TRANSDUKSI TRANSDU KSI SINY SINYAL AL “Reseptor tergandeng protein g ATAU G-Protein-coupled G-Proteincoupled reseptor (GPCR)” O L E H Kelompok 4 Fitriya Hamid Hardiyanti Ihsan islami syam Fulgarini
Indah
Tranduksi sinyal Adalah proses perubahan perubahan bentuk sinyal sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel (proses penyampaian pesan)
The 3 stages of cell signaling s ignaling include: 1.) Reception Reception--> --> The target cell's detection of a signaling molecule coming from outside the cell. This occurs when a chemical c hemical signal is sensed due to the binding of a signaling molecule to a receptor protein. 2.) Transduction Transduction--> --> Converts the signal to a form that can bring about a cellular response. 3.) Response Response--> --> The transduced signal triggers a specific cellular response. Ex: catalysis by an enzyme, rearrangement of the cytoskeleton, or activation of specific genes
Posisi Reseptor Reseptor
: #Pada membran sel #Dalam sel : dalam sitoplasma atau inti sel
Reseptor
di dalam sel target dan ligand sinyal memasuki sel dan mengaktifasi sel target. Molekul
sinyal harus merupakan molekul yang kecil dan hidrofobik dan dapat berdifusi menembus membran plasma.
Ligand atau molekul signaling dapat berupa: 1. hormon, growth factor, neuro transmitter,feromon 2. stimulus fisik: f isik: cahaya, cahaya, panas, sentuhan 3. perubahan konsentrasi metabolit
Berdasarkan tranduksi sinyalnya,maka reseptor dapat dikelompokkan menjadi 4 (Ikawati,Zullies.2008.Pengantar Farmakologi Modern.UGM:Yogyakarta)
Tabel 1.1 Reseptor kanal ion
Reseptor tergandeng protein G
Reseptor tirosin kinase
Reseptor inti
Lokasi
membran
membran
membran
Intraseluler Intraselul er,nukl ,nukl eus
Efektor
kanal
Enzim atau kanal
enzim
Transkripsi ranskrips i gen
coupling
langsung
Protein G
Langsung Langsun g atau tidak langsung
Melalui DNA
contoh
Reseptor asetilkolin nikotinik,reseptor GABA,reseptor glutamat,
Reseptor dopamin,reseptor asetilkolin muskarinik,reseptor adrenergik,reseptor dopamin
Reseptor growth factor,reseptor sitokin,reseptor insulin
Reseptor steroid, reseptor estrogen,reseptor PPARy
Second messenger Second messenger merupakan zat-zat kimia yang konsentrasi intraselularnya meningkat atau,menurun (lebih jarang) sebagai respons terhadap aktivasi reseptor oleh agonis,dan agonis,dan memicu memi cu proses-proses proses-pros es yang akhirnya menimbulkan respon selular (Medical Pharmacology at Glance fifth Edition) Contohnya : 1. cAMP (Cyclic AMP) : mengaktif mengaktifkan kan protein kinase A 2. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum endoplasma 3. DA DAG G (Diasil gliserol) : mengaktif kan protein kinase C 4. ion calcium :kontraksi otot,eksositosis 5.protein kinase A(PKA) : berperan dalam metabolisme glukosa 6.protein kinase C (PKC): berperan meningkatkan transkripsi gen
Reseptor yang mengikat “GTP-binding “GTP-binding Protein” (G-Protein) (G-Protein)
Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein
aktifasi G-protein Aktifasi enzim Perubahan konsentrasi mediator intraseluler
Aktifasi kanal ion Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma
Reseptor Tergandeng Protein G
Reseptor tergandeng protein G,disebut juga reseptor metabotropik,merupakan famili terbesar dari reseptor membran sel. Reseptor ini menjadi mediator dari respon seluler berbagai molekul, seperti:hormon,neutransmitter, mediator lokal,dll. Reseptor ini merupakan 1 rantai polipeptida tunggal,yang keluar masuk menembus membran sel sampai 7 kali,sehingga dikatakan memiliki 7 transmembran
Kelompok protein G protein G terdiri atas 3 rantai polipeptida yang berbeda yaitu: ,β dan
Gs :
Gq :
Subunit G mengaktivasi PLCβ
Gi :
Subunit G mengaktivasi adenilil siklase
Subunit G menginhibisi adenilil siklase
G12/13 :
Aktivasi subunit G menyebabkan proliferasi sel
Sununit Gβ dapat mengaktivasi
PLCβ Saluran ion K+ Adenilil siklase siklase PI3 kinase
Terdapat 2 jalur transduksi sinyal pada GPCR, yaitu 1).Jalur Adenilat Siklase. Reseptor yang terkait dalam jalur ini ada 2, yaitu Gs (stimulasi) dan Gi (inhibisi). (inhibisi) . Yang distimulasi dan diinhibisi enzim adenilat adenilat siklase yang berperan berperan dalam mengubah ATP menjadi cAMP .Dalam cAMP .Dalam keadaan inaktif, reseptor ini mengikat GDP, GDP, sedangkan dalam keadaan aktif mengikat GTP. Gs ligan berikatan dengan reseptor Gs --> perubahan konformasi --> GDP digantikan dengan GTP --> subunit alfa dari G protein terdisosiasi --> mengaktifkan adenilat siklase --> cAMP naik cAMP itu punya beberapa fungsi. Yang Yang pertama adalah mengaktifkan PKA (protein PKA (protein kinase A) yang akan meregulasi protein-protein lain, bermuara pada transkripsi gen. Gi Kebalikan dari Gs, Gi menginhibisi adenilat siklase sehingga cAMP menurun. menurun. Reseptor Gi (subunit beta dan gamma) biasanya juga terkait dengan kanal K, K , yang akan
2). Jalur Fosf Fosfolipase olipase
Yang terkait dengan jalur ini adalah Gq Gq.. Mekanismenya sampai subunit alfa terdisosias terdisosiasii sama dengan 2 protein G lainnya. Selanjutnya subunit alfa akan mengaktifkan fosfolipase yang mengubah PIP2 (fosfatidil inositol difosfat) menjadi IP3 (inositol trifosfat) dan DAG (diasilgliserol).. (diasilgliserol) IP3 akan berikatan dengan reseptornya di RE sehingga s ehingga membuka kanal Ca, Ca masuk ke sitoplasma. Sedangkan DAG akan berinteraksi dengan Ca tersebut dan mengaktifkan PKC yang memicu transduksi sinyal selanjutnya. DAG juga dapat diubah menjadi asam arakidonat. Efek yang khas dari aktivasi Gq ini adalah peningkatan kontraksi, karena berkaitan dengan peningkatan Ca intraselular.
4 CONTOH RESEPTOR GOL. GPRC 1. Reseptor Asetilkolin Muskarinik # Reseptor ini pertama kali dikenal karena kemampuannya mengikat muskarin.reseptor ini terdistribusi luas diseluruh bagian bagian tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital,baik di otak maupun sistim sisti m saraf saraf otonom, utamanya saraf parasimpatis. #Reseptor ini terdiri dari 5 subtipe yang semuanya tergandeng dengan deng an protein G,yaitu:reseptor M1,M2,M3,M4,M5.Reseptor M1,M3,&M5 tergandeng dengan protein Gq sedangkan M2 dan M4 dengan protein Gi dan dengan suatu kanal ion
Model koligernik sinaps.T sinaps.Terdapat erdapat 5 subtipe reseptor muskarinik,di mana M1,M3,dan M5 tergandeng dengan Gi dan kanal ion.amati bahwa proses reuptake oleh sel dilakukan terhadap kolin,sebagai hasi degradasi asetilkolin.perlu dicatat bahwa keberadaan mitokondria di ujung saraf presinaptik adalah penting karena organel inilah yang menyuplai asetil koenzim A yang dibutuhkan untk sintesis (Nestler (Nestler,et ,et al,2001)
Aktivitas resept reseptor or ini pada saraf perifer perifer meny menyebabkan ebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung,relaksasi pembuluh darah,kontriksi saluran pernafasan,peningkatan sekresi dari kelenjar keringat dan lakrimasi,dan lakrima si,dan konstriksi konstrik si pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Respon yang yang timbul ti mbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh asetilkolin dapat berbeda-beda,tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.
Tabel 2. Ringkasan distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor muskarinik Reseptor Asetilkolin Muskarinik M1
M2
M3
M4
M5
Distribusi
Cortex Jantung,CNS, hippocampus otot polos ,ganglia simpatik
Kelenjar esokrin,salur an cerna,otot polos,otak,m ata
Neostriatum (otak)
Substantia nigra (otak),mata
G protein terikat
Gq
Gi
Gq
Gi
Gq
Respon intraselular
Aktivasi PLC PLC
Inhibsi adenilat siklase
Aktivasi PLC PLC
Inhibsi adenilat siklase
Aktivasi PLC PLC
Contoh peranan dalam sistem biologis
Berperan dalam fungsi kognitif dan memori,stim ulasi sekresi asam
Mengatur denyut jantung,suhu tubuh,kontro l gerakan,analg
Mengatur morilitas GI,sekresi kelenjar
Mengatur analgesia,me ngatur pelepasan dopamin
Mengatur pelepasan dopamin;reg ulasi dilatasi pembuluh darah otak.
Selain obat-obat yang bersifat selekti selektiff pada subtype reseptor tertentu,cukup banyak obat-obatt obat- obatt antagonis maupun agonis reseptor muskarinik yang bersifat tidak selektif, seperti Skopolamin,Atropin, dan benztropin. Skopolamin diduga bereaksi reseptor M1, dan dapat digunakan untuk mencegah mual muntah pada mabuk perjalanan, namun saat ini jarang digunakan secara klinis karena blokade pada reseptor M1 berlebih dapat menyebabkan gangguan kognitif. kogniti f. Atropin digunakan untuk menghasilkan efek midriasis mata, sedangkan benztropin banyak digunakan untuk pengobatan penyakit parkinson.
2. Reseptor Res eptor Adrenergik Reseptor adrenergik adrenergik merupakan reseptor yang memperantarai berbagai aksi saraf simpatik meliputi pelepasan energi dari glukosa,denyut jantung,dilatasi saluran pernafasan,dan pengaturan sirkulasi perifer.selama perifer .selama kondisi normal,reseptor adrenergik berperan dalam fungsi berbagai sistem dalam tubuh.reseptor tubuh.rese ptor ini merupakan reseptor bagi neurotransmitter golongan golongan katekolamin yaitu adrenalin/epinefrin dan noradrenalin/norepinefrin.epinefrin terutama menstimulasi reseptor B adregernik,sedangkan norepinefrin menstimu menstimulasi lasi terutama reseptor a adrenergik
Epinefrin dan norepinefrin adalah hormon yang diekskresikan oleh glandula adrenal dan disentesis dari prekursornya tirosin dengan bantuan bantua n beberapa enzim yaitu tirosin hidroksilase,dopa dekarboksilase,dan dopamin B hidroksilase.Dari enzim-enzim ini,yang banyak menjadi target aksi obat adalah: 1. Tirosin hidroksilase(TH):Obat-obat hidroksilase(TH):Obat-obat seperti kafein,nikotin,morfin kafein,nik otin,morfin dapat meng-upregulasi eksresi TH,sehingga meningkatkan aktivasinya 2.Monoamin Oksidase(MAO):Obat antidepresan banyak yang bereaksi bereaksi sebagai inhibitor inhibitor MA MAO O .contoh:tr .contoh:tranilsipromin anilsipromin 3.Catechol-o-methyl transferase(COMT):inhibitor enzim COMT menyebabkan penghambatan degradasi adrenalin sehingga meningkatkan kadar neutransmiterr.contoh:tolcapon dan entacapon neutransmite enta capon yang digunakan untuk penyakit parkinson
Gambaran skematik sinaps adrenergik beserta tempat aksi obatobatnya baik,pada jalur sintesis maupun degradasinya(diatapsi degradasinya(diatapsi dari Rang,et al,1999).inhibitor MAO meningkatkan ketersediaan noradrenalin(NA)dengan noradrenal in(NA)dengan menghambat degradasiny degradasinya a NA.reserpin menghambat uptake NA kedalam vesikelnya sehingga mengurangi jumlah NA yang dapat dilepaskan.Metiltrosin menghambat menghambat sintesis NA dengan menjadi substrat palsu,demikian pula metildopa.obat lain bekerja menghambat reuptake NA ke presinaptik atau uptake NA ke
Obat-obat yang bekerja pada reseptor adrenergik beserta aksi farmakologinya Agonis
Aksi Farmakologi Farmakologi
Antagonis
Aksi Farmakologi
prazosin
Mengurangi vasokontriksi,se vasokontriksi,se bagai antihipertensi
1
Efedrin,pseudoefedri Vasokontriksi Vasokontriksi perifer perifer,sbg ,sbg n,fenilefrin dekongestan nasal
2
klonidin
Β1
Norepinefrin,xamote Vasokontriksi,un Vasokontriksi,untuk tuk rol,denopamin mengatasi syok
Β2
Salbutamol,salmeter Bronkorelaksasi,mengha ol,formoterol,terbuta mbat pelepasan histamin lin dari sel mast
--
--
β3
oktopamin
--
--
Menghambat Menghambat pelepasan yohimbin norepinefrin,antihiperten si sentral
Lipolisis sel adiposit,untuk mengontrol berat badan
Vasodilatasi perifer,untuk mengatasi gangguan ereksi pada pria
Propanolol,aten Vasodilatasi,seb Vasodilatasi,seb olol,alprenolol,l agai abetolol antihipertensi
Tabel 3. Ringkasan tentang distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor adrenergik adrenergik 1
2
β1
β2
β 3
Distribusi
Otot polos pd berbgai organ,LIVER,kelenj ar Saliva
Ujung saraf pembuluh darah,Ginjal,Otak
Terutama pada jantung,ujung saraf,kelenjar saliva
Otot polos pada berbagai organ,Liver,Mast cells,Otot rangka
Jaringan adiposit
G-Protein coupled
Gq
Gi
Gs
Gs
Gs,Gi
Urutan kekuatan
Epinefrin=norepine Epinefrin= norepine frin
Epinefrin=norepine frin
Epinefrin> norepinefrin
Epinefrin> norepinefrin
Epinefrin=norepine frin
Transduksi Transduksi sinyal
Tergandeng erganden g pada hidrolisis inositol lipid,mengaktivasi PKC
Menghambat adenylate cyclase,mengaktivas i kanal K,menghambat kanal Ca++
Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA aktivasi kanal Ca++
Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA
Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA;menghambat adenylate cyclase
Respon seluler
-Eksitabilitas -Eksitabilitas neuron -vasokontriksi -bronkokontriksi glycogenolysis
vasokontriksi vasokontriksi
-meningkatkan -meningkatkan kekuatan dan kecepatan denyut jantung -lipolysis
-bronkorelaksasi -vasodilatasi -tremor -glycogenolysis -penghambatan pelepasan histamin
Metabolisme energi,thermogenes is
3. Reseptor Dopamin Dopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia, dimana ia mengontrol berbagai fungsi meliputi aktivitas lokomotor,kognisi,emosi,reinforcement positif,dan regulasi endokrin. Sebagian besar obat dapat berikatan dengan semua tipe reseptor dopamin tetapi mereka memiliki kekuatan yang berbeda-beda.obat-obat golongan antipsikotik seperti haloperidol,klorpromazin,d haloperidol,klorpromazin,dan an klozapin,berikatan lebih kuat dengan reseptor D2,yang memang terlibat dalam penyakit skizoprenia adalah penyakit gangguan kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi,delusi,dan pikiran-pikiran yang tidak teroganisir,yang sebagiannya disebabkan karena hiperaktivas hiperaktiv as dopamin pada jalur mesolimbik di otak. Sebaliknya pada pengobatan penyakit parkinson,diperlukan obat agonis reseptor dopamin seperti bromokriptin.obat lebih baru untuk agonis reseptor dopamine adalah pergolid,pramipreksol,dan ropinirol.penyakit parkinsonmerupakan penyakit yang ditandai dengan tremor,bradikinesia dan ketidakseimbangan tubuh,yang disebabkan karena terjadinya degenerasi saraf dopaminergik/kurangnya aktivitas dopamin.karena itu,salah satu pengobatannya adalah mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya
Reseptor Dopamin
Tabel 4.Ringkasan tentang distribusi,transduksi signal,dan signal,d an respon seluler reseptor reseptor dopamin (Missale,et (Missale,e t al.,1998) Keluarga reseptor D1
Keluarga reseptor D2
D1
D5
D2
D3
D4
Distribusi
Cortex,sistim limbic,ganglial basal,hipotalamus
Basal ganglia,hipotalamus
Cortex,sistim limbic,ganglial basal,glandula pituitari
Sistim limbic,basal gangla
Sistim limbic,basal gangla
Protein G
Gs
Gs
Gi
Gi
Gi
Tranduksi Tranduksi signal
Aktivasi adenilat adenila t siklat
Aktivasi Aktivasi adenilat siklat
Penghambat adenilat siklat
Penghambat adenilat siklat
Penghambat adenilat siklat
Agonis
Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393
Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393
Apomorfin,bromok Apomorfin,bromok riptin,dopamin
Apomorfin,bromok Apomorfin,bromok riptin,dopamin
Apomorfin,bromok Apomorfin,bromok riptin,dopamin
Antagonis Antagonis
Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone
Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone
Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone
Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone
Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone
Peran annya dalam sistim biologis
Terlibat dalam mual dan muntah
Mungkin mirip D1
Terlibat dalam penyakit parkinson,skizopre nia,hiperprolaktine mia,mual dan
Mungkin mirip D2
Mungkin mirip D2
3. Reseptor Angiotensin Angiotensin adalah hormon peptida yang berasal berasal dari protein angiotensinogen.Angiotensinogen diubah menjadi angiotensin 1 dengan katalisis rennin.selanjutnya angiotensin 1 akan diubah menjadi angitensin II dengaN katalisis oleh enzim ACE(Angiotensin-c ACE(A ngiotensin-conv onverting erting Enzyme).Angiotensin Enzyme).Angiotensin II akan bekerja pada reseptornya memicu berbagai b erbagai proses fisiologis fi siologis yang menyebabkan kenaikan tekanan darah arteri dan fungsi renal,sehingga terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti:hipertensi,hipetrofi seperti:hipertensi,hip etrofi jantung,gaga jantung,gagall jantung,dan penyakit netropati diabetik.
Skema reseptor angiotensin AT1 AT1 dan signal tranduksinya. Reseptor AT1 AT1 tergandeng dengan protein G dan aktivasinya melalui jalur fosfolipase.Diadaptasi dari Goodfriend,et al 1996
Dari gambar tersebut tersebu t dapat dilihat bahwa b ahwa reseptor reseptor ini terikat pada protein protein Gq yang mengaktivasi me ngaktivasi sistem sis tem fosfolipase. Pada reseptor terdapat terdapat 2 daerah dimana angiotensin II dan antagonisnya dapat berikatan. Antagonis Antag onis ini ini dapat dapat berinter berinteraksi aksi dengan asam amino pada domain transmembran,yang dapat mencegah angiotensin II untuk berikatan pada reseptornya.antagonisme terhadap angiotensin II ini menyebabkan signal tranduksi terhenti dan meniadakan efek-efek angiotensin seperti vasokontriksi,sekr vasok ontriksi,sekresi esi aldoster aldosteron,ret on,retensi ensi Na,dll Na,dll
Protein Gq akan yang teraktivasi akan menstimulasi menstimu lasi PLC dan membuka kanal Ca. PLC membeah PIP2 menjadi IP3 dan DAG. IP3 akan memicu pelepasan Ca dari retikulum endoplasmik. endoplas mik. DA DAG G dan Ca akan mengaktivasi enzim,termasuk en zim,termasuk PKC PKC dan calciumcalmodulin protein kinases. Berbagai protein selanjutnya akan difosforilasi oleh ole h protein kinase dan memicu berbagai fungsi sel yang terkait.obat yang bekerja sebagai sebag ai antagonis reseptor angiotensin II adalah golongan sartan seperti:candesartan,losartan,ibesa seperti:candesarta n,losartan,ibesartan rtan dll
TERIMA TER IMA KAS KASIH IH
