BAB I PENDAHULUAN
Latar belakang
Di dalam dalam dunia dunia medis, medis, tidak tidak selalu selalu mudah mudah untuk untuk menent menentuka ukan n sex dan gender gender seseora seseorang. ng. Sex adalah adalah sesuat sesuatu u hal yang yang dapat dapat membed membedak akan an apakah apakah seseorang itu pria ataupun wanita secara fisik, sedangkan gender adalah identitas yang terdapat pada orang yang bersangkutan.
1
Ketika genitalia luar seseorang
tidak dapat ditentukan secara pasti apakah pria ataupun wanita pada umumnya, maka hal tersebut dikatakan Disorders dikatakan Disorders of Sex Development (DSDs). (DSDs). DSDs adalah kondisi congenital dimana perkembangan kromosom, gonad atau anatomi seksual 2 menjadi tidak khas. DSDs meliputi perkembangan congenital dari genitalia yang ambi ambigu gu mis misal alka kan n pada pada !",# !",## #
virilizing virilizing Congenita Congenitall Adrenal Adrenal Hyperplasia Hyperplasia
(CAH)$ (CAH)$ clitoromegaly; mikropenis%$ kelainan pemisahan congenital dari anatomi seksual seksual internal internal dan eksternal eksternal misalkan misalkan pada Complete Androgen Insensitivity Syndr Syndrom ome e (CAIS) (CAIS);; defisiensi en&im 'a(reduktase) '( *+%$ anomali kromosom seks misalkan pada Sindrom urner, Sindrom Klinefelter, sex chromosome chromosome mosaicism)$ mosaicism)$ kelainan perkembangan gonad misalkan pada o-otestis%. adi yang termasuk termasuk dalam kategori kategori DSDs adalah anomali dari seks kromosom, kromosom, gonad, saluran reepro reeproduks duksii dan juga juga genita genitali lia. a.
/
DSDs dapat terjadi pada bayi dengan kariotipe
!",## maupun !",#0 !" ,#0.. Kasus paling sering dari pasien dengan !",## DSD adalah *, atau sindroma adrenogenital. Kelainan ini terjadi sekitar "34 dari kasus interseksual yang yang ada. ada.
!
* merupa merupakan kan sekelo sekelomp mpok ok kelain kelainan an yang yang dituru diturunka nkan n secara secara
autosomal autosomal resesif resesif dan menyebabk menyebabkan an defisiensi defisiensi satu
dari lima
en&im
yang
dibutuhkan dalam proses sintesis hormon kortisol dan aldosteron dari kolesterol pada korteks adrenal steroidogenesis% sehingga produksi hormon steroid sex
testosteron% menjadi berlebihan yang kemudian akan merubah perkembangan karakteristik sexual wanita dengan kariotipe !",## menjadi ke arah laki(laki '," maskulinisasi%. 5entuk 5entuk yang lebih lebih berat berat dari dari * adalah adalah menurunnya " produksi hormon aldosteron dan terjadi salt-wasting. salt-wasting. 6ebih dari 734 kasus * disebabkan karena defisiensi en&im 21(hidroksilase. +esiko mempunyai anak dengan * tipe klasik adalah 181".333 bayi, untuk tipe non(klasik adalah 3,24 dari populasi orang berkulit putih pada umumnya, namun lebih sering 1( 24% pada populasi etnik tertentu seperti 0ahudi yang berasal dari 9ropa imur.
'
Kelainan ini dapat diidentifikasi dengan melakukan pemeriksaan fisik maupun pemeriksaan penunjang. :emeriksaan fisik dilakukan terkait dengan tanda dan gejala khas yang terkait dengan kelainan tersebut.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
Definisi Congenital Adrenal Hyperplasia
* merupakan sekelompok kelainan yang diturunkan secara autosomal resesif akibat adanya mutasi pada gen tersering 0: 21 dan menyebabkan defisiensi satu dari lima en&im yang dibutuhkan dalam proses sintesis hormon kortisol dan aldosteron dari kolesterol pada korteks adrenal steroidogenesis% sehingga menyebabkan perubahan
berupa produksi hormon steroid sex
testosteron% menjadi berlebihan yang kemudian akan merubah perkembangan karakteristik sexual wanita dengan kariotipe !",## menjadi ke arah laki(laki '(; maskulinisasi%.
1.
Skema
proses
= steroidogenesis.
>ntuk
mensintesis
hormon
progesteron, mineralokortikoid aldosteron%, glukokortikoid kortisol%, dan androgen testosteron% membutuhkan en&im, yaitu sebagai berikut8 en&im 21( hidroksilase
21(?%,
en&im
1=a(
hidroksilase
1=a(?%,
en&im
/@(
hidroksisteroid dehidrogenase /@(SD%, en&im 11@( hidroksilase 11@(?%, 1=,23 liase, 1;(hidroksilase 1;(?%, 1;(oksidase dan 1=@( hidroksisteroid dehidrogenase 1=@(SD%. Aasing(masing en&im dapat berfungsi akibat adanya pengkodean dari masing(masing gen spesifik sitokrom :(!'3 0:% yang bertanggung jawab atas en&im(en&im tersebut. Aanakala terjadi mutasi yang menyebabkan salah satu en&im tidak dapat berperan dalam proses steroidogenesis ini, maka akan terjadi akumulasi pada prekursor hormon tertentu dan defisiensi maupun akumulasi pada hormon tertentu. 6ebih dari 734 kasus * disebabkan karena defisiensi en&im 21(?.
'
Ketika defisiensi dari en&im 21(? ini terjadi, maka progesteron dan 1=( hidroksiprogesteron
akan
terakumulasi,
sedangkan
jumlah
11(deoksi(
kortikosteron D?% dan 11( deoksikortisol akan menurun. ?leh karena jumlah 11(D? dan 11(deoksikortisol sedikit, hal ini menyebabkan produksi akhir dari dua prekursor hormon tersebut, yaitu aldosteron dan kortiol juga menurun. Selain itu, karena adanya akumulasi dari progesteron dan 1=(hidroksiprogesteron akibat jalur pembentukan aldosteron dan kortisol yang terblok, maka akan semakin banyaklah hormon(hormon tersebut diubah ke jalur lain untuk menjadi androstenedion. :ada akhirnya androstenedion ini akan diubah oleh en&im 1=@( SD menjadi testosteron androgen%. al ini menyebabkan produksi testosteron di perifer menjadi berlebih.
Patofisiologi Congenital Adrenal Hyperplasia
Kelenjar adrenal mensintesis tiga kelas utama hormon, yaitu mineralo( kortikoid, glukokortikoid dan androgen, misal8 testosteron. Sintesis hormon golongan mineralortikoid terjadi dalam &ona glomerulosa korteks adrenal, sedangkan hormon glukokortikoid dsintesis di &ona fasikulata dan retikularis korteks adrenal.
Ketiga hormon ini sangat penting bagi tubuh. Bungsi dari masing(masing hormon tersebut adalah sebagai berikut8 a%
Kortisol membantu tubuh dalam mengatasi stress ataupun tekanan seperti pada kondisi luka maupun sakit
b%
*ldosteron berperan dalam memastikan agar tubuh dapat menyimpan garam dalam jumlah yang cukup, sedangkan
c%
estosteron terlibat dalam pembentukan sifat maskulin manusia, seperti distribusi rambut pada tubuh dan perkembangan organ seks laki(laki. 5aik laki(laki maupun perempuan, keduanya memproduksi testosteron. Camun, pada laki(laki produksi hormon ini jumlahnya lebih banyak
ipofisis
mengatur
proses
steroidogenesis
di
adrenal
melalui
adrenocorticotropic hormone *%. * menstimulasi sintesis steroid dengan meningkatkan substrat utama dalam jalur steroidogenesis di adrenal. :roses tersebut dapat terilustrasikan melalui
dimana
hormon
paling
penting
adalah
Corticotropin-
eleasing Hormone+%. + menstimulasi * secara pulsatil8 ritme
diurnal membuat puncak hormon ini berada pada saat bangun tidur dan menurun pada saat siang hari. +itme diurnal adalah refleksi dari kontrol neural yang kemudian merangsang sekresi diurnal dari kortisol pada korteks adrenal. erdapat sistem umpan(balik pada le-el hipotalamus dan hipofisis yang diperantarai melaui kortisol plasma. 5egitu juga terdapat umpan balik negatif yang pendek dari * yang mempengarui sekresi dari +. adi, kondisi apapun yang dapat menurunkan sekresi kortisol akan mengakibatkan meningkatnya sekresi *. Dengan ini, kortisol memberikan efek umpan(balik negatif terhadap sekresi *.
=(13
Kebanyakan * yang memiliki defek pada suatu en&im yang memblok sintesis kortisol akan mengganggu kontrol umpan(balik sekresi * melalui kortisol. Sekresi * kemudian menjadi berlebihan yang selanjutnya akan memicu terjadinya hiperplasia adrenocortical. al ini menyebabkan stimulasi sintesis produk(produk dari adrenal berlebihan, dan dengan adanya defisiensi salah satu en&im dari jalur steroidogenesis akan menyebabkan akumulasi dari molekul prekursor jalur tersebut. :rekursor(prekursor tersebut akan teralihkan ke jalur lain yaitu jalur androgen, sehingga menyebabkan le-el androgen menjadi " tinggi.
Defisiensi en&im 21(?
Defisiensi en&im ini terjadi paling sering, lebih dari 73(7'4 dari seluruh kasus ' *. 9n&im 21(? adalah en&im yang terlibat dalam kon-ersi
kolesterol
menjadi kortisol dan aldosteron, tapi tidak dalam kon-ersi menjadi testosteron. :ada defisiensi en&im 21(?, jalur aldosteron dan kortisol dihambat, sedangkan jalur androgen yang tidak dipengaruhi oleh en&im 21(? menjadi terstimulasi secara berlebihan. irilisasi pada kasus defisiensi en&im 21(? terjadi karena sekresi yang berlebihan dari androgen adrenal. 2%
=,;.7
Defisiensi 11E(?
Defisiensi en&im terjadi sekitar '(;4 dari kasus *. :ada proses steroidogenesis, hal tersebut juga mengakibatkan turunnya sintesis kortisol yang kemudian mengakibatkan o-erproduksi dari prekursor kortisol dan steroid seks seperti yang terjadi pada kasus defisiensi en&im 21(?, sehingga defisiensi en&im 11E(? memiliki gambaran klinik berupa -irilisasi yang mirip dengan kelainan pada kasus defisiensi en&im 21(?. emuan tambahan pada banyak kasus defisiensi en&im 11E(?, namun tidak semua, adalah adanya
hipertensi. ipertensi ini mungkin berasal dari akumulasi
berlebihan prekursor aldosteron, 11(D?, yaitu steroid yang memiliki aktifitas menyimpan garam. /%
=,;,7
Defisiensi en&im /E(SD
Defisiensi en&im /E(SD merupakan penyebab kedua terbesar dari *, yaitu sekitar 134 dari kasus. idak seperti * karena defisiensi en&im 21( ? maupun 11E(? yang hanya mempengaruhi fungsi adrenal, pada defisiensi en&im /E(SD akan berakibat pada kelenjar adrenal maupun fungsi gonad. 5ayi yang baru lahir dengan defisiensi en&im /E(SD memiliki gejala dari defisiensi kortisol dan aldosteron. :ada anak perempuan dapat memiliki perkembangan seksual yang normal maupun -irilisasi ringan yang
kebanyakan
terdeteksi
pada
masa
pubertas.
?leh
karena
hiperandrogenisme, maka dapat terjadi ano-ulasi kronik bahkan amenore 11 primer.
!%
Defisiensi en&im 1=a(?
Defisiensi en&im(en&im ini juga dapat menimbulkan kelainan(kelainan pada proses steroidogenesis di adrenal dan di gonad. >niknya terjadi kompensasi dari sekresi * yang memacu produksi berlebih dari mineralokortikoid, sehingga menyebabkan hipertensi dan hipokalemia. Fanita dengan defisiensi en&im 1=a(? akan mengalami sex!al infantilism dan hypergonadotropic 11 hypogonadism. ipergonadotropisme terjadi karena defisiensi estrogen. '%
Defisiensi Steroidogenic Ac!te eg!latory St*+% protein
:rotein St*+ adalah fosfoprotein mitokondria yang bertanggung jawab mengangkut kolesterol dari luar ke dalam membran interna mitokondria yang kemudian diubah menjadi pregnenolon oleh :!'3cc. Kehilangan en&im ini menyebabkan gangguan pada steroidogenesis di adrenal maupun gonad. Kerusakan o-erium dapat terjadi setelah masa pubertas aibat adanya kerusakan
sel(sel o-arium.
11
Aspek genetik pada Congenital Adrenal Hyperplasia
Semua tipe * diturunkan melaui cara autosomal resesif yang disebabkan karena perubahan pada sepasang gen. Seseorang dengan * mengalami perubahan dalam masalah penyalinan dari gen yang bertanggung jawab untuk memproduksi en&im yang terlibat dalam pemecahan kolesterol. Seseorang akan terkena * akibat diturunkannya salah satu gen yang telah berubah dari ibu dan satu gen lain, diturunkan dari ayah, yang juga telah berubah dan kemudian akan menjadi bakal pasangan gen tersebut.
;
Sintesis en&im yang terlibat dalam sintesis kortisol dan aldosteron merupakan protein sitokrom :!'3 0:%. 0:21 adalah gen yang mengkode
en&im 21(?$ 0:1151 mengkode en&im 11E(?$ dan 0:1= mengkode 12 en&im 1=a(?. 5erdasarkan studi dari genetik molekuler, gen yang mengkode sitokrom :!'3 spesifik untuk en&im 21(? :!'3c21% terletak di kompleks 6* polimorfik pada kromosom "p21./, yaitu 0:21 yang letaknya bersama dengan pseudogen atau homolog inaktif darinya yaitu 0:21:. Kedua gen ini bertanggung jawab untuk menyebabkan terjadinya defisiensi en&im 21(?. ?leh karena
0:21
dan
0:21:
memiliki
7;4
kemiripan
dalam
urutan
nukleotidanya, maka diketahui terdapat banyak mutasi yang menyebabkan produk dari gen menjadi terinakti-asi. al ini termasuk delesi ;(bp pada exon /, frame shift m!tation pada exon =, dan nonsense m!tation pada exon ;.
',=
6okasi
dari gen(gen tresebut dapat dilihat pada gambar /. 0: 21 adalah salah satu gen manusia yang paling polimorfik. :ada sperma, kemungkinan terjadi rekombinasi spontan antara gen 0:21 dengan 0:21: adalah 181333 sampai 18133.333 sel.
'
Ketika gen 0:21 berubah, akan menyebabkan situasi dimana en&im 21( ? menjadi tidak dapat diproduksi, atau diproduksi dalam jumlah yang sedikit. 5anyak gen yang dapat mengurangi le-el dari en&im 21(?. umlah en&im 21( ? yang diproduksi, bergantung pada jenis dan kombinasi dari perubahan gen 0:21 dan sebagian hal ini juga menentukan derajat beratnya penyakit * akibat =,; defisiensi en&im 21(?. :ada nonclassic type defisiensi en&im 21(? "
merupakan kejadian yang
timbul karena substitusi ringan dari asam amino yang berlangsung lama pada gen .= yang mengkode en&im 21(? ?rang tua yang memiliki anak dengan * disebut sebagai carrier karena salah satu dari mereka memiliki satu gen 0:21 yang telah mengalami
perubahan dan satu gen lain yang tidak mengalami perubahan. Carrier biasanya tidak memiliki gejala karena mereka masih memiliki satu gen yang tidak mengalami perubahan yang dapat memproduksi en&im 21(? dalam jumlah yang cukup untuk mencegah timbulnya *. *nak yang lahir dari orang tua yang keduanya adalah carrier untuk tipe * yang sama akan memiliki peluang 2'4 untuk terkena *, '34 peluang untuk menjadi seorang carrier dan juga =,; 2'4 peluang untuk tidak menjadi carrier maupun anak yang mengidap *.
Klasifikasi klinis Congenital Adrenal Hyperplasia
Dua tipe fenotipe mayor yang diketahui dari defisiensi en&im 21( hidroksilase, yaitu8 classic type dan non classic type onset lambat%. Classic type dibagi lagi menjadi classic simple virilizing type dan classic salt-#asting type. Dalam non classic type, pasien mengalami defek biokimiawi namun hanya sedikit tanda jelas dari hiperandrogenisme yang tampak.
=
5erikut di bawah ini
abel 2 yang mendeskripsikan secara ringkas perbedaan fenotip dari masing( masing tipe * karena defisiensi en&im 21(?. abel 2. :erbandingan fenotip berbagai tipe * karena defisiensi en&im 21( 12 ?.
Classic type dari CAH
*bnormalitas biokimiawi maupun klinis akan muncul baik pada masa prenatal maupun postnatal. :rogesteron, 1=(?(progesteron, androstenedion, dan testosteron disekresikan dalam jumlah besar dalam rahim ibu sebagai akibat dari meningkatnya stimulasi * karena defisiensi en&im 21(? yang mengganggu sintesis kortisol. Kemudian, ekskresi metabolit dari steroid( steroid tersebut juga meningkat di urin. *bnormalitas pada sekresi kortisol juga dihubungkan dengan adanya perubahan pada sekresi hormon dari hipofisis seperti < dan S. 5ayi yang secara genetik adalah perempuan, lalu mengalami defisiensi en&im 21(? congenital, hal ini berarti androgen yang diproduksi di kelenjar
adrenalnya berada dalam jumlah yang sangat besar akibat sekresi dari korteks adrenal yang mengalami hiperplasia.
sehingga
menyebabkan
perawakannya
epifisial menjadi
=,12 pendek.
:asien dengan classic type dari * karena defisiensi en&im 21(? mengalami disfungsi adrenomedular yang ditandai dengan menurunnya produksi epinefrin, metanefrin dan normetanefrin$ serta mengalami perubahan struktur yang besar dari medula adrenal yang ditandai dengan adanya displasia, berkurangnya ekspresi dari en&im tirosin hidroksilase, dan adanya deplesi dari -esikel sekretori yang berisi epinefrin. :asien dengan fenotip yang lebih berat, yaitu adanya salt-#asting dan riwayat adanya krisis adrenal ternyata produksi dari 1! epinefrin dan metanefrin oleh kelenjar adrenalnya sangat rendah.
5erikut ini adalah pembagian lebih spesifik dari classic type *8
Classic Simple Virilizing Type dari CAH
ongenital *drenal yperplasia akibat defisiensi en&im 21(? tipe classic simple virilizing terjadi jika en&im 21(? diproduksi dalam jumlah yang sedikit. :ada tipe ini, en&im masih dapat berperan untuk mencegah terjadinya le-el garam yang rendah pada tubuh, juga mencegah krisis adrenal. :erempuan akan lahir dengan maskulinisasi ringan pada genitalia eksterna, seperti pembesaran clitoris, fusi sebagian dari la$ia perkembangan dari sin!s !rogenitalia, sehingga akan menampilkan keambiguan seksual dan bahkan menyulitkan dalam penentuan jenis kelamin bayi ini saat lahir. arang diagnosis dari keadaan ini tidak dibuat saat periode neonatal. 5ila ditangani dengan adekuat, periode menstruasi dapat normal setelah menarche dan kehamilan mungkin terjadi. Secara keseluruhan, tingkat fertilitas dilaporkan rendah, yang dikatakan akibat introitus -aginae yang inadekuat sehingga menyebabkan ketidakpuasan saat coitus, kemudian meningkatnya le-el androgen
menimbulkan
disfungsi
1' o-arium.
:ada laki(laki
yang tidak
mendapatkan penanganan, akan memiliki genitalia normal, namun mungkin mengalami pubertas dini juga. Classic simple virilizing
type * akibat defisiensi en&im 21(?, dapat
menyebabkan pertumbuhan linear yang cepat pada masa kanakG kanak disebabkan karena banyaknya androgen yang muncul lebih dini, namun pada saat dewasa jika tetap tidak ditangani, nantinya akan terlihat pendek, baik pada laki(laki maupun ada wanita.
;,12
Classic Salt-Wasting Type dari CAH
ipe ini adalah tipe yang paling berat dari * akibat defisiensi en&im 21( ?. Sekitar ='4 dari kasus classic type * akibat defisiensi en&im 21(?,
terjadi pembuangan garam dan juga hipotensi, dikarenakan hiponatremia, hiperkalemia, natriuresis yang tidak sesuai, dan rendahnya aldosteron pada serum dan urin bersamaan dengan tingginya akti-itas plasma renin, pada akhirnya dapat melanjut menjadi krisis adrenal. Classic simple virilizing type * akibat defisiensi en&im 21(?, jika tidak ditangani, akan menyebabkan kehilangan garam yang akan memacu terjadinya krisis adrenal. Krisis adrenal merupakan keadaan yang mengancam kehidupan, ditandai dengan adanya dehidrasi berat, tekanan darah yang sangat rendah, melemahnya otot jantung, dan muntah. al ini terjadi karena en&im 21(? diproduksi dalam jumlah yang sangat sedikit atau tidak sama sekali. :embuangan garam terjadi akibat sekresi inadekuat dari steroid yang bertanggung jawab untuk menahan garam, terutama aldosteron. Selain itu, hormon prekursor dari en&im 21( ? dapat berperan sebagai antagonis dari mineralokorticoid pada bayi yang t!$!l!s renalisnya masih imatur. * tipe ini, jika tidak tertangani, juga dapat menyebabkan pertumbuhan yang cepat di masa kanak(kanak namun berperawakan pendek di usia dewasa. Aeningkatnya angka keselamatan dari Classic simple virilizing type * akibat defisiensi en&im 21(? terjadi akibat adanya suplemen dari mineralokortikoid eksogen. elah diketahui bahwa defek dari biosintesis aldosteron yang nyata terjadi pada masa kecil, akan mengalami perbaikan sejalan dengan usia dan bahkan perbaikan spontan secara parsial dapat terjadi pada usia dewasa. ariasi dalam kemampuan memproduksi mineralokortikoid dapat disebabkan oleh en&im adrenal lain yeng sejalan dengan akti-itas en&im 21(?. ?leh karena itu, sangat diperlukan e-aluasi dari kadar sodium dan mineralokortikoid dengan mengukur akti-itas plasma renin pada pasien yang pada saat lahir telah diketahui mengalami pembuangan garam. Aeskipun telah diklaim bahwa pembuangan garam ini berhubungan dengan beratnya -irilisasi, oleh karena itu, sangat penting untuk mengenali -irilisme yang sama seperti pada simple virilizing type. adi, walaupun
tingkat -irilisasi pada bayi dengan defisiensi en&im 21(? dalam derajat ringan, tetap harus diobser-asi tanda(tanda yang potensial untuk mengancam kehidupan dari krisis adrenal dalam minggu(minggu pertama kehidupan. *nak perempuan yang tidak tertangani mungkin mengalami kesalahan disangka sebagai anak laki( laki sejak lahir karena keduanya terlihat sama(sama memiliki genitalia eksternal yang maskulin. Camun, organ(organ seksual internal mereka normal. *nak laki( laki yang tidak tertangani akan memiliki genitalia eksterna yang terlihat normal, namun ia akan mengalami pubertas dini. iri(ciri dari pubertas tersebut seperti adanya rambut pubis, pembesaran phall!s, suara yang dalam dan berat, peningkatan kekuatan otot, dapat terjadi jauh sebelum waktu atau bahkan dapat muncul pada usia dua sampai tiga
pubertas normal,
=,;,12,1' tahun.
*nak laki(laki yang tidak terdeteksi pada ne#$orn screening , berada pada resiko yang tinggi untuk krisis adrenal akibat pembuangan garam, karena genitalia eksternanya yang tampak normal tidak membuat dokter waspada akan kondisinya kemudian mengalami krisis kehilangan garam yang tidak terprediksi. Sebaliknya, pada anak perempuan biasanya terdiagnosis dan tertangani secara 1' dini karena dokter telah terperingati oleh genitalia eksternalnya yang ambigu.
Nonclassic type dari CAH
%on classic type dari CAH adalah bentuk yang paling ringan dari * akibat defisiensi en&im 21(?. 6e-el en&im 21(? disini menurun ringan.
Aeningkatnya androgen yang diproduksi oleh kelenjar adrenal membuat penutupan dari lempeng epifisial lebih dini. al ini wajar, namun tidak selalu ditemukan, bahwa anak dengan kelainan ini memiliki penuaan umur tulang dan peningkatan
pertumbuhan
linear
dengan
sangat
cepat,
lalu
biasanya
berperawakan lebih pendek dari tinggi yang dapat diperkirakan berdasarkan tinggi midparental dan dari persentil pertumbuhan linear. :ada wanita muda dapat terjadi kebotakan dengan pola seperti pada laki( laki dan juga jerawat karena androgen yang menjadi salah satu tanda. &enarche dapat terjadi secara normal ataupun tertunda, amenore sekunder maupun siklus menstruasi yang irregular serta infertile anov!latoir sering terjadi. Benomena ini mungkin terjadi akibat hormon steroid seks dari adrenal yang berada dalam jumlah besar, mengganggu siklus pelepasan gonadotropin dan)atau adanya efek langsung dari androgen adrenal terhadap o-arium, yang pada akhirnya akan membuat terbentuknya kista pada o-arium yang kemudian disini dapat diproduksi androgen. ?leh karena itu, * yang memiliki onset lambat, diketahui men'adi penye$a$ se!nder dari olycistic *vary Syndrome :?S%. irsutisme dan oligomenore dapat terjadi dan ber-ariasi tergantung dari grup etniknya. :ada anak laki(laki, biasanya tidak menimbulkan gejala walaupun tidak ditangani, namun pada beberapa diantaranya, tanda(tanda fisik yang dapat ditemukan adalah pertumbuhan janggut dini, jerawat, pertumbuhan linear cepat, rambut pubis, pembesaran phall!s, dan biasanya testis yang kecil. :ada pria dewasa, tanda(tanda dari androgen yang besar sulit untuk ditemukan, tapi secara teoritis dapat memiliki manifestasi berupa perawakan pendek, dan)atau mengurangi kesuburan subfertil% dan oligospermia akibat hormon steroid seks =,;,12,1' adrenal yang memicu supresi dari aksis hipotalamus(hipofisis(gonad.
Diagnosis Congenital Adrenal Hyperplasia dengan peeriksan fisik
:asien yang diduga untuk mengidap * adalah dengan tanda dan gejala sebagai berikut8 a. 5ayi perempuan yang lahir mengalami -irilisasi prenatal dan genitalia eksternanya ambigu, atau yang menjadi ter-irilisasi di saat postnatal pada anak lakilaki maupun perempuan, atau yang mengalami pubertas prekoks ataupun adrenarche. b. 6aki(laki yang mengalami -irilisasi di masa kanak(kanak, misalkan pubertas pseudoprekoks c. 5ayi laki(laki atau perempuan dengan insufisiensi adrenal dengan atau tanpa krisis akibat kehilangan garam di empat minggu pertama 12,1! kehidupan. a! "enitalia eksterna #ang ran
%$:erempuan dengan
classic type defisiensi en&im 21(? akan terpapar
androgen adrenal sistemik dalam jumlah yang tinggi semenjak minggu ketujuh ' kehamilan. al ini menyebabkan bayi perempuan yang secara genetik mengandung kromosom ## biasanya menghasilkan genitalia yang tidak khas. Di dalam pelvis, tidak akan ada perkembangan dari d!ct!s +olfii, namun struktur dari d!ct!s &,lleri akan berkembang normal, yaitu o-arium, uterus, tuba fallopi, -agina bagian atas dan struktur lain yang dibentuk dari d!ct!s m!lleri akan terbentuk dengan baik karena tidak terpapar oleh antim!llerian hormone *A% dan juga struktur(struktur tersebut tidak dipengaruhi oleh hormon steroid seks testosteron%. Camun, tingginya le-el testosteron dalam darah dapat memperbesar phall!s, -agina gagal terbentuk pada perineum introit!s vagina menutup secara komplet maupun parsial%, sinus urogenital terletak pada pemisahan -agina dan uretra, batang maupun ujung dari phall!s terlihat seperti milik laki(laki. estosteron dapat membuat fusi labia mayor secara parsial dan membuat kulit dari labia menjadi tipis dan memiliki ruggae seperti pada scrot!m, tapi tidak
terdapat gonad testis% yang dapat di palpasi. adi, tergantung dari beratnya hiperandrogenisme, bayi wanita dapat terpengaruh secara ringan yang biasanya genitalianya menjadi tidak khas, atau menjadi -irilisasi yang berat dan akan terlihat seperti laki(laki.
',",1",1=
*nak laki(laki justru terjadi sebaliknya. *nak laki(laki dengan classic type defisiensi en&im 21(? tidak memiliki tanda yang khas atas penyakit ini kecuali hiperpigmentasi yang ber-ariasi dan tidak begitu kentara dan adanya pembesaran ' penis. *da beberapa sistem untuk menilai derajat genitalia yang ambigu. Derajat dari maskulinisasi yang rendah seperti yang terdapat pada Androgen Insensitivity Syndrome *HS% dinilai dengan !igley score, ataupun derajat dari maskulinisasi 1" dengan rader Stage seperti yang diterapkan pada -irilisasi di kasus *. 5erikut pada
8
:rader 1
8
:rader 2
8 Clitoromegaly dengan fusi la$ia parsial membentuk sin!s !rogenital berbentuk coron
:rader /
8 :eningkatan pembesaran phallus. Busi
la$ioscrotal
lengkap membentuk sin!s !rogenital dengan satu lubang
:rader !
. /!si scrot!m lengap dengan pint! urogenital di dasar atau di batang phall!s
:rader '
8
:ada bayi dengan rader derajat !8 lebih terlihat seperti laki(laki dibanding wanita dengan scrot!m yang kosong ukuran phall!s seperti penis yang normal tapi tergantung bebas dalam perine!m karena adanya tarikan dari chordae yang mengarahkannya ke arah !m$ilic!s. *sti!m !rethra 0 vagina yang kecil pada basis atau pada batang dari phall!s akan dipertimbangkan sebagai hypospadia pada laki(laki. 5ayi dengan derajat '8
rader scale, perlu juga mengukur panjang phallus. Cormal penis bayi baru lahir dengan masa gestasi normal adalah sekitar /cm diukur dari tuberkulum pubis dampai dengan ujung penis%. ika mikropenis dapat kurang dari 2,3(2,' cm, meskipun ukuran ini ber-ariasi tergantung dari etniknya. Selain itu, chordae juga harus diperhatikan, karena chordae dapat memperkecil panjang phall!s dari ukuran yang sebenarnya. *da tidaknya hipospadia, posisi dari meat!s !rethra, derajat fusi lipatan la$ioscrotal dan ada atau tidaknya introit!s vaginae juga harus dipastikan. :ada pemeriksaan fisik, biasanya hiperpigmentasi sering ditemukan di daerah genitalia dan papilla mammae. al ini dikarenakan rendahnya en&im yang berperan dalam sintesis kortisol sehingga terjadi umpan balik negatif yang membuat * meningkat selanjutnya mempengaruhi pigmentasi kulit.
1=
b! &irilisasi postnatal
:asien yang tidak tertangani secara dini maupun yang mendapatkan penanganan namun tidak adekuat, akan mendapatkan paparan jangka panjang dari hormon seks testosteron% dalam jumlah yang besar. al ini menyebabkan rambut pubis dan rambut aksila dapat tumbuh dini. :embesaran klitoris dapat terjadi dan terus berlanjut pada perempuan sehingga menyerupai penis. :ada laki laki, penis akan membesar walaupun testisnya kecil, karena androgen yang ada berasal dari adrenal. :aparan lama terhadap androgen akan memicu aksis ' hipotalamus(hipofisis(gonad sehingga menyebabkan pubertas prekoks. C. Salt-wasting
ujuh puluh lima persen pasien dengan classic type dari * dengan defisiensi en&im 21(? mengalami gangguan berat dalam meng(hidroksilasi progesteron
dan
sehingga
sintesis
aldosteron
menjadi
tidak
adekuat.
Aeningkatnya le-el prekursor dari 21(?, yaitu progesteron dan 1=(hidroksi progesteron, dapat berperan sebagai antagonis mineralokortikoid, yang pada
akhirnya memperburuk efek defisiensi aldosteron. Karena aldosteron mengatur homeostasis dari natrium, maka ekskresi natrium dari ginjal pada pasien yang tidak tertangani akan meningkat dan dapat menyebabkan hipo-olemia serta hipereninemia. :asien ini juga tidak dapat mengekskresi kalium dengan efisien sehingga menyebankan hiperkalemia, khususnya pada bayi. Defisinsi kortisol dapat merusak fungsi jantung, merusak respon -askular terhadap katekolamin, manurunkan glomer!lar filtration rate
menyebabkan
syok
eksaserbasi.
:asien
dengan salt-#asting
type
diidentifikasi melalui pengukuran elektrolit serum, aldosteron dan renin plasma, yaitu hiperkalemia, rendahnya le-el aldosteron, hipereninemia.
'
d! Pert%b%'an linear
ongenital *drenal yperplasia dapat mempengaruhi pertumbuhan linear, walaupun dengan pengawasan terapi yang ketat. Sebuah meta(analisis data dari 1; senter pasien menunjukkan bahwa tinggi orang dewasa pada pasien dengan classic type dari * sekitar 1,! SD dibawah rata(rata populasi. :enanganan yang tidak adekuat maupun penanganan yang berlebihan tetap dapat membuat pasien memiliki resiko berperawan pendek, karena penyebab utamanya adalah penutupan lempeng epifisial dini yang dipicu oleh jumlah hormon steroid seks yang tinggi dan pada akhirnya menyebabkan terhambatnya sumbu pertumbuhan yang dipicu oleh glukokortikoid. Falaupun begitu, rangsangan hormon steroid
seks yang tinggi pada masa kanak(kanak menyebabkan anak(anak laki(laki ' maupun perempuan terlihat lebih tinggi dibandingkan anak lain yang seusianya. e! (%ngsi reprod%ksi
:ada anak perempuan dengan bentuk apapun dari defisiensi en&im 21(?, akan mengalami gangguan dari reproduksi, seperti oligomenore atau amenore, yang dapat berkembang di usia dewasa. Aasalah kesuburan berhubungan dengan penyesuaian dari segi psikososial. Fanita dengan classic salt-#asting type ataupun simple virilizing type dari * yang lahir pada tahun 17!3an mupun 17'3an memiliki kecenderungan untuk menjalani hubungan heteroseksual, terutama jika introit!s vaginae inadekuat atau le-el androgen secara kronik terus meningkat. :aparan prenatal terhadap androgen selanjutnya dapat mempengaruhi perilaku seks seseorang. elah diketahui bahwa, kebanyakan wanita yang dilaporkan berperilaku lebih ke arah laki(laki selama masa kanak(kanak dalam hal pemilihan mainan, permainan dan agresifitas. Camun, kebanyakan wanita menjadi heteroseksual dan identitas seksual mereka hampir selalu wanita. ika wanita seperti ini diterapi, mereka dapat hamil dan melahirkan, kebanyakan dengan cara sectio caesaria. Sekitar ;34 wanita dengan simple virilizing type dari * dan sekitar "34 dari classic salt-#asting type * adalah fertil. 6aki( laki memiliki masalah reproduksi yang relatif lebih sedikit dibandingkan wanita khususnya dalam fungsi gonad. Kebanyakan jumlah spermanya normal dan subur.
Penatalaksanaan
:rinsip terapi * adalah untuk mengganti hormon yang kurang dan menurunkan hormone yang berlebihan 1;. "l%kokortikoid
1;
. :emberian glukokortikoid
menghambat produksi androgen dan stems -irilisasi yang berlebihan
1;,17
,
membalikkan hyperplasia adrenal 1;. ujuan terapi adalah mendapatkan pertumbuhan dan perkembangan, fungsi seksual, fungsi reproduksi yang normal 1;. idrokortison adalah bentuk umum yang digunakan untuk anak(anak 23(2' mg)m2)2! jam% secara oral dengan 2 atau / dosis berbeda 1;,17. 5ayi umumnya memerlukan 2,'(' mg 2(2x sehari. Dosisnya disendirikan dengan memonitor pertumbuhan dan kadar hormone. :emberian hidrokortison harus dilanjutkan selama mungkin pada semua penderita 17. )ineralokortikoid Dan "ara
:enderita gangguan pengaturan elektrolit dan akti-itas plasma renin memerlukan
tambahan
mineralokortikoid
dan
natrium
sebagai
tambahan
glukokortikoid. erapi perawatan dengan 7I(fluorokortisol 3,1(3,/ mg)hari% dan natrium klorida 1(/ gram 1;,17. Steroid Seks
Keadaan dimana terjadi kekurangan steroid seks hyperplasia lipoid adrenal% memerlukan terapi pengganti hormon seks untuk merangsang atau menjaga ciri seksual sekunder. erapi dimulai pada usia pubertas dan hasilnya diperoleh tinggi badan yang memuaskan. *gen progestasional ditambahkan untuk merangsang menstruasi pada perempuan. Sedangkan untuk menginduksi perubahan pubertas perempuan diberikan testosterone anantat 1; . Beda' "enital
:embesaran klitoris pada bayi wanita biasanya memerlukan koreksi bedah, usia yang baik untuk pembedahan elektif ini adalah "(12 bulan. :enarikan kembali klitoris lebih disukai bukan pengambilannya$ klitoris dilepaskan dan ditempatkan kembali di bawah pubis dengan membiarkan glans, komponen(komponen korpus dan semua elemen saraf dan -ascular
1;,17
. aginoplasti dan koreksi sinus urogenitalnya
dapat dilakukan bersamaan dengan bedah clitorisnya 1;.
:ubertas prekoks bisa terajdi pada pasien yang bone agenya 13 tahun atau lebih. 6+ agonis telah digunakan untuk menunda pubertas, retardasi bone age dan memperpanjang pertumbuhan. Dosis yang dianjurkan 3,/ mg)kg secara intramuscular setiap 2; hari. )onitoring
erapi die-aluasi melalui gejala klinis dengan jumlah hormon yang sesuai. :eningkatan
berat badan
dan
tinggi badan
yang
normal, permulaan
dan
perkembangan pubertas, tidak adanya tanda(tanda kelebihan androgen pada kelainan -irilisasi pertumbuhanyang cepat, akne, hirsutisme, pembesaran phallic%, dan pasien dengan penggantian mineralokortikoid dan atau garam, merupakan tujuan terapi. Aonitoring hormonal meliputi pengukuran androgen adrenal pada kelainan -irilisasi. :engukuran hormone(hormon prekusor seperti progesterone 1=(? dalam defisiensi 21(hidroksilase, senyawa S dalam defisiensi 11(? dan 1=(? pregnenolone harus dilakukan, tujuannya untuk menjaga hormon(hormon prekusor dalam batas rendah untuk memperoleh androgen adrenal yang rendah.1;
BAB III KESI)PULAN
1. * merupakan sekelompok kelainan yang diturunkan secara autosomal resesif akibat adanya mutasi pada gen tersering 0: 21 dan menyebabkan defisiensi satu dari lima en&im yang dibutuhkan dalam proses sintesis hormon kortisol dan aldosteron dari kolesterol pada korteks adrenal steroidogenesis% sehingga menyebabkan perubahan berupa produksi hormon steroid sex testosteron% menjadi berlebihan yang kemudian akan merubah perkembangan
karakteristik
sexual
wanita
dengan
kariotipe !",##
menjadi ke arah laki(laki maskulinisasi%. 2. Kebanyakan * yang memiliki defek pada suatu en&im yang memblok sintesis kortisol akan mengganggu kontrol umpan(balik sekresi * melalui kortisol. Sekresi * kemudian menjadi berlebihan yang selanjutnya akan memicu terjadinya hiperplasia adrenocortical. /.
DA(TA* PUSTAKA
1. Kamus Kedokteran Dorland. 9disi 27. akarta8 9<$ 233'. Seks$ p.17=;. 2. 6ee :*, ouk :, *hmed SB, ughes H*. onsensus Statement on Aanagement
of
Hntersex
Disorders.
Arch
Dis
Child
doi.
12311450adc362253278417 /. onsortium on he Aanagement of Disorders of Sex De-elopment. linical
233".
*-ailable
from8
>+68
http8))emedicine.medscape.com)article)131''23(o-er-iew 93 Speiser :F, Fhite :. ongenital *drenal yperplasia +e-iew%. % :ng &ed 6224;4<7.==5-88 53 Aac6aughlin D, Donahoe :K. Sex Determination and Differentiation +e-iew%. % :ng &ed 622<;492.45=-=8 =. 6ifshit& B3 ediatric :ndocrinology3 !th 9dition8 +e-ised and 9xpanded. Cew 0ork8 Aarcel Dekker$ 233/.p.1='(172 ;. 5lachford S6. he
113 *dashi 90, ennebold D. Single(
233".
*-ailable
from8
>+68
http8))www.ncbi.nlm.nih.go-)bookshelf)br.fcgiMbookNgeneLpartNcah 1". ughes H*. *mbiguous
ongenital
*drenal
yperplasia.
Clin
:ndocrinol
&eta$
622<;87(1).<17-<6< 1;. 6e-ine 6S, Fhite :. ongenital *drenal yperplasia and +elated Disorders. Hn 8 5ehrman +9, Kliegman +A, enson 5. Celson extbook of :ediatric. 1=th ed. :hiladelphia, :ennsyl-ania 8 F5 Saunders o, 233!$ 1737(1". 17. 6e-ine 6S, ?berfield S. ongenital *drenal yperplasia. Hn 8 +ado-ick S, Aac
*E(E*AT
(EB*UA*I +,-.
/HIPE*PLASIA AD*ENAL K0N"ENITAL1
Naa
2 Indra Tandi
No! Stab%k
2 N --- -3 ,-4
Pebibing
2 dr! Kartin Ak%ne5 Sp!A
DEPA*TE)EN IL)U KESEHATAN ANAK (AKULTAS KED0KTE*AN UNI&E*SITAS TADULAK0 *U)AH SAKIT U)U) DAE*AH UNDATA
PALU +,-.
