Glutamato. Aminoácido no esencial Es el transmisor mas importante para la función normal del encéfalo. De las células granulares del cerebro, el núcleo estriado, las células de la capa molecular del hipocampo, de la corteza entorrinal, las células piramidales del córtex y las proyecciones talamocorticales y cortico piramidales del córtex y las proyecciones talamocorticales y corticoestriatales.
Casi todas las neuronas excitadoras del SNC son glutaminergicas El 50% de todas las sinapsis del encéfalo liberan glutamato
Importancia en neurología clinica: concentraciones elevadas extracelularmente por lesión nerviosa son tóxicas para la neurona (excitotoxicidad). La excitotoxicidad se refiere a la capacidad del glutamato y sus análogos para destruir neuronas por transmisión sinaptica prolongada, o sea, excitarlas excitarlas hasta la muerte. El El daño se limita a las células postsinapticas. Así mismo, después de una lesión encefálica por espasmo vascular aumenta los niveles de glutamato y aspartato alrededor de las neuronas, llevado a su muerte. Otras formas de elevacion del glutamato ocurre en la hipoglicemia, lesión traumática y epilepsia del gran mal por el mismo mecanismo de excitotoxicidad. En estos casos el tratamiento adecuado es el bloqueo de los receptores de glutamato 2. Esquizofrenia se ha podido observar que los síntomas psicóticos los causara una disminución de la actividad del receptor NMDA. No atraviesa la barrera hematoencefalica, por lo que debe ser sintetizado en las neuronas a partir de la glutamina
explicación del grafico FIGURA 6.6 glutamina - liberada por células gliales glutamina captada por terminaciones presinapticas aquí es metabolizada a glutamato por la glutaminasa de las mitocondria algo de la glucosa metabolizada por las neuronas también se usa para la síntesis de glutamato
ciclo del glutamato glutamina este glutamato recién formado es empaquetado en las vesículas presinapticas por los VGLUT que son transportadores Cuando es liberado, este glutamato es eliminado de la hendidura por los transportadores de aminoácidos excitadores EAAT. Este glutamato es captado por las células gliales y es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa
Esta es transportada hacia el interior de las terminaciones nerviosas y así estas terminaciones cooperan junto con las células gliales para mantener un aporte adecuado de neurotransmisor
Receptores del glutamato. Producen respuestas postsinapticas excitadoras figura 6-4 NMDA N metil D aspartato AMPA Cainato
Permiten el pasaje de Na y K Se pueden formar a partir de varias subunidades y así formar mas receptores
NMDA.- tiene propiedades interesantes - ademas de Na y K permiten la entrada de Ca en la neurona postsinaptica, el cual actúa como 2do mensajero para activar cascadas de señalización intracelular - estos receptores fijan Mg extracelular con potenciales de membrana de hiperpolarizacion, este ion va a bloquear el poro del canal del receptor NMDA Pero la despolarizacion llega al Mg fuera del poro para permitir el flujo de otros cationes O sea que el flujo de cationes a través de este canal depende del voltaje, ademas que estos receptores solo permiten la entrada de Ca durante la despolarizacion postsinaptica: sea esto por activación de gran numero de estímulos expiatorios o por descarga repetitiva de los potenciales de acción en la célula postsinaptica Estas propiedades de este receptor constituyen la base para el almacenamiento de información en la sinapsis (memoria)
- otra propiedad es que para que el canal se abra requiere de la glicina ver gráfico 6-7 a y b
La mayoría de sinapsis glutaminergicas tienen receptores NMDA y AMPA, otras tienen solo NMDA y otras solo AMPA Para poder diferenciarlos, se utiliza un antagonista de receptores NMDA que es el APV (2 amino 5 fósforo valerato) Este antagonista (farmaco) ha permitido establecer que los PPSE potenciales postsinapticos excitatorios de los NMDA son mas lentos y duraderos que los producidos por los receptores AMPA/cainato Ademas de estos receptores, existen 3 tipos de receptores glutamatérgicos metabotropos (mGluR) Estos van a regular a los canales postsinapticos: ya que al activarse estos receptores van a inhibir la captación de Ca y Na postsinapticos, haciendo que la respuesta postsinaptica sea mas lenta y así aumentar o disminuir la excitabilidad de las células postsinapticas Con respecto a la relación entre los fármacos y los receptores del neurotransmisor glutamato: algunos de estas drogas van a tener un efecto agonista o antagonista que a su vez
activa o inhibe los receptores del glutamato. A los receptores NMDA les activa los aminoácidos análogos y los bloquea el fármaco ácido 2 – amino – 5 – fosforico valério (APV). También se inhibe por la fenciclidina o conocido como polvo de ángel o PCP) abreviatura del inglés, PCP, es una droga disociativa usada como agente anestésico que posee efectos alucinógenos y neurotóxicos. Se le conoce comúnmente como Polvo de ángel, Hierba mala o Píldora de la paz y por el MK801. Los receptores no NMDA se activan por los fármacos gomitas AMPA, Cainato y Quiscualato y los bloquea el CNQX que son competidores por el receptor y son antagonistas aumentan la transmisión sinaptica El receptor no NMDA metabotropo mGluR puede activarse con el ACPD. (agonista selectivo activador)
En concentraciones farmacológicas relevantes, el etanol inhibe la acción del receptor NMDA que hace de mediador de los efectos importantes sobre el neurotransmisor excitador principal del cerebro, el glutamato.
GABA y glicina
Estos actuan como neurotransmisores de sinapsis inhibitorias en el encéfalo y medula espinal El GABA participa en 1/3 de las sinapsis del encéfalo, encontrándose en interneuronas de circuitos locales y en células de Purkinje del cerebelo - El precursor del GABA es la glucosa, priruvato y glutamina - La glucosa es metabolizada a glutamato por enzimas del Ac tricarboxilico - Luego, el acido glutamico descarboxilasa (GAD) que requiere del cofactor fosfato de piridoxal, convierte el glutamato en GABA
Una vez producido el GABA, es transportado a las vesículas sinapticas por su transportador VIATT Como el fosfato de piridoxal deriva de la vitamina B6, una deficiencia de esta vitamina en la dieta produce la reducción de la síntesis del GABA Se llego a esta conclusión por la relación que se hizo al haber omitido la vitamina B6 en las formulas para la alimentación de lactantes, los cuales murieron por deficit de GABA en el encéfalo, lo que produjo falta de inhibición sinaptica llevando a la producción de convulsiones mortales
El mecanismo de eliminación es similar al del glutamato:
las neuronas y la glia tienen transportadores para el GAB A llamados GAT Este GABA es degradado a succinato por dos enzimas: la GABA transaminasa y la succinico semialdehido deshidrogenasa. Si se inhibe la degradación del GABA esta va a aumentar su actividad Existen otras vías para la degradación del GABA: por medio de una de estas vías se produce
la molécula gama-hidroxibutirato el cual es un derivado del GABA y ha sido utilizado para asalto sexual. La administración del gama.hidroxibutirato produce euforia, deficit de memoria e inconsciencia por acción sobre las sinopsis GABAergicas del SNC Sinapsis inhibitorias que utilizan GABA
Tienen 3 tipos de receptores postsinapticos: GABAA - inotropicos GABAB - metabotropicos GABAC - inotropicos Los receptores inotropicos del GABA: son inhibidores (activan canales selectivos al Cl)
porque al ser permeables al Cl, esta carga negativa inhibe a las células postsinapticas porque el potencial de reversión para el Cl es mas negativo que el umbral para que se produzca la descarga neuronal Estos receptores inotropicos también tienen subunidades (grafico 6-4c) por ende cada uno tiene una función variada dependiendo del tipo de neurona
Fármacos que actúan como moduladores o agonizas de los receptores GABA postsinapticos:
benzodiazepinas y barbitúricos - se utilizan para tratamiento de epilepsia. - son sedantes y anestésicos eficaces
Sitios de fijación
Para el GABA, Barbituricos, corticoesteroides y picrotoxina se encuentran en el interior del dominio del poro del canal (figura 6-9B)
Para las benzodiazepinas están al exterior del poro: modula la actividad del canal
Diazepam (valium) y clordiazepoxido (Librium) son ansioliticos que aumentan la transmisión GABAergica cuando se unen a los receptores GABAA Los barbitúricos: fenobarbital y pentobarbital son hipnóticos que se unen a receptores GABA y
se usan para anestesia y control de la epilepsia El alcohol altera los circuitos inhibidores mediados por el GAB A. Todavía más pronunciados son los efectos facilitadores del etanol sobre el receptor GABA A. En concentraciones bajas, el etanol altera el funcionamiento del receptor GABA tanto como las benzodiazepinas y los barbitúricos: el receptor tiene una mayor afinidad para el GABA. Como los barbitúricos, el etanol en grandes concentraciones puede causar la apertura del canal Cl independientemente del GABA. Además, el etanol aumenta la aparente afinidad del receptor tanto para las benzodiazepinas como para los barbitúricos.
Receptores metabotropicos del GABA (GABAB )
Son inhibidores ampliamente distribuidos en el encéfalo Mecanismos de inhibicion: Al contrario a los receptores inotropicos, estos activan canales selectivos al K Otro mecanismo es por bloqueo de canales de Ca Se piensa que suprime la actividad comisial, la ansiedad y la manía, por ello, la investigación clínica del sistema GABAérgico se ha centrado en un posible rol en la fisiopatología de los trastornos de ansiedad y la epilepsia
Glicina El 50% de las sinapsis inhibitorias que utilizan glicina se encuentran en la medula espinal La mayor parte de las otras utilizan GABA - La glicina es sintetizada a partir de la serina por la serina hidroximetiltransferasa (figura 6-8b) - La glicina es transportada hacia las vesículas sinapticas por los mismos transportadores del GABA - Una vez liberada la glicina, se elimina rápidamente de la hendidura sinaptica por transportadores de glicina de la membrana plasmatica
Receptores de glicina
Su estructura es similar a los receptores GABA A Estos receptores también son canales del Cl Son pentameros donde se mezclan 4 productos genéticos que codifican subunidades alfa de la glicina junto con la subunidad beta accesoria. La estricnina produce un bloqueo potente de los receptores de glicina por lo que hay una
respuesta tóxica a este alcaloide (recuadro B) Se ha hipotetizado que el incremento de actividad del receptor NMDA, cuando se ocupa el lugar de unión de la glicina, podría ser una forma de tratamiento de la esquizofrenia. Algunos ensayos clínicos basados en esta hipotesis, han mostrado una reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia con glicina o sus analogos. Por el contrario, el receptor de glicina sensible a la estricnina es un receptor inhibidor; es el neurotrasmisor propio de la sinapsis axoaxonica; la cual, produce la llamada inhibición presináptica. La mayor cantidad de glicina se halla en la médula espinal. Las mutaciones del receptor de glicina causan una enfermedad neurológica rara, la hiperekpiesia, que se caracteriza por una respuesta de alerta exagerada, apenas inhibida.
