OBAT-OBAT NON STEROID ANTI INFLAMASI INFLAMASI
INFLAMASI: Suatu keadaan yang normal, o.k. merupakan respon untuk melindungi tubuh dari kerusakan jaringan yang disebabkan o.k. : -
trauma fisik
–
zat kimia yang berbahaya
–
anti mikroba
Jadi inflamasi adalah upaya tubuh u/ menginaktivasi/ merusak organisme yg menyerang/zat2 yg irritatif dan kemudian menyiapkan jaringan untuk perbaikan. Bila penyembuhan terjadi sempurna → inflamasi akan mereda.
Kadang2 suatu inflamasi dicetuskan oleh adanya suatu polen atau oleh suatu respon autoimun → asma/ rheumatoid artritis. Pada keadaan ini mekanisme defens → terjadinya kerusakan jaringan yang progresif. Obat anti inflamasi/ imunosupresi dibutuhkan dibutuhkan untuk mengatasi proses inflamasi tersebut. Inflamasi dimulai o.k. dilepaskannya mediator2 kimiawi dari jaringan yang rusak dan adanya suatu migrasi sel-sel leukosit.
Mediator2 kimiawi (dari proses inflamasi) tadi ada beberapa tipe : - senyawa amin (histamin & 5-HT) - senyawa lipid (prostaglandin) - senyawa peptide kecil (bradikinin) - senyawa peptide besar (interleukin-1/IL-1) NSAID bekerja dengan menghambat sintesa prostaglandin. Prostaglandin : merupakan derivat asam lemak tidak jenuh yang t.d. 20 atom karbon. (kadang2 disebut sbg eicosanoid; eico = 20 atom karbon)
Prostaglandin sebenarnya diproduksi oleh semua jaringan. Pada umumnya prostaglandin mempunyai aktivitas lokal di jar yg mensintesanya & dimetabolisme secara cepat→produk inaktif ditempat tsb. (site of action) → prostaglandin tidak memasukki sirkulasi darah dalam konsentrasi yg signifikan.
Tromboksan, leukotrien, HPETE (hidro peroksi eicosa tetraenoic) dan HETE (asam hidroksi eicosa tetraenoic) disintesa dari prekusor yg sama dg prostaglandin, menggunakan jalur yg berhubungan. Sintesa prostaglandin : asam arakidonat (suatu asam lemak dg 20 atom karbon) merupakan prekusor dari prostaglandin & bahan-bahan lain yang berhubungan. Asam arakidonat : komponen yang terdapat dalam fosfolipid dari membran sel (terut fosfatidyl inositol & komplek lemak yg lain).
Asam arakidonat bebas dilepaskan dari jaringan fosfolipid oleh aktifitas dari fosfolipase A2 & acyl hidrolases lain melalui proses yg dikontrol oleh hormon/stimuli lain. Ada 2 jalur dalam proses sintesa eicosanoid dari asam arakidonat. 1). Jalur siklooksigenase (Cyclooxygenase pathway) semua eicosanoid yg mempunyai cincin inti disintesa melalui jalur siklooksigenase: prostaglandin, tromboksan dan prostasiklin. Jalur siklooksigenase ada 2: COX-1(ada dimana2) & COX-2 (diinduksi sbg respon dari rangsangan inflamasi).
2).Jalur Lipoksigenase (lipoxygenase pathway) merupakan jalur alternatif dari asam arakidonat yg membentuk : 5-HPETE, 12-HPETE 7 15-HPETE ( merupakan derivat peroksid yg tidak stabil) yg diubah → derivat hydroxylated (HETE) Leukotrien atau Lipoxin tergantung jaringannya → lihat skema. Efek prostaglandin : bbrp efek prostaglandin ditentukan oleh bermacam reseptor membran melalui protein G.
NSAID adalah suatu kelompok obat yg mempunyai efek sbg : anti piretik, analgesik dan anti inflamasi. Obat2 gol ini terutama bekerja dg menghambat enzim siklooksigenase tidak enzim lipoksigenase. ASPIRIN merupakan prototipe dari obat gol ini, sangat umum digunakan dan merupakan obat standart bagi obat anti inflamasi. 15% dari pasien intoleran terhadap aspirin → pasien2 ini menjadi > cocok menggunakan obat2 anti inflamasi lain.
NSAID baru: mungkin > superior dibanding aspirin utk pasien2 tertentu o.k. Obat2 ini memp efek anti inflamasi > kuat, < menyebabkan terjadinya irritasi gaster & bisa diberikan > jarang (long acting). NSAID baru pu > mahal dp aspirin dan beberapa diantaranya > toksik. Aspirin (suatu asam organik lemah) akan mengasetilasi enz sikliooksigenase secara irriversibel ( menginaktivasi). NSAID lain termasuk salisilat → menghambat enz siklooksigenase secara riversibel.
Aspirin dg cepat mengalami deasetilasi oleh esterase tubuh→ menghasilkan salisilat yang mempunyai efek anti inflamasi, anti piretik & analgesik. Diflunisal (derivat diflurophenil dari salisilat) tidak dimetabolisme menjadi salisilat → tidak→ intoksikasi salisilat. Diflunisal mempunyai efek analgetik & anti inflamasi 3-4x >poten dp aspirin,tp tdk memp efek anti piretika. Diflunisal tdk dpt memasukki SSP → tidak dapat menurunkan panas/febris.
Mekanisme kerja : efek anti inflamasi & anti piretika dari salisilat terutama o.k. menghambat sintesa prostaglandin pada pusat termoregulator di hipotalamus & di “target site” di perifer, dg penurunan sintesa prostaglandin → salisilat juga mencegah sensitisasi dari reseptor nyeri terhadap rangsangan mekanik/kimia.
Aspirin juga menekan rangsangan nyeri di daerah subkortikal ( yaitu : talamus dan hipotalamus).
Tidak semua NSAID mempunyai potensi yg cukup kuat untuk ke-3 efek analgetika, anti inflamasi dan anti piretika tsb. Efek anti inflamasi disebabkan o.k. Aspirin menghambat aktivitas siklooksigenase → menghambat pembentukan prostaglandin (yg merupakan mediator inflamasi) mis pd artritis. Asetaminofen memp efek analgetik & antipiretik, sedang efek anti inflamasinya lemah. Efek analgesik : Prostaglandin E2 (PGE2) → me↑kan sensitisasi akhiran saraf thd efek bradikinin, histamin & mediator lain yg dilepaskan dari tempat dimana terjadi proses inflamasi → dg pe↓an PGE2 → aspirin & NSAID lain menekan sensasi nyeri.
Salisilat digunakan u/ mengatasi nyeri derajat ringan sp sedang yg berasal dari daerah integumentum dp nyeri yg berasal dari viscera ( miokard infark, kolik renal ). NSAID >kuat dp opioid u/ mengatasi nyeri yg diakibatkan o.k. inflamasi. Efek anti piretika : demam terjadi bila pusat pengatur suhu tubuh di hipotalamus me↑. Hal ini terjadi bila sintesa prostaglandin & adanya stimulasi o.k. pirogen, mis. o.k. sitokin pw infeksi, hipersensitivitas, keganasan,inflamasi Aspirin mereset termostat →N(suhu tbh me↓) dg cara vasodilatasi perifer & pengel keringat
Efek terhadap pernafasan : pd dosis terapi aspirin → ventilasi alveolar me↑. Dosis besar aspirin → hiperpnea yg merupakan efek langsung dari medula.
Dosis toksik aspirin→alkalosis respirasi diikuti dg asidosis metabolik (akibat akumulasi salisilat)→ pusat resp lumpuh. Efek gastro intestinal : pada keadaan normal PG menghambat sekresi HCl & merangsang sintesa mukus yg melindungi mukosa lambung & usus halus. Dg adanya aspirin → PG tdk terbentuk→sekresi HCl↑&mukus↓.
Efek terhadap trombosit : aspirin menghambat pembentukan tromboksan. Dengan pe↓an tromboksan → aggregasi trombosit ( step pertama dari pembentukan trombus ) me↓→ efek anti koagulan → waktu perdarahan memanjang → aspirin menghambat obstruksi pembuluh darah jantung.
Efek thd ginjal : aspirin me↓ sintesa PG yg berfungsi mengatur aliran darah ginjal (renal blood flow) terutama dlm keadaan vasokonstriksi. PG E2 me↓→retensi Na dan air→edema dan hiperkalemi. Semua NSAID dapat → nefritis intersisial.
Penggunaan klinik : a) Antipiretik & analgetik : pd pengobatan Gout, Rhuematic Fever& Rheumatic arthritis (obat terpilih). Keadaan2 yg memerlukan analgesik : sakit kepala,artralgia & mialgia b) Pemakaian luar : topikal asam salisilat untuk klavus dan epidermofitosis. Methyl salicylate (minyak wintergreen) digunakan sbg obat luar kulit (obat gosok/linimen). c) Aplikasi kardiovaskuler : dosis kecil aspirin → mencegah transient ischaemic attack &unstable angina (tromb a koronaria)
Farmakokinetik : salisilat terutama metil salisilat diabsorbsi mel kulit utuh. Pada penggunaan oral, unionised salisilat diabsorbsi secara pasif dr lambung & usus kecil. Absorbsi mel rektal : lambat dan tidak teratur (pada anak yg tumpah). Salisilat (kecuali diflunisal) dapat melalui barier SSP dan plasenta.
Dosis : efek analgesik pd dosis rendah, efek anti inflamasi pada dosis tinggi. contoh : 2 tablet aspirin (4x1)→analgesik, 12-20 tablet →analgesia & anti inflamasi. Aspirin 160 mgr /hari →me-i insiden kambuhnya infark miocard→ me↓kan kematian.
Pada keadaan normal dosis rendah (600mgr/hari) →aspirin dihidrolisa→ salisilat & asam asetat oleh esterase yg ada di jaringan & darah. Salisilat→bhn yg >mudah larut dalam air ( konyugasi di dalam hepar)→ diekskresi mel ginjal scr cepat. T1/2 :3,5 jam. Sebagai anti inflamasi (> 4 gram/hari)→ metab hepar jenuh→ T1/2 > 15 jam atau >. Dlm bentuk asam organik, salisilat diekskresi mel urin dlm bentuk asam urat. Dosis rendah→ sekresi asam urat rendah, dosis tinggi →sekresi asam urat ↑. (dg alkalinisasi urin→ekresi asam urat ↑↑).
Efek Samping : a). Gastro Intestinal : nyeri epigastrium, nausea & vomitus. Mikroskopis : perdarahan lambung sering terjadi. Aspirin (asam) → dalam lambung (asam)→tidak berubah → dengan cepat melalui sel mukosa lambung → potensial merusak mukosa lambung, shg aspirin > baik diberikan bersama makanan & banyak air / ditambah misoprostol → memperkecil kerusakan lambung. Darah : asetilasi yg irriversibel dr siklooksigenase → kadar tromboksan ↓→ aggregasi trombosit↓→wkt perdarahan memanjang→ aspirin K.I. diberikan min 1 mg sebelum operasi. Anti koagulan yg diberikan bersama aspirin, dosis harus dikurangi.
Respirasi : dosis toksik → depresi respirasi→ respirasi yg tdk terkompensasi & asidosis metabolik. Hipersensitivitas : 15% penderita mengalami hipersensitivitas. Gejala : alergi, urtikaria, bronkokonstriksi, edema angioneurotik. Syok anafilaksis jarang terjadi. Sindrom REYE: aspirin yg diberikan pada waktu infeksi virus(terutama pd anak-anak)→ dihubungkan dengan insiden syndr REYE ↑ yg sering kali fatal→hepatitis fulminan dg edema serebral / ensefalopati → pd keadaan2 spt ini > baik memakai asetaminofen.
Interaksi obat : bila bbrp NSAID diberikan bersama-sama→ memberikan efek yg tidak bisa diramalkan. Toksisitas : sedang dan berat. Keracunan sedang (salisilismus): mual,muntah,nyeri kepala,pusing,tinitus, gangguan pendengaran,penglihatan kabur, rasa bingung,lemas, rasa kantuk, banyak keringat,kadang2 diare,erupsi kulit. Keracunan berat,kead diatas diikuti : delirium, halusinasi,konvulsi,koma,resp & metab asidosis→ kematian ok kegagalan pernafasan.
Obat-obat anti inflamasi - Asam-asam salisilat:aspirin,asam2 salisilat, diflunisal. - Pirazolon : Fenil butazon, Oksifen butazon. - Derivat asam indol asetat : indometasin, sulindac, tolmetin. - Asam proprionat : ibuprofen, naproksen, ketoprofen, fenoprofen, asam tioprofen. - Oxicam : piroxicam - Fenamat : asam mefenamat, asam meklofenamat.
Untuk pengobatan reumatik, secara klinik tidak banyak perbedaan. Yg menjadi pertimbangan adalah : lamanya wkt paruh, btk lepas lambat & perbedaan efek samping menentukan pilihan AINS untuk penderita tertentu. Untuk meningkatkan kepatuhan minum obat→ dokter cenderung memilih obat AINS dengan :- wkt paruh panjang. – obat AINS wkt paruh pendek (dlm btk lepas lambat) & pertimbangan kumulasi obat >↑ terutama pada : gangguan fungsi ginjal & hati dan pada usia lanjut.
Asam propionat : Ibuprofen → I x yg diperkenalkan dari klas ini. Yg lain : Naproksen, Fenoprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Oxaprozin, Tiaprofen. Obat-obat ini mempunyai efek ains,analgesik & antipir →pengobatan kronik reumatoid &osteoartritis o.k. mempunyai efek samping < aspirin. Obat2 ini menghambat enz siklooksigenase (riversibel)→ menghambat sintesa prostaglan Diabsorbsi baik mel trakt G.I.,hampir selrhnya terikat protein plasma. Oxaprozin →memp T1/2 paling panjang(50-60 jam ) → diberikan 1x/hari, & memp efek urikosurik→terapi gout
Dimetabolisme di hepar & diekskresi ginjal. Efek samping : GI : dispepsia sp perdarahan CNS : sakit kepala, tinitus, pusing. Interaksi obat : megurangi efek diuresis furosemid & tiasid; mengurangi efek anti hipertensi prazosin & kaptopril. Asam indol asetat : Indometasin, sulindac, etodolac, tolmetin. Meskipun memp efek ains,analgetik dan antipir, tp tdk biasa u/ antipiretika. Memp efek ains > kuat aspirin, penggunaannya terbatas untuk akut gout artritis, spondilitis ankilose, & osteoartritis.
obat gol ini juga menghambat motilitas leukosit pmn. 92-99% terikat protein plasma. T1/2 2-4 jam. E.S. GI: nyeri abdomen, diare,perdarahan lambung& pankreas, sakit kepala (20-25%), pusing,depresi, bingung, halusinasi, psikosis, agranulositosis, anemia aplastik, trombosito – penia, vasokonstriksi pemb drh koroner, hipokalemi, alergi (urtikaria&serangan asma). Kontra indikasi : wanita hamil, pend psikiatri & gangguan lambung. Dosis: 25mgr 2-4x/hari atau 50-100mgr sblm tidur u/ mengurangi gejala artritis malam hari.
Etodolac : dosis : 200-400 mgr (3-4)x/hari baik digunakan untuk pend post operatif by pass a. Coronaria. OXICAM : Piroxicam, Tenoxicam ( 72 jam ) digunakan hanya untuk inflamasi sendi : rheumatoid arthritis, spondilitis ankilose, osteoarthritis. Absorbsi cepat, kadar plasma=kadar sinovia Frek es 11-46% & 4-12% menghentikan obat E.S. G.I. tukak lambung, pusing, tinitus, nyeri kepala & eritem kulit. K.I. : wan hamil, pend tukak lambung dan yg minum anti koagulan
Dosis : 10-20 mgr /hari, T1/2 45-50 jam → diberikan 1x/hari. FENAMAT :asam mefenamat (ponstan ) →analgesik, meklofenamat→anti inflamasi. Asam mefenamat u/ ains < kuat dp aspirin Asam mefenamat terikat kuat dg protein plasma→interaksi dg anti koagulan. ES : GI : dispepsia. Pd usia lanjut →diare hebat. Hiper sensitif : eritem kulit & bronko kontriksi. Anemia hemolitik pernah dilaporkan Dosis : 2-3x 250-500 mgr/hari. O.k. efek toksiknya tidak diijinkan di A.S. K.I.diberikan pd anak<14th., pd wanita hamil. Pemberian tdk boleh >7hari. Sekarang jarang digunakan.
Fenilbutazon(1949)tdk u/ analg/antipir(toksik) Efek antiinflamasi >analgetik &antipiretikanya bukan merupakan first line drug.Digunakan u/ Gout & rheumatoid arthritis akut atau bila obat lain gagal. Penggunaanya dibatasi ok toksisitasnya. Aspirin & obat2 AINS baru lain > baik. Efek urikosurik ringan;→ retensi Na&Cl nyata → oedem & vol urin↓ 50% payah jantung. Ekskresi mel ginjal, 98% terikat protein plasma→ dpt menggeser ikatan A.K., OAD, sulfonamid & NSAID lain.
Diclofenac : penggunaan sama. Kadar ↑ di cairan sinovia. > kuat dp indometasin/ naproksen. Digunakan sbg preparat optalmik. Ekskresi mel urin. Menaikkan kadar enzim hepar.dpt diberikan bersama misopr/omepr. Ketorolac : oral & i.m/ i.v. i.m. Digunakan untuk pengobatan nyeri post operatif ( sbg analgesik ). Topikal u/ alergi conyungtivitis/ inflamasi mata. Merupakan analgesik yg baik (dpt menggantikan morfin) Bila digunakan bersama opioid, dpt meng-i dosis morfin 2550%. Penggunaan kronik→ toksik ginjal.
Tolmetin & Nabumeton (mahal). =aspirin digunakan untuk rheumatoid arthritis pd anak2 dan dewasa.ES <.T1/2 >24 jam(1x/hr) 1000 mgr. Tolmetin T1/2:1-2 jam→trombositopeni purpura. Naproksen : gugus bebas naproksen > ↑ pd wanita dp pada laki-laki. Preparat terdapat dalam bentuk slow release dan suspensi oral, topikal & preparat opthalmologi. ES: GI jarang. Alergi : pneumonitis, leukocytoclastic vaskulitis,pseudophorphyria.
Klinikal Farmakologi NSAID
Semua NSAID mempunyai efektifitas yg cukup, kecuali tolmetin tdk efektif→gout, & aspirin < efektif dibanding indometasin → spondilitis ankilose. Nsaid cenderung dibedakan berdasar toksisitas dan harganya ( cost- effectiveness ) contoh e.s. G.I. & Renal membatasi penggunaan ketorolac.
Disimpulkan bahwa indometasin, tolmetin dan meclofenamat adalah NSAID yg dihubungkan dg toksisitasnya yg besar, sedang : salsalate, aspirin dan ibuprofen toksisitasnya kecil. Pd. Pend. Renal insufisiensi non-asetil salisilat mungkin yg terbaik. Fenoprofen sangat jarang digunakan krn→ interstitial nefritis ( mskp jarang ). Diclofenac & sulindac >→ terjadinya test fungsi hepar yg abnormal dibanding NSAID lain.
Non Asetil Salisilat
Meliputi : magnesium cholin salisilat, sodium salisilat dan salisalisilat. Obat2 gol ini mempunyai efek anti inflamasi yg efektif, mskp efek analgesiknya < aspirin. Digunakan bila aspirin harus dihindari seperti pada pend. Asma, atau mempunyai kecenderungan terjadinya perdarahan dan mungkin pd insufisiensi ginjal.
Penghambat COX-2 selektif
COX-2 selective inhibitor ( coxibs ) dikembangkan dalam usaha mencari penghambat sintesa prostaglandin dg menghambat isoenzim COX-2 pada tempat inflamasi tanpa mempengaruhi COX-1 isoenzim yg terdapat pada trakt GI, ginjal dan trombosit. Coxibs→selektif mengikat dan menghambat tempat kerja COX2 > COX1.
COX-2 inhibitor (> mahal ) mungkin > aman untuk pend dg resiko perdarahan GI tapi > kemungk terjadinya resiko kardiovaskuler. Celecoxib atau non selektif NSAID + omeprazol/ misoprostol →cocok digunakan pd pend dg resiko GI mskp harganya mahal. Pemilihan NSAID membutuhkan keseimbangan antara efektifitas,harga, keamanan dan beberapa faktor yg harus dipertimbangkan dari keadaan pasien.
Coxibs memp efek analgesik,antipiretik dan anti inflamasi sama seperti NSAID nonselektif lain, tp dia mempunyai e.s.pd GI <. Seperti COX2 inhibitor, pd dosis lazim tdk menunjukkan efek thdp aggregasi trombosit yg diperantarai oleh COX1 → Coxib tdk memp efek cardioprotektif (penggunaan coxib pd bbrp pasien perlu pe+an aspirin dosis kecil). Data klinik menunjukkan kejadian trombosis cardiovaskuler ↑ dihubungkan dg penggunaan coxib → rofecoxib & valdecoxib ditarik dari peredaran.
Celecoxib.
Celecoxib : selektif COX2 inhibitor 10-20x > COX 1.Efektif utk pengobatan : artritis reumatoid dan osteoartritis = NSAID. Dapat → terjadinya ruam kulit o.k. Celecoxib merupakan sulfonamid. E.s pd GI setengah dari setengah dari NSAID lain, tp es lain hampir sama. Es edema & ginjal < dp NSAID lain. Kejadian Edema dan hipertensi pernah dilaporkan.
Etoricoxib
Merupakan derivat bipiridin, coxib generasi ke-2, dg penghambatan thd COX2 jauh > COX1. Dimetabolisme di hepar (oleh enz. P450) & diekskresi mel ginjal.T ½ 22 jam. Digunakan di United Kingdom. Dengan dosis : 60 mg/hari (osteo artritis), 90mg/hari (rheumatoid artritis), 120mg/hari (artritis gout akut) dan 60 mg/hari (mengurangi nyeri muskulo skeletal akut). Di A.S. Belum diijinkan penggunaannya. Memp struktur mirip diclofenac → perlu monitoring efek samping terhadap hepar pd pengguna obat ini.
Meloxicam Mirip piroxicam. Memp selektivitas COX 2 tdk terlalu tinggi dibanding coxib yg lain. Selektivitasnya (hanya menghambat COX 2 ) terutama pada dosis kecil yi 7,5 mg/hari. Popular di Eropa & negara2 lain u/ pengobatan peny2 artritis, diijinkan di A.S. u/ osteoartritis.es GI < piroxicam, diclofenac dan naproxen. Diperkirakan efek penghambatan meloxicam thd sintesa tromboxan A2 tidak menyebabkan penurunan fs trombosit secara in vivo. Es lain= es NSAID lain.
Valdecoxib Merupakan substitusi diaril pd isoxazole. Merupakan selektif coxib (baru) yg kuat. Dosis analgesik dari valdecoxib 20 mg/hari. Es GI = coxib yg lain. Valdecoxib tdk memp efek thd aggregasi trombosit dan wkt perdarahan. Es serius pernah dilaporkan pd pend yg sensitif thd sulfonamid→valdecoxib ditarik dari peredaran (USA) pd awal 2005 ok resiko es kardiovaskuler & Steven-johnson syndrom. Di negara lain msh digunakan.
OBAT2 NON OPIOID ANALGETIK Salisilamid Merupakan amida asam salisilat, yg memp efek analgetik & antipiretika mirip aspirin/asetosal, mskp dalam badan salisilamid tidak diubah → salisilat. Efek analgetik/antipiretik salisilamid < salisilat, o.k. salisilamid dlm mukosa usus mengalami metab lintas I→hanya sebagian yg masuk ke sirkulasi sbg zat aktif. Mudah diabsorbsi usus & cepat didistribusi ke jar.
Menghambat gluronidase obat analgesik lain ( Na salisilat & asetaminofen ) di hati→efek terapi & toksisitasnya ↑. Salisilamid dijual bebas sbg obat tunggal atau kombinasi tetap. Dosis analgesik antipiretik u/ orang dewasa 3-4x 300-600 mg/hari. Untuk febris reumatik diperlukan dosis oral 3-6x 2 gram sehari.
PARA AMINO FENOL Derivat para amino fenol yaitu fenasetin dan asetaminofen ( parasetamol ). Asetaminofen merupakan metabolit fenasetin dg efek antipiretik sama. Efek antipiretik ditimbulkan o/ ggs aminobenzen Asetaminofen tlh digunakan sejak th 1893. Di Indonesia lebih dikenal dg parasetamol & tersedia sbg obat bebas. Efek antiinflam parasetamol hmpir tdk ada. Perlu diperhatikan kerusakan fatal hepar akibat over dosis parasetamol.
Diabsorbsi cepat & semp mel sal cerna & konsentr plasma tertinggi dicapai dlm wkt 1/2 jam & T ½ 1-3 jam.Tersebar keseluruh cairan tubuh. Dlm plasma 30% fenasetin & 25% asetaminofen terikat protein plasma. 80% asetaminofen dikonyugasi dg asam glukoronat & sebgn kecil lainnya dg as sulfat. Ke2 obat ini juga mengalami hidroksilasi. Metabolit hasil hidroksilasi ini dapat → methemoglobinemia( ± 1-3% Hb diubah → met Hb ) & hemolisis eritrosit.
Ekskresi ke 2 obat ini mel ginjal ( 3% dlm btk parasetamol & sebgn besar dlm btk terkonyugasi ). Indikasi : di Indonesia, sebagai analgetik antipiretik penggunaan parasetamol telah menggantikan penggunaan salisilat. Tidak boleh diberikan terlalu lama ok dpt → nefropati analgesik. Bila dosis terapi tdk memberi manfaat, biasanya dosis > besar tidak menolong. Penggunaan sbg analgesik > luas dibanding penggunaannya sbg antipiretik.
Efek samping : Alergi → jarang,pu berupa eritem,urtikaria. Bila > berat berupa demam & lesi pada mukosa. Fenasetin dpt → anemia hemolitik yg disebabkan berdasar mekanisme autoimun, defisiensi enz G6PD & adanya metabolit yg abnormal. Methemoglobinemia baru merupakan masalah pd over dosis. Penggunaan semua jenis analgesik dosis besar yg menahun, terut dlm kombinasi → nefropati analgesik.
Toksisitas akut Nekrosis hati ( toksisitas paling serius pada over dosis akut ), nekrosis tubuli renalis & koma hipoglikemik. Hepatotoksisitas terjadi pada pemberian dosis 10-15 gram parasetamol (200-250 mg/kg BB ). Gejala :anoreksi,mual, muntah,sakit perut (24 jam I) dpt berlangsung 1 mgg >. Ke↑an STA,LDH,kadar bilirubin & masa protrombin ( pd hari ke2 ).Alk fosfatase & albumin serum tetap normal. Kerusakan hepar → ensefalopati,koma & kematian.
Masa paruh parasetamol pada hari I→ petunjuk beratnya keracunan. T1/2 > 4jam, petunjuk terjadinya nekrosis hati; T1/2 > 12 jam meramalkan → koma hepatik. Kerusakan selain ok parasetamol, juga disebabkan metabolit radikal bebas yg berikatan secara kovalen dengan makro molekul vital sel hati, ok itu hepatotoksisitas parasetamol me↑ pd penderita yg juga mendapat barbiturat, anti konvulsi lain / pada alkoholik kronis.
Keracunan akut ini biasanya diobati scr simtomatik suportif, pemberian senyawa sulfhidril tampaknya bermanfaat ( dengan memperbaiki cadangan glutation hati ). Nasetilsistein cukup efektif bila diberikan oral 24 jam stlh minum dosis toksik parasetamol. Parasetamol tersedia dlm btk obat tunggal (tab 500mg/sirup 120mg/5ml) & kombinasi tetap ( tabet/cairan).Dosis : 300mg-1gr/kali max 4gram/hari,anak 6-12th:150-300mg/x, max 1,2 gram/hari.Anak 1-6th:60-120mg/x dan bayi
Obat pirai : ada 2 macam obat penyakit pirai Obat yg menghentikan inflamasi akut (kolkisin,fenil butazon,indometasin). Obat yg mempengaruhi kadar asam urat (probenesid,alopurinol dan sulfinpirazon). Obat yg mempengaruhi kadar asam urat tidak berguna untuk mengatasi serangan klinik, malah kadang-kadang meningkatkan serangan pada awal terapi. Kolkisin dalam dosis profilaktik dianjurkan diberikan pada awal terapi alopurinol, sulfinpirazon dan probenesid.
Kolkisin : tidak efektif sebagai anti radang umum & tidak memiliki efek analgesik. Tidak me↑kan ekskresi, sintesa kadar asam urat dalam darah. Obat ini berikatan dg protein mikro tubular → menyebabkan terjadinya depolimerisasi & hilangnya mikrotubul fibrilar granulosit & sel bergerak lainnya → menyebabkan penghambatan migrasi granulosit ketempat radang→penglepasan mediator inflam ↓. Kolkisin→mencegah penglepasan glikoprotein dari leukosit yg pd pend gout → nyeri & radang sendi.
Alopurinol: → me↓kan asam urat. Pengobatan jangka panjang →me-i freq serangan, menghambat pembentukan tofi, memobilisasi asam urat dan mengurangi besarnya tofi Berguna mengobati peny pirai kronik dg insufisiensi ginjal & batu urat dlm ginjal. Efek alopurinol : tidak dilawan salisilat, tidak berkurang pada insufisiensi ginjal, tidak→batu urat. Berguna u/ peny pirai sekunder. Menghambat xantin oksidase yg mengubah hipoxantin→xantin→as.urat & menghambat sintesa purin yg merupakan prekusor xantin. Alopurinol oleh enz xantin oksidase → aloxantin (yg masa paruh > alopurinol) sehingga alopurinol yang mempunyai T1/2 pendek dapat diberikan 1x/hari.
E.s. Alopurinol : reaksi kulit; bila timbul kemerahan kulit → obat hrs dihentikan ok gangguan mungkin bisa > berat. Rx alergi : demam,menggigil, leukopeni/leukositosis, eosinofili,artralgia & pruritus. Ggn sal cerna Pada awal terapi bisa me↑kan frekuensi serangan, sehingga sebaiknya diberikan juga kolkisin. Serangan biasanya menghilang setelah beberapa bulan pengobatan. Dosis : peny pirai ringan 200-400mg/hr, berat 400600mgr/hr. Pend ggn ginjal & hiperurisemia sekunder :100-200mg/hr. Anak 6-10th :300mg/hr,anak, 6th :150mg/hari.
Probenesid : mencegah & me-i kerusakan sendi & pembentukan tofi pd peny pirai. Tdk efektif u/ mengatasi serangan akut. Berguna u/ pengobatan hiperurisemia sekunder.Tdk berguna bila laju filtrasi glom <30ml/menit. E.s. Gangguan sal cerna,nyeri kepala & reaksi alergi.Salisilat me-i efek probenesid Probenesid menghambat ekskresi renal dari sulfinpirazon,indometasin,penisilin, PAS,sulfonamid → dosis obat hrs disesuaikan bila diberikan bersamaan. Dosis 2x250 mg/hari selama seminggu diikuti dg 2x 500mg/hari.
Sulfinpirazon :mencegah & me-i kelainan sendi & tofi peny pirai kronis berdasarkan hambatan reabsorbsi tubular asam urat. Tidak efektif u/ mengatasi serangan pirai akut, malah dpt me↑kan freq serangan pd awal terapi. 10-15% pend yg mendapatkan sulfinpirazon mengalami ggn sal cerna (k.i pd ulkus peptikum). Dapat terjadi anemia, leukopenia & agranulositosis. Sulfinpirazon→me↑kan efek insulin &OAD→perlu pengawasan ketat bila diberikan bersama-sama. Mirip dg oksifen & fenilbutazon→reaksi alergi silang dg obat tsb. Dosis : 2x100-200 mg ditingkatkan sp 400-800 mg, kmdn di-i sp dosis efektif minimal.
