1. DEFINIR: a. Fármaco ansiolítico: su principal uso terapéutico es producir sedación con alivio de la ansiedad, además inducen al sueño y tratan el insomnio. Producen un grado de sedación y somnolencia. Sin embargo, muchos sedantes e hipnóticos carecen de efectos ansiolíticos específicos. Un sedante ansiolítico eficaz reduce la ansiedad y calma al paciente, con poco o ningún efecto en las funciones mentales y motoras (Mendoza, 2008). b. Fármaco específico: son aquellas moléculas que interaccionan con ciertos componentes macromoleculares del organismo (receptores). Donde el receptor farmacológico es la molécula o parte de la molécula del sistema vivo que interacciona específicamente con un fármaco, generándose una modificación en la función celular. El fármaco no crea nuevos mecanismos en la célula, sino que se limita a estimular o inhibir los procesos de ésta, se conocen los ligandos endógenos para la mayoría de los receptores farmacológicos (Hernández, 2010). c. Fármaco selectivo: es el que actúa con mucho mas potencia antagonizando el transporte que los receptores postsinápticos. Los fármacos sólo son relativamente selectivos en sus efectos. Todos pueden producir efectos adversos, además de los beneficiosos, según las circunstancias de su empleo. La selectividad de un fármaco depende de: la naturaleza del fármaco, la dosis administrada, las características especificas de quien lo recibe (constitución genética, edad, enfermedad presente) (Curtis & Sutter, 2009). 2. Describir las propiedades farmacológicas del pentobarbital y del diazepam. a. Pentobarbital Relación estructura química-actividad: existen 4 grupos de barbituratos (efecto de larga duración (4 a 12 hrs), efecto de duración intermedia (2 a 8 hrs), efecto de corta duración (hasta 3 hrs) y efecto de duración ultracorta (menos de 3 hrs). El
pentobarbital sódico se encuentra dentro de los de duración corta, es utilizado como anestésico intravenoso para anestesia basal. La duración del efecto depende principalmente de los sustituyentes en la posición 5, que confiere liposolubilidad. El efecto aumenta hasta el número total de átomos de carbono de ambos sustituyentes alcanza la cifra de 8; la ulterior prolongación de la cadena lateral da lugar a productos convulsivos o inactivos. Para el efecto ultra corto: cadena larga en 5 y átomo de azufre en lugar de oxigeno en 2, en el efecto corto la cadena larga en 5 tiene un átomo de oxigeno en 2; efecto intermedio cadena más corta y menos ramificada en 5, átomo de oxigeno en 2; efecto prolongado grupo fenilo o cadena corta y saturada en 5, átomo de oxigeno en 2. Los grupos alquilos unidos en 1 y 3 acortan el efecto y dan lugar a propiedades estimulantes. La metilación en un átomo de nitrógeno aumenta la afinidad por los lípidos y tiene tendencia a disminuir el efecto. El átomo de azufre en 2 acorta el periodo de iniciación de la acción debido a la rápida entrada en el sistema nervioso central, y reduce la duración de la acción a causa de la rápida redistribución por el tejido graso. El grupo fenilo en carbono 5 comunica propiedades anticonvulsivas (Korolkovas & Burckhalter, 1983). Farmacocinética: ABSORCIÓN: se absorbe fácilmente pasando a la sangre y combinándose con las proteínas, llegando luego a los tejidos, en especial al tejido adiposo. El nivel sanguíneo del producto cao rápidamente y se concentra en el hígado y en el riñón. Después de la inyección intravenosa, el pentobarbital en el plasma alcanza el equilibrio de distribución en el cerebro dentro de 2 a 4 minutos. DISTRIBUCIÓN: el pentobarbital es un barbitúrico de acción corta, se metaboliza en el hígado, la velocidad de inactivación hepática por hidroxilación es de un 0.5%/h. y su vida media oscila entre 22-60 hrs. La edad, factores individuales, alteraciones hemodinámicas y hepáticas pueden prolongar esta vida media. METABOLISMO: se metaboliza casi exclusivamente en el hígado, y su destrucción es rápida, a esto se debe su acción de duración limitada. El pentobarbital tiene una duración menor en rumiantes que en otras especies debido aun metabolismo microsomal oxidativo más rápido. Es metabolizado principalmente por el sistema enzimático microsomal hepático. Aproximadamente el 50% de la dosis del pentobarbital dada se recupera en orina como el trihidroxi metabolito. El índice de la hidroxilación o de la oxidación del pentobarbital aumenta marcadamente en el tratamiento previo con fenobarbital. Los tiobarbituricos son destruidos por el hígado y los tejidos finos extra hepáticos, especialmente en cerebro y riñón. Su destrucción en los tejidos finos extrahepáticos es más rápida. EXCRECIÓN: los barbitúricos son eliminados por la eliminación renal en la orina y/o destruidos por la actividad oxidativa hepática y tejidos extra-hepáticos. Pueden excretarse cantidades detectables en la leche de una hembra lactante (Agrovetmarket).
Farmacodinamia: su acción fundamental es la depresión no selectiva del sistema nervioso central (parálisis descendente), que según la dosis puede ir desde la sedación hasta la anestesia general o el coma, y aún la muerte por parálisis del centro respiratorio. El pentobarbital, disminuye la transmisión de la acetilcolina y aumenta la transmisión de neurotransmisores inhibidores. Actúa a nivel de sistema reticular activador, derivada del acido barbitúrico. Es un hipnótico y antivulsivante. Su administración es intravenosa. Protector cerebral. Induce enzimas hepáticas pudiendo producir porfiría aguda intermitente (Agrovetmarket). Interacciones farmacológicas: la acción anestésica del pentobarbital puede ser potenciada con la administración de dextrosa, fructosa, lactato, piruvato y glutamato. La hormona tiroidea (THR), un tripéptido, puede funcionar como un agente analéptico endógeno. Puede invertir los efectos narcóticos del pentobarbital y de otros deprimentes del sistema nervioso central. Puesto que el periodo medio de vida de TRH es corto (6 minutos o menos), los análogos se están sintetizando para aumentar el período medio de vida para la prolongación del efecto terapéutico. Reacciones adversas: generalmente se observa un periodo de apnea transitorio de corta duración. Las reacciones de hipersensibilidad o alergia es rara pero puede aparecer por sensibilización previa, especialmente en pacientes alérgicos que se manifiesta por blefaritis, quelitis y dermatitis que desaparece al administrar un antihistamínico. Puede producir depresión fuerte del sistema respiratorio por que se recomienda el uno de un tubo endotraqueal y/o administración de oxigeno. Puede presentarse hipotermia. b. Diazepam Relación estructura química-actividad: a) Facilita la acción inhibidora del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico o GABA en el S.N.C. b) Actúa sobre la membrana postsináptica como modulador de la actividad GABAérgica. c) Actúa en receptores específicos en el SNC, situados en la membrana postsináptica. Actúa en las sinapsis GABAérgicas, actúa ligándose a la molécula de ácido gamma-aminobutírico (GABA), en la membrana postsináptica, ocasionando una mayor apertura de los canales clónicos y una hiperpolarización de la misma, impidiendo así una estimulación relativa del Sistema Activador Ascendente Reticular. Se absorbe rápidamente por el tubo digestivo, la concentración plasmática llega al máximo en 30 a 90 minutos después de la toma oral. Se une a las proteínas del plasma en 98%. El metabolismo de diazepam sufre un proceso de dimetilación y oxidación (hidroxilación), para transformarse en nordiazepam, sustancia farmacológica activa, posteriormente en hidroxidiazepam y por último en oxazepam. La eliminación de la curva de tiempo de concentración plasmática de DIAZEPAM es bifásica, una fase de
distribución lenta con una vida media de eliminación de 3 horas, siendo seguida por una fase terminal de eliminación prolongada (vida 20-50 horas) (UNAM, 2005). Farmacocinética y Farmacodinamia: posee una acción tranquilizante (ansiolítica), miorrelajante, anticonvulsivante e inductora del sueño. De las cuatro propiedades mencionadas, la que más destaca es la miorrelajante. Corresponde a una acción depresora selectiva de los centros nerviosos, y la acción tranquilizante ansiolítica que se ejerce sobre el sistema activador ascendente reticular (acción no muy intensa) y en el sistema límbico (UNAM, 2007). Interacciones farmacológicas: Si se combina diazepam como medicamentos de acción central como neurolépticos, tranquilizantes, antidepresivos, hipnóticos, anticonvulsivantes, analgésicos, anestésicos, antihistamínicos, barbitúricos y alcohol, deberá tenerse presente que su efecto sedante puede intensificarse con diazepam. Al igual que todos los medicamentos de este tipo, no deberá administrarse si se va a conducir algún vehículo o maquinaria peligrosa: es compatible con agentes hipoglucemiantes orales y anticoagulantes (UNAM, 2007). Reacciones adversas: Posee un amplio margen de seguridad, lo que se ha confirmado por medio de estudios toxicológicos y farmacocinéticos, pero puede llegar a presentar somnolencia, fatiga, resequedad de boca, debilidad muscular y reacciones alérgicas. Otras que son menos frecuentes: amnesia anterógrada, confusión, constipación, depresión, diplopía, hipersalivación, disartria, dolor de cabeza, hipotensión, aumento o disminución de la libido, náusea, temor, incontinencia o retención urinaria, vértigo y visión borrosa. Muy raramente, elevación de las transaminasas y fosfatasa alcalina, así como reacciones paroxísticas como excitación aguda, ansiedad, trastornos del sueño y alucinaciones (UNAM, 2007). 3. Describir los modelos farmacológicos: de respuesta de lucha o pasividad y plus-maze, así como los parámetros que evalúan estos. Modelo de pasividad: En este modelo el ratón se mide de 0 a 6, la que es provocada por la colocación del animal en posiciones no acostumbradas, y es una prueba usada para los fármacos depresores centrales.
4. Imagen 1. Pruebas de pasividad en roedores. Obtenida de: Litter, 1986. Reflejo de enderezamiento: Puede medirse en forma similar que la respuesta de lucha, observando la posición que toma el animal cuando se arroja al aire tomándolo por la cola (Litter, 1983). Modelo plus-maze: es un test que explota la ansiedad generada por una situación nueva, en concreto, por la aversión que tienen las ratas y ratones a los espacios abiertos y elevados. La altura, más que el nivel de luz, es crucial para generar los cambios fisiológicos. El aparato tiene forma de cruz con dos brazos abiertos (30 x 5 cm) y dos cerrados (30 x 5 x 15 cm) y una plataforma central de 5 x 5 cm. Los brazos abiertos, la plataforma central y el suelo de los brazos cerrados están hechos de plexiglas negro, y las paredes de los brazos cerrados de plexiglas transparente. Este aparato se encuentra a una altura de 30.5 cm del suelo. El animal, en este caso un ratón, tiene libre acceso a todas las entradas. Los ansiolíticos aumentan el porcentaje de tiempo que pasan los ratones en los brazos abiertos, así como el porcentaje de entradas en dichos brazos. En cambio, los fármacos ansiogénicos disminuyen estas medidas (Darias & Sánchez, 1995).
Imagen 2. Elevated plus maze. Obtenida de: wikipedia.org.
Trabajos citados Agrovetmarket. (s.f.). Penta-Hypnol: anestésico general de tipo barbitúrico. Recuperado el 02 de Febrero de 2014, de Agrovetmarket: http://www.agrovetmarket.com/Files/2480eb79-59a1-4169b810-78adb3420645.pdf Curtis, M., & Sutter, M. (2009). Farmacología integrada. Madrid: Harcourt. Darias, V., & Sánchez, C. (1995). Estudio farmacológico de una nueva serie de análogos tiofénicos de la tianeptina. Madrid: Universidad de la Laguna. Hernández, G. (2010). Tratado de Medicina Farmaceutica. Madrid: Medica Panamericana. Korolkovas, A., & Burckhalter, H. (1983). Compendio esencial de Química farmacéutica. España: Reverté, S.A. Litter, M. (1983). Farmacología Experimental y Clínica (Septima edición ed.). México, DF: Ateneo. Mendoza, N. (2008). Farmacología médica. México: Médica Panamericana. UNAM, F. d. (3 de Agosto de 2007). Catálogo de Medicamentos Genericos Intercambiables para farmacias y público. Recuperado el 02 de Febrero de 2014, de http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/Diazepam.htm UNAM, F. d. (1 de junio de 2005). Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y público en general. Recuperado el 02 de Febrero de 2014, de http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/65.HTM
PRÁCTICA 1. ANSIOLÍTICOS
PESAR, SEXAR Y DISTRIBUIR 9 RATONES
LOTE 1
LOTE 2
LOTE 2
CONTROL solución salina fisiológica
DIAZEPAM (0.07 mg/mL) intraperitoneal
DIAZEPAM (0.7 mg/mL) intraperitoneal
ADMINISTRAR RATÓN 1. 0.05 mL /30 g RATÓN 2. 0.1 mL / 30 g RATÓN 3. 0.15 mL / 30 g
EVALUAR CON EL MODELO PLUS MAZE DESPUÉS DE 10 MIN. DE LA ADMON.
ANOTAR LOS RESULTADOS, CONSTRUIR HISTOGRAMA, ANALIZAR RESULTADOS.
FIN
FOSADO REYES ALEJANDRA
GPO. 2001
