan dosis oral yang diinginkan Contoh : Dengan menggunakan contoh pada metode 1, perhitungan berikut dapat digunakan. •
Solusi : •
•
•
Aminophylline yang diberikan scr Infus IV pada kecepatan 34 mg/hr. Total dosis per hari dari amonofilin adl 34 mg/hr x 24 hr = 816 mg. Dosis per hari ekivalen dengan teofilin adalah 816 x 0.85 = 693.6 mg. Jadi, patient seharusnya menerima kira-kira 700 mg theophylline per hari atau 350 mg teofilin lepas lambat setiap 12 jam
10000/10.000 693 mg/hari = 34 mg/jam x 24 jam x 0,85 Oral = 693 mg =700 mg/hari F = 1 F = 0,90 = 1/0,9 x 700 mg
