PRINSIP-PRINSIP DASAR BEDAH ONKOLOGI 1.
Pendahuluan Bedah onkologi adalah cabang ilmu kedokteran dalam hal ini ilmu bedah yang
mempelajari penyakit akibat tumor. Dalam arti luas tumor berarti setiap benjolan abnormal pada tubuh tanpa melihat penyebabnya, misalnya benjolan pada dahi karena terbentur benda keras atau pembengkakan akibat infeksi. Tumor dalam arti sempit disebut juga neoplasma, yakni pertumbuhan sel atau jaringan baru di luar kendali tubuh.[1] Onkologi berasal dari bahasa Yunani, yaitu oncos yang berarti massa atau tumor, dan logos yang berarti ilmu. Neoplasma berasal dari kata bahasa Yunani, yaitu neos yang berarti baru dan plasein yaitu jaringan bentukan yang abnormal.[2] Prinsip-prinsip bedah onkologi meliputi epidemiologi tumor, biologi tumor yang terdiri dari karsinogenesis, genetik, etiologi kanker atau karsinogen, diagnosis dan stadium kanker, dan terapi kanker.[3] Kanker merupakan ancaman serius kesehatan masyarakat kita karena insiden dan angka kematiannya terus merayap naik. Di awal dasawarsa 1950-an, penyebab kematian utama di Negara kita adalah penyakit infeksi, TB, dan penyakit neonatal. Kanker hanya menduduki posisi ke-9 atau ke-10 sebagai penyebab kematian. Hasil survei dasawarsa 70an menunjukkan angka kematian akibat kanker telah menduduki posisi ke-3. Hasil survei dasawarsa 80-an menunjukkan angka kematian kanker di –perkotaan sudah mencapai 128,03/100.000 penduduk, menduduki 21,88% dari seluruh kematian, atau posisi teratas diantara berbagai penyebab kematian. Sedangkan angka kematian kanker di pedesaan adalah 112,36/100.000 penduudk, atau 17,47% dari seluruh kematian, menduduki posisi kedua diantara berbagai penyebab kematian.[4] 2.
Epidemiologi Tumor Epidemiologi tumor adalah bidang ilmu yang mempelajari aturan tentang
timbul, dan berkembangnya tumor dan distribusi tumor atau kanker dalam komunitas manusia, serta pencegahan dan pengendaliannya.[4] Beberapa konsep dasar dalam penelitian epidemiologis:[4,5] 1
a)
Paparan Paparan yaitu faktor yang berhubungan dengan tumor yang sedang diteliti. Misalnya dalam hubungan anatara infeksi virus hepatitis B dan hepatoma.
b) Bias Biasa adalah kekeliruan sistem yang muncul dalam proses perancangan, pelaksanaan, analisis, dan interpretasi suatu penelitian epidemiologis. Kekeliruan ini dapat melencengkan sifat maupun intensitas hubungan antara paparan dan penyakit, hingga terjadi kesimpulan yang salah. c)
Confounding Confounding menunjukkan dalam meneliti hubungan antara penyakit dan paparan sering terdapat pengaruh dari faktor yang tidak diteliti. Faktor yang tida diteliti yang menimbulkan confounding disebut sebagai faktor confounding.
d) Screening (penapisan) Dengan menggunakan suatu uji, pemeriksaan atau cara lain dari kelompok orang yang tampak sehat dipisahkan individu dengan risiko tinggi menderita kanker tertentu, pemderita tumor ataupun individu yang dicurigai namun belum menampakkan gejala. Tujuannya adalah menemukan secara dini penderita, pemberian terapi secara dini, agar penderita sembuh atau memperlambat progresifitas penyakitnya. Angka kejadian tumor setiap tahun mengalami peningkatan dan diperkirakan ada sekitar 100.000 kasus baru setiap tahunnya. Insidens tumor bervariasi berdasarkan geografis suatu daerah. Hal ini dikarenakan ada pengaruh dari faktor genetik, lingkungan, dan pengaruh diet. Terdapat 2 studi epidemiologi yang menggambarkan investigasi terhadap etiologi tumor dan peranan modalitas pencegahan tumor yaitu studi kohort dan case control. Studi kohort melakukan follow up terhadap orang-orang yang tidak memiliki suatu penyakit dan mengukur perkembangan penyakit yang terjadi pada orang tersebut. Dalam studi kohort, suatu kelompok diberi paparan agen karsinogenesis dan kelompok lain tidak diberi paparan tersebut, misalnya perokok dan bukan perokok. Studi case control membandingkan
2
suatu kelompok pasien dengan suatu penyakit dan kelompok lain yang tidak diberi paparan penyakit.[6,7] Pada tahun 2003, diperkirakan 1.334.100 kasus baru kanker invasive yang terdiagnosis di Amerika Serikat. Sebanyak 556.500 orang meninggal karena kanker di tahun yang sama. Kanker penyebab kematian terbanyak pada pria yaitu kanker paru dan bronkus, prostat, dan kanker kolorektal. Sedangkan pada wanita kenker yang terbanyak yaitu kanker payudara, kanker paru, dan kanker kolorektal. Pada tahun 2000, di seluruh dunia ada sebanyak 10,1 juta kasus kanker baru, dan meningkat sekitar 22% lebih tinggi bila dibandingkan pada tahun 1990. Kejadian kanker pada tahun 2000 yang terbanyak yaitu pada kanker paru (1,2 juta kasus), kanker payudara (1,05 juta), kanker kolorektal (945.000 kasus), kanker abdomen (876.000 kasus), dan kanker hepar (564.000 kasus). Penyebab kematian terbanyak pada tahun 2000 di dunia yaitu kanker paru (1,1 juta), kanker abdomen (647.000) dan kanker hepar (549.000).[6] 3.
Biologi Tumor
3.1 Karsinogenesis a. Proliferasi Sel, Transformasi Sel dan Inisiasi Tumor Sel tumor ialah sel tubuh kita sendiri yang mengalami transformasi (perubahan) sehingga tumbuhnya di dalam tubuh menjadi autonom yaitu tumbuhnya tersendiri, terlepas dari kendali pertumbuhan tubuh normal. Sel tumor terdiri dari : -
Sel tumor jinak
-
Sel tumor ganas (sel kanker) Perbedaan sifat tumor jinak dengan sel ganas tergantung dari jauhnya
penyimpangan dari bentuk sel normal dalam hal derajat diferensiasinya, autonominya dan kemampuannya mengadakan infiltrasi dan metastasis.[2,5] Pada sel yang normal, pertumbuhan dan proliferasi sel dibawah control yang sangatb ketat. Pada sel tumor, sel menjadi unresponsive terhadap kontrol pertumbuhan sel yang normal, dan terjadi peningkatan pertumbuhan dan proliferasi abnormal yang tidak terkontrol. Proliferasi yang abnormal, transformasi sel yang 3
abnormal biasanya terdiri dari beberapa abnormalitas. Ini termasuk hilangnya inhibisi kontak yaitu, sel terus berkembang biak setelah monolayer terbentuk, suatu keadaan berkurangnya ikatan antara sel-sel atau substrat. Hilangnya keterikatan untuk pertumbuhan sel, dan kemampuan untuk menimbulkan tumor saat disuntikkan ke host yang sesuai.[6,7] Siklus pertumbuhan sel terdiri dari 2 fase yang terjadi secara bergantian, yaitu interfase dan mitosis. 1) Siklus pertumbuhan morfologis -
Fase Mitosis : Mitosis adalah suatu proses pembentukan dari satu sel parental menjadi 2 sel
anakan yang identik termasuk jumlah kromosom dan informasi genetiknya. Pada mitosis terdapat 2 tahap pembelahan yaitu karyokinesis (pembelahan inti) dan sitokinesis (pembelahan sel). Adanya karyokinesis dan sitokinesis yang berlangsung secara berkesinambungan menyebabkan informasi genetik di dalam semua sel somatis suatu individu selalu tetap. Mitosis terdiri dari 5 fase yaitu profase, prometafase, metafase, anaphase, dan telofase. Keseluruhan fase ini merupakan tahap karyokinesis yang kemudian diakhiri dengan sitokinesis setelah telofase, sehingga dari satu sel parental akan dihasilkan 2 sel anakan yang identik.[8] -
Fase Profase Pada fase profase, kromosom tampak memendek (terkondensasi) dan telah
terdiri dari 2 kromatid serupa (sister chromatid). Pada fase ini nucleolus lenyap (hilang), membran inti juga mengalami disintegrasi (hancur), dan komponenkomponen penyusun membran inti akan bercampur dengan sitoplasma. Di akhir fase ini benang-benang spindel terbentuk di dalam sitoplasma. Fase ini terjadi ± 1 jam.[2,8] -
Fase Metafase Fase berikutnya dari mitosis yaitu fase metafase. Pada fase ini benang-benang
spindel telah terbentuk secara utuh dan kromosom berada pada plat metafase yakni dibagian ekuator. Fase metaphase berlangsung ± kurang dari 1 jam. -
Fase Anafase 4
Selanjutnya pada fase anafase, sentromer dari kromosom akan membelah sepanjang lengan kromosom dan tegak lurus benang spindel, sehingga masingmasing kromatid serupa yang telah terpisah tersebut akan ditarik kearah kutub (pada tumbuhan) atau sentriol (pada hewan). Fase ini berlangsung ± kurang dari ½ jam. -
Fase Telofase Fase terakhir dari mitosis adalah telofase. Pada fase ini masing-masing
kromatid yang telah menjadi kromosom tunggal telah berada di masing-masing kutub dan setiap kutub memiliki jumlah kromosom dan informasi genetik yang identik. Selain itu pada fase ini inti sel, membrane inti dan nukleolus mulai terbentuk, benangbenang spindel lenyap, dan kromosom membuka untuk membentuk kromatin yang kusut kembali. Diakhir fase ini kemudian terjadi sitokinesis sehingga akan terbentuk dua sel anakan yang identik. Proses sitokinesis pada sel tumbuhan dan sel hewan berbeda. Kalau pada sel tumbuhan sitokinesis berlangsung dari arah tengah ke tepi, sedangkan pada sel hewan berlangsung dari arah tepi ke tengah. Fase ini berlangsung selama beberapa menit. -
Interfase : sel anak muda → dewasa Pada fase ini terjadi sintesa DNA, RNA, Enzim dan protein baru lainnya dan
duplikasi rantai tunggal kromosom menjadi rantai ganda. Kromosom terdiri dari untaian rantai ganda DNA yang saling membelit,
merupakan pasangan rantai
nukleotida sebagai unit dari gen pembawa sifat individu.
Lama interfase dari
beberapa jam sampai bertahun-tahun. Interfase merupakan fase terpanjang dalam siklus sel. Pada stadium ini inti sel dapat terlihat dengan jelas di dalam tiap-tiap selnya, namun kromosom masih berupa benang-benang kromatin yang memanjang sehingga tidak tampak dengan jelas.[2,8] 2) Siklus pertumbuhan biokimiawi -
Fase G1 (Growth phase – 1) → beberapa jam sampai beberapa tahun. Sel anak membentuk RNA, Enzim dan protein lain untuk sintesa DNA dalam fase-s. (rantai DNA yang membawa informasi genetik).
5
-
Fase – S (Synthesa) → 8 jam → pembentukan rantai DNA baru. Pada fase ini terjadi replikasi DNA bersamaan dengan duplikasi kromosom, sehingga sebuah kromosom akan memiliki sepasang kromatid serupa (sister chromatid) dengan satu sentromer. Fase ini memakan waktu 35-45% dari seluruh waktu interfase.
-
Fase G2 (Growth phase – 2) kira-kira 1 – 2 jam → pembentukan RNA, Enzim dan protein lainnya untuk persiapan fase mitosis berikutnya. Pada fase ini pembentukan DNA berlangsung cepat dan DNA bertambah kompleks. Selain itu pada fase ini juga masih berlangsung pembentukan protein kromosom dan RNA.
-
Fase M (Mitosis) kira-kira 1 – 2 jam → 1 sel induk menjadi dua sel anak baru yang mempunyai struktur genetik sama dengan sel induk.[2,8]
Gambar 1. Siklus Sel (dikutip dari kepustakaan 8) Tumorigenesis terbagi menjadi 3 fase, yaitu insiasi, promosi, dan progresifitas. Fase inisiasi menyebabkan sel tunggal dapat mengalami pertumbuhan, seperti adanya fungsi gen atau onkogen atau kehilangan fungsi gen yang dikenal sebagai gen supresor tumor. Selanjutnya dapat menyebabkan akumulasi mutasi pada 6
cloning. Kanker adalah penyakit perkembangan progresif klonal sebagai tumor yang muncul dari satu sel dan akumulasi mutasi yang memberikan sifar agresif pada tumor. Kebanyakan tumor yang berkembang dari lesi jinak pada tumor situ untuk menjadi kanker invasif (misalnya, hiperplasia duktus atipikal menjadi karsinoma duktal in situ karsinoma duktal invasif pada payudara).[9,10] Mutasi gen diperlukan minimal terjadi pada empat atau lima gen
untuk
pembentukan tumor ganas, meskipun hanya terjadi mutasi sedikit yang cukup untuk perkembangan menjadi tumor jinak. Meskipun mutasi genetik sering terjadi, namun sifat biologis tumor ditentukan oleh total akumulasi perubahan genetik.[10] Sifat-sifat sel kanker[2] -
Bentuknya bermacam-macam (polymorphi)
-
Warnanya lebih gelap (hyperchromasi) dan bermacam-macam (polychromasi)
-
Inti sel relatif besar
-
Mitosis bertambah
-
Susunan sel-sel tidak teratur (anaplastik)
-
Tumbuh terus tanpa batas
-
Tidak menjalankan fungsi sel normal
-
Mengadakan infiltrasi ke sel-sel normal di sekitarnya
-
Mengadakan metastasis kebagian-bagian tubuh lainnya
-
Merusak bentuk dan fungsi organ
Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan tumbuh sel tumor:[2] -
Waktu siklus : waktu yang perlu untuk 1 sel menjadi 2 sel dan seterusnya
-
Derajat diferensiasi : makin jelek derejat diferensiasi sel, makin cepat pertumbuhan sel kanker.
-
Populasi kanker : Populasi sel kanker terdiri dari 3 macam bentuk yaitu : o Sel yang dapat tumbuh o Sel yang tidak dapat tumbuh o Sel yang hilang atau mati
7
Pertumbuhan kanker cepat bila populasi sel yang dapat tumbuh lebih besar dan cepat. b. Disregulasi Siklus Sel pada Kanker Keuntungan proliferasi sel tumor merupakan akibat langsung dari kemampuan sel untuk menjaga keadaan sel. Mutasi atau perubahan dalam ekspresi siklus protein sel, faktor pertumbuhan, pertumbuhan faktor reseptor, transduksi sinyal protein intraseluler, dan faktor-faktor transkripsi nuklir. Semua hal ini dapat menyebabkan gangguan mekanisme dasar yang mengontrol siklus sel, sehingga pertumbuhan dan proliferasi sel tidak teratur.[10] Siklus sel dibagi menjadi empat fase. Selama fase sintetis atau S, sel menghasilkan satu generasi materi genetik, meskipun dalam mitosis atau fase M, komponen seluler yang dipartisi antara dua anak sel yang identik. G1 dan G2 merupakan fase antara selama sel mempersiapkan diri untuk menyelesaikan fase S dan M masing-masing sel. Ketika sel-sel berhenti melakukan proliferasi, sel keluar dari siklus sel dan masuk ke fase diam yang disebut sebagai fase G0. Perkembangan siklus sel diatur oleh serangkaian checkpoint yang mencegah sel memasuki fase baru tanpa menyelesaikan tahap sebelumnya.[9,10] c. Invasi dan Metastasis Sel Kanker Pertumbuhan kanker dibagi atas dua bagian, yaitu : 1) Pertumbuhan lokal yang terdiri dari : -
Lokal in situ
-
Lokal invasive Kanker mulai tumbuh dari satu sel kanker pada satu tempat di dalam organ
(unisentris). Jarang kanker tumbuh dari beberapa sel di dalam organ (multisentris) atau dari beberapa organ (multilokuler). Bila sel kanker tumbuh bersamaan dalam satu tahun disebut synchronous dan bila tumbuh dalam waktu berbeda disebut metachronous. Untuk terjadinya transformasi (perubahan) dari 1 sel normal menjadi sel kanker oleh faktor karsinogen (penyebab kanker) diperlukan 2 hal yaitu insiasi dan promosi.[2,10]
8
Suatu tanda dari sel-sel ganas adalah kemampuannya untuk menyerang jaringan normal di sekitarnya. Pertumbuhan tumor di mana sel-sel ganas muncul secara eksklusif pada membran basal disebut sebagai kanker in situ atau lokal in situ, sedangkan pertumbuhan tumor di dimana sel-sel ganas melewati membrane basalis dan menmbus stroma, disebut sebagai kanker invasive atau lokal invasif. Kemampuan untuk melakukan invasi melibatkan perubahan dalam adhesi sel, inisiasi motilitas, dan proteolisis dari matriks ekstraselular (ECM). Adhesi antar sel-sel normal melibatkan interaksi antara cell-surface protein. Adhesi molekul kalsium dari keluarga kaderin (Ecadherin, P-kaderin, dan Ncadherin) diperkirakan meningkatkan kemampuan sel untuk mengikat satu sama lain dan menekan invasi. Migrasi terjadi ketika sel kanker menembus dan menempel pada matriks basalis dari jaringan yang diinvasi, ini memungkinkan sel kanker dapat menembus jaringan. Keterikatan pada glikoprotein dari ECM seperti fibronektin, laminin, dan kolagen dimediasi oleh reseptor integrin sel tumor. Integrin adalah termasuk dari glikoprotein yang membentuk reseptor heterodimeric untuk molekul ECM. Selain mengatur adhesi sel ke ECM, sinyal molekul integrin mengenai lingkungan seluler yang mempengaruhi bentuk, kelangsungan hidup, proliferasi, transkripsi gen, dan migrasi. Serin, sistein, dan aspartat proteinase dan matriks metaloproteinase (MMPs) semuanya telah terlibat dalam invasi kanker. aktivator plasminogen urokinase (UPA) dan aktivator plasminogen jaringan (TPA) merupakan protease serin yang mengkonversi plasminogen menjadi plasmin. Plasmin dapat menurunkan beberapa komponen ECM. Plasmin juga dapat mengaktifkan beberapa MMPs. inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1 dan PAI-2) yang diproduksi pada jaringan dan melawan aktivitas aktivator plasminogen. MMPs diregulasi di hampir setiap jenis kanker. Beberapa MMPs diekspresikan oleh sel kanker, meskipun yang lain diekspresikan oleh stroma sel tumor. Model eksperimental telah menunjukkan perkembangan sel kanker yang menunjukkan MMPs mendorong oleh sel kanker dan meningkatkan pertumbuhan sel, migrasi, invasi, angiogenesis, dan metastasis. Aktifitas MMPs diatur oleh inhibitor endogen, termasuk α2-makroglobulin, inhibitor 9
membran-terikat Reck (reversi-inducing sistein kaya protein dengan domain kazal), dan inhibitor jaringan MMPs (TIMP-1, -2, -3, dan -4). Dengan demikian regulasi MMPs terjadi pada tiga tingkat: perubahan ekspresi gen, aktivasi zymogens laten, dan penghambatan oleh inhibitor endogen. Perubahan dari ketiga tingkat kontrol telah dikaitkan dengan perkembangan tumor.[10] 2) Pertumbuhan / penyebaran ke organ lain / metastasis : -
Ke kelenjar limfe regional
-
Ke organ jauh Metastasis timbul dari penyebaran sel-sel kanker dari primary site dan
pembentukan tumor baru di tempat yang jauh. Proses metastasis terdiri dari serangkaian fase yang membutuhkan penyelesain dengan lengkap. Pertama, tumor primer harus mengembangkan akses ke sirkulasi baik melalui sistem peredaran darah atau sistem limfatik. Setelah sel-sel kanker masuk ke sirkulasi, sel tersebut harus bertahan di sirkulasi. Selanjutnya, sel-sel beredar ke organ baru dan extravasasi ke jaringan baru. Selanjutnya, sel-sel harus memulai pertumbuhan di jaringan baru dan akhirnya membentuk vaskularisasi untuk mempertahankan tumor baru. Secara keseluruhan, metastasis adalah proses yang tidak efisien, meskipun langkah-langkah awal hematogenous metastasis (penangkapan sel tumor pada organ dan ekstravasasi) diyakini dilakukan secara efisien. Metastasis kadang-kadang bisa timbul beberapa tahun setelah pengobatan tumor primer. Fenomena ini disebut sebagai dormansi, dan itu tetap menjadi salah satu tantangan terbesar dalam biologi kanker. persistennya sel kanker soliter dalam suatu lokasi sekunder seperti hati atau sumsum tulang adalah salah satu kontributor yang mungkin untuk dormansi. Penjelasan lain dari dormansi adalah bahwa sel-sel tetap bertahan dan diam dan kemudian dapat diaktifkan kembali oleh suatu efek fisiologis. Penjelasan alternatif adalah bahwa sel-sel membangun metastasis preangiogenic yang terus mengalami proliferasi, tetapi bahwa tingkat proliferasi yang seimbang dengan tingkat apoptosis. Oleh karena itu, ketika metastasis kecil mendapat kemampuan melakukan vaskularisasi, pertumbuhan substansial tumor dapat diperoleh pada lokasi metastasis dan mengarah ke deteksi klinis. 10
Beberapa jenis tumor bermetastasis dalam pola-organ tertentu. Suatu penjelasan untuk hal ini adalah mekanik dan didasarkan pada drainase peredaran darah yang berbeda dari tumor. Penjelasan lain untuk metastasis preferensial adalah apa yang disebut sebagai teori "benih dan tanah”, ketergantungan benih (sel kanker) pada tanah (organ sekunder). Menurut teori ini, sekali sel telah mencapai organ sekunder, efisiensi pertumbuhannya dalam organ yang berdasarkan kompatibilitas biologi sel kanker dengan microenvironment. Kemampuan sel-sel kanker untuk tumbuh pada lokasi tertentu mungkin tergantung pada substansi-substansi yang melekat ke sel kanker, substansi yang melekat pada organ, dan interaksi antara sel kanker dan microenvironment.[2,10]
Banyak onkogen ditemukan sampai saat ini, seperti HER2 / neu, ras, dan myc, diperkirakan berpotensi tidak hanya sebagai transformasi ganas tapi juga dalam satu atau lebih fase-fase yang diperlukan dalam proses metastasis. Metastasis juga dapat melibatkan hilangnya metastasis gen supresor.[2,10] Cara Penyebaran sel kanker secara umum yaitu:[2] -
Perkontinuitatum : Pertumbuhan ke sekitarnya
-
Secara limfogen : Sel-sel menginfiltrasi saluran limfe → ke kelenjar limfe regional
-
Hematogen : Sel-sel menginfiltrasi kapiler pembuluh darah : ikuti aliran darah
-
Transluminal : Dalam dinding saluran nafas, saluran cerna, saluran urine
-
Transerosa / trancoelum : Dalam Cav. Thoracis, Cav. Abdominis, Cav. Pelvis
-
Iatrogen : Oleh tindakan kita, misalnya masage, operasi dan lain-lain
3.2 Etiologi Kanker (Karsinogen) Perubahan dari sel normal menjadi sel kanker dipengaruhi oleh banyak faktor (multifaktor) dan bersifat individual atau tidak sama pada setiap orang. kausa kanker adalah penggerak primer timbulnya kanker, tanpa itu kanker tidak dapat terjadi. 11
Berdasarkan asal, sifat, dan pola kerjanya, faktor terkait dengan timbulnya kanker dapat digolongkan menjadi faktor endogenik dan faktor eksogenik. Faktor eksogenik berasala dari lingkungan luar, berkaitan erat dengan lingkungan alamiah dan kondisi kehidupan, meliputi faktor kimiawi, fisika dan biologis. Faktor endogenik meliputi kondisi imunitas, konstitusi genetik, kadar hormon, dan kemampuan reparasi kerusakan DNA.[9,10] a.
Genetik Mekanisme pasti herediter atau genetik dengan timbulnya penyakit tumor
belum diketahui secara pasti. Namun, belakangan ini perkembangan onkogen dan supresor onkogen, lebih jauh dapat dijelaskan hubungan antara hereditas dan tumorigenesis. Produk ekspresi onkogen berefek regulasi positif terhadap proliferasi sel. Bila mengalami mutasi atau overeskpresi, dapat menyebabkan sel berproliferasi berlebihan, sedangkan supresor onkogen mengekspresikan produk yang berefek regulasi negatif terhadap proliferasi sel. Bila struktur atau fungsi supresor onkogen berubah atau supresor onkogen hilang, regulasi negatif terhadap proliferasi sel hilang, juga dapat timbul sinyal yang memacu hiperproliferasi sel.[4,10] Tabel 1. Gen yang berkaitan dengan kanker herediter.[10] Genes
Location
Syndrome
APC
17q21
Familial adenomatous polyposis (FAP)
BMPRIA
10q21-q22
Juvenile polyposis coli
BRCA1
17q21
Breast/ovarian syndrome
BRCA2
13q12.3
Breast/ovarian syndrome
p16; CDK4
9p21; 12q14
Familial melanoma
Cancer sites and associated traits Colorectal adenomas and carcinomas, duodenal and gastric tumors, desmoids, medullablastomas, osteomas Juvenile polyps of the gastrointestinal tract, gastrointestinal and colorectal malignancy Breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, prostate cancer Breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, prostate cancer, cancer of the gallbladder and bile duct, pancreatic cancer, gastric cancer, melanoma Melanoma, pancreatic cancer, dysplastic nevi, atypical moles 12
Gastric cancer CDH1
16q22
hCHK2
22q12.1
hMLH1; hMSH2; hMSH6; hPMS1; hPMS2
3p21; 2p2221; 2p16; 2q3133; 7p22
MEN1
11q13
Multiple endocrine neoplasia type 1
MET
7q31
NF1
17q11
Hereditary papillary renal cell carcinoma Neurofibromatosis type 1
NF2
22q12
Neurofibromatosis type 2
b.
Hereditary diffuse gastric cancer Li-Fraumeni and hereditary breast cancer Hereditary nonpolyposis colorectal cancer
Breast cancer, soft-tissue sarcoma, brain tumors Colorectal cancer, endometrial cancer, transitional cell carcinoma of the ureter and renal pelvis, and carcinomas of the stomach, small bowel, ovary, and pancreas Pancreatic islet cell cancer, parathyroid hyperplasia, pituitary adenomas Renal cancer Neurofibroma, neurofibrosarcoma, acute myelogenous leukemia, brain tumors Acoustic neuromas, meningiomas, gliomas, ependymomas
Karsinogen Kimiawi Temuan hubungan antara zat kimia dan kanker pada manusia dapat ditelusuri
hingga tahun 1775. Dengan perkembangan industry yang pesat dewasa ini, semakin banyak zat kimiawi baru muncul. Semua zat kimia yang dapat menimbulkan kanker pada manusia maupun hewan disebut sebagai karsinogen kimiawi. Menurut mekanisme kerjanya, zat karsinogen dibagi menjadi tiga, yaitu karsinogen langsung, karsinogen tidak langsung, dan zat pemicu kanker.[4] Karsinogen langsung adalah zat yang setelah masuk ke dalam tubuh dapat langsung bekerja atas sel tubuh, tanpa perlu melalui metabolisme lebih dahulu. Zat ini langsung dapat menginduksi sel normal menjadi kanker. Sifat karsinogenik zat ini kuat, efeknya cepat, sering digunakan untuk riset karsinogenesis in vitro. Contohnya adalah zat karsinogen alkilasi, golongan nitrosilamin.[4] Karsinogen tidak langsung adalah zat yang setelah masuk ke dalam tubuh memerlukan aktivasi melalui kerja enzim oksidase multifungsi mikrosomal dalam tubuh menjadi bentuk yang secara kimiawi aktif, barulah ia berfungsi sebagai
13
karsinogen. Karsinogen jenis ini luas tersebar di lingkungan luar, yang sering ditemukan adalah hidrokarbon aromatic polisiklik, golongan amin aromatic, golongan nitrosamin, dan aflatoksin. Berdasarkan tingkat aktivasi metabolic zat karsinogen tidak langsung ini, umumnya bentuk yang belum teraktivasi disebut sebagai prekarsinogen. Bentuk yang telah mengalami metabolism tubuh berubah menjadi karsinogen aktif dengan umur sangat singkat disebut sebagai karsinogen proksimat. Karsinogen proksimat yang bertransformasi selangkah lagi menjadi zat elektrofilik bermuatan positif disebut sebagai karsinogen ultimat. Karsinogen ultimat ini berikatan kovalen dengan DNA, RNA, protein dan makromolekuler biologis lain sehingga mereka mengalami kerusakan dan menjadi ganas.[4,10] Zat pemacu kanker disebut juga sebagai agen promosi tumor. Zat pemacu tumor secara tersendiri di dalam tubuh tidak dapat menimbulkan kanker, tapi dapat memacu karsinogen lain menimbulkan kanker. Zat pemacu kanker yang sering ditemukan adalah minyak kroton, sakarin, dan fenobarbital.[4] Berdasarkan hubungannya dengan kanker pada manusia, karsinogen kimiawi dapat dibagi menjadi karsinogen definitif, karsinogen suspek, dan karsinogen potensial. Karsinogen definitif adalah karsinogen yang telah dipastikan secara studi epidemiologis, diakui para klinisi dan ilmuwan klinis bersifat karsinogenik pada manusia dan hewan, efek karsinogeniknya menunjukkan hubungan dosis respons. Karsinogen suspek berefek transformasi ganas in vitro, kejadian kanker berkaitan dengan lama terpaparnya hasil eksperimen pada hewan positif tapi hasilnya tidka konsisten, selain itu karsinogen golongan ini tidak memiliki bukti studi epidemiologis. Karsionogen potensial pada umumnya menunjukkan hasil positif pada sejumlah eksperimen pada hewan, tapi bukti pada manusia belum ada.[4,9] Tabel 2. Sejumlah karsinogen kimiawi yang berkaitan dengan kanker manusia. [4]
Karsinogen definitif Arsen dan senyawanya
Karsinogen suspek Akrilonitril (vinilsianida)
Karsinogen potensial Kloroform
Benzidin
Magenta merah
DDT 14
Benzene
Alkalis
Nitrosourea
Asbes
Aflatoksin
Kadmium dan senyawanya
Kromium dan senyawanya
Dimetilsulfat
Karbon tetraklorida
2-naftilamin
Nikel dan senyawanya
Dimetilhidrazina
Vinilklorida
Klormetin/mostar nitrogen
Co, Se, Pb, Hg
4-aminodifenil
Berilium dan sneyawanya
Hidrazina
Fenasetin c.
Karsinogen Fisika Karsinogen fisika terdiri atas dua jenis, yaitu radiasi pengion dan sinar
ultraviolet. Efek karsinogen kedua jenis tersebut memiliki masa laten yang sangat panjang. Faktor fisika dapat menyebabkan berbagai jaringan dan sel tubuh berubah sensitifitasnya terhadap karsinogen dan penunjang karsinogen endogenik maupun eksogenik hingga timbul kanker, juga dapat mencederai sel reproduksi hingga timbul kanker pada generasi selanjutnya.[4] 1) Radiasi pengion Radiasi pengion merupakan merupakan karsinogen fisika yang terpenting, terutama radiasi gelombang elektromagnetik bergelombang pendek dan berfrekuensi tinggi, serta radiasi elektron, proton, neutron, partikel alfa dan yang lain. Mekanisme radiasi pengion dalam mencederai target biologis terutama dengan menghasilkan ion dan membentuk radikal bebas. Sifat radikal bebas sangat aktif, dapat merusak struktur molekul normal hingga melukai target biologis. DNA merupakan target biologis penting pada radiasi pengion.[4] Kerusakan pada DNA akibat radiasi ini yaitu patahnya rantai tunggal dan perubahan struktur gugus basa. Pada tingkat sel tampak sebagai patahnya kromosom, berbagai jenis deformasi kromosom seperti repetisi, delesi, inverse, translokasi. Kanker yang berkaitan dengan radiasi pengion yaitu kanker kulit, leukemia, keganasan kelenjar tiroid, kanker paru, kanker mammae, tumor tulang, multiple myeloma, dan limfoma.[4,5] 2) Sinar ultraviolet 15
Paparan radiasi sinar matahari atau sinar ultraviolet dalam jangka waktu panjang bersifat karsinogenik bagi kulit. Kanker kulit akibat sinar ultraviolet dengan terbentuknya pirimidin dimer pada DNA. Dalam keadaan normal, di dalam sel terdapat sistem reparasi DNA yang dapat membersihkan pirimidin dimer tersebut. Jika terjadi defisiensi enzim reparasi dapat menyebabkan dimer tersebut tidak tereliminasi sehingga terjadi perubahan struktur gen dan kekeliruan replikasi DNA.[4,6] d.
Karsinogen Virus
Pengaruh virus dalam etiologi tumor telah diteliti sejak 90 tahun yang lalu. Walaupun hubungan virus dan kanker pada manusia belum diketahui secara pasti, namun beberapa penelitian menunjukkan virus tertentu berkaitan dengan kanker pada manusia. Virus tumor adalah jenis virus yang dapat menimbulkan tumor pada tubuh atau membuat sel berubah menjadi ganas. Interaksi antara virus tumor dan sel hospes menyebabkan transformasi ganas sel, kuncinya adalah adanya gen virus yang onkogenik berintegrasi dengan DNA sel sehingga DNA virus menjadi bagian dari DNA sel, dan dengan demikian dapat mempengaruhi proses kendali diferensiasi, proliferasi, dan pertumbuhan sel hospes, hingga terjadi transformasi keganasan.[4,7] Tabel 3. Karakteristik Utama Klasifikasi Virus Tumor[4] Virus Tumor RNA Virus
berproliferasi,
Virus Tumor DNA selain Hanya mentransformasi sel, virus tidak
mentransformasi sel.
berproliferasi (kecuali EBV)
Efektivitas transformasi tinggi, kadang Efektivitas
transformasi
rendah,
satu virion cukup mentransformasi sel.
mungkin butuh 10-100 virion untuk
Terdapat enzim transcriptase reverse
berhasil.
Terdapat kapsid
Tidak ada. Tidak pasti.
Terdapat lima golongan besar virus DNA yang berkaitan dengan tumor pada manusia, yaitu jenis papovirus, adenovirus, herpesvirus, virus hepatitis B, dan jenis
16
poksvirus. Virus RNA yang berkaitan dengan tumor pada manusia terutama adalah retrovirus.[4] 4.
Diagnosis Tumor
Diagnosis tumor ditegakkan berdasarkan : 4.1 Lokasi tumor primer sesuai dengan kriteria ICD (International Code of the Diseases) 10 dari WHO. Klasifikasi Tumor berdasarkan ICD 10 dari WHO, yaitu:[11] -
C00-C14 Malignant neoplasms of lip, oral cavity and pharynx
-
C00-C75 Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of specified sites, except of lymphoid, haematopoietic and related tissue
-
C00-C97 Malignant neoplasms
-
C15-C26 Malignant neoplasms of digestive organs
-
C30-C39 Malignant neoplasms of respiratory and intrathoracic organs
-
C40-C41 Malignant neoplasms of bone and articular cartilage
-
C43-C44 Melanoma and other malignant neoplasms of skin
-
C45-C49 Malignant neoplasms of mesothelial and soft tissue
-
C50-C50 Malignant neoplasm of breast (C50)
-
C51-C58 Malignant neoplasms of female genital organs
-
C60-C63 Malignant neoplasms of male genital organs
-
C64-C68 Malignant neoplasms of urinary tract
-
C69-C72 Malignant neoplasms of eye, brain and other parts of central nervous system
-
C73-C75 Malignant neoplasms of thyroid and other endocrine glands
-
C76-C80 Malignant neoplasms of ill-defined, secondary and unspecified sites
-
C81-C96 Malignant neoplasms of lymphoid, haematopoietic and related tissue
-
C97-C97 Malignant neoplasms of independent (primary) multiple sites (C97)
-
D00-D09 In situ neoplasms
-
D10-D36 Benign neoplasms 17
-
D37-D48 Neoplasms of uncertain or unknown behaviour
4.2 Diagnosis klinis 4.2.1 Anamnesis Diagnosis segala penyakit harus dimulai dari anamnesis termasuk untuk kasus tumor. Anamnesis harus dilakukan secara teliti, terinci tentang riwayat penyakit, mendengarkan dengan penuh perhatian keluhan utama pasien, hal pokok dalam jawabannya terhadap pertanyaan tentang riwayat penyakitnya. Mengumpulkan riwayat penyakit secara komprehensif dan akurat merupakan dasar yang penting bagi diagnosis tepat. Berdasarkan uraian penyakit pasien, sebab timbulnya penyakit dan perjalanan penyakitnya dianalisis, sintesis, dismpulkan, kemudian secara terarah melakukan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan spesifik lain secara komprehensif dan selektif. Menggabungkan riwayat penyakit dan pemeriksaan parameter klinis terkait kemudian dibuat diagnosis yang tepat. Dalam anamnesis, perlu diperhatikan beberapa aspek berikut:[4,10] 1.
Manifestasi setempat Benjolan atau tumor, merupakan keluhan utama yang sering dikeluhkan oleh
pasien. Benjolan dapat timbul di semua bagian tubuh, yang lokasinya dekat atau di permukaan kulit, jaringan lunak, mamae, skrotum, anggota badan, rongga mulut, hidung, anus, rectum, ketiak, lipat paha. Gejala-gejala seperti gejala obstruksi akibat tumor, seperti gangguan pernapasan, nyeri menelan, sulit menelan, mual, muntah, nyeri lambung. Gejala-gejala desakan tumor, seperti desakan vena kava, wajah, leher, dada atas, sianosis, desakan pada trakea dan esophagus, oliguria, anuria, dan uremia. Gejala-gejala destruksi struktur dan fungsi organ tempat tumor berada, osteosarkoma merusak tulang, mempengaruhi fungsi persendian, tumor mammae merusak jaringan payudara, mempengaruhi kelenjar di sekitar. Keluhan nyeri juga sering dirasakan karena mendesak saraf yang ada di sekitarnya, atau bila tumor berada di organ padat dan tulang rangka tumbuh terlalu cepat dan menyebabkan kapsul organ atau periosteum teregang, timbul nyeri tumpul atau nyeri samar. Secret patologis dan adanya ulserasi dapat menjadi gejala lokal yang disebabkan oleh tumor. 18
2.
Manifestasi sistemik Tumor pada stadium awal belum menunjukkan gejala sistemik yang jelas,
dengan berkembangnya tumor dapat timbul gejala sistemik seperti demam, penurunan berat badan, anemia, asthenia progresif, dan ikterus. 3.
Sindrom paraneoplastik Manifestasi klinis tumor ganas selain ditimbulkan oleh tumor primer dan atau
metastasisnya akibat zat aktif biologis abnormal yang disebut sebagai sindrom paraneoplastik, atau efek ajuh tumor. Sindrom paraneoplastik bisa terjadi pada kulit dan jaringan penunjang, sistem saraf, sistem kardiovaskuler, sistem endokrin dan metabolik, dan gejala hematologik.
4.2.2 Pemeriksaan Fisis Pemeriksaan fisis merupakan bagian terpenting dari pemeriksaan tumor. Pemeriksaan fisis dapat dilakukan dengan pemeriksaan fisis umum dan pemeriksaan lokal.[4,10] 1) Pemeriksaan fisis umum Pemeriksaan ini terdiri dari pemeriksaan inspeksi, palpasi, perkusi dan auskultasi. Tujuan pemeriksaan ini adalah memastikan apakah pasien menderita tumor, sifatnya jinak atau ganas, primer atau sekunder, ada tidaknya metastasis, memeriksan fungsional organ vital, untuk repon terhadap terapi tumor seperti operasi, kemoterapi, radioterapi dan sebagainya. 2) Pemeriksaan fisis lokal Tujuan pemeriksaan ini adalah memastikan lokasi tumor dan hubungannya dengan jaringan sekitar, perhatian pada kondisi tumor, dan situasi keterlibatan kelenjar limfe regional. a)
Pemeriksaan terhadap tumor Pemeriksaan ini meliputi lokasi tumor, dengan inspeksi dan palpasi secara
jelas memastikan lokasi timbulnya tumor dan lingkup infiltrasinya. Ukuran tumor seperti panjang, lebar, dan tebal tumor diukur dengan mm, umumnya hanya dapat 19
mengukur panjang dan lebar tumor. Bentuk tumor, tumor jinak umumnya bentuknya bulat atau lonjong sedangkan tumor ganas bentuknya tidak teratur. Batas tumor, tumor jinak biasanya memiliki kapsul utuh, batas tegas, tumor ganas tumbuh infiltrate, batas tidak jelas. Konsistensi tumor apakah padat kenyal, padat kistik, atau lunak. Pemeriksaan permukaan tumor dilakukan dengan memperhatikan warna kulit disekitar normal atau merah, ada tidak nodul, rata atau berbenjol-benjol, tumor dan kulit atau dasarnya beradhesi, pelebaran vena subkutis, dan ulserasi. Pemeriksaan mobilitas tumor, biasanya tumor jinak beradhesi dengan jaringan di sekitarnya, mobilitasnya baik, tumor ganas pada stadium dini umumnya dapat digerakkan atau gerakannya terbatas, stadium sedang dan lanjut mobilitasnya rendah atau sama sekali terfiksasi. Pemeriksaan nyeri tekan pada tumor, temperature kulit, dan adanya denyutan atau bruit vaskuler. b) Pemeriksaan kelenjar limfe superfisial Terdapat enam kelompok kelenjar limfe superficial utama yaitu di leher, ketiak dan lipat paha kiri dan kanan, juga kelenjar limfe lipat siku dan lipat lutut kiri dan kanan. Pada waktu pemeriksaan fisis menyeluruh, pusatkan perhatian pada kelenjar limfe kiri dan kanan leher, aksilla, dan inguinal. 4.2.3 Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan laboratorium rutin terutama terdiri atas tiga pemeriksaan rutin, yaitu hematologi, urinalisis, dan feses. Pemeriksaan petanda tumor juga dapat dilakukan.[4] 4.2.4
Pemeriksaan Radiologis
1) Pemeriksaan X-Ray 2) Pemeriksaan USG 3) Pemeriksaan CT Scan Penggunaan klinis CT Scan terutama meliputi, diagnosis dan diagnosis banding lesi penempat ruang, penentuan stadium klinis tumor, pedoman dalam melakukan tindakan operatif, peniliaian efektifitas dan tindak lanjut pascaterapi,. 4) Pemeriksaan MRI
20
Magnetic Resonance Imaging (MRI) adalah suatu teknologi menggunakan resonansi inti atom dan gelombang frekuensi radio di dalam medan magnet untuk menghasilkan sinyal dan rekonstruksi gambar.[2,4] 4.2.5
Pemeriksaaan Histopatologis
Langkah – langkah umum teknik Histopatologi[2,4] -
Fiksasi jaringan Pengawetan jaringan agar substansi jaringan tetap seperti keadaan semula
(bentuk maupun lokalisasi zat kimia yg ada dlm jaringan tersebut).
Mencegah
pembusukan jaringan. Fiksasi merupakan langkah yg sangat penting. Prinsip Fiksasi : Stabilisasi protein : denaturasi tanpa degradasi Tujuan Fiksasi : o Mempertahankan unsur dlm jaringan tanpa bereaksi dgn unsur tersebut o Tidak melarutkan unsur tersebut o Memelihara susunan morfologi mendekati keadaan waktu jaringan masih hidup o Tidak bereaksi dengan zat pulasan yang akan dipakai selanjutnya -
Pemilihan sampel / semua bahan dicetak
-
Pengolahan sampel / jaringan ( mesin / manual )
-
Embedding
-
Trimming dan ribboning
-
Pulasan jaringan
4.2.6
Pemeriksaan Sitopatologi Sitopatologi meliputi, pemeriksaan cairan pleura, cairan asites, urine, liquor
cerebrospinalis, sikatan/ bilasan bronchus, dan biopsi aspirasi jarum halus.[2,4] Biopsi jarum halus (BAJAH) Teknik pengambilan bahan pemeriksaan selluler dengan atau tanpa aspirasi aktif. Biopsi jarum halus tanpa aspirator memakai daya hisap kapiler. Biopsi Aspirasi jarum halus memakai tekanan negatif semprit. Bahan berupa aspirat mengandung sejumlah sel. Sampel sel yang terambil harus sesuai dgn kondisi lesi (representatif). Keuntungan biopsy aspirasi jarum halus, yaitu relatif tidak sakit, hasil lebih cepat, murah, dan akurasi cukup tinggi. Kekurangannya yaitu perdarahan terutama pada 21
organ – organ dalam seperti hati, prostat, dsb. (jaringan). Implantasi sel – sel tumor dapat terjadi sehingga jangan memakai jarum dgn ukuran yang besar (No. 20), dan belum dapat mengganti pemeriksaan histopathologi.
Gambar 2. Teknik Biopsi Jarum Halus (dikutip dari kepustakaan 10) Interpretasi Biopsi Jarum Halus (BAJAH)[2] -
Positif : sediaan mengandung sel tumor ganas/ pola keganasan Mencurigakan keganasan : Sediaan menunjukkan sel dgn banyak ciri yg sesuai keganasan namun belum lengkap
-
Sel atipik : Perubahan ringan ciri sel, dilaporkan juga dalam jawaban sebagai Inkonklusif.
-
Lesi Jinak : Aspirat mengandung sel yang memadai dengan ciri sel yang tidak menunjukkan ganas. Dikombinasi dgn klinis dan pemeriksaan penunjang lainnya.
-
Tidak representatif : Aspirat dgn kondisi yg tidak dapat ditafsirkan
Langkah-langkah teknik sitopatologi[2] -
Pengambilan / collecting sampel tergantung jenis spesimen yg akan diperiksa
-
Beberapa perlakuan terhadap spesimen o Sentrifugasi, cytospin 22
o Pembuatan sel blok -
Fiksasi spesimen
-
Pulasan spesimen rutin (Pap Stain atau Romanovsky-Giemsa)
-
Sputum
-
Sitologi alat kelamin wanita (Pap’s Smear)
5.
Stadium Tumor
Penentuan stadium tumor dapat bermanfaat untuk:[7,10] - Menentukan stadium tumor - Menentukan jenis tindakan / terapi. - Evaluasi hasil terapi - Menentukan Prognosis. - Membandingkan hasil suatu terapi dengan jenis terapi lain. Stadium tumor berdasarkan sistem TNM T = Tumor. Tx : Tumor primer tidak diketahui T0 : tidak adanya tumor primer T1 : Karsinoma in situ T1, T2, T3, T4 : peningkatan ukuran dan lokasi tumor primer. N = Node ( kelenjar ) Nx : kelenjar limfe regional tidak diketahui N0 : tidak ada metastasis ke kelenjar limfe regional. N1,N2,N3 : peningkatan penjalaran ke kelenjar limfe regional. M = Metastasis jauh. Mx : metastasis tidak diketahui M0 : tidak ada metastasis jauh. M1 ; adanya metastasis ke organ yang jauh. Status Penampilan Menurut WHO 0: Baik, dapat bekerja normal. 1: Cukup, tidak dapat bekerja berat,ringan bisa. 23
2: Lemah, tidak dapat bekerja,tapi dapat jalan & merawat diri sendiri 50% dari waktu sadar. 3: Jelek, tidak dapat jalan,dapat bangun &rawat diri sendiri,perlu tiduran > 50% waktu sadar 4: Jelek sekali : tidak dapat bangun & rawat diri sendiri,hanya tiduran saja. Status Karnofsky 100 % : mampu melaksanakan aktivitas normal, tanpa keluhan/tidak ada kelainan. 90 % : tidak perlu perawatan khusus, keluhan gejala minimal. 80 % : tidak perlu perawatan khusus, dengan beberapa keluhan / gejala. 70 % : tidak mampu bekerja, mampu merawat diri. 60 % : kadang perlu bantuan tetapi umumnya dapat melakukan untuk keperluan sendiri. 50 % : perlu bantuan dan umumnya perlu obat-obatan. 40 % : tidak mampu merawat diri, perlu bantuan dan perawatan khusus. 30 % : perlu pertimbangan rawat di Rs. 20 % : sakit berat, perlu perawatan Rs. 10 % : mendekati kematian. 0 % : meninggal dalam iman ( Dying in dignity ) Status Penampilan menurut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Grade 0: Masih sepenuhnya aktif tanpa hambatan untuk mengerjakan tugas kerja dan pekerjaan sehari-hari. Grade 1: Hambatan pada pekerjaan berat, namun masih mampu bekerja kantor atatupun pekerjaan rumah yang ringan. Grade 2: Hambatan melakukan pekerjaan, 50% waktunya untuk tidur dan hanya bisa mengurus perawatan dirinya sendiri, tidak dapat melakukan pekerjaan lain. Grade 3: Hanya mampu melakukan perawatan diri tertentu, lebih dari 50% waktunya untuk tidur. Grade 4: Sepenuhnya tidak bisa melakukan aktifitas apapun, betul-betul hanya di kursi atau tiduran terus.
24
6.
Terapi Tumor Solid
6.1 Prinsip Penatalaksanaan Tumor Solid 1.
Menegakkan diagnosis
Diagnosis ditegakkan berdasarkan :[12] Lokasi tumor primer, sedapat mungkin disesuaikan dengan kriteria ICD 10 (International Code of the Diseases) dari WHO. Diagnosis klinis berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisis, laboratorium dan pemeriksaan radiologi seperti X-ray, CT-scan, USG dan MRI. Diagnosis klinis sedapat mungkin disertai dengan pemeriksaan histopatologis atau sitologis. 2.
Menentukan stadium tumor Penentuan stadium tumor secara klinis (clinical staging = cTNM) sangat
penting dalam merencanakan terapi dan penentuan prognosis. Stadium klinis ini berdasarkan pada hasil pemeriksaan sesuai diagnosis klinis, TNM. Hasil ini dapat berubah setelah operasi dan stadium ini disebut patological staging (pTNM). 3.
Penentuan status penampilan (Performace status) Penentuan status penampilan sangat penting di dalam perencanaan
pengobatan. 4.
Perencanaan pengobatan ( terapi ) Setelah diagnosis, staging dan status penampilan penderita ditentukan maka
dapatlah direncanakan modalitas terapi yang sesuai untuk penderita. Disini perlu pendekatan multidisiplin. Terapi operasi terutama dilakukan pada tumor yang masih lokal atau lokoregional, sedang tumor yang sudah bermetastasis, pembedahan hanya bersifat paliatif (tidak kuratif lagi). Terapi operasi dapat didahului oleh terapi radiasi atau sesudah operasi diikuti terapi radiasi atau pemberian kemoterapi. Terapi ini disebut adjuvant terapi. 5.
Pelaksanaan (implementasi) terapi Dilakukan sesuai rencana yang telah ditetapkan dan perlu dilakukan kerja
sama yang baik dari anggota tim kanker 6.
Evaluasi 25
Dilakukan setelah pelaksanaan terapi dan ditinjau apakah stadium klinis sesuai dengan
stadium
patologi
sesudah operasi. Bila
berbeda
mungkin
dipertimbangkan pemberian terapi adjuvant atau terapi tambahan. 6.2 Penatalaksanaan Tumor Solid 1) Rencana Terapi Rencana terapi dalam bedah onkologi berdasarkan:[12] -
Diagnosis
-
Staging
-
Status Penampilan
Jenis Terapi ditentukan berdasarkan : Jenis Histopatologis - Carcinoma - Sarcoma Stadium Kanker - Stadium Dini - Stadium Lanjut Operabel atau Inoperabel Terapi Kuratif atau Paliatif 2) Jenis-Jenis Terapi[2,4] a) Terapi Utama : -
Operatif yaitu untuk tumor lokal atau locoregional yang masih operable.
Jenis-jenis pembedahan tumor: •
Pembedahan Defenitif
•
Pembedahan Preventif atau Profilaksis
•
Debulking
•
Metastasektomi
•
Pembedahan Kedaruratan Onkologis
•
Pembedahan Paliatif 26
•
Pembedahan Rekonstruksi dan Rehabilitasi
Penggunaan Klinis berbagai Teknik Operasi Operasi Diagnostik Untuk keperluan diagnostik, pembedahan dapat dilakukan dengan menggunakan: Aspirasi jarum halus (fine-needle aspiration) Aspirasi jaringan dengan jarum halus untuk pemeriksaan sitologi adalah cara sederhana dan aman, luas digunakan untuk diagnosis tumor mammae dan tumor permukaan yang lain. Kekurangan metode ini adalah terdapatnya hasil negative semu atau positif semu. Biopsi jarum (needle biopsy) Biasanya memakai jarum khusus seperti True-Cut, Core-Cut, dan sebagainya. Pada sumbu jarum terdapat kait terbalik, setelah sumbu masuk ke dalam jaringan barulah sarung jarum dimasukkan, lalu sumbu dan sarung dikeluarkan secara bersamaan, sehingga diperoleh satu pita kecil jaringan untuk pemeriksaan patologi, maka disebut juga biopsi potong. Biopsi Insisional Untuk tumor permukaan yang agak besar, tumor tulang, sering dilakukan biopsy insisional, tumor visera yang butuh operasi yang rumit atau sulit dideteksi juga sering dilakukan biopsy insisional. Biopsi Eksisional Cara ini paling sering digunakan untuk tumor kecil. Operasi harus mengangkat sejumlah jaringan normal sekitar tumor untuk mengurangi penyebaran tumor iatrogenik.[2,4] Operasi Kuratif Tujuan dari operasi ini adalah mengangkat tumor secara tuntas dengan tujuan kuratif. Setiap tumor yang terlokalisir di lokasi primer dan kelenjar limfe regional dekatnya, atau tumor walaupun sudah menginvasi organ sekitarnya tapi masih dapat diangkat en blok bersama lesi primernya harus dilakukan operasi kuratif. Tuntutan standar minimal untuk operasi kuratif adalah tepi potongan secara visual dan patologik tidak tampaak tumor.[4] 27
Operasi Paliatif Operasi paliatif meliputi eksisi tumor paliatif dan reseksi simtomatik. Reseksi tumor paliatoif adalah reseksi yang tidak tuntas (secara visual tidak bersih atau secara aatologi tampak sisa tumor) namun tidak dapat dilakukan operasi radikal terhadap lesi primer ataupun metastasisnya. Reseksi simtomatik sama sekali tidak mereseksi lesi tetapi hanya melakukan operasi untuk membebaskan gejala terkait tumor. Tujuan operasi paliatif adalah untuk dipadukan dengan radioterapi, kemoterapi, dan terapi kombinasi lainnya atau hanya untuk mengurangi gejala meningkatkan kualitas hidup, misalnya mengurangi nyeri, perdarahan, mengatasi sesak napas. Operasi paliatif yang sering digunakan adalah:[4,10] Eksisi seluruh atau sebagian organ Pada tumor-tumor yang berukuran besar kadang kala dilakukan operasi mengurangi volume (operasi debulking) yang merupakan reseksi paliatif, pasca operasi dilakukan metode terapi lain untuk mengedalika sel kanker residif di medan operasi. Anastmose drainase Tindakan yang sering dilakukan adalah esofagomiotomi untuk mengatasi obstruksi esophagus, gastrojejunostomi
untuk mengatasi
obstruksi pylorus,
jejjunokolostomi untuk mengatasi obstruksi kolon. Fistulisasi Tindakan yang sering dilakukan adalah fistulisasi gaster, jejunum, kolon, vesika fellea, vesika urinaria, trakea. Operasi fistulisasi membawa efek psikologis yang besar bagi pasien, membuat kehidupan tidak nyaman, harus sedapat mungkin dihindari. Operasi ini sering dilakukan untuk kasus gawat, terutama pada pasien dengan kondisi umum kurang baik. Ligasi vaskuler Bila tumor mengalami hemoragi massif yang sulit dihentikan, sering perlu meligasi arteri pemasok lokasi lesi untuk tujuan hemostasis. Operasi ini umumnya dilakukan untuk kasus gawat. -
Kemoterapi 28
Kemoterapi adalah segala jenis obat (aspirin, penicilin, dll) yang digunakan untuk mengobati penyakit. Kemoterapi Kanker adalah penggunaan zat kimia untuk membunuh sel kanker dengan mengganggu proses pembelahan sel kanker dengan cara merusak DNA atau produk proteinnya. Kemoterapi hampir selalu digunakan sebagai terapi sistemik kecuali pada “Isolated Limb Perfusion”.[12] Syarat pemberian kemoterapi[12] 1. Obat harus aktif pada pemberian : tunggal atau kombinasi 2. Mempunyai cara kerja yang berbeda pada fase yang berbeda 3. Tidak mempunyai efek samping / toksisitas yang sama 4. Dosis yang dipakai sedapat mungkin dengan dosis terapeutik. Pemilihan regimen kemoterapi tergantung pada :[12] 1. Jenis kanker ( diagnosis histopatologis ) 2. Stadium kanker 3. Umur penderita 4. Ada tidaknya penyakit komorbiditas ( penyerta ) yang serius 5. Jenis khemoterapi yang pernah diberikan sebelumnya Menurut asal obat, struktur kimia dan mekanisme kerjanya, obat kemoterapi dapat dibagi menjadi 7 golongan, yaitu:[4] 1.
Alkilator Obat alkilator memiliki gugus alkilator yang aktif, dalam kondisi fisiologis
dapat membentuk gugus elektrofilik dari ion positif karbon, untuk menyerang lokus kaya elektron dari makromolekul biologis. Efek sitotoksik zat alkilator terutama melalui pembentukan ikatan silang secara langsung dengan N7 radikal basa guanine atau N3 adenin dari molekul DNA atau pembentukan ikatan sialang antara molekul DNA dan protein, hingga struktur sel rusak dan sel mati. Contoh golongan alkilator yaitu, siklofosfamid, tiotepa (TSPA) dari golongan etilenimina, mileran dari golongan alkil sulfonat, dan golongan nitrosourea seperti karmustin (BCNU), antitumor golongan logam seperti cisplatin (PPD), karboplatin, oksiliplatin, dakarbazin (DTIC), dan temozelamid. 2.
Antimetabolit 29
Obat golongan ini terutama mengganggu metabolism asam nukleat dengan mempengaruhi sintesis DNA, RNA, dan makromolekul protein. Contoh golongan ini yaitu metotreksat (MTX), hidroksiurea (HU), sitarabin (Ara-C). 3.
Golongan antibiotik Obat-obat seperti aktinomisin D (Act-D), daunorubism, adriamisin (ADR),
epirubisin, pirarubism (THP), idarubisin, mitoksantron, bekerja dengan cara masuk ke pasangan basa di dekat rantai ganda DNA, menimbulkan terpisahnya kedua rantai DNA, mengganggu transkripsi DNA dan produksi mRNA. 4.
Inhibitor protein mikrotubuli Alkaloid dari tumbuhan jenis Vinca, seperti vinblastin (VLB), vinkristin
(VCR), vindesin (VDS), maupun navelbin terutama berikatan dengan protein mikrotubuli inti sel tumor, menghambat sintesis dan polimerisasi mikrotubul, sehingga mitosis berhenti pada fase metaphase, dan replikasi sel terganggu. 5.
Inhibitor topoisomerase Alkaloid dari Camptotheca acuminate, irinotekan dan topotekan terutama
berefek menghambat topoisomerase I, menghambat pertautan kembali rantai ganda setelah saling berpisah waktu replikasi DNA, sehingga rantai ganda DNA terputus. 6.
Golongan hormon Hormon seperti estrogen, progesterone dan testosterone berikatan dengan
reseptro yang sesuai intrasel memacu pertumbuhan tumor tertentu yang bergantung pada hormon seperti karsinoma mammae, karsnioma prostat. Penyekat reseptor termasuk antiestrogen seperti tamoksifen, taromifen dan anti androgen seperti flutamid masing-maisng dapat berikatan secara kompetitif dengan reseptor yang sesuai dalam sel tumor. 7.
Golongan target molekuler Belakangan ini telah dikembangkan obat yang tertuju target molekul yang
menjadi kunci dalam proses timbul dan berkembangnya kanker. Obat jenis ini memiliki efek spesifik, tidak menimbulkan depresi sum-sum tulang dan reaksi gastrointestinal menonjol. Contoh obat ini misalnya gleevac (Imatinib) dengan target
30
BCR/ABL untuk terapi leukemia, transtuzumab (Herceptin) untuk terapi karsinoma mamma yang overekspresikan HER2. Tujuan Pemberian Kemoterapi[12] - Kuratif - Kontrol : * Menghambat pertumbuhan sel kanker * Menghambat penyebaran * Meningkatkan kualitas hidup - Paliatif : * Mengurangi gejala dan keluhan * Memperbaiki kwalitas hidup * Mengatasi komplikasi yang terjadi
-
Radioterapi
Karaketristik radioterapi adalah:[4] 1. Suatu cara terapi lokal, tumor peka radiasi dapat disembuhkan. 2. Radioterapi regular memiliki efek toksik yang membatasi dosisnya. 3. Indikasi luas, efektivitas jelas, luas digunakan dalam terapi kombinasi. Indikas radioterapi[4] 1. Radioterapi kuratif, digunakan untuk menghilangkan lesi primer tumor dan metastasisnya, diberikan dosis kuratif yang sesuai kepada tumor dan area target yang berbeda. Tumor yang secara klinis dapat disembuhkan mislanya kanker kulit, kanker nasofaring, kanker laring. 2. Radioterapi paliatif, digunakan terhadap kasus stadium lanjut bertujuan menghambat pertumbuhan tumor, mengurangi penderitaan, memperpanjang usia, meningkatkan kualitas hidup. Misalnya untuk hemostasis, analgesia, mengurangi desakan tumor, memacu perbaikan bahkan penyembuhan ulkus. Kontraindikasi radioterapi[4] 1. Tumor stadium lanjut yang menimbulkan anemia berat. 31
2. Infiltrasi tumor telah menimbulkan komplikasi berat, misalnya fistula kanker esophagus, kanker telinga tengah menembus atap timpani, kanker paru disertai efusi pleura massif. 3. Profil darah tepi terlalu rendah (missal leukosit < 3x10 9/L, Hb < 6 g/L, trombosit < 80x109/L. 4. Pasien dengan tuberculosis paru berat, penyakit jantung, ginjal atau lainnya yang membuat pasien dapat setiap waktu mengalami krisis, dan radioterapi kemungkinan dapat memperparah hingga membawa kematian. 5. Jaringan organ yang pernah mendapat radioterapi kuratif dan sudah menampakkan rudipaksa radiasi umumnya tidak boleh mendapatkan radioterapi. -
Terapi Hormonal Terapi dengan hormone diberikan untuk tumor yang menyebar luas dan
bersifat hormonal dependent. b) Terapi Tambahan[12] -
Adjuvan Operatif
-
Adjuvan Khemoterapi
-
Adjuvan Radioterapi
-
Adjuvan Hormonalterapi
c) Terapi Tambahan lain[12] 1. Fraktur
:Reposisi – fiksasi – immobilisasi
2. Obstruksi : a. Usus
Ú reseksi usus atau bypass
b. Trachea
Ú tracheostomi
c. Urethra
Ú dauer catheter atau cystostomi
3. Perdarahan
:
a. Transfusi b. Tampon c. Ligasi arteri 32
4.
Infeksi
: Antibiotika
5.
Nyeri
:
a. Analgetika b. Narkotika c. Hyponase d. Akupuntur e. Manipulasi saraf d) Terapi bantuan[12] 1. Nutrisi, untuk memperbaiki fisik penderita 2. Transfusi untuk koreksi anemia 3. Fisioterapi Ú memperbaiki fisik penderita 4. Psikoterapi Úmenguatkan mental penderita
33
DAFTAR PUSTAKA
1. Sjamsuhidajat, dan Wim de Jong. Neoplasia dalam Buku Ajar Ilmu Bedah. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. 1997.p.176-203. 2. Sampepajung, Daniel. Kuliah Onkologi Umum. Makassar: Subdivisi Bedah Tumor Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. 2009. 3. Riansuwan, Woramin. Principal of Surgical Oncology. Principal of Surgical Oncology. India: Division of General Surgery Departemeny of Surgery Faculty of Medicine Siririraj Hospital.2010. 4. Desen, Wan. Introduksi Bedah Tumor dalam Buku Ajar Onkologi Klinis Edisi 2. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2008.p.130139. 5. Wrightson, Wiliiam R. Chapter 8 Surgical Oncology dalam Current Concepts in General Surgery: A Resident Review. USA: Landes Bioscience. 2006; p.64-66. 6. Scnwartz, Seymour, et al. Chapter 9 Oncology dalam Principle of Surgery. USA: McGraw-Hill Professional. 1997;p.76-81. 7. Cassidy, Jim, et al. Epidemiology, Aetiology, Diagnosis, dan Treatment of Cancer dalam Oxford Handbook of Oncology. New York: Oxford University Press. 2002.p.2-181. 8. Dosen Bagian Fisiologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. Siklus Sel dan Meiosis. Makassar: Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. 2011;1-10. 9. Liptak, Julius M. The Principles of Surgical Oncology. Australia: Departement of Companion Animal Medicine and Surgery The University of Queensland. 1997;1-10.
34
10. Bernstam, Funda Meric dan Raphael E. Pollock. Oncology dalam Schwartz’s Manual of Surgery Eighth Edition. USA: McGraw-HILL. 2006.p.183-202. 11. World Health Organization (WHO). Neoplasm dalam International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision. Geneva: WHO. 2011;101-123. 12. Sampepajung, Daniel. Kuliah Dasar-Dasar Terapi Bedah Onkologi. Makassar: Subdivisi Bedah Tumor Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. 2009.
35
