Química Orgánica del Cloranfenicol

UNIVERSIDAD DE PANAMÁ – FACULTAD DE MEDICINA QUÍMICA ORGÁNICA PROYECTO GRUPAL: CLORANFENICOL CLORANFENICOL

Estructura de Lewis:

Estructura 3D:

Descripción del compuesto: Molécula formada por un grupo nitrofenil unido a un diol de tres carbonos (1,3propanodiol), una amida secundaria secundaria y un dicloruro de metilo. La amida y el dicloruro de metilo son obtenidos de una amina enlazada con un derivado del ácido dicloroacético. El grupo diclorometil no es primordial para determinar la actividad antibiótica de la molécula y puede ser reemplazado por radicales masivos; del mismo modo, el grupo nitrofenil podría ser reemplazado por cualquier grupo altamente electronegativo sin afectar la actividad antibiótica de la molécula. Historia: Compuesto aislado en 1947 en Suramérica. Suramérica. Utilizado por primera vez vez con resultados efectivos como como tratamiento para un brote de tifus endémico. endémico. Fue uno de los primeros antibióticos en en ser sintetizados para comercialización en masa. Posteriormente fueron descubiertos muchos efectos adversos que se mencionarán más adelante. Uso farmacológico: Antibiótico de amplio espectro producido por diversas especies de las bacterias del género Streptomyces. Tiene alta efectividad efectividad contra infecciones infecciones causadas causadas por Salmonella typhi y y en pacientes con meningitis bacteriana causada por Enterococcus faccium, Haemofilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus Streptococcus pneumoniae. Farmacocinética: Este fármaco, fármaco, por vía oral, es de absorción gastrointestinal. En 3 horas aproximadamente alcanza su punto punto máximo de distribución en el organismo. organismo. Es metabolizado por la glucoronosil transferasa en metabolitos metabolitos inactivos. Se secreta por vía renal. Ventajas: El Cloranfenicol es una molécula pequeña pequeña y poco polar, polar, lipofílica. Esto lo hace un II Semestre - Grupo 2.2 Presentado por: Fernández, José (8-822-1720), Gutiérrez, Diana (8-867-3), Vergara, Addys (8-866-1014) A consideración de: Prof. Luis Cubilla

UNIVERSIDAD DE PANAMÁ – FACULTAD DE MEDICINA QUÍMICA ORGÁNICA PROYECTO GRUPAL: CLORANFENICOL

antibiótico capaz de difundirse a través de las membranas fosfolipídicas de las células eucariotas y a través de las paredes de las procariotas. Que sea soluble en sustancias no polares facilita su penetración en el cerebro. En forma tópica es utilizado para infecciones causadas por organismos anaerobios. Este antibiótico no afecta al ribosoma eucariótico 80s. Desventajas: Dejó de ser un antibiótico de primera elección por diversos efectos adversos, como su toxicidad en células sanguíneas y en la médula ósea. En prematuros y neonatos se dio el llamado “síndrome del niño gris”, caso de extrema gravedad que llevó a crearse la rama

farmacológica de farmacología pediátrica. Este síndrome es ocasionado por la ausencia de la enzima glucoronosil transferasa, encargada de la descomposición de este fármaco. Puede llegar a afectar el ribosoma mitocondrial de células eucarióticas. Síntesis de proteínas en bacterias: En el mecanismo de traducción bacteriana, el aminoácido unido al ARNt entra al sitio P de la subunidad 50s del ribosoma bacteriano, luego un segundo aminoácido+ARNt entra a la subunidad A. En la subunidad 50s se encuentra el ARNr 23s, en el que se localiza el PTC (centro peptidil-transferasa), que tiene la actividad enzimática peptidil transferasa (formar enlaces

II Semestre - Grupo 2.2 Presentado por: Fernández, José (8-822-1720), Gutiérrez, Diana (8-867-3), Vergara, Addys (8-866-1014) A consideración de: Prof. Luis Cubilla


peptídicos entre aminoácidos). La peptidil transferasa reconoce el carboxilo del aminoácido en el sitio P y el grupo amino del aminoácido ubicado en el sitio A y promueve el ataque nucleofílico de la amina al carbono del grupo carboxilo; dicho de otra manera, el aminoacil-ARNt en el sitio P es el electrófilo y el aminoacil-ARNt en el sitio A es el nucleófilo. Esta reacción tiene como cofactor un ión Mg2+. Al enlazarse el nitrógeno de la amina al carbono parcialmente positivo del carboxilo se forma el ya mencionado enlace peptídico, resultando una amida y liberando agua. Este proceso es cíclico hasta formar una cadena de aminoácidos hasta sintetizar una proteína. En la figura anterior, vemos cómo los aminoácidos están unidos al ARNt por un enlace de éster con la ribosa del ARNt. Estos complejos moleculares son los que entran a los sitios P y A de la subunidad 50s. Para formar un enlace peptídico, los electrones del doble enlace carbonooxígeno del grupo carboxilo del primer aminoácido deben resonar hacia el oxígeno y simultáneamente ocurre un ataque nucleofílico por parte del grupo amino del segundo aminoácido para compensar la deficiencia de electrones del carbono del carboxilo de la primera molécula. Como consecuencia de esta unión, el nitrógeno queda positivo al tener 4 enlaces por lo que libera un protón. Para separar el aminoácido del ARNt que se encuentra en el sitio P, los electrones del oxígeno que se encuentra negativo resuenan para formar un doble enlace carbono-oxígeno. Simultáneamente, se rompe el enlace carbono-oxígeno del éster al resonar los electrones hacia el oxígeno de la ribosa. Este último queda negativo, lo que le permite aceptar un protón del medio y restituir el grupo hidroxilo original de la ribosa del ARNt. Mecanismo de acción del cloranfenicol: Este antibiótico afecta la traducción y síntesis de proteínas de las bacterias. El cloranfenicol se une al centro peptidil transferasa del ARNr 23s de la subunidad 50s del ribosoma, bloqueando la reacción catalizada por la peptidil transferasa. Esto causa una síntesis incompleta e imprecisa de las proteínas de la bacteria y del peptidoglicano, principal compuesto de la pared celular bacteriana. En la imagen vemos cómo la molécula de cloranfenicol interfiere en la formación de los enlaces peptídicos. Esto ocurre ya que el enlace de amida del cloranfenicol se une de forma competitiva a la enzima peptidil transferasa del ARNr 23s. La enzima considera esta amida como sus sustratos y el resto de



la molécula se ancla al ribosoma e impide la unión del complejo aminoacil-ARNt al sitio A y la formación del enlace peptídico. En la imagen a la derecha se observa la estructura secundaria de la cadena de aminoácidos que forman el ARNr 23s de la subunidad 50s del ribosoma bacteriano. Actualmente, se han realizado muchos estudios para determinar el sitio activo de la peptidil transferasa; sin embargo, el mayor hallazgo en dichos estudios es considerar este ARNr en sí mismo como una ribozima, es decir, un segmento de ribosoma con actividad enzimática. Algunos estudios de cristalografía de Rayos X durante el proceso de síntesis de proteínas han determinado zonas más densas que se presumen son los sitios de unión entre sustrato y enzima, es decir, los posibles sitios activos de la petidil tranferasa. El mecanismo del cloranfenicol produce un efecto bacteriostático; es decir, que matar directamente a la bacteria, se evita su reproducción y ésta envejece y muere descendientes. Algunas especies bacterianas sí son eliminadas por altas concentraciones antibiótico por deterioro de la pared de peptidoglicano, ya que se inhibe la producción mismo.

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Reacción de degradación: Este medicamento debe sufrir una reacción de glucuronidación en el hígado por medio de la catálisis de la glucuronosil transferasa. Esta enzima hepática se encarga de agregar ácido glucurónico a una amina o amida de sustancias xenobióticas (extrañas al sistema biológico). Usualmente estas sustancias como drogas, fármacos, corticoides, hormonas, ácidos grasos o ácidos biliares son hidrofóbicas y difíciles de eliminar del organismo. Al agregar ácido glucurónico (molécula altamente polar e hidrosoluble) al cloranfenicol, éste se vuelve hidrosoluble y el organismo será capaz de eliminarlo por la orina.

Molécula de ácido glucurónico



Enzima glucuronosiltransferasa hepática unida a dos ácidos glucurónicos.

En el cloranfenicol, el grupo hidroxilo del carbono 3 del diol libera un protón por acción de la enzima y el oxígeno queda con una carga negativa. Esto produce un ataque nucleofílico por parte de la molécula de cloranfenicol al carbono parcialmente positivo del ácido glucorónico que está unido al grupo carboxilo del éster. Al unirse el oxígeno a éste carbono, se rompe el enlace carbono-oxígeno del éster por resonancia y el carbono queda con sus cuatro enlaces. El producto de esta reacción es una molécula de cloranfenicol unida al ácido glucorónico por un grupo epóxido, el cual es muy hidrosoluble y favorece su excreta del organismo a través de la orina.

1

2

4

3

Producto final (cloranfenicol glucurinado) y la enzima abreviada

Ácido glucurónico unido a la enzima


Química Orgánica del Cloranfenicol

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